Клинико-лабораторные особенности коклюшной инфекции у детей в современных условиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, доктор медицинских наук Бабаченко, Ирина Владимировна

• Бабаченко, Ирина Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бабаченко, Ирина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности коклюшной инфекции на современном 16 этапе

1.2. Молекулярно-биологическая характеристика 25 современных штаммов В. pertussis

1.3. Современные представления о патогенезе коклюша

1.4. Влияние респираторных вирусных инфекций на течение и 50 исходы коклюша у детей

1.5. Перспективные направления терапии больных коклюшем 57 детей

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общий объём проведённых исследований

2.2. Клинико-иммунологическая характеристика детей 76 контрольной группы

2.3. Лабораторные методы этиологической диагностики

2.4. Методы молекулярно-генетического исследования 81 бордетелл

2.5. Методы исследования показателей системы иммунитета

2.5.1. Исследование субпопуляционного состава 83 лимфоцитов крови

2.5.2. Исследование параметров цитокинового звена 84 иммунитета

2.5.3. Исследование функциональной активности 89 клеточных популяций крови больных коклюшем

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

СОВРЕМЕННОГО ТЕЧЕНИЯ КОКЛЮШНОЙ ИНФЕКЦИИ

3.1. Особенности эпидемиологии коклюшной инфекции в 93 Санкт-Петербурге на современном этапе

3.2. Клиническая характеристика коклюшной инфекции у 99 детей на современном этапе

3.2.1. Структура коклюшной инфекции

3.2.2. Клиническая характеристика коклюша у детей

3.2.3. Особенности течения паракоклюша у детей

3.2.4. Характеристика течения коклюша у детей в 116 зависимости от вакцинального статуса

3.2.5. Особенности течения и исходов коклюшной микст- 121 инфекции

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛАБОРАТОРНЫХ

МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ КОКЛЮША

4.1. Сравнительная эффективность различных методов 147 диагностики коклюша

4.2. Эффективность лабораторных методов диагностики 157 коклюша в зависимости от вакцинального статуса больных детей

ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ШТАММОВ В. PERTUSSIS, ЦИРКУЛИРУЮЩИХ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ, И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ КОКЛЮША У ДЕТЕЙ

ГЛАВА 6. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО И ЦИТОКИНОВОГО

ЗВЕНЬЕВ ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ КОКЛЮШЕМ

6.1. Динамика показателей клеточного и цитокинового 180 звеньев иммунитета у детей, больных коклюшем

6.2. Особенности клеточного и цитокинового звеньев 199 иммунитета у больных коклюшем в зависимости от возраста

6.3. Особенности иммунного ответа больных коклюшем детей, привитых вакциной АКДС

6.4. Корреляционный анализ

ГЛАВА 7. ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИММУНОТЕРАПИИ

И ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ КОКЛЮШЕМ

7.1. Анализ эффективности применения виферона в комплексной терапии детей, больных коклюшем

7.2. Анализ эффективности применения анаферона детского в 228 комплексной терапии детей, больных коклюшем

7.3. Анализ клинико-имму но логической эффективности стандартной терапии детей, больных коклюшем 7.4. Сравнительный анализ клинико-иммунологической эффективности применения различных схем терапии больных коклюшем

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные особенности коклюшной инфекции у детей в современных условиях»

Актуальность проблемы. В структуре заболеваемости детей управляемыми инфекциями коклюш всегда занимал одно из ведущих мест [36, 80, 111, 146]. Медико-социальная значимость его определяется повсеместной распространенностью, высокой заболеваемостью, особенно в крупных городах, очаговостью, длительным и негладким течением заболевания, развитием осложнений, в том числе, угрожающих жизни, возможными летальными исходами у детей раннего возраста из-за недостаточной эффективности терапии, особенно при сопутствующих инфекциях [15, 58].

В 90-е годы XX столетия отмечался рост заболеваемости коклюшем в России и других странах мира. Из-за опасности возникновения осложнений на введение вакцины АКДС с цельноклеточным коклюшным компонентом произошло сокращение числа привитых детей до 30-40% [322]. Уменьшение охвата детей прививками привело к эпидемическому подъему заболеваемости коклюшем и увеличению числа летальных исходов [2, 47, 159, 270]. В 1994 г. в мире переболело коклюшем около 40 миллионов человек, из которых у 5 миллионов развилась пневмония, у 30 тысяч - неврологические осложнения, 360 детей умерло [79, 197]. В России и Санкт-Петербурге в 1994 также отмечался эпидемический подъем заболеваемости коклюшем на фоне снижения охвата детей прививками [53].

Активизация вакцинопрофилактики привела к снижению заболеваемости, однако коклюшная инфекция по-прежнему остается актуальной [79, 80]. Об этом свидетельствуют сохраняющиеся эпидемиологические особенности инфекции (сезонность, периодичность, очаговость); ежегодная регистрация случаев смерти детей от коклюша [47, 53, 176], описываемая вплоть до начала 2000-х годов. Заболеваемость паракоклюшем, не управляемым вакциной АКДС, а также включение в эпидемический процесс привитых детей, подростков и взрослых, в связи с недостаточной протективной эффективностью вакцинации, способствуют сохранению коклюшной инфекции и широкой циркуляции бордетелл среди населения [46, 115, 116, 273].

Подъем заболеваемости коклюшем отмечали в ряде стран Европы и Америки, несмотря на вакцинацию 98% детского населения [179, 194, 309]. Молекулярно-генетическими исследованиями бордетелл в 90-х годах в Европе и Америке было выявлено, что в годы, последовавшие за введением вакцинации, произошли изменения в структуре ДНК и генов, кодирующих синтез основных токсинов и адгезинов В. pertussis: SI-субъединицы коклюшного токсина (ptxSl) и пертактина (ргп) [253, 280]. Появление новых профилей ДНК совпало с ростом заболеваемости в ряде стран [290]. Это позволило предположить, что изменчивость циркулирующих штаммов В. pertussis и их несоответствие вакцинным снижает эффективность вакцинопро-филактики [62, 116, 281]. Увеличение доли вакцинированных среди заболевших коклюшем сопровождалось изменением соотношения циркулировавших серо-типов В. pertussis, при этом в последние годы штаммы 1.0.3. выделяли не только от привитых [45], но и от не привитых детей. Принципиальное значение имеет изучение штаммов коклюшной палочки, циркулирующих в Санкт-Петербурге, и выявление возможного влияния их молекулярно-биологических свойств на особенности клинического течения коклюша.

Актуальным вопросом является поздняя диагностика коклюшной инфекции, связанная с недостаточной эффективностью применяемых лабораторных методов. «Золотым стандартом» считается бактериологический метод (БМ), однако частота подтверждения диагноза этим методом составляет от 40-60% [179] до 10-20% [52, 63, 81]. Реакция агглютинации (РА), не являясь высоко чувствительной, выявляет нарастание титров антител в поздние сроки заболевания, низко информативна у детей раннего возраста. В отечественной литературе данные сравнительной эффективности методов этиологической диагностики коклюша представлены единичными исследователями [23, 41, 42, 60]. Большое количество привитых пациентов, рост числа подростков и взрослых, у которых чаще наблюдают легкие и атипичные формы коклюша, высокая частота регистрации микст-инфекции обусловливают необходимость повышения * эффективности и дифференцированной тактики лабораторного обследования детей, в том числе, с учетом их вакцинального статуса и возраста.

В изучении патогенеза коклюшной инфекции большое внимание уделено действию коклюшного токсина (КТ), реже других факторов патогенности В. pertussis на иммунокомпетентные клетки. Большинство исследований последних лет выполнено на моделях животных или при изучении сравнительной эффективности противококлюшных вакцин [257, 278]. Единичные исследования отражают отдельные аспекты иммунореактивности больных детей [84, 87, 130]. В то же время отсутствуют работы, обобщающие состояние клеточного и цито-кинового звеньев иммунитета у больных детей, позволяющие выявить роль иммунных нарушений в патогенезе коклюша для обоснования необходимости и направленности применения в терапии иммунокорригирующих препаратов.

Изменение иммунной реактивности больных коклюшем детей способствует частому развитию у них микст-инфекций [47], особенно в сочетании с ОРВИ (24,5-60% случаев) [4, 15, 165]. В 28,6-43% случаев на фоне микст-инфекции у детей развиваются пневмонии и формируются резидуальные изменения со стороны органов дыхания и ЦНС [85, 134]. Катамнестические исследования, проведенные рядом авторов на фоне современной терапии [75, 142], показали, что у части детей, перенесших коклюш в возрасте первого полугодия жизни, развиваются и длительно сохраняются неврологические синдромы. В связи с этим большой интерес представляет изучение позднего катамнеза при моно- и микст-инфекции. Неблагоприятные исходы коклюша, в том числе, летальные, у детей раннего возраста [128, 194], особенно в случаях микст-инфекции [47, 95, 115] обусловливают необходимость разработки новой тактики этиопатогенетической терапии с включением препаратов противовирусного и иммунокорригирующего действия.

Цель работы: на основании комплексного изучения динамики клинико-лабораторных показателей и биологических свойств возбудителя коклюша научно обосновать изменчивость коклюшной инфекции в современных условиях для разработки эффективной тактики этиологической диагностики и этиопато-генетической терапии больных детей.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру и эпидемиологические особенности коклюшной инфекции в современных условиях.

2. Установить особенности течения коклюша (моно- и микст-инфекции) в зависимости от вакцинального статуса и возраста больных детей.

3. Выявить влияние биологических свойств В. pertussis на течение коклюша на основе изучения фено- и генотипической характеристик штаммов, циркулировавших в Санкт-Петербурге в период высокого охвата детей вакци-нопрофилактикой.

4. Оценить эффективность применяемых методов этиологической диагностики коклюша в зависимости от вакцинального статуса и возраста больных для разработки эффективного алгоритма обследования детей.

5. Определить характер и особенности иммунных нарушений в патогенезе коклюша у привитых и не привитых детей на основании изучения клеточного и цитокинового звеньев иммунного ответа.

6. Обосновать дифференцированную тактику применения иммунокор-ригирующих препаратов в комплексной этиопатогенетической терапии больных коклюшем детей при моно- и микст-инфекции.

Научная новизна и теоретическая значимость работы:

Впервые на основе большого клинического материала за 15-летний период наблюдений в Санкт-Петербурге отражена и научно обоснована изменчивость коклюшной инфекции, обусловленная различием вакцинального статуса больных детей, наличием сопутствующих инфекций и изменением биологических свойств возбудителя.

Представлена этиологическая и возрастная структура коклюшной инфекции и ее изменения в периоды низкого и высокого охвата детей профилактическими прививками. Установлены различия течения и исходов коклюша у детей разного возраста в случаях моно- и микст-инфекции в современных условиях.

Впервые на основе комплексного микробиологического и клинического исследований выявлены особенности течения коклюша у детей в связи с изменениями биологических свойств В. pertussis. На базе лаборатории бактериальных капельных инфекций НИИЭМ им. Пастера, а также института Пастера в Париже в рамках международного проекта: «RIIPIACOQ» совместно с сотрудниками лабораторий изучена фено- и генотипическая характеристика В. pertussis, циркулировавших в Санкт-Петербурге в 1999-2004 годах.

Впервые проведено сравнительное исследование эффективности лабораторных методов диагностики коклюша с учетом возраста и вакцинального статуса обследованных больных.

Впервые на основании комплексного изучения клеточного и цитокиново-го звеньев иммунитета у больных коклюшем установлен характер иммунных нарушений и их особенности у привитых, с различной выраженностью специфического гуморального ответа, и не привитых детей, в том числе, первого года жизни.

Впервые на основании сопоставления клинического течения и исходов коклюша у детей различного возраста при моно- и микст-инфекции, а также результатов иммунологического обследования научно обосновано включение в комплексную этиопатогенетическую терапию больных противовирусных препаратов с иммуномодулирующей активностью.

Практическая значимость исследования:

Выявленные изменения структуры коклюшной инфекции и течения коклюша у детей на современном этапе обусловили необходимость разработки эффективной тактики обследования больных коклюшем детей с учетом их возраста и вакцинального статуса. Комплексный подход к этиологической диагностике коклюша с применением современных методов (ПЦР, ИФА) на основе предложенных алгоритмов позволил более чем в 3 раза повысить ее эффективность, в том числе, на ранних сроках заболевания.

Установленный характер иммунных нарушений у больных коклюшем, а также различия течения и исходов заболевания при моно- и микст-инфекции позволили предложить усовершенствованную тактику этиопатогенетического лечения с включением дифференцированных схем иммунокорригирующей терапии. Предложенные схемы терапии позволили сократить сроки лечения и улучшить исходы за счет неспецифической профилактики и терапии сопутствующих инфекций.

Положения, выносимые на защиту:

1. В структуре коклюшной инфекции у госпитализированных больных в последние годы отмечается рост числа микст-инфекций (преимущественно с ОРВИ), привитых больных, а также пациентов в возрасте старше 7 лет. В современных условиях у привитых и не привитых больных коклюшем сохраняются классические симптомы, однако выявлены различия в тяжести течения заболевания и осложнений коклюша, а также частоте их развития.

2. Изучение биологических свойств В. pertussis, циркулировавших в Санкт-Петербурге в период высокого охвата детей вакцинопрофилактикой (в 1999-2004 гг.), выявило их изменчивость по серотиповой принадлежности, ЭФПП-профилям и структуре гена пертактина, что, возможно, является одной из причин изменения течения коклюша в современных условиях, в том числе, у не привитых вакциной АКДС пациентов.

3. Эффективность лабораторных методов диагностики коклюша зависит от возраста и вакцинального статуса обследуемых детей, а также сроков и способов взятия материала для исследования.

4. Выявленный характер иммунных нарушений наряду с неблагоприятным влиянием микст-инфекции на течение и исходы заболевания обусловливают необходимость включения иммунокорригирующих препаратов с противовирусным действием в этиопатогенетическую терапию больных коклюшем детей.

Внедрение результатов работы:

Результаты работы внедрены в практическую деятельность врачей ГДИБ №5 и №22 г. Санкт-Петербурга. Внедрение метода ПЦР в диагностический алгоритм позволило существенно повысить процент лабораторного подтверждения коклюша у детей. Результаты исследования включены в программу лекций врачам поликлиник Санкт-Петербурга и Ленинградской области, больницы им. Раухфуса, ГДИБ № 5 и 22. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней у детей СПбГПМА.

Материалы диссертации представлены: в монографии «Эволюция коклюшной инфекции / В.Н. Тимченко, И.В. Бабаченко, Г.Я. Ценева - СПб: ЭЛБИ-СПб, 2005. - 192 е.; учебнике "Инфекционные болезни у детей" /под ред. проф. В.Н. Тимченко и проф. Л.В. Быстряковой. - СПб: СпецЛит, 2001. — 560 е.: ил.; 2-е изд., испр. и доп. - СПб: СпецЛит, 2006. - 576 е.: ил., рекомендованном Департаментом образовательных медицинских учреждений и кадровой политики Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для студентов педиатрических факультетов медицинских вузов; справочнике для врачей "Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций" (справочник) / В.Н. Тимченко, В.В. Леванович, И.Б. Михайлов. - СПб: Элби-СПб", 2004. - 384 с;. 2-е изд. доп. и переработанное - СПб: Элби-СПб", 2005. - 384 е., рекомендованном Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей педиатров.

Материалы диссертации использованы при написании 3 методических рекомендаций и 3 информационных писем для врачей, 1 учебно-методического пособия для студентов.

По теме диссертации опубликованы: 61 научная работа, в том числе, 12 — в изданиях, рецензируемых ВАК, а также материалы симпозиумов, всероссийских конференций и с международным участием.

Апробация работы:

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены:

- на конгрессах: IV конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» (Москва, 2005); V конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей (Москва, 2006);

- на конференциях: Всероссийская научно-практическая конференция: «Детские инфекции на рубеже XXI века: настоящее и будущее» (Санкт-Петербург, 1999); Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 75-летию СПбГПМА (Санкт-Петербург, 2000); Всероссийская научно-практическая конференция: «Новые технологии в терапии и профилактике инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2000); Всероссийская научно-практическая конференция: «Актуальные вопросы диагностики и профилактики распространенных инфекций» (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийская научно-практическая конференция: «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); Российская научно-практическая конференция, посвященная 140-летию кафедры детских болезней ВМА и 120-летию со дня рождения Михаила Степановича Маслова «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийская научно-практическая конференция: «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы» (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийская научно-практическая конференция, посвященная 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМА «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины» (Санкт-Петербург, 2006); Всероссийская научно-практическая конференция

Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2006);

- на заседаниях обществ: инфекционистов (1992); общества эпидемиологов, микробиологов (2002),

- на семинарах: для врачей-инфекционистов, эпидемиологов, бактериологов по коклюшу и дифтерии, организованном Европейским бюро ВОЗ (WHO Regional Office for Europe) в Санкт-Петербурге и Алматы (Казахстан).

Личный вклад автора:

Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, собраны, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации, проведено клиническое и катамнестическое обследование пациентов. Составление программы и математико-статистическая обработка данных исследования проведены с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично. Доля автора в накоплении информации 100%, в математико-статистической обработке - 60%, в обобщении и анализе материала - 100%

Структура и объем диссертации:

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Бабаченко, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. Среди госпитализированных в специализированное отделение стационара в 1990-2005 гг. 3569 больных структура коклюшной инфекции представлена следующим образом: больные моноинфекцией составляли 49% (1749 чел.), в том числе, коклюшем - 47,6% (1700 чел.) и паракоклюшем -1,4% (49 чел.). Среди больных микст-инфекцией преобладали дети с сопутствующими ОРВИ - 47,6% (1700 чел.). Выявлена динамика этиологической структуры коклюшной инфекции в сторону уменьшения числа больных моноинфекцией в последние 5 лет до 30,5% (из них коклюш -22,5%, паракоклюш - 8%) и увеличения сочетанных форм коклюша до 69,5% за счет выявления сопутствующих РХл (13,6%) и РМик (7.3%), наряду с ОРВИ (48,6%). Отмечен рост числа привитых детей в структуре заболевших с 19% до 38%, а также детей старше 7 лет с 4,5% до 27,6%.

2. Коклюш в современных условиях сохраняет классические черты как у не привитых детей, так и у привитых. Однако, на фоне преобладания среднетяжелых форм заболевания отмечали тенденцию к снижению тяжелых форм коклюша с 17,4% до 7%, в том числе, у детей первого года жизни с 38,5% до 14,7%. Уменьшение тяжести коклюша отчасти связано с ростом числа привитых, у которых в 7 раз реже регистрировали тяжелые формы, а также увеличением детей старшего возраста. Характер выявленных осложнений у привитых и не привитых пациентов аналогичен, но у вакцинированных они развивались более чем в 4 раза реже и протекали легче, при отсутствии угрожающих жизни (нарушение мозгового кровообращения, остановки дыхания).

3. Микст-инфекция во всех возрастных группах характеризовалась значительно более тяжелым течением и неблагоприятными исходами по сравнению с моноинфекцией. У больных микст-инфекцией с ОРВИ в клинической картине преобладали симптомы коклюша, однако, отмечалась лихорадка, катаральный синдром, а также более частое развитие тяжелых форм и специфических осложнений: нарушений ритма дыхания, судорожного синдрома. Ведущими в развитии специфических осложнений со стороны ЦНС и органов дыхания являлись вирусы гриппа А (40,0%), гриппа В (33,3%>) а также RS-вирусы (22,2%). У детей, перенесших микст-инфекцию с ОРВИ, частота развития резидуальных явлений была достоверно выше, чем у переболевших моноинфекцией и детей, не имевших в анамнезе коклюша. У 100% детей, перенесших микст-инфекцию, выявляли резидуальные изменения на ЭЭГ и у 79,3%) детей - при НСГ-исследовании (против 30,2% и 24,5% у перенесших коклюш, соответственно).

4. Изучение фено- и генотипов штаммов, циркулировавших в Санкт-Петербурге в период высокого охвата детей вакцинопрофилактикой, выявило их изменчивость: культуры, выделенные в 1999-2000 гг., относились как к серотипу 1.2.О., III ЭФПП-группе, prn 1, так и серотипу 1.0.3. - IVa и IVp ЭФПП-группам, prn 2, в 2002-2004 годах - в 94,6% случаев принадлежали к серотипу 1.О.З., IVp ЭФПП-группе, prn 2. У всех выделенных штаммов S1-субъединица КТ характеризовалась аллелью А (ptxSl А). Штаммы 1.О.З., IVP группы, ptxSl A, prn 2 ассоциировались с более легким течением коклюша, а также более редким развитием и легким течением специфических осложнений.

5. Сравнительный анализ эффективности применяемых методов диагностики показал, что у не привитых детей диагноз чаще подтверждали ПЦР (39,1%) и БМ (22,9%); реже - РА (16,1%); у привитых - только по результатам РА (57,1%) и ПЦР (21,4%>). БМ у вакцинированных детей был не эффективным (1,8%). ИФА оказался максимально эффективным методом (78,9%) вне зависимости от вакцинального статуса обследованных- больных. У детей первого года жизни наибольшее число положительных результатов получено в ПЦР (58,3%) и БМ (26,3%); наименьшее - в РА (10,3%). С целью повышения частоты лабораторного подтверждения коклюша необходимо комплексное обследование с применением современных высоко чувствительных методов ИФА и ПЦР. У всех обследованных вне зависимости от вакцинального статуса и возраста диагноз наиболее часто подтверждали БМ и ПЦР на 2-3 неделях ПСК (в 68,4% и 75,7% случаев, соответственно), РА - на 3-4 неделях ПСК (в 65,2% случаев).

6. Установлено, что у больных коклюшем иммунный ответ развивается по смешанному Thl/Th2 типу. В ранние сроки (на 1-2 неделях ПСК) в реализации иммунного ответа доминировало клеточное звено, в поздние сроки усиливалось влияние гуморального звена. У больных коклюшем на 1-2 неделях ПСК формировался дисбаланс клеточного и цитокинового звеньев иммунитета и угнетение функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов. Выявленные нарушения сохранялись в поздние сроки (на 3-6 неделях ПСК), проявляясь изменением соотношения абсолютного и относительного количества специфических Т-киллеров, NK и их предшественников, а также антигенпрезентирующих клеток, наряду с признаками нараставшей иммуносупрессии (угнетение ответа на специфические антигены В. pertussis в тесте РБТЛ, а также снижение всех показателей фагоцитоза нейтрофилов).

7. У привитых и не привитых детей выявлены существенные различия динамики пролиферативной активности лимфоцитов в тесте РБТЛ на специфические антигены В. pertussis. Напротив, привитые пациенты, у которых в РА не выявляли специфических антител, по характеру иммунного ответа незначительно отличались от тех, у которых ПКАТ определяли, что позволяет предположить течение вторичного иммунного ответа и у этой группы больных. Наиболее значимыми отличительными признаками привитых пациентов, у которых в РА регистрировали ПКАТ, являлись большая частота выявления высоких абсолютных и относительных значений CD16+ NK, а также высоких уровней спонтанной и индуцированной продукции IL-4 на фоне более редкой регистрации высоких сывороточных концентраций IFNy. У детей первого года жизни отмечали более выраженный дисбаланс субпопуляционного состава лимфоцитов, более частое угнетение индуцированной продукции IL-2, IFNa и IFNy, а также развитие рефрактериости лимфоцитов на специфические антигены В. pertussis в тесте РБТЛ в динамике.

8. Высокая частота регистрации и неблагоприятное влияние на клиническое течение и исходы заболевания микст-инфекции с ОРВИ у обследованных детей, наряду с выявленными иммунологическими нарушениями, послужило основанием для включения в комплексную этиопатогенетическую терапию больных коклюшем иммуномодулирующих препаратов с противовирусной активностью. Включение виферона и анаферона детского в комплексную терапию больных детей способствовало снижению числа неспецифических осложнений коклюша, уменьшению частоты и длительности сопутствующих ОРВИ, что сопровождалось положительной динамикой иммунологических показателей.

-270

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. С целью снижения диагностических ошибок длительно кашляющих детей целесообразно обследовать на наличие коклюша, паракоклюша, РХл и РМик.

2. Для повышения эффективности диагностики больных коклюшем необходимо дифференцированное обследование детей с учетом возраста, вакцинального статуса и сроков обследования.

• Не привитых детей в ранние сроки болезни целесообразно обследовать БМ и ПЦР; в поздние сроки - ПЦР и ИФА; в периоде ранней реконвалесценции (позднее 6 недели) - ИФА или РА.

• Привитым детям дошкольного возраста независимо от срока болезни показано исследование мазков в ПЦР и крови в парных сыворотках на наличие ПКАТ в ИФА или РА. Высокий титр специфических антител при однократном обследовании не является диагностически значимым в связи с наличием постпрививочных антител.

• Школьников, привитых в анамнезе, целесообразно обследовать согласно рекомендациям для не привитых детей, однако серологическое обследование можно проводить на более ранних сроках.

3. Для повышения эффективности БМ и ПЦР материал для исследования необходимо брать назофарингеальным тампоном или с применением обоих способов (назофарингеального и орофарингеального).

4. В комплексное лечение больных коклюшной инфекцией целесообразно включение иммунокорригирующих препаратов с учетом возраста и наличия микст-инфекции.

• Детям первых шести месяцев жизни включение препарата рекомбинантного человеческого IFNa2p (виферона) в стандартную этипатогенетическую терапию коклюша эффективно как для лечения при микст-инфекции, так и для профилактики ОРВИ. Рекомендуемая схема терапии: виферон-1 по 1 свече 2 раза в день в прямую кишку 5 дней подряд, затем на 7-й, 9-й, 12-й, 15-й и 19-й дни от начала терапии.

• Больным коклюшем в возрасте старше 6 месяцев для профилактики ОРВИ и неспецифических бактериальных осложнений предпочтительно назначение модулятора Т-клеточного ответа 1 типа (анаферона детского). Рекомендуемая схема терапии: анаферон детский по 1 таблетке 3 раза в день с 1 по 5 дни, с 6 по 10 дни по 1 таблетке 1 раз в день. • У больных микст-инфекцией с ОРВИ в возрасте старше 6 месяцев целесообразно применение комбинированной терапии: виферона в остром периоде ОРВИ (в течение 5 дней) с последующим назначением анаферона детского по предложенной схеме.

272

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бабаченко, Ирина Владимировна, 2007 год

1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве / В.В. Аб-рамченко, Е.В. Коспошев, Л.А. Щербина Спб: Изд-во Logos, 1995. - 120 с.

2. АКДС-М вакцинация детей с аллергически измененной реактивностью / М.П. Костинов и др. // ЖМЭИ. 1995. - №. 1. - С. 44-49.

3. Алексеева О.Н. Клинико-эпидемиологические особенности коклюша у детей первого года жизни. / О.Н. Алексеева, М.Я. Хазова, М.В. Шихтина // Вопр. охр. материнства и детства. — 1975. № 9. - С.48-50.

4. Алексеева О.Н. Причины тяжелого волнообразного течения коклюша у детей первого года жизни. / О.Н. Алексеева, Э.Н. Альтшулер // Педиатрия. — 1976. — № 1,- С.31-35.

5. Амфитеатрова Н.Ф. Эффективность выявления больных коклюшем в очагах инфекции по реакции пластинчатой окрашенной латекс-микрогемагглютинации. / Н.Ф. Амфитеатрова, А.О. Киселев // ВОМД. — 1991. — №9.-С. 57-59.

6. Анаферон детский, отечественный иммунокорректор с противовирусной активностью: пособие для врачей-педиатров, инфекционистов / под ред. В.Ф. Учайкина. М., 2003. - 31 с.

7. Анаферон детский новое средство в терапии и профилактике гриппа и других ОРВИ у детей: методическое пособие для врачей / Л.В. Осидак и др. -СПб., М., 2003.-38 с.

8. Антибиотикотерапия при коклюше у детей. / М.С. Петрова и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - № 11.- С.40-43.

9. Атауллаханов Р.И. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем / Р.И. Атауллаханов, А.Л. Гинцбург // Детские инфекции. 2005. -Том 4, № 1.-С. 11-21.

10. Балаболкин М.И. Эндокринология. / М.И. Балаболкин. — М.: Медицина, 1989. С.196-204.

11. Беспалько Н.Н. Состояние симпатико-адреналовой системы при коклюше. / Н.Н. Беспалько, Д.В. Колесов, Т.Д. Большакова // Вопр. охраны материнства и детства. 1970. - Т. 34, №. 3. - С. 34-37.

12. Богоявленская Н.М. Клиника и лечение неврологических осложнений коклюша у детей раннего возраста. / Н.М. Богоявленская, В.Н. Тимченко, Т.М. Чернова // Педиатрия. 1994. - №. 6. - С. 59-60.

13. Брагинская В.П. Сердечно-сосудистые нарушения у детей, больных коклюшем, и некоторые патогенетические принципы их лечения: Автореф. дис. докт. мед. наук М., 1963. - 37 с.

14. Брагинская В.П. Коклюш / В.П Брагинская. // Руководство по инфекционным болезням у детей / под ред. С.Д. Носова. М, 1972. - С. 74-76.

15. Быстрякова JI.B. Опыт лечения тяжёлых форм коклюша у детей раннего возраста / JI.B. Быстрякова, О.А. Сорокина // Реанимационная и интенсивная терапия при острых инфекционных болезнях у детей. JL: НИИЭМ им. Пастера, 1988.-С. 169.

16. Вирусно-бактериальные ассоциации и их роль в формировании бронхо-лёгочных заболеваний у детей / В.В. Иванова, и др. // Педиатрия. 1996. - № 4-6.-С. 8-12. .

17. Виферон: Руководство для врачей. / В.В. Малиновская, Н.В. Деленян, Р.Ю. Ариненко, Е.Н. Мешкова . М.:ИНКО-ТНК, 2005. - 56 с.

18. Власов В.А Клинико-иммунологические особенности коклюша у привитых и непривитых детей: Автореф. дис. . канд.мед.наук Свердловск, 1989. - 21 с.

19. Влияние Анаферона детского на местные факторы защиты у часто болеющих детей / Ю.И. Логвиненко и др. // Детские инфекции. 2006. - Том 5, № 4. — С. 26-30.

20. Возрастные особенности продукции цитокинов IFNa и IFNy / М.Н. Гусева и др. // Клинико-лабораторный консилиум. 2005. - № 6. - С. 15-16.

21. Галазка А. Коклюш./ А Галазка // Иммунологические основы иммунизации: Вып. 4. ВОЗ: Женева, 1993. - 34 с.

22. Гаращенко Т.И. Оценка эффективности анаферона детского в неспецифической профилактике ОРВИ у младших школьников / Т.И. Гаращенко, Л.И. Ильенко, М.В. Гаращенко // Лечащий врач. 2005. - №2. - С. 87-88.

23. Гореликова Е.В. Оптимизация клинико-лабораторной диагностики и эпидемиологического надзора за коклюшем: Автореф. дис. . канд.мед.наук Пермь, 2006.-21 с.

24. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях /Е.В. Гублер, А.А. Генкин. Л.: Медицина, 1973.- 138 с.

25. Диагностика и лечение коклюша у детей в современных условиях / А.С. Мартынкин и др. // Материнство и детство. 1992. - № 4-5. - С. 31-32.

26. Диагностика коклюша у детей./ А.И. Шиленок, В.В. Краснов, К.В. Прудо-ва, Т.И. Светлицкая // Материалы второго конгресса педиатров-инфекционистов России: Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей.-М, 2003.-С.216.

27. Духанин А.С. Влияние кортизола и коклюшного токсина на уровень цАМФ в лимфоцитах человека. / А.С. Духанин, Л.И. Станкевич, М.П. Петрова // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. - Т. 119, № 2. - С. 171-173.

28. Ершов Ф.И. Антивирусные средства в педиатрии М.: Изд. дом «Русский врач». -2005.

29. Звенякина Н.Н. К вопросу о повышении эффективности бактериологического метода коклюшной инфекции / Н.Н. Звенякина, Г.Я. Ценева, Н.Н Курова // Клин. Лаб. Диагностика. 2002. - №2. - С. 44-45.

30. Иванова В.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова // Детские инфекции. 2005. - Том 4, №1. — С. 6-11.

31. Иванов К.К. Структура холерного, коклюшного, бутулинического и столбнячного токсинов и механизмы АДФ-рибозилирования в клетках. / К.К. Иванов // Успехи современной биологии. 1991. -№. 5. - С. 667-688.

32. Иммунопрофилактика: справочник / под ред. В.К. Таточенко, Н.А. Озерец-ковского. М., 2002.

33. Инструкция по бактериологическому и серологическому исследованиям при коклюше и паракоклюше. — М: МЗ СССР, 1984.

34. Инфекционные болезни у детей: Руководство / под ред. В.В. Ивановой. — М.: ООО "Мед. информ. агенство", 2002. 928 с.

35. Инфекционные болезни у детей: учебник для педиатрических факультетов медицинских ВУЗов / под ред. В.Н. Тимченко, Л.В. Быстряковой. — СПб.: СпецЛит, 2001.-560 с.

36. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2002-2003 гг.: Информационный сборник. М., 2004.

37. Калиногорская О.С. Микробиологические аспекты коклюшной инфекции у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук СПб., 2006. - 20 с.

38. Каплина Т.А. Клинико-патогенетическое значение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных коклюшем детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук СПб., 2001. — 24 с.

39. Кветная А.С. Экспресс-диагностика коклюша: Пособие для врачей. СПб., 2005.

40. Клеточные аспекты реализации воспаления при пищевой аллергии у детей. / И.М. Воронцов и др. // Педиатрия. 1987. - №.5. - С. 26-29.

41. Климанов В.В. Клиническая патофизиология детского возраста. / В.В. Кли-манов, Ф.Г. Садыков СПб: СОТИС, 1997. - 152 с.

42. Клиника коклюша и серологические варианты коклюшного микроба в современных условиях / О.П. Попова и др. // Эпидемиол. и инф. болезни. 2005. — №1.-С. 44-46.

43. Клинико-морфологические параллели при коклюше у детей. / М.С. Петрова, Г.С. Крючкова, Е.И. Келли, О.П. Попова // Материалы 1 Конгресса педиатров-инфекционистов России: Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. М., 2002 - С. 154.

44. Клинико-серологическая характеристика коклюша / Э.Н. Симованьян, Е.П. Москаленко, В.Е. Шарова, С.Ф. Уразовский //Детские инфекции: Респ. Межвед. Сборник Киев: Здоровья, 1991.-Вып. 21. - С. 126-129.

45. Клинико-экспериментальное обоснование терапии гидрокортизоном тяжелых форм коклюша / Н.А. Антонова и др // Вопр. терапии инфекционных болезней у детей. М., 1990.-С. 152-156.

46. Клинико-эпидемиологические аспекты коклюша у детей в современных условиях / Р.А. Дарджания, В.В. Бондаренко, М.В. Тарасова, С.М. Полтарина //

47. Материалы II Конгресса педиатров-инфекционистов России: Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. М., 2003. - С. 49.

48. Клинико-эпидемиологическая характеристика современного коклюша / А.Г. Герасимова и др. // Вакцинация. — 2004. — Том.35, №5. — С. 6-7.

49. Клиническая иммунология детских инфекций. / Под ред. В.В. Фомина. -Свердловск: изд-во Урал.ун-та, 1988. 336 с.

50. Клинические особенности сочетанной коклюшно-вирусной инфекции у детей / В.Н. Тимченко и др. // Сбор. науч. статей: Адаптация организма к неблагоприятным условиям среды обитания. СПб.: СПбГПА 1999. - С. 17-18.

51. Коклюш у детей в сочетании с острыми респираторно-вирусными инфекциями. / О.Н. Алексеева, А.С. Мартынкин, Е.А.Конторович, Э.А Фридман // ВОМД. 1976. - № Ю. - С. 9-13.

52. Коклюш у детей: Методические рекомендации / А.С. Мартынкин и др. Л.: ЛПМИ, 1990.-25с.

53. Коклюш (клиника, диагностика, лечение): Методические рекомендации Мин. здрав. России / М.С. Петрова и др. М., 1993. - 28с.

54. Коклюш / В.Н. Тимченко, И.М. Косенко, Е.Б. Павлова, И.Д. Анненкова //Сборник научных статей: Особенности инфекционных заболеваний у детей раннего возраста. СПб.: СПбПМА., 1997. - С. 14-15.

55. Коршунов М.Ф. Некоторые особенности коклюша у новорожденных детей. / М.Ф. Коршунов, Г.А. Иванникова.// Сбор, научн. трудов: Детские инфекции. -Вып. II. Л., 1990. - С. 46-48.

56. Курова Н.Н. Молекулярно-биологическая характеристика циркулирующих Bordetella pertussis, циркулирующих в период подъема заболеваемости, и совершенствование лабораторной диагностики коклюша: Автореф. дис. .канд. мед. наук. СПб, 2003. - 23 с.

57. Курова Н.Н. Вакцинопрофилактика коклюша и поствакцинальный иммунитет / Н.Н. Курова, Г.Я. Ценева // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2006. -№3 (28).-С. 12-18.

58. Лабораторная диагностика коклюша / С.А. Ларшутин, В.Д. Смирнов, Р.А. Сюндюкова, Т.Д. Просвиркина // Эпидемиол. и инф. болезни М., 1998. - № 4. - С. 50-52.

59. Ладодо К.С. Особенности поражения нервной системы при коклюше у детей / К.С. Ладодо //В кн: Коклюш у детей. М., 1958. - С. 100-109.

60. Ладодо К.С. Развитие детей, перенесших тяжёлый коклюш / К.С. Ладодо, Б.Б. Лебедев // Соврем. Медицина. 1956. - № 8. - С. 40-44.

61. Линдер М.Э. G белки. / М.Э. Линдер, А.К. Гильман // В мире науки. -1992.-№9-10.-С. 22-30.

62. Лыткина И.Н. Заболеваемость коклюшем в Москве и организация мероприятий по ее снижению / И.Н. Лыткина, Г.Г. Чистякова, Н.Н. Филатов // Вакцинация. 2004. - Том 35, №5. - С. 8-9.

63. Маврутенков В.В. Лечение коклюша / В.В. Маврутенков, Н.В. Беляева // Педиатрия. 1994. - №. 5. - С. 66-68.

64. Маркова И.В. Фармакология / И.В. Маркова, М.В. Неженцев СПб: Сотис, 1994.-С. 142-151.

65. Машков А.В. Ответные реакции организма ребенка на антиген коклюшного микроба при инфекции и вакцинации / А.В. Машков, З.М. Михайлова, И.В. Дядюнова // Проблемы коклюша. М., 1961. - С. 57-62.

66. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: десятый пересмотр. ВОЗ, Женева, 2003. - том 1, часть 1. -С. 120

67. Методические рекомендации по коклюшу /эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, диспансеризация и профилактика. СПб., 1999. - 26 с.

68. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология / И.Б. Михайлов. СПб: ФОЛИАНТ, 2002. - 520 с.

69. Молекулярно генетическая характеристика штаммов В. pertussis, выделенных в различные периоды эпидемического процесса коклюшной инфекции / И.К. Мазурова и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. —2005 -№ 4- С. 21-25.

70. Молекулярное типирование штаммов В. pertussis, циркулирующих в Санкт-Петербурге в период подъема заболеваемости / Н.Н. Курова, Г.Я. Ценева, В.И. Васильева и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология.2006 -№ 4 -С. 13-15.

71. Мринская Н.И. Отдаленные последствия тяжелых форм коклюша у детей. /Н.И. Мринская //Детские инфекции: Республ. межведомств, сборник. — Вып. 21.-Киев, 1991.-С. 63-66.

72. Мюллер П. Таблицы по математической статистике / П. Мюллер, П. Ной-ман, Р. Шторм. -М.: Финансы и статистика, 1982.

73. Нисевич Н.И. Инфекционные болезни у детей / Н.И. Нисевич, В.Ф. Учайкин -М.: Медицина, 1992.-С. 161-167.

74. Озерецковский Н.А. Вакцинопрофилактика коклюша итоги и перспективы / Н.А. Озерецковский, Р.П. Чуприна. - Вакцинация. - 2004. - Т. 35, № 5. - С.6-7.

75. Онищенко Г.Г. Эпидемиологическая обстановка и основные направления борьбы с инфекционными болезнями в Российской Федерации за период 19911996г. / Г.Г. Онищенко // Эпидемиол. и инф. болезни. 1997. - № 3. - С. 4-13.

76. Опыт применения иммуноферментного анализа для диагностики коклюша / Г.А. Кириллова и др. // ЖМЭИ. 1994. - № 6. - С. 83-84.

77. Особенности коклюша у детей раннего возраста в период иммунизации /

78. A.В. Любимова и др. // Врач. 1997. - № 1. - С. 20-21.

79. Охват детей, подростков и взрослых Российской федерации профилактическими прививками в 1994-1995гг. / Л.Г. Подунова, А.С. Тясто, Е.И. Пургаев,

80. B.C. Петина // Эпидемиол. и инф. болезни. 1997. - № 1. - С. 20-23.

81. Оценка основных антропометрических показателей и некоторых физиологических параметров у детей Северо-Запада: Методические рекомендации / под ред. В.В. Юрьева, А.С. Симаходского. СПб., СПбГПМА, 2000. - 64 с.

82. Панасенко JI.M. Клинико-иммунологические особенности неосложнённого и осложнённого течения коклюша. Автореф. дис. . канд. мед. наук — Новосибирск, 1995.-22с.

83. Панасенко JI.M. Коклюш у детей: Методические рекомендации. / JI.M. Панасенко, Е.И. Краснова, А.В. Васютин Новосибирск, 2000. - 21с.

84. Панасенко JI.M. Системные иммунометаболические изменения при коклюше и их коррекция: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 2005. - 36 с.

85. Парентеральные человеческие иммуноглобулины в лечении бактериальных инфекций у детей. / JI.B. Феклисова и др. // Материалы. Российского, национ. конгресса: Человек и лекарство. М., 1997. - С. 237.

86. Патогенетичнское обоснование виферонотерапии при рецидивирующем крупе у детей / О.В. Кладова и др. // Материалы Конгресса "Человек и лекарство".-2001 С.271.

87. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных коклюшем детей / JI.A. Данилова и др. // Вестник педиатр. Академии. СПб, 2003. - С.44-47.

88. Платонов А.Е. Мультилокусное секвенирование новый метод генотипи-рования бактерий и первые результаты его применения / А.Е. Платонов, Г.А. Шипулин, О.В. Платонова // Генетика. - 2000. - Т. 36. - С. 597-605.

89. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса: руководство для врачей. / В.И. Покровский, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова // М.: Медицина, 1993.-308 с.

90. Попова О.П. Клинико-эпидемиологические аспекты, терапия коклюшной инфекции у детей. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. - 24с.

91. Попова О.П. Эпидемиология коклюша в Подмосковье. / О.П. Попова, Т.С. Селезнева, В.И. Милюкова // Эпидемиол. и инф. болезни. 1999. - Т. 44, № 1. -С. 32-35.

92. Примак Т.Д. Морфологические изменения и состояние микробиоценоза верхних дыхательных путей у детей при ОРВИ, менингококковой инфекции и коклюше в период реконвалесценции / Т.Д. Примак, Д.В. Колобов // Детские инфекции. 2006. - Т.5, №2. - С. 60-63.

93. Применение виферона при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях / Т.А. Чеботарева, В.П. Тимина, В.В. Малиновская, Л.А. Павлова // Детские инфекции. 2006. - Т. 5, № 3. - С. 56-61.

94. ЮО.Применение новой тест-системы для диагностики коклюшной инфекции / Л.В. Феклисова и др. // Эпидемиол. и инф. бол. 2000. - № 2. - С. 59-61.

95. Применение эритромицина в комплексе противоэпидемических мероприятий в очагах коклюшной инфекции: Информационное письмо / А.С. Мартын-кин и др. СПб.: СПбПМА, 1992. - 5 с.

96. Противовирусная терапия ОРВИ у детей / Ф.Е. Ершов и др. // Детские инфекции. 2006. - Том 5, № 3. - С. 56-61.

97. ЮЗ.Противокашлевая терапия у детей. Традиционные и нетрадиционные подходы к лечению: методические рекомендации / Л.И. Ильенко и др. М., 2002. — 60 с.

98. Пуговкин А.П. Мозговое кровообращение в норме и патологии: Учебное пособие / А.П. Пуговкин, В.А. Сорокоумов. СПб.: 1997. - 48 с.

99. Резолюция IV Конгресса педиатров-инфекционистов России.//Детские инфекции. 2006. - Том 5, №1. с. 4-5.

100. Результаты изучения лечебной эффективности препарата «Анаферон детский» при гриппе у детей /О.И. Афанасьева и др. // Детские инфекции. 2003 -№2.-С. 48-53.

101. Рефлексотерапия в комплексном лечении коклюша у детей. / Т.А. Бакланова, Н.М. Головнина, В.И. Чурсин, О.Е. Сергеев // Детские инфекции: Сбор, науч. трудов, вып. II. Л., 1990. - С. 48-52.

102. Ю9.Рост и развитие ребенка. 2-е издание / В.В. Юрьев, А.С. Симаходский, Н.Н. Воронович, М.М. Хомич. СПб.: Питер, 2003. - 272 с.

103. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней / под ред. В.И. Покровского -М.: Медицина, 1993. Т. 2. - С. 203-208.

104. Руководство по инфекционным болезням у детей / под ред. В.Ф. Учайкина. -М., 1999.-С. 576-589.

105. Самсыгина Г.А. Макролиды и фагоцитоз / Г.А. Самсыгина // Антибиот. и химиотер. 1999. - Т. 44, № 2. - С. 33-36.

106. Самсыгина Г.А. Длительный кашель у детей: причины, патогенез и принципы терапии / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. 2005. - № 5. - С. 85-91.

107. Санитарные правила 3.1.2. 1320-03: Профилактика коклюша. -М., 2003.

108. Селезнёва Т.С. Клиннко-эпидемиологические аспекты коклюшной инфекции в современных условиях. / Т.С. Селезнёва, О.П. Попова, В.И. Милюкова // Ж. Эпидем. и инф. болезни 1999. - № 2 - С 63-64.

109. Пб.Селезнева Т.С. Коклюш: современные проблемы и пути их решения / Т.С. Селезнева // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2002. - №2. - С. 18-20.

110. Семенов Б.Ф. Подъем заболеваемости коклюшем на фоне массовой вакцинации. Гипотезы, объясняющие этот феномен / Б.Ф. Семенов, Н.С. Захарова, И.К. Мазурова // Журн. микробиол. 2003. - №6. — С. 70-73.

111. Семёнова И.Б. Бактериальные экзотоксины и анатоксины как антигенспе-цифические иммуномодуляторы. / И.Б. Семёнова, А.К. Акатов // ЖМЭИ. — 1991.-№2-С. 69-73.

112. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И.Сергиенко, И.Б.Бондарева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 256 с.

113. Склярова Н.Н. Микробиология, иммунология и эпидемиология паракоклюша: Методические рекомендации. JI:1964. - 31 с.

114. Соболева В. Д. Учение о коклюше. -М., 1962.-С 171- 190.

115. Сорокина О.А. Коклюш у детей первого полугодия жизни (клинико-лабораторная характеристика): Автореф. дис. . канд. мед. наук. Л., 1980. — 24 с.

116. Сорокина OA. Острые вирусные респираторные инфекции при коклюше у детей первого полугодия жизни. / О.А Сорокина // Сборн. научн. статей: Смешанные инфекции у детей / Под ред. А.С. Мартынкина. — Л., 1980 С.28-33.

117. Специфическая диагностика коклюша у детей методом ДНК-зондирования. / А.Г. Боковой и др. // Клин, вестник. 1996. 3. - С. 15-16.

118. Справочник по иммунотерапии для практического врача / под ред. А.С. Симбирцева. СПб., изд-во "Диалог", 2002. - 479 с.

119. Справочник по прикладной статистике / под ред. Э Ллойда, У. Ледермана. М.: Финансы и статисика, 1989.

120. Степанов А.И. Электроэнцефалографические изменения при коклюше. / А.И. Степанов, А.Д. Швалко // Педиатрия. 1969. - №. 1. - С. 21-24.

121. Стратегия и тактика вакцииопрофилактики инфекционных болезней в Москве. / Н.Н. Филатов, И.Н. Лыткина, Г.Г. Чистякова, И.Л. Шаханина // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. -№ 6. - С. 6-10.

122. Терапия тяжёлых форм коклюша: Методические рекомендации рекомендации Мин. здрав. России / М.С. Петрова, Л.А. Сигаева, Н.А. Антонова и др. М., 1993.-20с.

123. Тимченко В.Н. Лечение больных коклюшем в современных условиях: Методические рекомендации. СПб.: СПбПМИ, 1994. - 14 с.

124. Тимченко В.Н. Клинико-патогенетические аспекты воздушно-капельных инфекций у детей /коклюш, эпид. паротит, скарлатина: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1996. - 45 с.

125. Тимченко В.Н. Медико-социальное значение коклюша у детей раннего возраста / В.Н. Тимченко, Т.М. Чернова // Материалы Всерос. научной конференции: Экология детства: социальные и медицинские проблемы. СПб: СПбПМИ, 1994.-С. 141-142.

126. Тимченко В.Н. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций: справочник / В.Н. Тимченко, В.В. Леванович, И.Б. Михайлов. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2005. - 384 с.

127. Ткачук В.А. Мембранные рецепторы и внутриклеточный кальций. / В.А. Ткачук // Биол. мембраны. 1999. - Т. 16, № 2. - С. 212-229.

128. Торопова И.О. Влияние острых респираторных инфекций на течение и прогноз коклюша у детей. Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2003. - 20 с.

129. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М., Медицина, 1975. - 295 с.

130. Учайкин В.Ф. Патогенез секреторных нарушений при респираторных заболеваниях у детей и их коррекция / В.Ф. Учайкин, А.Н. Степанов // Педиатрия. — 2001. спец. выпуск "Инфекционные болезни у детей". - С. 78-83.

131. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функции / О.И. Эпштейн и др. // М.: Изд-во РАМН, 2005. С. 131-137, 160-167.

132. Цибульский В.Б. Смешанная инфекция коклюш-грипп в условиях больничного отделения: Автореф. дис. . канд. мед. наук. - М., 1961. - 28 с.

133. Цинзерлинг А.В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза: Руководство. СПб:Сотис, 1993. - 363 с.

134. Швалко А.Д. Клинико-лабораторная характеристика коклюша у детей: Дис. . д-ра. мед. наук. Л., 1969. - 561 с.

135. Швалко А.Д. Коклюш у детей. Л., 1974. - 190 с.

136. Эффективность Анаферона детского при смешанных инфекциях у детей / Е.А. Дондурей и др. // Детские инфекции. 2006. - Том .5, №» 1. - С. 55-60.

137. Activated CD4+CD25+ T cells selectively kill В lymphocytes / D.M. Zhao A.M. Thornton, R.J. DiPaolo, E.M. Shevach // Blood. 2006 - Vol. 107, № 10. - P. 39253932.

138. Adaptive responses of human monocytes infected by Bordetella pertussis: the role of adenylate cyclase hemolysin / E. Njamkepo et al. // J, Cell, Physiol. 2000. -Vol. 183.-P. 91-99.

139. Adenylate cyclase influences filamentous haemagglutinin-mediated attachment of Bordetella pertussis to epithelial alveolar cells / M.L. Perez Vidakovics et al. // FEMS Immunol Med Microbiol. 2006 - Vol.48, № 1 - p. 140-147.

140. ADP-ribosylation of adenylate cyclase by pertussis toxin: effects on inhibitory agonist binding / J.A. Hsia, J. Moss, E.L. Hewlett, M. Vaughan // J. Biol. Chem. -1984.-Vol. 259.-P. 1086-1090.

141. Aguas R. Pertussis: increasing disease as a consequence of reducing transmission / Aguas R, Gon^alves G., Gomes M.G. // Lancet Infect Dis. 2006 - - Vol. 6., № 2 -P. 112-117.

142. Analysis of Bordetella pertussis isolates collected in Japan before and after introduction of acellular pertussis vaccines / N. Guiso et al. // Vaccine. 2001. - Vol. 30.-P. 3248-3252.

143. Arico B. Bordetella parapertussis and Bordetella bronchiseptica contain transcriptionally silent pertussis toxin genes / B. Arico, R. Rappuoli // J Bacteriol. 1987. -№169.-P. 2847-2853.

144. Bass J.W. Return of epidemic pertussis in the United States / J.W. Bass, R.R. Wittier // Pediatr. Infect. J. 1994. - Vol. 13. - P. 343-345.

145. Birubaum L. G-Pt-s in signal transduction. / L. Birubaum //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1990. - Vol. 30, № 1. - p. 675-705.

146. Black S. Epidemiology of pertussis. / S. Black // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. -Vol. 16, №. 4. -P.85-89.

147. Blakely T. The 1996 pertussis epidemic in New Zealand: descriptive epidemiology. / T. Blakely, O. Mansoor, M. Baker // N-Z. Med. J. 1999. - Vol. 112, №. 1081.-P. 30-33.

148. Bordetella holmesii DNA is not detected in nasopharyngeal swabs from Finnish and Dutch patients with suspected pertussis / M. Antila et. al. // J Med Microbiol. -2006-Vol. 55, Pt 8. P. 1043-1051.

149. Bordetella pertussis attachment to respiratory epithelial cells can be impaired by fimbriae-specific antibodies / M.E. Rodriguez et al. //FEMS Immunol Med Microbiol. 2006. - Vol. 46, № 1 - P. 39-47.

150. Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis: two immunologically distinct species / N. Khelef, B. Danve, M.J. Quentin-Millet, N. Guiso // Infect. Immun. -1993.-№.61.-P. 486-490.

151. Bordetella pertussis and mixed infections / F.G. Versteegh; E.A. Mooi

152. Kokenberg; J.F. Schellekens; J.J. Roord // Minerva Pediatr. 2006. - Vol. 58, № 2. -P.131-137.

153. Boursaux-Eude C. Polymorphism of the repeated regions of pertactin in Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis and Bordetella bronchiseptica / C. Boursaux-Eude, N. Guiso // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68, № 8. - P. 4815-4817.

154. Braman S.S. Postinfectious cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines.Chest / S.S. Braman. 2006. - Vol. 129 , № 1: Suppl. - P. 138S-146S.

155. Brennan M.J. Pertussis antigens that abrogate bacterial adherence and elicit immunity / MJ. Brennan, R.D. Shahin // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154,№4,pt.2.-P. 145-149.

156. Byrne S. Analysis of Bordetella pertussis pertactin and pertussis toxin types from Queensland, Australia, 1999-2003 / Byrne S.; Slack A.T. // BMC Infect Dis. 2006. — № 6. - P. 53.

157. Carlier M.B. Cellular uptake and subcellular distribution of roxithromycin and erythromycin in phagocyte cell. / M.B. Carlier, A. Zenebergh, R.H. Tulkens // J. An-timicrob. Chemother. 1987. - Vol. 20, Suppl B. - P. 47-56.

158. Carty D.J. Pertussis toxin-catalyzed ADP-ribosylation of G-proteins / D.J. Carty // Metods Ensymol. 1994. - Vol. 237, №. 1. - P. 63-70.

159. CD4+ CD25+ regulatory T cells control the magnitude of T-dependent humoral immune responses to exogenous antigens/ F. Eddahri et al. // Eur J Immunol. 2006. -Vol. 36, №4,-P. 855-863.

160. CD 127+CCR5+CD38+CD4+ Thl effector cells are an early component of the primary immune response to vaccinia virus and precede development of interleukin-2+ memory CD4+ T cells. / J.J. Zaunders et al. // J Virol. 2006 - Vol. 80, № 20 - P. 10151-1061.

161. Changing epidemiology of pertussis in the United States: increasing reported incidence among adolescents and adults, 1990-1996. / D. Guris et al. // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol. 28, №. 6. - P. 1230-1237.

162. Changes in predominance and diversity of genomic subtypes of Bordetella pertussis isolated in the United States, 1935-1999 / Т.Н. Hardwick et al. // Emerg. Infect. Dis. 2002. - Vol. 8, № 1. - P. 44-49.

163. Cherry J.D. Pertussis vaccine encephalopathy (letter) / J.D Cherry // JAMA. -1990.-Vol. 264.-P. 2386.

164. Cherry J.D. The role of Bordetella pertussis infections in adults in the epidemiology of pertussis. / J.D. Cherry // Dev. Biol. Stand. 1997. - Vol. 89. - P. 181186.

165. Cherry J.D. Epidemiological, clinical, and laboratory aspects of pertussis in adults. / J.D. Cherry // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol. 28, № 2. - P. 112-117.

166. Cherry J.D. Serum Ig G antibody response to pertussis toxin in persons for whom pertussis vaccination failer depends upon the number of antigens in the vaccine. / J.D. Cherry // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol.28. - № 3. - P.552-559.

167. Circulating and liver resident CD4+CD25+ regulatory T cells actively influence the antiviral immune response and disease progression in patients with hepatitis В / D. Xu et al. // J Immunol. 2006 - Vol. 177, № 1 - p. 739-747.

168. Clinical and epidemiological picture of B. pertussis and B. parapertussis infections after introduction of acellular pertussis vaccines. / J.G. Liese et al. // Arch. Dis. Child. 2003. - Vol. 88. - P. 684-687.

169. Comparison of polymerase chain reaction, culture, and Western immunoblot serology for diagnosis of Bordetella pertussis / E. Grimprel et al. // Inf. J. Clin. Microbiol. 1993.-P. 2745-2750.

170. Comparison of polymerase chain reaction with culture and enzyme immunoassay for diagnosis of pertussis / Q. He et al // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - P. 642-645.

171. Crossed immunoelectrophoretic analysis of Bordetella pertussis antigens and of corresponding antibodies in human sera / N. Hoiby, J.B. Hertz, V. Andersen, P. Baekgaard // Acta pathol. Microbiol. Scand. 1976. - N. 84B. - P. 386-94.

172. Development of the new acellular recombinant pertussis vaccine. / R. Rappuoli et al. // Arch. Inst. Paster. Tunis. 1994. - Vol. 71, № 3-4. - P. 557-563.

173. Diavatopoulos D.A. Adaptive evolution of the Bordetella autotransporter pertac-tin / D.A. Diavatopoulos, M. Hijnen, F.R. Mooi // J Evol Biol. 2006. - Vol. 19, №. 6.-P. 1931-1938.

174. Doebbeling B. Pertussis in an adult man infected with the human immunodeficiency virus. / B. Doebbeling, M. Feilmeier, L.Herwald // J. Inf. Dis. 1990. - Vol.161, №6.-P. 1296-1298.

175. Effects of pertussis toxin on vasodilatation and cyclic GMP in bovin mesenteric arteries and demonstration of a 40 KD soluble protein ribosylation substrate for pertussis toxin. / M.E. Ljusegren et al. // Life Sci. 1990. - Vol. 46, № .8. - P.543-552.

176. Efficiency of a whole cell pertussis vaccine and fimbriae against Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis infections in a respiratory mouse model / R. J.L. Willems et al. // Vaccine. 1998. - №. 16. - P. 410-416.

177. Endogenic adenosine, Al adenosine receptors and pertussis toxin-sensitive G-Pt mediate hypoxia induced AV nodae conduction block in guinea pig heart in vivo. / J J Xu et al. // Cardiovasc. Res. 1993. - Vol.27, № 1. - P. 134-140.

178. Epidemiological features of pertussis in hospitalized patients in Canada. / S.A. Halperin et al // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol. 28, № 6. - P. 1238-1243.

179. Epidemiological typing of Bordetella pertussis isolates: recommendations for a standard methodology / F.R. Mooi et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2000. -Vol. 19.-P. 174-181.

180. EPI Information System. Global summar. Sept., 1998. - WHO, Geneva, 1998.

181. Evaluation of PCR for diagnosis of Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis infections / L. Lind-Brandberg et al. // J Clin Microbiol. 1998. - V. 36. - P. 679-683.

182. Evaluation of pooled and individual components of B. pertussis as antigens in an enzyme immunoassay for diagnosis of pertussis / Q. He et al // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1993. - Vol. 12. - P. 690-695.

183. Evaluation of real-time PCR for detection of and discrimination between Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, and Bordetella holmesii for clinical diagnosis / K.E. Templeton et al // J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol. 41. - P. 4121-4126.

184. Evaluation of real-time PCR for diagnosis of Bordetella pertussis infection / L. Knorr, J.D. Fox, P.A Tilley, J. Ahmed-Bentley // BMC Infect Dis. 2006. - Vol 6. -P. 62.

185. Filamentous haemagglutinin and pertussis toxin from Bordetella pertussis modulate immune responses to unrelated antigens / P. McGuirk, P. Johnson, E.J. Ryan, K.H.G. Mills // J. Infect.Dis. 2000. - Vol. 182. - 1286-1288.

186. Finger H. The Epidemiology of whooping cough. / H. Finger // Gesundheitswe-sen. 1992. - Vol. 54, № 10. - P. 541-545.

187. FoxP3-dependent and -independent molecules specific for CD25+CD4+ natural regulatory T cells revealed by DNA microarray analysis / N. Sugimoto et al. // Int Immunol.-2006.-Vol. 18, №8.-P. 1197-1209

188. Friedman R.L. Development of a rapid diagnostic test for pertussis: direct detection of pertussis toxin in respiratori secretions. / R.L. Friedman // Clin. Microbiol. -1989. Vol. 27, № 11. - p. 2466-2470.

189. Functional analisis of the pertussis toxin promoter. / R. Gross, N.H. Carbonetti, R. Rossi, R. Rapuolli // Res. Microbiol. 1992. - Vol. 143, №7. - P. 671-681.

190. Gammadelta T cells regulate the early inflammatory response to bordetella pertussis infection in the murine respiratory tract. / O. Zachariadis, J.P. Cassidy, J. Brady, B.P. Mahon // Infect Immun. 2006. - Vol. 74, № 3. - P. 1837-1845.

191. Gan V.N. Pertussis in hospitalized children. / V.N. Gan, T.V. Murphy // Am. J. Dis. Child.-1990.-Vol. 144.-№10.-P. 1130-1134.

192. Genetic exchange of the S2 and S3 subunits in pertussis toxin / D. Raze et al. // Mol Microbiol. 2006 - Vol. 60, № 5. - P. 1241-1250.

193. Geuijen С.A. Identification and characterisation of heparin binding regions of the Fim2 subunit of Bordetella pertussis / C.A. Geuijen, R.J. Willems, P. Hoogerhout // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 2256-2263.

194. Gilchrist M.J.R. Bordetella / MJ.R. Gilchrist // In Manual of clinical microbiology. 5th ed. / Ed. A. Balows et al. Washington: D.C., 1991. - P. 471-477.

195. Granzyme В mediates neurotoxicity through a G-protein-coupled receptor / T. Wang et al. // FASEB J. 2006 - Vol. 20, № 8. - P. 1209-1211.

196. Grimont P. Taxotron 2000 user's manual / P.Grimont // Ed. Institut Pasteur. Paris, 2000.

197. Guay D. R. P. Macrolide antibiotics in pediatric infections diseases / D. R. P. Guay // Drags. 1996. - Vol. 51. - P. 515-536.

198. Hallander H.O. Microbiological and serological diagnosis of Pertussis / H.O. Hallander // Clin.Infect.Dis. 1999. - Vol. 28, Suppl. 2. - P. 99-106

199. Halperin S.A. Evaluation of culture, immunofluorescence and serology for the diagnosis of pertussis / S.A. Halperin, R. Bortolussi, A.I. Wort // J. Clin. Microbiol. -1989.-Vol. 27.-P. 752-757.

200. Halperin S.A. Modulation of Bordetella Pertussis infection with monoclonal antibodies to pertussis toxin. / S.A. Halperin // J. Inf. Dis. 1991. - Vol. 163, № 2. - P. 355-361.

201. Halperin S.A. Pertussis encephalopathy in adult man. / S.A. Halperin, T.J. Mar-rie // Rev. Infect. Dis. 1991.-Vol. 13,№6.-P. 1043-1047.

202. He Q. Diagnosis of Bordetella pertussis infection and investigation of pertussis immunity by PCR and EIA serology dissertation. / Q He // Annales universitatis Turkuensis. Medica-odontologica. Turku, 1994. - Vol.145. - P. 1-152.

203. He Q. Epidemiology and prevention of pertussis / Q. He, J. Mertsola // Current opinion in pediatrics. 1997. - Vol. 9. - P. 14-18.

204. Heininger U. Clinical and laboratory diagnosis of pertussis in the regions of a large vaccine efficacy trial in Germany / U. Heininger // Pediatr. Infect. Dis. J. -1993.-Vol. 12,№6.-P. 504-509.

205. Heininger U. Clinical characteristics of illness caused by B.parapertussis compared with illness caused by B.pertussis. / U. Heininger, K. Stehr, S. Schmitt -Grohe // Pediatr. Inf. Dis.J. 1994. - Vol. 13, № 4. - P.306-309.

206. Hodder S.L. Epidemiology of pertussis and reactions to pertussis vaccine / S.L. Hodder // Epidemiol. Rev. 1992. - Vol. 14, № 63. - P. 243-267.

207. Hoppe J.E. Pertussis: diagnosis, clinical aspects and therapy / J.E. Hoppe // Monatsschr. Kinderheilkd. 1990. - Vol. 138, № 5. - P. 244-248.

208. Host defense peptide beta-defensin 1 confers protection against Bordetella pertussis in newborn piglets / S. Elahi et al. // Infect Immun. 2006. - Vol. 74, № 4. — P. 2338-2352.

209. Host genetics of Bordetella pertussis infection in mice: significance of Toll-like receptor 4 in genetic susceptibility and pathobiology / H.A. Banus et al. // Infect Immun. 2006. - Vol. 74, № 5. - P. 2596-2605.

210. Interleukin-4 production in response to infection with intracellular bacteria / H. Collins, I.E.A. Flesch, M. Emoto, S.H.E. Kaufinann // Adv Exp Med Biol. 1998. -Vol. 452.-P. 75 83.

211. Kamachi K. DNA vaccine encoding pertussis toxin SI subunit induces protection against Bordetella pertussis in mice / K. Kamachi, T. Konda, Y. Arakawa // Vaccine. 2003. - Vol. 21, № 31. - P. 4609-4615.

212. Kerr D. J. GABA agonists and antagonists / D. J. Kerr, J. Ong // Med. Res. Rev. 1992. - Vol. 12, № 6. - P. 593-638.

213. Khelef N. Bordetella pertussis adenylatecyclase-hemolysin / N. Khelef, N. Guiso // FEMS. Microbiol, lett. 1995. - Vol. 134, № 1. - P. 27-32.

214. Kim K.I. Determination of T-cell epitops on the SI subunit of pertussis toxin / K.I. Kim, S. Mc Kinness, C.R. Manclark //J. Immunol. 1990. - Vol. 144, № 9. -P.3529-3534.

215. Knorr L Evaluation of real-time PCR for diagnosis of Bordetella pertussis infection / L.Knorr, J.D. Fox, Tilley P.A., J. Ahmed-Bentley // BMC Infect Dis. 2006. -№6. - P.62.

216. Konig von C.H.W. Role of pertussis toxin in causing symptoms of parapertussis infection / C.H.W. von Konig, H. Finger // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 1994.-Vol. 13.-P. 455-458.

217. Krugman S. Pertussis. / S. Krugman, S.L. Katz // In: Infectious diseases of children. 10th ed.: C.V. Mosby Company. - St. Luis, 1993. - P. 237-248.

218. Kudoh S. Antiiflammatory-immunomodulatory properties of roxithromycin / S. Kudoh // Abstracts from a Special Sci Workshop: Chlamydia pneumoniae and respiratory disease. Berlin, 1997. - P. 38.

219. Labro M.T. Interaction of macrolides and guinolones with the host defense system / M.T. Labro // Eur. Bull Drag Res. 1993. - Vol. 2, Suppl 1. - P. 7-13.

220. Lee M.S. The suitable restriction enzymes for pulsed-field gel electrophoresis analysis of Bordetella pertussis / M.S. Lee, Y.S. Lee, C.S. Chiou // Diagn Microbiol Infect Dis. 2006 - Vol.56, № 2 - P. 217-219.

221. Link A. Somatostation action via pertussis toxin-sensitive mechanisms on calcitonin secretion in C-cells. / A. Link // H. Ford Hosp. Med. J. 1992. - Vol.40, № 3-4.-P. 289-292.

222. Long S.S. Widespread silent transmission of pertussis in families: antibody correlation of infection and symptomatology. / S.S. Long, C.I. Wilkon, I.L. Clark // J. Infect. Dis. 1990. - Vol. 161, №.3. -P.480-486.

223. Long-term human serum autibody responses after immunization with whole-cell pertussis vaccine in France / E. Grimprel et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 1996. -Vol. 3, № l.-P. 93-97.

224. Marwick C. Pertussis toxin and other antigens become probable target for ge-netical engineere./ C. Marwick // JAMA. 1990. - Vol. 264, № 18. - P. 2639-2670.

225. Mast cell modulation of neutrophil influx and bacterial clearance at sites of infection through TNFa / R. Malaviya, T. Ikeda, E. Ross, S.N. Abraham // Nature -1996.-Vol. 381.-P. 77 80.

226. Mastrantonio P. Antigenic variants in Bordetella pertussis strains isolated from vaccinated and unvaccinated children / P. Mastrantonio, P. Spigaglia, H. van Oirschot // Microbiology. 1999. - Vol. 145. - P. 2069-2075.

227. Maternal immunity provides protection against pertussis in newborn piglets / S. Elahi et al. // Infect Immun. 2006. - Vol. 74, № 5. - P. 2619-2627.

228. Metabolic and hematologic effects and immun complex formation related to pertussis immunisation. / Ch. Mink et al. // Pediatr. Res. 1990 - Vol. 27, № 4. - P. 353-357.

229. Mielcarek N. Interaction of Bordetella pertussis with mast cells, modulation of cytokine secretion by pertussis toxin / N. Mielcarek, E.H. Hornquist, B.R. Johansson // Cellular Microbiology. 2001. - Vol.3, № 3. - P. 181-188.

230. Mills К. H. G. Immunity to Bordetella pertussis / K.H.G. Mills // Microbes and infection.-2001.-Vol. 3.-P. 655-677.

231. Modelling analysis of pertussis transmission and vaccination in Rio de Janeiro, Brazil / P.M. Luz, C.T. Codego, G.L. Werneck, C.J. Struchiner // Epidemiol Infect. -2006. Vol. 134, № 4. - P. 850-862.

232. Modulation by pertussis toxin of salbutamol and arecoline-induced effects in the isolated heart and aorta of the rat. / W. Vleeming et al. // Eur. J. Pharm. - 1993. -Vol. 250, №3.-P. 415-422.

233. Molecular diagnosis of Bordetella pertussis infection by evaluation of formalin-fixed tissue specimens / K.M. Tatti et al. // J Clin Microbiol. 2006 - Vol. 44, № 3. -P. 1074-1076.

234. Outcomes of Bordetella pertussis infection in different age groups of an immunized population / Q. He et al. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 170. - P. 873-877.

235. Pagliaccia С. Pertactin antigens extracted from Bordetella pertussis and Bordetella bronchiseptica differ in the isoelectric point / C. Pagliaccia, R. Manetti, R. Rap-puoli // Arch. Microbiol. 1997. - Vol. 168. - № 5. - P. 437-440.

236. Pertussis in adults / T. Aoyama et al. // AJDC. 1992. - Vol. 146. - P. 163-166.

237. Pertussis deaths report of 23 cases in the United States, 1992 and 1993 / N. Wor-tis et al. // Pediatrics. 1996. - Vol. 97. - P. 607-612.

238. Pertussis encephalopathy with high cerebrospinal fluid antibody titers to pertussis toxin and filamentous haemagglutinin. / C.C. Grant, E.J. McKey, A. Simpson, D. Buckley // Pediatrics. 1998. - Vol. 102, № 4. - Pt. 1. - P. 986-990.

239. Pertussis is increasing in unimmunized infants: is a change in policy needed? / S. Ranganathan et. al. // Arch. Dis. Child. 1999. - Vol. 80, № 3. - P. 297-299.

240. Pertussis in the Netherlands: an outbreak despite high levels of immunization with whol-cell vaccine. / M.A.E. Conyn-van-Spaendonck, H.C. Rumke, J.K. van Wijngaarden, F.R Mooi // Emerg. Infect. Dis. 1997. - Vol. 3, №. 2. - P. 175-178.

241. Pertussis in the Netherlands: an outbreak despite high levels of immunization with whole cell vaccine / H.E. de Melker, et al. // Emerg. Infect. Dis. 1997. - Vol. 3.-P. 175-178.

242. Pertussis toxin as an adjuvant suppresses the number and function of CD4+CD25+ T regulatory cells / X. Chen et al. // Eur J Immunol. 2006. - Vol. 36, № 3.-P. 671-680.

243. Pertussis toxin effects of T-lymphocytes are mediated through CD3 and not by pertussis toxin catalyzed modification of a G-protein. / L.S. Gray et al. // J. Immunol. -1989.-Vol. 142, №.5.-P. 1631-1638.

244. Pertussis toxin-indused ADP-ribosilation of inhibition G-protein alters vagal control of heart rate in vitro. / P. Adamson et al // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 265, № 2, Pt 2. - P. H734-740.

245. Pertussis toxin inhibition of hemotactic factor-induced calcium mobilisation and function in human polymorphonuclear leukocytes. / D.W. Goldman et al. // J. Exp. Med. -1985. -№ 162. -P. 145.

246. Pertussis toxin inhibits neutrophil recruitment to delay antibody-mediated clearance of Bordetella pertussis / G.S. Kirimanjeswara et al. // J Clin Invest. 2005 -Vol. 115, № 12-P. 3594-3601.

247. Polymorphism of Bordetella pertussis isolates circulating for the last 10 years in France, where a single effective whole-cell vaccine has been used for more than 30 years / C. Weber et al. // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39. - P. 4396-4403.

248. Polymorphism in the Bordetella pertussis virulence factors P.69/pertactin and pertussis toxin in the Netherlands: temporal trends and evidence for vaccine-driven evolution / F.R. Mooi et al. // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 670-675.

249. Preston N.W. Essential immunogens in human pertussis: the role of fimbriae / N.W. Preston // Developments in Biological Standartization. 1983. - Vol. 51. - P. 137-141.

250. Preston N.W. Components of acellular pertussis vaccines / N.W. Preston, R.C. Matthews // Lancet. 1996. - Vol. 16, № 347. - P. 764.

251. Prevalence of pertussis Ig G antibodies in children in Palermo, Italy. / T. Strof-foloni et al. // Infection. 1989. - Vol.17, № 5 - P.280-283.

252. Purification of pertussis toxin substrates from bovin heart membranes. / K. Urasawaetal. //Life Sci. 1990. -Vol.47, № 19.-P. 1761-1767.

253. Rambow-Larsen A.A. The Ptl E protein of Bordetella pertussis has peptidogly-canase activity required for Ptl-mediated pertussis toxin secretion / A.A. Rambow-Larsen, A.A. Weiss // J Bacteriol. 2002. - Vol. 184, № 11. - P. 2863-2869.

254. Rapid-cycle PCR method to detect Bordetella pertussis that fulfills all consensus recommendations for use of PCR in diagnosis of pertussis / D.J. Farrell et al. // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38. - P. 4499-4502.

255. Real-Time LightCycler PCR for Detection and Discrimination of Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis / K. Kosters et al. // J. Clin. Microbiol. 2002. — Vol. 40.-P. 1719-1722.

256. Regulatory role of gammadelta T cells in the recruitment of CD4+ and CD8+ T cells to lung and subsequent pulmonary fibrosis / P.L. Simonian et al. // J Immunol. -2006. Vol. 177, № 7. - P. 4436-4443.

257. Reproducibility of Bordetella pertussis genomic DNA fragments generated by Xbal restriction and resolved by pulsed-field gel electrophoresis / Т.Н. Hardwick et al. // J. Clin. Microbiol. 2002. - P. 811-816.

258. Role of adenylate cyclase-hemolysin in alveolar macrophage apoptosis during Bordetella pertussis infection in vivo / P. Gueirard, A. Druilhe, M. Pretolani, N. Guiso//Infect. Immun. 1998.-Vol. 66.-P.1718-1725.

259. Salmon-Ceron D. Actualites sur la cogueluche. / D. Salmon-Ceron // Concours med. 1996. - Vol. 118, № 2. - P. 71 -74.

260. Samore M.H. Pertussis toxin enhanced Ig G1 and IgE resposes to primary tetanus immunization are mediated by interleukin-4 and persist during secondary responses to tetanus alone / M.H. Samore, G.R. Siber // Vaccine. 1996. - Vol. 14. -P. 290-297.

261. Schmidt M.A. Character of monoclonal antibodies against domens pertussis toxin. / M.A. Schmidt // FEMS Microbiol. Immunol. 1991. - Vol. 76, № 5. - P. 269-278.

262. Serological diagnosis of pertussis: comparison of enzyme-linked immunosorbent assay and bacterial agglutination / Mertsola J., Ruuskanen O., Kuronen Т., Viljanen M.K // J. Infect. Dis. 1983. - Vol. 147. - P. 252-257.

263. Short-term treatmen of pertussis with azithromycin in infants and young children / A. Bace et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1999. - Vol. 18, № 4. - P. 296-298.

264. Specific Ig for treatment of whooping cough / M. Granstrom et al. // Lancet. -1991.-Vol. 338.-P. 1230-1233.

265. Spruaer M.A. Prevention of secondary transmission of pertussis in households with early use of erytromucin / M.A. Spruaer // Am. J. Dis. Child. 1992. - Vol. 146, №2.-P. 177-181.

266. Steed L.L. Host-parasite interactions between Bordetella pertussis and human polymorphonuclear leukocytes / L.L. Steed, M. Setareh, R.L. Friedman // J Leuk Biol -1991.-Vol. 50.-P. 321 330.

267. Stock I. Pertussis-not only a childhood disease / I. Stock // Med Monatsschr Pharm. 2006. - Vol.29, № 6. - 206-214.

268. Strain variation among Bordetella pertussis isolates from Quebec and Alberta provinces of Canada from 1985 to 1994 / M.S. Peppier et al. // J. Clin. Microbiol. -2003. Vol. 41. - P. 3344-3347.

269. Structure of Bordetella pertussis virulence factor P. 69. pertactin. / P. Emsley, I.G. Charles, N.F. Fairweather, N.W. Isaacs //Nature: Gr.Brit. 1996. - Vol. 381, № 6577.-P. 90-92.

270. Suppression of natural killer cell-mediated bone marrow cell rejection by CD4+CD25+ regulatory T cells /1. Barao et al.// Proc Natl Acad Sci: USA.- 2006 -Vol. 103,№ 14.-P. 5460-5465.

271. Survey of pertussis in patients with prolonged cough / J J. Hu et al. // J Microbiol Immunol Infect. 2006. - Vol. 39, № 1. - P.54-58.

272. Temporal Trends in the Population Structure of Bordetella pertussis during 1949-1996 in a Highly Vaccinated Population / I.H.M. van Loo et al. // J. Infect. Dis. -1999.-Vol. 179.-P. 915-923.

273. Thomas M.G. Human serum antibody responses to Bordetella pertussis infection and pertussis vaccination. / M.G. Thomas, K. Redhead, H.P. Lambert // J. Infect. Dis. 1989. - Vol.159, № 2. - P. 211-218.

274. Tonic inhibition of renal response to vasopressin by a pertussis toxin substrate. / W. Jeffries et al. // Am. J. Physiol. 1988. - Vol. 255. - P. F1107-F1115.

275. Total serum Ig E levels in children with pertussis: Letter. / D. Torre et al.// Lancet. 1989. - Vol. 1, № 8647. - P. 1148.

276. Treatment of severe pertussis: a study of the safety and pharmacology of intravenous pertussis immunoglobulin. / J.B. Bruss et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. -Vol. 18, № 6. - P. 505-511.

277. Troseid M. Isolation of Bordetella pertussis in blood culture from a patient with multiple myeloma / M. Tr0seid, T.0. Jonassen, M. Steinbakk // J Infect. 2006 -Vol. 52, № 1. — P. el 1-13.

278. Uptake and intracellular survival of Bordetella pertussis in human macrophages. / R.L. Friedman et al. // Infect. Immun. 1992. - N. 60. - P. 4578-4585.

279. Use of erythromycin to prevent pertussis in newborns of mothers with pertussis / G. Granstrom, G. Sterner, C.E. Nord, M. Granstrom // J. Infect. Dis. 1987. - Vol. 135.-P. 1210-1214.

280. Variation in the Bordetella pertussis virulence factors pertussis toxin and pertac-tin in vaccine strains and clinical isolates in Finland / F.R. Mooi, Q. He, H. van Oir-schot, J. Mertsola // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67, Pt 6. - P. 3133-3134.

281. Whooping cough in school age children with persistent cough: prospective cohort study in primary care / A. Harnden et al. // BMJ. 2006. - Vol. 333, № 7560. -P. 174-177.

282. Whooping cough caused by Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis in an immunized population / Q. He et al. // JAMA 1998. - Vol. 280, № 7. - P. 635637.

283. Zackrisson G. Anamnes pertussis in nonvaccined Sveden children. / G. Zackris-son // J. Pediatr. 1990. - Vol. 116, № 2. - P. 190-194.

284. К СО 00 СО 60 А в) О) О 0>О)(Л<ПО)(ПО>(ПО1. Заболеваемость- • Привитостъ

285. Рис. 1. Динамика заболеваемости и привитости против коклюша в Санкт-Петербурге в 1974-2004 гг.1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003адоу1.школы1. В шк-интер.прочие

286. Рис, 2. Пораженность детских организованных коллективов в 1995-2003 гг. в Санкт-Петербурге100% 80% 60% 40% 20%0%1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

287. В серотип 1,2,3. ■ серотип 1,2,0. И серотип 1,0.3. □ серотип 1.0.0.

288. Рис. 3. Серотипы В. pertussis, выделенные в Санкт-Петербурге в 1993-2004 гг.1. ИЛЛЮСТРАЦИИ К ГЛАВЕ 4vvvvvvзаболеваемость ■ бакподтверждаемость

289. Рис. 4. Заболеваемость и бактериологическая подтверждаемость коклюшной инфекции в Санкт-Петербурге.

290. Рис. 5. Иммунная прослойка детей в возрасте 3 мес-Злет 11мес в Санкт-Петербурге и высеваемость В. pertussis

291. Data wHh 99% confidence bandsi