Клинико-молекулярно-генетическая характеристика различных форм альбинизма у российских пациентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ионова Софья Айдаровна
Ионова Софья Айдаровна
кандидат наук
2026
- Специальность ВАК РФ00.00.00
- Количество страниц 192
Оглавление диссертации кандидат наук Ионова Софья Айдаровна
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Степень разработанности темы
Цель исследования
Задачи, решаемые в ходе исследования
Научная новизна
Теоретическая и практическая значимость работы
Методология и методы диссертационного исследования
Положения, выносимые на защиту
Степень достоверности результатов
Апробация работы
Личный вклад автора в проведение исследования
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Публикации
Структура и объем диссертации
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Образование и накопление пигмента
1.2 Созревание меланосом
1.3 Синтез меланина
1.4 Клиническая характеристика альбинизма
1.5 Молекулярно-генетические основы альбинизма
1.5.1 Изолированные формы альбинизма
1.5.2 Синдромальные формы альбинизма
1.6 Данные о генетической эпидемиологии альбинизма
1.7 Принципы лечения и ведения пациентов с альбинизмом
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1 Объект исследования
2.2 Дизайн исследования
2.3 Клинические методы исследования
2.3.1 Клиническое обследование
2.3.2 Офтальмологическое обследование
2.3.3 Клинико-генетический опросник
2.4 Генетические и другие методы исследования
2.4.1 Забор крови
2.4.2 Выделение ДНК
2.4.3 Полимеразная цепная реакция (ПЦР)
2.4.4 Прямое секвенирование по Сенгеру
2.4.5 Метод мультиплекс-лигазозависимой амплифицикации специфичных зондов (МЬРЛ)
2.4.6 Панель для высокопроизводительного секвенирования
2.4.7 Полноэкзомное секвенирование
2.4.8 Полногеномное секвенирование
2.4.9 Биоинформатический анализ
2.5 Популяционно-генетическое исследование
2.6 Функциональный анализ влияния вариантов на сплайсинг
2.6.1 Культура клеток
2.6.2 Конструирование минигенов
2.6.3 Анализ сплайсинга
2.7 РНК-анализ
2.7.1 Выделение РНК и подготовка к секвенированию
2.7.2 ПЦР-амплификация и подготовка библиотек
2.7.3 Биоинформатический анализ
2.8 Анализ активности тирозиназы
2.8.1 Подготовка к процедуре, забор биоптата
2.8.2 Консервация и транспортировка образца
2.8.3 Выделение культуры меланоцитов
2.8.4 Определение концентрации общего белка в культуре меланоцитов
2.8.5 Определение активности тирозиназы
2.9 Статистические методы
2.9.1 Сравнение аллельных частот вариантов, выявленных в когорте российских пациентов и когорт других опубликованных исследований
2.9.2 Расчетная частота заболевания
2.9.3 Анализ корреляции
2.10 Визуализация данных
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1 Клинический анализ выборки
3.2 Результаты генетического исследования
3.3 Спектр вариантов в гене ТУЯ (ММ_000372.5)
3.3.1 Характеристика вариантов в гене ТУЯ по частоте
3.3.2 Анализ распределение вариантов относительно гена ТУЯ
3.4 Характеристика вариантов в гене ТУЯ по клинической значимости
3.4.1 Спектр вариантов по критериям ЛСМО в гене ТУЯ
3.4.2 Переоценка вариантов в гене ТУЯ на основании популяционных частот с использованием отношения шансов (ОШ)
3.4.3 Анализ влияния вариантов на сплайсинг
3.4.4 Комплексный аллель в гене ТУЯ
3.4.5 Анализ активности тирозиназы
3.4.6 Комплексная переоценка вариантов по критериям ЛСМО с учетом проведенных исследований
3.5 Спектр и частоты вариантов в других альбинизм-ассоциированных генах
3.5.1 Спектр и частоты вариантов в гене ОСА2 (ЫМ_000275.3)
3.5.2 Спектр и частоты вариантов в гене ТУЯР1 (ЫМ_000550.3)
3.5.3 Спектр и частоты вариантов в гене 8ЬС45А2 (ЫМ_016180.5)
3.5.4 Спектр и частоты вариантов в гене ОРЯ143 (КМ_000273.3)
3.6 Расчетная частота заболевания
3.6.1 Глазокожный альбинизм 1 типа
3.6.2 Глазокожный альбинизм 2 типа
3.6.3 Глазокожный альбинизм 3 типа
3.6.4 Глазокожный альбинизм 4 типа
3.6.5 Расчетная частота глазокожного альбинизма в России
3.7 Клинико-генетические корреляции
3.7.1 Взаимосвязь между клиническими признаками и типами альбинизма
3.7.2 Взаимосвязь между клиническими признаками двух подтипов ГКА 1 (ГКА 1А и 1В)
3.7.3 Взаимосвязь между клиническими признаками и типами вариантов в гене ТУЯ
3.8 Спектр и частоты патогенных вариантов в других генах, ответственных за развитие синдромальных форм альбинизма
3.8.1 Спектр и частоты вариантов в гене ИР81 (КМ_000195.5)
3.8.2 Спектр и частоты вариантов в гене ИР$,4 (ММ_022081.5)
3.8.3 Спектр и частоты вариантов в гене ИР86 (КМ_024747.5)
3.8.4 Спектр и частоты вариантов в гене БЬОС186 (ЫМ_012388.3)
3.9 Количество пациентов с подтвержденным генетическим диагнозом
3.10 Алгоритм подтверждающей и дифференциальной клинико-молекулярно-генетической
диагностики наследственных формам альбинизма в России
3.10.1 Клиническое исследование
3.10.2 Молекулярно-генетическое исследование
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России
Публикации в других изданиях
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение А. Клинико-генетический опросник по альбинизму
Приложение Б. Клиническая характеристика пациентов когорты (193 человека)
Приложение В. Генетическая характеристика пациентов когорты (193 человека)
Приложение Г. Генетические варианты, выявленные в российской когорте больных
Приложение Д. Сравнение генетических вариантов, выявленных в российской когорте больных с другими когортами
Приложение Е. Сравнение популяционных частот генетических вариантов, выявленных в российской когорте
Приложение Ж. Биоинформатический анализ вариантов в гене TYR
Приложение З. Расчет отношение шансов (ОШ) «случай-контроль» для вариантов, выявленных в когорте пациентов
Приложение И. Клинико-генетическая взаимосвязь между типом ГКА и клиническими проявлениями
Приложение К. Клинико-генетическая взаимосвязь между типом варианта в гене TYR и клиническими проявлениями
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Альбинизм - это гетерогенная группа генетически обусловленных заболеваний, связанных с полным или частичным нарушением синтеза меланина [1]. Всего описано порядка 20 форм, а также значительное число заболеваний, пересекающихся по клиническим признакам с альбинизмом, которые представляют интерес для врачей разных специальностей. Выделяют изолированные и синдромальные формы наследственного альбинизма. Клиническая картина и генетические причины альбинизма различаются и определяют поражение многих органов и систем, однако основными симптомами являются гипопигментация кожи, волос и изменения со стороны зрительного аппарата. Известно, что в европейской популяции наиболее распространенным типом является глазокожный альбинизм (ГКА) тип 1, ассоциированный с биаллельными вариантами в гене ТУЯ, который клинически разделяется на два подтипа - 1Л (ОМ1М #203100) и 1В (ОМ1М #606952) [1], а также ГКА 2 типа, ассоциированный с биаллельными вариантами в гене ОСА2 [2]. Однако нет оснований полагать, что такое же распределение характерно для многонационального населения России, особенно учитывая возможные популяционно-специфичные особенности. Остальные типы ГКА и других форм альбинизма встречаются гораздо реже [3], но их реальная распространенность в РФ неизвестна.
По причине генетического и фенотипического разнообразия наследственных форм альбинизма возникают сложности при постановке точного диагноза. Клиническая вариабельность наблюдается среди пациентов с одним и тем же генетически установленным типом альбинизма (например для ГКА 1 и 4 типов) - от классических тяжелых форм с полным отсутствием пигментации до атипичных случаев с частичным сохранением меланина [1]. Кроме того, значительное фенотипическое совпадение между альбинизмом и другими патологиями глаза усложняет диагностику [4]. Следовательно, перед установлением окончательного диагноза следует проводить молекулярное подтверждение и соотносить его с клиническими данными. Для проведения молекулярно-генетической диагностики необходимо применение различных генетических методов, которые в совокупности позволяют установить причину альбинизма [5]. Диагностика осложняется широким спектром вариантов (несинонимичные замены, нонсенс-варианты, варианты нарушения сплайсинга, крупные делеции), высокой частотой вариантов с неопределенным клиническим значением, наличием гипоморфных аллелей, приводящих к стертым клиническим проявлениям, а также этнической специфичностью мутационного спектра, включая редкие варианты, не представленные в международных базах данных [6]. Таким
образом, комплексное исследование клинико-генетических особенностей альбинизма в России представляется крайне актуальным и своевременным. Проведение такого исследования способствует улучшению помощи пациентов с альбинизмом в России.
Степень разработанности темы
На сегодняшний день в мировой литературе накоплен значительный объем данных о генетических основах альбинизма. Описано 20 генов, ассоциированных с различными формами альбинизма, для популяций Европы, Азии и Африки определены генетические спектры [7]. Детально описаны молекулярные механизмы нарушения меланогенеза, которые связаны с дефектами ключевых ферментов и транспортных белков [8]. Основные открытия пришлись на 1980-2000-е годы [9], [10], [11], [12], [13]. Относительно недавно открыты новые формы альбинизма: ГКА 7 типа (2013 год) [14], ГКА 8 типа (2021 год) [15], синдром Германски-Пудлака (СГП) 9 типа (2012 год) [16], синдром Германски-Пудлака 11 типа (2020 год) [17]. Помимо основных генов, известных для альбинизма, описано гораздо большее число генов, которые могут приводить к альбинотическому состоянию (https://www.ifpcs.org/colorgenes/), большинство из них описано на модельных животных (гены у мышей и рыб Башо гепо) и не описано пока для человека. Использование передовых молекулярно-генетических методов, таких как массовое параллельное секвенирование (МПС) позволяет изучить наличие иных механизмов, связанных с нарушением пигментации и открыть новые ранее неизвестные формы альбинизма.
Описано небольшое число исследований по изучению молекулярно-генетического спектра и клинических особенностей альбинизма, включающие объемные выборки больных: европейское (французское) исследование [7], включающее 990 пациентов, китайское исследование [18], которое включает 1146 больных. Однако таких объемных исследований мало, и в большинстве современных исследований не всегда выявляется столь большое разнообразие известных альбинотических форм [19], [20], [21].
Данные об альбинизме в Российской Федерации (РФ) ограничены. Распространенность альбинизма в России составляет в среднем 2,19 на 100 000 населения [22], однако существенно варьирует среди разных этнических групп. По данным генетико-эпидемиологических исследований известно, что наибольшая распространенность ГКА описана среди черкесов (9,84 на 100 000) и адыгейцев (9,23 на 100 000), а также удмуртов (5,79 на 100 000), карачаевцев (5,54 на 100 000), татар (5,26 на 100 000), осетин (4,31 на 100 000) и марийцев (4,08 на 100 000), для остальных регионов и этнических групп РФ распространённость альбинизма существенно ниже.
Кроме того, отсутствуют данные о корреляции «генотип-фенотип» в многонациональных группах.
Клиническое и генетическое разнообразие уже известных форм альбинизма не всегда позволяет наиболее точно установить диагноз, что подчеркивают важность проведения как подробной клинической диагностики разными специалистами с использованием различных инструментальных методов, так и генетической диагностики с использованием различных молекулярно-генетических подходов и анализа полученных генетических данных. Кроме того, в России ранее не проводились столь масштабные клинико-генетические исследования различных форм альбинизма.
Цель исследования
Целью исследования явилось изучение клинико-молекулярно-генетических характеристик различных форм альбинизма у российских пациентов и разработка схемы клинико-генетической диагностики.
Задачи, решаемые в ходе исследования
1. Изучить основные фенотипические характеристики когорты пациентов с входящим диагнозом «Альбинизм».
2. Провести молекулярно-генетическую диагностику когорты больных с альбинизмом. Определить клинико-генетические формы, спектр, типы и частоты генетических вариантов в генах, ассоциированных с альбинизмом, выделить изолированные и синдромальные формы. Установить частые типы и генетические варианты для когорты российских пациентов.
3. Провести переоценку вариантов в гене ТУЯ с неизвестным клиническим значением на основании данных о популяционных частотах в выборке здоровых россиян, функционального анализа.
4. Оценить расчетные частоты наследственных форм альбинизма в выборке российских пациентов и сравнить с данными крупных международных исследований и популяционных баз данных.
5. Определить клинико-генетические особенности и провести анализ гено-фенотипических корреляций в группе российских больных с различными формами изолированного альбинизма.
6. Изучить основные генетические типы синдромальных форм в рассматриваемой выборке пациентов.
7. Разработать схему последовательной подтверждающей и дифференциальной клинико-молекулярно-генетической диагностики наследственных формам альбинизма в российской выборке.
Научная новизна
Впервые в России проведено клиническое исследование наследственных форм альбинизма на крупной когорте пациентов (193 человека из 177 семей). Впервые определены частоты клинических симптомов альбинизма, выделены частые симптомы, встречающиеся в выборке с частотой более 50%.
На когорте из 177 семей впервые описан спектр различных клинико-генетических форм альбинизма, который представлен как изолированными (89,4%), так и синдромальными (10,6%) формами.
Впервые определена доля пациентов с биаллельными вариантами в генах, не связанных с альбинизмом, но клинически сопровождающихся альбинотическим состоянием.
Впервые определена наиболее частая форма альбинизма в рассматриваемой когорте (63,2%) - глазокожный альбинизм (ГКА) 1 типа, ассоциированная с каузативными вариантами в гене ТУЯ. Впервые подробно охарактеризованы варианты в гене ТУЯ, выявлены особенности российской выборки как в распределении вариантов вдоль последовательности гена ТУЯ, так и в аллельной частоте по сравнению с мировыми данными, 22,2% вариантов ранее не описаны.
Впервые выполнена переоценка клинической значимости выявленных вариантов на основе комплексного подхода, включающего использование данных полногеномного секвенирования (не менее 40 067 здоровых россиян) и функциональных исследований: анализа влияния вариантов на паттерн сплайсинга и определение активности тирозиназы в первичной культуре меланоцитов, выделенных из биоптата кожи пациента с комплексным аллелем в гене ТУЯ (ЫМ_000372.5) c.[-301C=;575C>A;1205G>A] в генотипе.
Впервые подробно охарактеризованы варианты в других генах, ассоциированных как с изолированными формами альбинизма: ОСА2 (ГКА 2) - 28 вариантов, ТУЯР1 (ГКА 3) - 5 вариантов, 8ЬС45А2 (ГКА 4) - 12 вариантов, ОРЯ143 (глазной альбинизм) - 8 вариантов, так и с синдромальными:18 вариантов в генах ИР81 (СГП 1), ИР84 (СГП 4), ИР86 (СГП 6) и ЕЮС1$6 (СГП 9). Суммарно выявлено 71 вариантов, из которых 42 описаны впервые (59,1%). Впервые
выполнена переоценка клинической значимости выявленных вариантов на основе комплексного подхода.
Впервые рассчитаны популяционные частоты разных типов ГКА и суммарная частота ГКА в России. Показано, что наиболее частой формой ГКА среди российского населения является ГКА 1 типа (не менее 1 на 23 688 населения).
Впервые изучены клинико-генетические взаимосвязи между генотипом пациентов и фенотипом на основании данных российской выборки.
Впервые разработана схема последовательной клинико-генетической диагностики различных форм альбинизма, применение которой позволило выявить каузативные варианты в 93,2% неродственных пробандов (165/177) и установить диагноз в 80,8% семей (143/177).
Теоретическая и практическая значимость работы
Установление спектра и частоты патогенных вариантов в генах альбинизма, включая выявление уникальных генетических особенностей, характерных исключительно для российского населения, подтверждает их диагностическую значимость и популяционную специфичность. Использование популяционных частот базы данных «100 000 + Я» (ООО «Биотек кампус») и проведение функциональных исследований доказали патогенную роль выявленных генетических вариантов, что позволило подтвердить диагноз. Эти результаты существенно расширяют глобальную базу знаний о генетических основах альбинизма.
Выявленные различия в распространенности форм альбинизма среди здорового населения России, а также установление преобладающих форм альбинизма демонстрируют уникальные эпидемиологические особенности заболевания в России. Эти данные имеют важное значение для проведения сравнительного анализа между различными популяциями.
Выявление клинических особенностей и клинико-генетический взаимосвязей имеет ключевое значение для прогноза заболевания и разработки индивидуальных подходов к ведению пациентов.
Разработанная молекулярно-генетическая схема диагностики различных форм альбинизма позволяет повысить точность постановки диагноза. Практическая значимость работы заключается в возможности применения полученных данных для разработки клинических рекомендаций, организации медицинской помощи и улучшения генетического консультирования семей с альбинизмом.
Методология и методы диссертационного исследования
Выборка для генетического исследования сформирована из пациентов с клиническим диагнозом «Альбинизм», подписавших добровольное информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных. В диссертационной работе использованы следующие молекулярно-генетические методы: секвенирование по Сенгеру, метод мультиплексной лигазо-зависимой амплификации проб (MLPA), методы высокопроизводительного секвенирования и последующий биоинформатический анализ данных. Валидация и сегрегация выявленных вариантов нуклеотидной последовательности проводилась с помощью секвенирования по Сенгеру. Часть молекулярно-генетической диагностики проводилась в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (зав. лабораторией — д.б.н., проф., член-корр. РАН Поляков А.В.). Изучение влияния вариантов в гене ТУЯ на сплайсинг проводилось в отделе функциональной геномики ФГБНУ «МГНЦ» (зав. лабораторией — д.б.н. Скоблов М.Ю.) с использованием конструкций на основе минигенов. Изучение активности тирозиназы при различных вариантах в гене ТУЯ проводилось с использованием спектрофотометрического анализа. Для обработки полученных данных использован статистический анализ.
Положения, выносимые на защиту
1. В когорте 193 пациентов (из 177 семей) с входящим диагнозом альбинизм определены частоты основных клинических симптомов: гипоплазия фовеа (87,6%), гипопигментация сетчатки (92,6%), волос (87,6%), кожи (87,6%), радужки (70%), снижение остроты зрения (77,2%), нистагм (76,7%), трансиллюминация радужки (42%) и нарушения рефракции (47%) и склонность к кровотечению (10,9%).
2. В результате проведенной ДНК-диагностики для 177 семей, в 4 семьях (2,2%) выявлены биаллельные варианты в генах, не связанных с альбинизмом, в 173 семьях — различные формы альбинизма. В 161 семье (93,1%) выявлены каузативные варианты в генах, ассоциированных с альбинизмом: изолированные формы в 89,4% (глазокожный альбинизм (ГКА) 1 типа (63,2%), ГКА 2 типа (18,1%), ГКА 4 типа (10,4%), глазным альбинизмом (6,3%), ГКА 3 типа (2%)), синдромальные — в 10,6% (синдром Германски-Пудлака (СГП) 1 типа (53%), 4 типа (23,6%), 6 типа (17,6%) и 9 типа (0,6%)).
3. В гене ТУЯ (ГКА 1) выявлено 45 различных генетических вариантов, включая 40 однонуклеотидных замен (в т.ч. частый вариант c.650G>A - 58 из 182 аллелей, 31,9%), 4 вариации
числа копий локуса гена и известный комплексный аллель c.[-301C=;575C>A;1205G>A]; большая часть вариантов ранее описана (77,8%, 35/45 варианта), 10 встретились впервые (22,2%, 10/45). Выявленные особенности российской когорты в распределении вариантов вдоль последовательности гена ТУЯ демонстрируют, что варианты в экзоне 3 встречаются чаще (p-value = 0,0025), а в экзоне 5 — реже (p-value = 4^-6) относительно ожидаемого числа. Выявленные особенности российской когорты в аллельной частоте демонстрируют, что значимо больше вариантов выявлено в экзоне 1 (р-уа1ие = 0,0001) и не обнаружено в экзоне 5 (p-value = 0,0003).
4. В спектре вариантов, выявленных в гене ТУЯ, доля вариантов с неизвестной клинической значимостью составила 55,6% (25/45). Комплексный анализ для переоценки вариантов на основе данных полногеномного секвенирования (40 067 здоровых россиян) и функциональных исследований позволил верифицировать патогенность вариантов в гене ТУЯ: доля патогенных вариантов составила 48,9% (22/45), вероятно патогенных вариантов — 46,7% (21/45), вариантов с неизвестной клинической значимостью — 4,4% (2/45). Диагноз ГКА 1 типа подтвержден у 82,4% неродственных пробандов.
5. В результате ДНК-диагностики идентифицированы варианты в других генах, ассоциированных с ГКА: в гене ОСА2 (ГКА 2) обнаружено 28 генетических вариантов, в гене 8ЬС45А2 (ГКА 4) выявлено 12 генетических вариантов, в гене ОРЯ143 (глазной альбинизм) определено 8 вариантов, в гене ТУЯР1 (ГКА 3) идентифицировано 5 генетических вариантов. Выявлены особенности российской когорты для ГКА 2 и 4 типов.
6. Минимальная расчетная частота ГКА 1 типа, определенная на основании данных полногеномных исследований (40 067 здоровых россиян), составляет 1 на 23 688 населения, ГКА 2 типа — 1 на 84 423 человек, ГКА 3 типа — 1 на 2 153 262, и ГКА 4 типа — 1 на 2 859 527. Суммарная минимальная расчетная частота ГКА составляет 1 на 7 955 человека.
7. Пациенты с ГКА 1 типа демонстрируют более тяжелый фенотип (р-уа1ие < 0,05) по сравнению с пациентами с подтвержденными диагнозами ГКА 2 и 4 типов (гипопигментация кожи, волос, радужки и ее трансиллюминация, потеря остроты зрения). Пациенты с комплексным аллелем в гене ТУЯ c.[-301C=;575C>A;1205G>A] имеют менее выраженные клинические признаки (р^а1ие < 0,05) по сравнению с пациентами, у которых выявлены другие варианты, включая частичную пигментацию (волос, кожи и радужки), отсутствие нистагма и трансиллюминации радужки, что подтверждает гипоморфный эффект комплексного аллеля.
8. Синдромальные формы альбинизма представлены различными типами синдрома Германски-Пудлака. У 17 пробандов выявлено 18 различных вариантов в 4 генах: ИР81 (СГП 1), ИР$4 (СГП 4), ИР$6 (СГП 6), ВЮСЖ (СГП 9), среди которых 11 ранее не описаны. На основании данных полногеномных исследований (40 067 здоровых россиян) удалось верифицировать патогенность и переклассифицированы все 18 вариантов (100%), в результате
чего диагноз установлен для всех 17 пробандов: 9 пробандов с СГП 1 типа (50%), 4 - с СГП 4 типа (22,2%), 3 - с СГП 6 типа (16,7%) и 1 - с СГП 9 типа (5,6%).
9. Схема клинико-генетической диагностики, включающая последовательное применение секвенирования по Сенгеру гена TYR и высокопроизводительное секвенирование, позволила выявить биаллельные (или гемизиготные в случае GPR143) варианты 93,2% неродственных пробандов (165/177), а установить диагноз в 80,8% семей (143/177).
Степень достоверности результатов
Результаты получены при исследовании репрезентативной выборки, включающей 193 человека с клиническим диагнозом «Альбинизм». Цели и задачи работы основываются на данных современных исследований в области медицинской генетики и эпидемиологии. Поставленные в работе цели и задачи полностью выполнены, а выводы полноценно и объективно отражают результаты проведенных исследований. Молекулярно-генетический анализ проведен с использованием всего спектра современных молекулярно-генетических методов: прямого секвенирования по Сенгеру, мультиплексной лигазо-зависимой амплификацией проб (MLPA), высокопроизводительного панельного, экзомного и геномного секвенирования. Для сравнения полученных данных и анализа корреляций использованы адекватные статистические методы.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Изучение функциональной активности меланоцитов, культивированных in vitro в 2D и 3D условиях2020 год, кандидат наук Джуссоева Екатерина Витальевна
Распределение меланина в коже, пигментсодержащих придатках кожи, в доброкачественных меланоцитарных новообразованиях у пациентов с витилиго2022 год, кандидат наук Деева Наталья Владимировна
Комбинированное применение селективной лазеротерапии (755нм) и фармафореза в коррекции неопухолевых меланиновых гиперпигментаций2017 год, кандидат наук Иконникова Евгения Владимировна
Клинико-лабораторное обоснование дифференцированной терапии мелазмы у женщин2019 год, кандидат наук Шаруханова Асият Анваровна
Молекулярно-генетическая характеристика изолированных аутосомно-рецессивных заболеваний сетчатки2026 год, кандидат наук Огородова Наталья Юрьевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-молекулярно-генетическая характеристика различных форм альбинизма у российских пациентов»
Апробация работы
Материалы диссертационной работы доложены на 6 всероссийских конференциях и двух международных: X Съезд Российского общества медицинских генетиков с международным участием, 30.06.2021— 02.07.2021, Москва; Съезд детских врачей Московской области с международным участием «Педиатрия как искусство», 06.09.2023 - 08.09.2023, Москва; «International Scientific Conference on Albinism 2025» 21.01.2025 - 25.01.2025, France; Ежегодный Симпозиум по медицинской генетике «Genetico.WTF» 14.02.2025, Москва; VI Всероссийский конгресс с международным участием «5П Детская медицина», 26.03.2025 - 28.03.2025, Москва; XI Съезд Российского общества медицинских генетиков с международным участием, 12.05.2025 - 15.05.2025, Санкт-Петербург; «European Human Genetics Conference 2025», 21.05.202524.05.2025, Milan, Italy. Работа одобрена этическим комитетом (решение № 6/2 от 19.04.2021 г.), прошла экспертную комиссию и рекомендована к защите на заседании диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»).
Личный вклад автора в проведение исследования
Автор исследовательской работы принимал участие во всех этапах её проведения: анализ литературы, формулирование цели и задач, проведение молекулярно-генетической диагностики, обработка и интерпретация полученных результатов, статистический анализ данных, формулирование выводов. Автором проанализирована и проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, обработаны полученные результаты, сформулированы выводы и написана рукопись. Материалы исследования подготовлены автором к публикации в отечественных и зарубежных рецензируемых журналах. Результаты исследовательской работы представлены лично автором на 2 международных и 6 всероссийских конференциях.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. — Генетика (медицинские науки), п. 19 «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Медико-генетическое консультирование. Болезни с наследственной предрасположенностью. Генетика старения. Иммуногенетика. Онкогенетика. Генетика поведения. Молекулярно-генетическая/биохимическая диагностика заболеваний человека. Фармакогенетика. Генотоксикология. Генетическая терапия». Работа включает в себя обсуждение проблем медицинской генетики, генетики человека, молекулярно-генетической диагностики.
Публикации
Материалы диссертации представлены в 6 печатных работах соискателя, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук (в том числе 3 статьи опубликованы в журналах, индексируемых в Web of Science и/или Scopus, К1 - 2, К2 - 1). По результатам исследования зарегистрирована база данных «Альбинизм» (свидетельство № 2024621151). В опубликованных работах полностью отражены основные результаты диссертации, её положения и выводы.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 192 страницах и включает: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы результатов собственных исследований с их обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений, список литературы, приложения. Работа содержит 26 рисунков, 22 таблицы. Библиографический указатель включает 154 литературных источника, из них 151 - зарубежных, 3 - отечественных.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Образование и накопление пигмента
Альбинизм - это генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, развивающихся в результате полного или частичного отсутствия пигмента меланина, обеспечивающего окраску кожи, волос, радужной и пигментной оболочек глаза у человека. Меланин является основным пигментом у человека и обеспечивает пигментацию кожи, волос и глаз. Основной функцией меланина является защита от ультрафиолетового излучения [8]. Меланин синтезируется и накапливается в меланосомах - внутриклеточных лизосомоподобных органеллах (англ. lysosome-related organelles, LRO), которые находятся в меланоцитах. По мере созревания меланосом в них происходит синтез меланина, после чего они транспортируются в окружающие кератиноциты базального слоя кожи. У млекопитающих синтезируется два типа меланина - эумеланин, который обеспечивает более темную окраску (от коричневого до черного) и более светлый феомеланин (от желтого до красного цвета) [23]. Синтез меланина у человека происходит непрерывно на протяжении всей жизни, однако его уровни могут различаться на разных стадиях развития. Синтез меланина начинается на ранних стадиях развития плода, на его синтез влияют различные средовые и генетические факторы [24]. Плотность и распределение меланоцитов отличаются у людей и могут уменьшаться с возрастом. У пожилых людей число меланоцитов значительно снижается, что может привести к поседению волос, а в некоторых случаях к таким состояниям, как витилиго, когда участки кожи полностью теряют свой пигмент [25].
1.2 Созревание меланосом
Созревание меланосом происходит в цитоплазме меланоцита и включает 4 стадии. Меланосомы стадии I представляют собой вакуоли с ранними эндосомами, которые содержат амилоидные фибриллы, состоящие из премеланосомного белка PMEL [26], известного также как Pmel17 и gp100. Для стабильности, транспортировки и процессинга премеланосомного белка необходимы структурные белки MART1 и GPR143 [27], [28]. По мере созревания меланосом в них становится больше амилоидных фибрилл. Меланосомы стадии II содержат уже полностью сформированный меланосомный матрикс, в котором амилоидные фибриллы организованы в массивы параллельных листов (Рисунок 1). В меланосомах стадии III и IV происходит синтез и отложение меланина в амилоидных фибриллах [29].
Рисунок 1 - Изображение созревания меланосом в меланоците [26]. На рисунке показаны четыре стадии созревания меланосом: Stage I - Стадия I (Ранняя эндосома), Stage II - Стадия II (Формирование фибриллярного матрикса), Stage III - Стадия III (Начало отложения меланина) и Stage IV -Стадия IV (Полностью меланизированная меланосома). TYR - тирозиназа, TYRP1— тирозиназа-подобный белок, PMEL - премеланосомный белок, MART1 - антиген меланомы распознающийся Т-клетками, Rab7 - RAS-связанный белок Rab-7a, VARP -Vps9-ankyrin-повторный белок, Rab32/38 - RAS-связанный белок 32 и 38 соответственно, BLOC-1 и BLOC-2 - комплекс биогенеза органелл, связанных с лизосомами 1 и 2 соответственно, AP-3 (adaptor related complex 3) — белковый комплекс, связанный с адаптером 3, GGA (Golgi-localized y-ear-containing ARF-binding proteins) - у-адапторные белки Гольджи, которые взаимодействуют с аденозинтрифосфат-рибозилирующим фактором (ARF), Endoplasmic reticulum -эндоплазматический ретикулум (ЭР), Golgi - аппарат Гольджи, cysteine - цистеин ,
pheomelanosome - феомеланосома
Направленное образование меланосом регулируется различными факторами, включая внутриклеточный транспорт белков, необходимых для меланогенеза, а также регуляцию сигнальных путей. Транспорт ключевых белков обеспечивается «комплексом биогенеза органелл, связанных с лизосомами» (англ. Biogenesis of Lysosome-related Organelles Complex, BLOC). Этот комплекс играет важную роль в транспорте белков, необходимых для формирования лизосомоподобных органелл (LRO), к которым, помимо меланосом, относятся плотные гранулы тромбоцитов [30], [31]. Известно, что комплекс BLOC-1 обеспечивает доставку
переносчика меди (ATP7A) к меланосомам. Медь, в свою очередь, является необходимым кофактором для тирозиназы, поэтому меланоциты с дефицитом BLOC-1 демонстрируют депигментацию, несмотря на наличие в них тирозиназы [31]. Точная молекулярная функция комплекса BLOC-2 до конца не изучена, однако предполагается, что он может участвовать в слиянии BLOC-1-зависимых транспортных промежуточных продуктов с созревающими меланосомами [32]. Молекулярная функция комплекса BLOC-3 также остается не до конца выясненной, но есть предположения, что он может обеспечивать транспорт промежуточных продуктов из эндоплазматического ретикулума (ЭПР) в меланосомы [27]. Кроме того, транспортную функцию осуществляет гетеротетрамерный комплекс AP-3, который состоит из нескольких субъединиц, кодируемых соответствующими генами: P3A (AP3B1), ц3А (AP3M1), о3 (AP3S1), и 5 (AP3D1) [33]. Он необходим для эффективной доставки белков TYR и OCA2 в меланосомы [34], [27]. Патогенные варианты нуклеотидной последовательности в генах, кодирующие комплексы BLOC и субъединицы комплекса AP-3 также приводят к развитию различных форм синдрома Германски-Пудлака.
1.3 Синтез меланина
Синтез меланина инициируется доставкой в меланосомы ключевых белков, таких как тирозиназа (TYR), тирозиназа-подобный белок 1 (TYRP1) и L-дофахромтаутомераза (DCT или TYRP2). Кроме того, в меланогенезе участвуют дополнительные белки, включая:
1) трансмембранную медь-транспортирующую АТФазу Р-типа (ATP7A), которая обеспечивает доставку меди, необходимой для активности тирозиназы;
2) полипептид-P (OCA2), регулирующий pH меланосом и транспорт ионов;
3) ассоциированный с мембраной переносчик (SLC45A2), отвечающий за транспорт молекул, необходимых для синтеза меланина.
Белки синтезируются в гранулярной ЭПР и проходят пострансляционную модификацию в комплексе Гольджи, после чего транспортируются вышеперечисленными белками-переносчиками в меланосомы стадии III (Рисунок 1).
Меланогенез представляет собой последовательность биохимических реакций, в результате которых образуется меланин (Рисунок 2). Инициатором меланогенеза является ультрафиолетовое излучение, которое индуцирует p53-зависимый сигнальный каскад. Активация p53 приводит к экспрессии белков сигнального пути POMC/MSH, что приводит к увеличению секреции меланоцитстимулирующих гормонов (MSH), таких как меланотропины, интермедины и меланокортины. Эти гормоны связываются с рецептором меланокортина 1
(MC1R), расположенным на мембране меланоцитов. Функция MC1R регулируется меланоцитстимулирующими гормонами, адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и белком Агути (ASP) [28].
Рисунок 2 - Этапы меланогенеза [26]. TP53 (transcription factor p53/tumor protein 53) -опухолевый белок 53 (транскрипционный фактор), TP53RE (transcription factor p53 that binds a very loose DNA response element) - транскрипционный фактор p53, связывающийся с низкоспецифичным слабоконсервативным) ДНК-мотивом, POMC (Proopiomelanocortin) -проопиомеланокортин, a-MSH (alpha-melanocyte-stimulating hormone) - альфа-меланостимулирующий гормон, melanosome transfer - транспорт меланосом, MC1R (Melanocortin 1 receptor) - рецептор меланокортина 1, cAMP (Cyclic adenosine monophosphate) -циклический аденозин монофосфат (цАМФ), PKA (Protein kinase A) - протеин-киназа А, SIK (salt-inducible kinase) - индуцируемая солью киназа, CRE (cAMP response element ) - цАМФ регуляторный элемент, , CREB (cAMP response element-binding protein) - цАМФ регуляторный элемент-связывающий белок, CRTC (CREB-regulated transcriptional coactivator) - CREB-регулируемый транскрипционный коактиватор, TYR - тирозиназа, TYRP1—тирозиназа-
подобный белок, PMEL - премеланосомный белок, DCT (Dopachrome tautomerase) -таутомераза допахирома, MITF (microphthalmia-associated transcription factor/Melanocyte-
inducing transcription factor) - транскрипционный фактор, связанный с микроофтальмией/меланоцит-индуцирующий транскрипционный фактор. Keratinocyte -кератиноцит, UV exposure - ультрафиолетовое воздействие, UV protection - ультрафиолетовая защита, melanocyte - меланоцит, the cAMP/CREB signaling pathway - cAMP/CREB сигнальный путь, master regulation of pigmented genes - главная регуляция генов пиментации, pigment genes - гены пигментации, melanosome formation/maturation - формирование и созревание меланосом, vesicular transport of melanosome proteins - везикулярный транспорт белков меланосомы
Воздействие УФ приводит также к увеличению экспрессии гена MITF, который кодирует транскрипционный фактор, связанный с микрофтальмом (англ. microphthalmia-associated transcription factor MITF), другое его название, отражающее его роль в биосинтезе меланина -меланоцит-индуцирующий транскрипционный фактор [35]. Роль MITF в синтезе меланина обеспечивается активацией экспрессии основных меланогенных белков: PMEL, MART1, TYR, TYRP1 и DCT (TYRP2). Наличие нескольких названий подчеркивает роль данного транскрипционного фактора в развитии различных состояний, ассоциированных с патологией глаза. Многообразие функций MITF объясняется сложностью его регуляции: наличием множества изоформ, которые экспрессируются в разных тканях, наличием множества промоторов, с которых начинается транскрипция, и наличием различных микроРНК, которые регулируют MITF на посттранскрипционном уровне [36].
Синтез меланина начинается с гидроксилирования аминокислоты L-тирозина до L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-DOPA), который превращается в ДОФА-хинон. Фермент тирозиназа (TYR) осуществляет гидроксилирование L-тирозина, эта реакция является ключевой в синтезе, так как ДОФА является субстратом для синтеза меланина. Последующие стадии дают смесь промежуточных продуктов. Если присутствует достаточное количество цистеина, ДОФА-хинон модифицируется до 5-S-цистеинил-L-DOPA, и впоследствии образуется феомеланин, который обеспечивает более светлую окраску. При отсутствии цистеина ДОФА-хинон преобразуется в содержащий индольное кольцо допахром, который преобразуется в 5,6-дигидроксииндол (DHI) и с помощью тирозиназы (TYR) превращается в DHI-эумеланин. Если присутствует фермент ДОФА-хромтаутомераза (TYRP2), кодируемый геном DCT (12q21.33), допахром будет преобразовываться в 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновую кислоту (DHICA), а превращение DHICA в DHICA-меланин индуцирует тирозиназа и TYRP1 [37]. Эумеланин, который обеспечивает более темную окраску кожи, представляет собой полимер, состоящий 5,6-дигидроксииндола (DHI) и 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновой кислоты (DHICA), а также пиррольных звеньев, полученных в результате их пероксидативного расщепления [38]. Известно, что эумеланин включает элементарные структурные единицы DHI и DHICA в почти равном соотношении [39] (Рисунок 3). Структурный белок GPR143, кодируемый геном GPR143, является рецептором для тирозина, L-ДОФА и дофамина, а также является внутриклеточным рецептором, связанным с G-белком, который участвует в биогенезе, организации и транспорте меланосом. Он обнаруживается в поздних эндосомах, лизосомах и меланосомах, особенно в меланосомах ранних стадий [40].
Рисунок 3 - Стадии синтеза феомеланина и эумеланина [41]
1.4 Клиническая характеристика альбинизма
Альбинизм может быть диагностирован уже при рождении или в первые месяцы жизни за счёт снижения или полного отсутствия пигмента в коже и в волосах. Однако, глазные нарушения, такие как нистагм и светобоязнь, могут стать заметными позднее, когда ребенок начинает фокусировать взгляд. Таким образом, альбинизм впервые может быть диагностирован педиатром, а также такими специалистами как офтальмолог и дерматолог. Оценка снижения пигментации кожи и волос может быть субъективной и варьироваться в зависимости от этнической принадлежности, поэтому рекомендуется оценивать наличие загара и пигментацию кожи и волос по отношению к незатронутым членам семьи. Оценка нарушений пигментации кожи и волос
У млекопитающих зрелые меланосомы мигрируют из меланоцитов кожи в соседние кератиноциты и сохраняются в течение всей жизни. Для оценки пигментации кожи используют различные тесты и шкалы, которые варьируются от самого низкого балла, который соответствует полному отсутствию пигмента до самого высокого балла [42]. Отсутствие пигмента на коже может приводить к серьезным последствиям, включая повышенный риск кожных заболеваний, связанных с воздействием ультрафиолетового (УФ) света [43]. Наиболее серьезным последствием является развитие рака кожи, который включает все виды рака, вызванные
ультрафиолетовым излучением, включая плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак, меланому и, реже, клеточный рак Меркеля [43]. Для подтверждения и дифференцировки различных типов альбинизма проводят дополнительные тесты, которые включают морфологическое исследование биоптата кожи и тест на волосяные фолликулы - метод диагностики альбинизма, при котором исследуются клетки волосяной луковицы для выявления нарушений синтеза меланина [39]. Однако на сегодняшний день данный метод не является основным в диагностике альбинизма. Оценка глазных нарушений
Меланосомы пигментных клетках глаза не мигрируют и содержатся в различных структурах глаза, таких как пигментный эпителий радужки, строма радужки и радужная оболочка, цилиарное тело и сосудистая оболочка глаза [23], [44]. Они в течение всей жизни подвергаются воздействию света и кислорода, что создает риск окислительного стресса. Однако они защищены системой антиоксидантов, включая меланин, ферменты и витамины. С возрастом меланин образует комплексы с липофусцином, которые под действием синего света могут усиливать окислительный стресс, что приводит к нарушению функции меланина и возрастной патологии глаза (дегенерации сетчатки, повышение риска развития макулодистрофии) [45].
В офтальмологической практике альбинизм проявляется следующими симптомами: нистагм, светобоязнь, амблиопия, гипоплазия фовеа, сниженная острота зрения, косоглазие, трансиллюминация радужки, пониженная пигментация или отсутствие пигмента на глазном дне и радужной оболочке. Выраженность симптомов варьирует в зависимости от типа альбинизма.
Нистагм является одним из наиболее распространенных офтальмологических симптомов у пациентов с альбинизмом [46]. Как правило, он имеет двусторонний характер и чаще всего проявляется в горизонтальной плоскости, хотя в некоторых случаях может включать вертикальный компонент. Еще одним характерным симптомом является светобоязнь (фотофобия), которая возникает из-за отсутствия пигмента в глазах, что делает их более чувствительными к свету.
Гипоплазия фовеа характеризуется нарушением развития сетчатки, при которой не развивается фовеальная ямка (гипоплазия макулы) [47], что приводит нарушению дифференцировки сетчатки в данной области, снижению остроты зрения, нистагму и светобоязни. Гипоплазия фовеа является основным симптомом альбинизма, однако гипоплазия фовеа также является основным симптомом и при других наследственных заболеваниях, таких как аниридия, ретинопатия новорожденных, изолипрованная гипоплазия фовеа, наследственные заболевания сетчатки [48]. Описано, что при альбинизме гипоплазия фовеа встречается у 94%-100% всех пациентов [49].
Гипопигментация сетчатки (альбинотическое глазное дно) возникает в результате отсутствия меланина в пигментном эпителии сетчатки, что приводит к визуализации сосудов хориоидеи. В норме глазное дно имеет красноватый оттенок из-за наличия пигмента в сетчатке и хориоидее (сосудистой оболочке). У людей с альбинизмом из-за недостатка меланина глазное дно выглядит более светлым, иногда почти белым или желтоватым. Согласно исследованиям, этот признак встречается более чем у 94% пациентов с альбинизмом [4] (Рисунок 4). Отсутствие пигмента в сетчатке приводит к снижению остроты зрения наряду с гипоплазией фовеа, нистагму, светобоязни и повреждению сетчатки [23]. Дифференциальная диагностика проводится с такими заболеваниями, как ахроматопсия, врожденные аномалии развития сетчатки. Клиничесские особенности представлены на рисунке 4.
III. Fundus pigmentation funduscopic images
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3
IV. Foveal hypoplasia
Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4
Рисунок 4 - Фотографии гипопигментации глазного дна (fundus pigmentation funduscopic images - пигментация глазного дна) (Grade - степень) (III): степень 0: Нормальная пигментация, степень 1: сосуды хориоидеи, видимые на периферии, степень 2: сосуды хориоидеи, видимые на заднем полюсе, но не видны в макулярной области, степень 3: сосуды хориоидеи, видимые в макулярной области; изображение гипоплазии фовеа на ОКТ (foveal hypoplasia - гипоплазия фовеа) (IV): степень 0: Норма, степень 1: нет экструзии плексиформных слоев, степень 2: отсутствие фовеальной ямки, степень 3: отсутствие наружных слоев, степень 4: нет расширения
внешнего ядерного слоя. [49]
Гипопигментация радужки развивается при отсутствии пигментного эпителия и может сопровождаться трансиллюминацией, которая, как правило, возникает при значительном дефиците меланина. Трансиллюминация радужки приводит к тому, что свет проходит сквозь радужку, делая её практически «полупрозрачной». Степени гипопигментации и уровень трансиллюминации могут варьироваться в зависимости от типа альбинизма [50].
При альбинизме описаны нарушения зрительного нерва, которые регистрируются с помощью вызванных зрительных потенциалов (ЗВП) - это метод, позволяющий исследовать зрительные пути на всем протяжении от сетчатки до зрительной коры. При альбинизме описаны нарушения рефракции. Рефракция глаза - это преломляющая способность оптической системы глаза. Основными нарушениями рефракции при альбинизме являются гиперметропия, миопия, косоглазие и астигматизм. Описано, что гиперметропия встречается чаще, чем миопия [51]. Косоглазие наблюдается примерно у 71% пациентов с альбинизмом [52]. Для альбинизма характерно снижение остроты в разной степени, которая зависит от степени гипоплазии фовеа и толщиной фоторецепторов [53], [54], .
Для оценки глазной патологии используются следующие функциональные методы: исследование с использованием щелевой ламы и фотографирование глазного дна, оптическая когерентная томография (ОКТ) для степени фовеальной гипоплазии. В некоторых случаях нарушения рефракции могут потребовать дополнительной диагностики и корректировки (например, подбор очков или контактных линз).
1.5 Молекулярно-генетические основы альбинизма 1.5.1 Изолированные формы альбинизма
Изолированные формы включают глазокожный альбинизм (ГКА) и глазной альбинизм (ГА). Известно 8 типов ГКА (фенотипическая серия ОМ1М PS203100), каждый из которых связан с биаллельными вариантами в 7 генах: TYR (ОМ1М #203100), OCA2 (ОМ1М #203200), TYRP1 (ОМ1М #203290), SLC45A2 (ОМ1М #606574), SLC24A5 (ОМ1М #113750), LRMDA (ОМ1М #615179), DCT (ОМ1М #619165). Для 5 типа ГКА причинный ген на данный момент не картирован. Встречаемость различных типов ГКА в мире неоднозначно, в европейских странах распространённость варьирует от 1:1200 до 1:20000 (Таблица 1) Наиболее частыми формами ГКА в мире являются ГКА 1 и 2 типов.
ГКА 1 типа ассоциирован с биаллельными вариантами в гене TYR (1Ц14.3). Ген TYR кодирует ключевой фермент меланогенеза - тирозиназу, которая участвует в наиболее важных этапах синтеза меланина. Нарушение активности тирозиназы приводит к частичному или полному отсутствию пигмента, что обуславливает наличие двух клинически форм ГКА 1 типа: 1А (ОМ1М #203100) и 1В (ОМ1М #606952). ГКА 1А характеризуется более выраженной степенью тяжести [3]. Для таких пациентов характерна депигментированная белая кожа, не способная к загару, и депигментированные волосы (белые). Глазные аномалии включают отсутствие
пигмента в радужной оболочке и на глазном дне, гипоплазию фовеа 3-4 степени. Острота зрения может варьировать в пределах от 0,05 до 0,15 [49], [59]. Помимо нарушений пигментации тканей, у пациентов с альбинизмом наблюдается аномальное развитие зрительного нерва, что приводит к таким симптомам, как светобоязнь, аномалии рефракции (миопия, гиперметропия), нистагм и неправильное перекрещивание зрительных нервов в области хиазмы [60]. При глазокожном альбинизме типа 1В, где сохраняется остаточная активность тирозиназы, клинические проявления характеризуются неполной гипопигментацией. С возрастом у таких пациентов может наблюдаться накопление пигмента в коже, что обеспечивает наличие небольшого загара, а также изменение цвета радужной оболочки. Трансиллюминация радужки обычно соответствует 1-3 степеням, а острота зрения варьируется в пределах 0,3-0,5 [59].
Таблица 1 - Распространенность альбинизма в странах Европы
Страна Распространенность альбинизма Литературные источники
Испания 1 1 200 [55]
Северная Ирландия 1 10 000 [56]
Дания 1 14 000 [57]
Шотландия 1 15 000 [56]
Нидерланды 1 15 000 [56]
Италия 1 15 000 [56]
Германия 1 20 000 [58]
Франция 1 20 000 [56]
ГКА 2 типа ассоциирован с патогенными вариантами в гене ОСА2 (15q12-q13), который кодирует меланосомальный трансмембранный хлоридный канал, обеспечивающий поддержание рН в меланосомах и меланоцитах. Клиническая картина у пациентов с ГКА II типа отличается большей вариабельностью. У новорожденных наблюдаются слабопигментированные волосы, брови и ресницы. С возрастом у взрослых может отмечаться незначительное увеличение пигментации: изменяется цвет глаз и волос, а также могут появляться пигментные пятна и невусы (в 60% случаев). Зрительные поражения (нистагм и светобоязнь) обычно менее выражены, чем при ГКА I типа. В 90% случаев отмечается отсутствие или сильное уменьшение макулярного рефлекса, косоглазие, аномалия рефракции (20%), высокая миопия (20%), отсутствие бинокулярного зрения (100%), остатки мезодермальной ткани на передней поверхности радужки и задней поверхности роговицы. Острота зрения с возрастом улучшается [61]. Известно, что ГКА 2 типа встречается у 1% пациентов с синдромом Прадера-Вилли и Ангельмана, это связано с тем, что ген ОСА2 картирован в критическом для данных синдромов регионе (15q11-q13), и делеция данного региона захватывает ген ОСА2 (15q12-q13.1) [62]. Ген ОСА2 имеет значительный размер,
составляющий около 345 тысяч пар нуклеотидов, и локализован в локусе 15q12-q13, который известен своей нестабильностью из-за наличия повторяющихся последовательностей (сегментарных дупликаций), которые предрасполагают к возникновению структурных перестроек, таких как делеции, дупликации и инверсии [63]. Наличие других симптомов, помимо альбинизма, имеет важное диагностическое значение, которое может указывать на наличие структурных перестроек в регионе 15q12-q13 которые затрагивают не только ген OCA2, но и соседние гены, что приводит к развитию комбинированных фенотипов [63] Например, помимо альбинизма, у пациентов могут наблюдаться неврологические нарушения, такие как умственная отсталость и эпилепсия [18], [64].
Похожие диссертационные работы по специальности «Другие cпециальности», 00.00.00 шифр ВАК
Клинико-лабораторное обоснование эффективности применения богатой тромбоцитами аутоплазмы в лечении ограниченных форм витилиго2019 год, кандидат наук Мельникова Юлия Геннадьевна
Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие наследственной дистрофии сетчатки и хориоидеи у старообрядцев, проживающих на территории Республики Бурятия2026 год, кандидат наук Аверьянова Светлана Викторовна
Молекулярно-генетическая характеристика гипогидротических эктодермальных дисплазий у российских больных2026 год, кандидат наук Ковальская Валерия Александровна
Разработка клинико-диагностического алгоритма исследований для прогнозирования течения РАХ6-ассоциированной врожденной аниридии2020 год, кандидат наук Воскресенская Анна Александровна
Клинико-генетические характеристики изолированных и синдромальных форм несовершенного остеогенеза2024 год, кандидат наук Меркурьева Елена Сергеевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ионова Софья Айдаровна, 2026 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Dolinska M.B. et al. Oculocutaneous albinism type 1: link between mutations, tyrosinase conformational stability, and enzymatic activity // Pigment Cell Melanoma Res. Blackwell Publishing Ltd, 2017. Vol. 30, № 1. P. 41-52.
2. Yang Q. et al. Genetic analyses of oculocutaneous albinism types 1 and 2 with four novel mutations // BMC Med Genet. 2019. Vol. 20, № 1.
3. Marçon C.R., Maia M. Albinism: epidemiology, genetics, cutaneous characterization, psychosocial factors // An Bras Dermatol. Elsevier Espana S.L., 2019. Vol. 94, № 5. P. 503-520.
4. Schweigert A. et al. Changes in refractive errors in albinism: a longitudinal study over the first decade of life // Journal of AAPOS. Mosby Inc., 2018. Vol. 22, № 6. P. 462-466.
5. Spritz R.A. Molecular genetics of oculocutaneous albinism // Human Molecular Genetics. 1994. Vol. 3. 1469-1475 p.
6. Inagaki K. et al. Oculocutaneous Albinism Type 4 Is One of the Most Common Types of Albinism in Japan // Am. J. Hum. Genet. 2004. Vol. 74. 466-471 p.
7. Lasseaux E. et al. Molecular characterization of a series of 990 index patients with albinism // Pigment Cell Melanoma Res. Blackwell Publishing Ltd, 2018. Vol. 31, № 4. P. 466-474.
8. Brenner M., Hearing V.J. The protective role of melanin against UV damage in human skin // Photochemistry and Photobiology. 2008. Vol. 84, № 3.
9. Takedas A. et al. THE JOURNAL OF Bro~ocrc.a CHEMISTRY Molecular Basis of Tyrosinase-negative Oculocutaneous Albinism. Vol. 265, № 29. 199 p.
10. E M Rinchik et al. A gene for the mouse pink-eyed dilution locus and for human type II oculocutaneous albinism // Nature. 1993. № 361(6407):72. P. 6.
11. Boissy R.E. et al. Mutation in and Lack of Expression of Tyrosinase-Related Protein-1 (TRP-1) in Melanocytes from an Individual with Brown Oculocutaneous Albinism: A New Subtype of Albinism Classified as "OCA3" // Am. J. Hum. Genet. 1996. Vol. 58. 1145-1156 p.
12. Newton J.M. et al. Mutations in the Human Orthologue of the Mouse underwhite Gene (uw) Underlie a New Form of Oculocutaneous Albinism, OCA4 // Am. J. Hum. Genet. 2001. Vol. 69. 981-988 p.
13. Stokowski R.P. et al. A genomewide association study of skin pigmentation in a South Asian population // Am J Hum Genet. University of Chicago Press, 2007. Vol. 81, № 6. P. 1119-1132.
14. Gr0nskov K. et al. Mutations in C10orf11, a melanocyte-differentiation gene, cause autosomal-recessive albinism // Am J Hum Genet. 2013. Vol. 92, № 3. P. 415-421.
15. Pennamen P. et al. Dopachrome tautomerase variants in patients with oculocutaneous albinism.
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
Raffaele Badolato et al. Exome sequencing reveals a pallidin mutation in a Hermansky-Pudlak-like primary immunodeficiency syndrome // Blood. 2012. № 119(13):3185-7.
Pennamen P. et al. BLOC1S5 pathogenic variants cause a new type of Hermansky-Pudlak syndrome.
Aihua Wei et al. Spectrum Analysis of Albinism Genes in a Large Cohort of Chinese Index Patients // Journal of Investigative Dermatology. Elsevier B.V., 2022. Vol. 142, № 6. P. 1752-1755.e3.
Gargiulo A. et al. Molecular and clinical characterization of albinism in a large cohort of Italian patients // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. Vol. 52, № 3. P. 1281-1289.
Jackson D. et al. Molecular diagnostic challenges for non-retinal developmental eye disorders in the United Kingdom // Am J Med Genet C Semin Med Genet. John Wiley and Sons Inc, 2020. Vol. 184, № 3. P. 578-589.
Gr0nskov K. et al. A pathogenic haplotype, common in Europeans, causes autosomal recessive albinism and uncovers missing heritability in OCA1 // Sci Rep. Nature Publishing Group, 2019. Vol. 9, № 1.
Zinchenko R.A. et al. Epidemiology of Rare Hereditary Diseases in the European Part of Russia: Point and Cumulative Prevalence // Front Genet. Frontiers Media S.A., 2021. Vol. 12.
Hu D.N., Simon J.D., Sarna T. Role of ocular melanin in ophthalmic physiology and pathology // Photochemistry and Photobiology. 2008. Vol. 84, № 3. P. 639-644.
Richard L Mort, Ian J Jackson, E Elizabeth Patton. Erratum to: The melanocyte lineage in development and disease // Development (Cambridge). Company of Biologists Ltd, 2015. Vol. 142, № 7.
S Commo, O Gaillard, B A Bernard. Human hair greying is linked to a specific depletion of hair follicle melanocytes affecting both the bulb and the outer root sheath // British Journal of Dermatology. 2004. № 150(3):435-43.
Hida T. et al. Elucidation of melanogenesis cascade for identifying pathophysiology and therapeutic approach of pigmentary disorders and melanoma // International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG, 2020. Vol. 21, № 17. P. 1-23.
Sitaram A., Marks M.S. Mechanisms of protein delivery to melanosomes in pigment cells // Physiology. 2012. Vol. 27, № 2. P. 85-99.
Yamaguchi Y., Brenner M., Hearing V.J. The regulation of skin pigmentation // Journal of Biological Chemistry. 2007. Vol. 282, № 38. P. 27557-27561.
Hoashi T. et al. MART-1 is required for the function of the melanosomal matrix protein PMEL17/GP100 and the maturation of melanosomes // Journal of Biological Chemistry. 2005. Vol. 280, № 14. P. 14006-14016.
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
Starcevic M., Dell'Angelica E.C. Identification of Snapin and three novel proteins (BLOS1, BLOS2, and BLOS3/reduced pigmentation) as subunits of biogenesis of lysosome-related organelles complex-1 (BLOC-1) // Journal of Biological Chemistry. 2004. Vol. 279, № 27. P. 28393-28401.
Rao Gangi Setty S. et al. BLOC-1 Is Required for Cargo-specific Sorting from Vacuolar Early Endosomes toward Lysosome-related Organelles □ D // Mol Biol Cell. 2007. Vol. 18. P. 768780.
Wei M.L. Hermansky-Pudlak syndrome: A disease of protein trafficking and organelle function // Pigment Cell Research. 2006. Vol. 19, № 1. P. 19-42.
Newell-Liwa K. et al. Neuronal and non-neuronal functions of the AP-3 sorting machinery // J Cell Sci. 2007. Vol. 120, № 4. P. 531-541.
G Odorizzi, R Cowles, S D Emr. The AP-3 complex: a coat of many colours // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998. Vol. 8. 113-127 p.
Stafford M.Y.C., McKenna D.J. MiR-182 Is Upregulated in Prostate Cancer and Contributes to Tumor Progression by Targeting MITF // Int J Mol Sci. MDPI, 2023. Vol. 24, № 3.
Goding C.R., Arnheiter H. Mitf—the first 25 years // Genes and Development. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2019. Vol. 33, № 15-16. P. 983-1007.
Tsukamoto K. et al. A second tyrosinase-related protein, TRP-2, is a melanogenic enzyme termed DOPAchrome tautomerase // The EMBO Journal. 1992. Vol. 1, № 2. 519-526 p.
Meredith P., Sarna T. The physical and chemical properties of eumelanin // Pigment Cell Research. 2006. Vol. 19, № 6. P. 572-594.
D'Ischia M. et al. Melanins and melanogenesis: Methods, standards, protocols // Pigment Cell and Melanoma Research. 2013. Vol. 26, № 5. P. 616-633.
Adam M.P., Feldman J., Mirzaa G.M. Ocular Albinism, X-Linked. 2004.
Куликова И.В. Молекулярные механизмы и генная регуляция меланиновой окраски оперения у птиц // Генетика. The Russian Academy of Sciences, 2021. Vol. 57, № 8. P. 887906.
Susan C Taylor, Stéphanie Arsonnaud, Janusz Czernielewski. The Taylor Hyperpigmentation Scale: a new visual assessment tool for the evaluation of skin color and pigmentation. 2005. 4 p.
Ma E.Z. et al. Oculocutaneous albinism: epidemiology, genetics, skin manifestation, and psychosocial issues // Archives of Dermatological Research. Institute for Ionics, 2023. Vol. 315, № 2. P. 107-116.
Sitiwin E. et al. Shedding light on melanins within in situ human eye melanocytes using 2-photon microscopy profiling techniques // Sci Rep. Nature Research, 2019. Vol. 9, № 1.
Sarna T. et al. Loss of melanin from human RPE with aging: possible role of melanin photooxidation.
46. Summers C.G. Albinism: Classification, Clinical Characteristics, and Recent Findings. 2009.
47. Thomas M.G. et al. Structural grading of foveal hypoplasia using spectral-domain optical coherence tomography: A predictor of visual acuity? // Ophthalmology. 2011. Vol. 118, № 8. P. 1653-1660.
48. Kondo H. Foveal hypoplasia and optical coherence tomographic imaging // Taiwan Journal of Ophthalmology. Wolters Kluwer Medknow Publications, 2018. Vol. 8, № 4. P. 181-188.
49. Kruijt C.C. et al. The Phenotypic Spectrum of Albinism // Ophthalmology. Elsevier Inc., 2018. Vol. 125, № 12. P. 1953-1960.
50. Neveu M.M. et al. Ophthalmological Manifestations of Oculocutaneous and Ocular Albinism: Current Perspectives // Clinical Ophthalmology. Dove Medical Press Ltd, 2022. Vol. 16. P. 15691587.
51. Yahalom C. et al. Refractive profile in oculocutaneous albinism and its correlation with final visual outcome // British Journal of Ophthalmology. 2012. Vol. 96, № 4. P. 537-539.
52. Kumar A. et al. Clinical and oculomotor characteristics of albinism compared to FRMD7 associated infantile nystagmus // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. Vol. 52, № 5. P. 2306-2313.
53. Mohammad S. et al. The functional significance of foveal abnormalities in albinism measured using spectral-domain optical coherence tomography // Ophthalmology. 2011. Vol. 118, № 8. P. 1645-1652.
54. Wilk M.A. et al. Evaluating outer segment length as a surrogate measure of peak foveal cone density // Vision Res. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 130. P. 57-66.
55. Gamella J.F. et al. Oculocutaneous Albinism and Consanguineous Marriage among Spanish Gitanos or Calé-A Study of 83 Cases // Coll. Antropol. 2013. Vol. 37. 723-734 p.
56. Kromberg J.G.R., Flynn K.A., Kerr R.A. Determining a Worldwide Prevalence of Oculocutaneous Albinism: A Systematic Review // Investigative Ophthalmology and Visual Science. Association for Research in Vision and Ophthalmology Inc., 2023. Vol. 64, № 10.
57. Gr0nskov K. et al. Birth prevalence and mutation spectrum in Danish patients with autosomal recessive albinism // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009. Vol. 50, № 3. P. 1058-1064.
58. Zühlke C. et al. Polymorphisms in the genes for oculocutaneous albinism type 1 and type 4 in the German population [2] // Pigment Cell Research. 2007. Vol. 20, № 3. P. 225-227.
59. Winsor C.N. et al. A cross-sectional examination of visual acuity by specific type of albinism // Journal of AAPOS. Mosby Inc., 2016. Vol. 20, № 5. P. 419-424.
60. Norman C.S. et al. Identification of a functionally significant tri-allelic genotype in the Tyrosinase gene (TYR) causing hypomorphic oculocutaneous albinism (OCA1B) // Sci Rep. Nature Publishing Group, 2017. Vol. 7, № 1.
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
Lee S.-T. et al. Mutations of the P Gene in Oculocutaneous Albinism, Ocular Albinism, and Prader-Willi Syndrome Plus Albinism // New England Journal of Medicine. 1994. Vol. 330, № 8.
Kraoua L. et al. Hexasomy of the Prader-Willi/Angelman critical region, including the OCA2 gene, in a patient with pigmentary dysplasia: Case report // Eur J Med Genet. 2011. Vol. 54, № 4.
Gao J. et al. Retrospective analysis in oculocutaneous albinism patients for the 2.7kb deletion in the OCA2 gene revealed a co-segregation of the controversial variant, p.R305W // Cell Biosci. BioMed Central Ltd., 2017. Vol. 7, № 1.
Qingsong Yang et al. Curation of OCA2 Variants of Uncertain Significance From Chinese Oculocutaneous Albinism Patients Based on Multiplex Assays // Pigment Cell Melanoma Res. 2025. Vol. 38, № 1.
Kamaraj B., Purohit R. In silico screening and molecular dynamics simulation of disease-associated nsSNP in TYRP1 gene and its structural consequences in OCA3 // Biomed Res Int. 2013. Vol. 2013.
Kenny E.E. et al. Melanesian blond hair is caused by an amino acid change in TYRP1 // Science. 2012. Vol. 336, № 6081.
Okamura K. et al. A 4-bp deletion promoter variant (rs984225803) is associated with mild OCA4 among Japanese patients // Pigment Cell Melanoma Res. Blackwell Publishing Ltd, 2019. Vol. 32, № 1. P. 79-84.
Kausar T. et al. OCA5, a novel locus for non-syndromic oculocutaneous albinism, maps to chromosome 4q24 // Clinical Genetics. 2013. Vol. 84, № 1.
Ginger R.S. et al. SLC24A5 encodes a trans-Golgi network protein with potassium-dependent sodium-calcium exchange activity that regulates human epidermal melanogenesis // Journal of Biological Chemistry. 2008. Vol. 283, № 9. P. 5486-5495.
Hutton S.M., Spritz R.A. Comprehensive analysis of oculocutaneous albinism among non-hispanic caucasians shows that OCA1 Is the most prevalent OCA type // Journal of Investigative Dermatology. Nature Publishing Group, 2008. Vol. 128, № 10. P. 2442-2450.
King R.A. et al. Albinism in Nigeria with delineation of new recessive oculocutaneous type // Clin Genet. 1980. Vol. 17, № 4. P. 259-270.
Okamura K.. et al. Genetic analyses of oculocutaneous albinism types 2 and 4 with eight novel mutations // Journal of Dermatological Science, 2016. Vol. 81. 140-142 p.
Moreno-Artero E. et al. Oculo-Cutaneous Albinism Type 4 (OCA4): Phenotype-Genotype Correlation // Genes (Basel). MDPI, 2022. Vol. 13, № 12.
Kadyshev V. V. et al. Clinical and genetic aspects of albinism // Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2021. Vol. 21, № 3.
75. Bobreshova A.M. et al. Masks of Albinism: Clinical Spectrum of Hermansky-Pudlak Syndrome // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2024. Vol. 25, № 20.
76. Бескоровайный Н.С. Программа «NGSData» // Свидетельство о NGSData» // Свидетельство о видетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2021614055. 2021.
77. Rudenskaya G. et al. Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 4 with PNKP Common "Portuguese" and Novel Mutations in Two Belarusian Families // J Pediatr Genet. Georg Thieme Verlag KG, 2019. Vol. 08, № 02. P. 058-062.
78. Richards S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genetics in Medicine. Nature Publishing Group, 2015. Vol. 17, № 5. P. 405-424.
79. Köhler S. et al. The human phenotype ontology in 2021 // Nucleic Acids Res. Oxford University Press, 2021. Vol. 49, № D1. P. D1207-D1217.
80. Abramson J.H. WINPEPI updated: Computer programs for epidemiologists, and their teaching potential // Epidemiologic Perspectives and Innovations. 2011. Vol. 8, № 1.
81. Filatova A.Y. et al. Functional reassessment of PAX6 single nucleotide variants by in vitro splicing assay // European Journal of Human Genetics. Nature Publishing Group, 2019. Vol. 27, № 3. P.488-493.
82. Henrot P. et al. A Method for Isolating and Culturing Skin Cells: Application to Endothelial Cells, Fibroblasts, Keratinocytes, and Melanocytes From Punch Biopsies in Systemic Sclerosis Skin // Front Immunol. Frontiers Media S.A., 2020. Vol. 11.
83. Kessel L. et al. Genotype-phenotype associations in Danish patients with ocular and oculocutaneous albinism // Ophthalmic Genet. Taylor and Francis Ltd., 2021. Vol. 42, № 3. P. 230-238.
84. Kuht H.J. et al. Genotypic and Phenotypic Spectrum of Foveal Hypoplasia: A Multi-centre Study. 2022.
85. Rufai S.R. et al. Can Structural Grading of Foveal Hypoplasia Predict Future Vision in Infantile Nystagmus?: A Longitudinal Study // Ophthalmology. Elsevier Inc., 2020. Vol. 127, № 4. P. 492500.
86. Barbitoff Y.A. et al. Whole-exome sequencing provides insights into monogenic disease prevalence in Northwest Russia // Mol Genet Genomic Med. Wiley-Blackwell, 2019. Vol. 7, № 11.
87. Oetting W.S. et al. A Frequent Tyrosinase Gene Mutation Associated with Type I-A (Tyrosinase-negative) Oculocutaneous Albinism in Puerto Rico // Am. J. Hum. Genet. 1993. Vol. 52. 17-23 p.
88. Tripathisq R.K. et al. Mutational Mapping of the Catalytic Activities of Human Tyrosinase* // THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 1992. Vol. 267, № 33. 23707-23712 p.
89. Lai X. et al. Structure and Function of Human Tyrosinase and Tyrosinase-Related Proteins // Chemistry - A European Journal. Wiley-VCH Verlag, 2018. Vol. 24, № 1. P. 47-55.
90. Noh H. et al. Histidine residues at the copper-binding site in human tyrosinase are essential for its catalytic activities // J Enzyme Inhib Med Chem. Taylor and Francis Ltd, 2020. Vol. 35, № 1. P. 726-732.
91. Halaban R., Cheng E., Hebert D.N. Coexpression of Wild-Type Tyrosinase Enhances Maturation of Temperature-Sensitive Tyrosinase Mutants. 2002. 119(2):481-8 p.
92. Spritz R.A. et al. Mutational Analysis of Copper Binding by Human. Tyrosinase. 1997.
93. King R.A. et al. Tyrosinase gene mutations in oculocutaneous albinism 1 (OCA1): Definition of the phenotype // Hum Genet. 2003. Vol. 113, № 6. P. 502-513.
94. Рыжкова О.П. et al. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika». Cifra Ltd - Russian Agency for Digital Standardization (RADS), 2020. № 2(). P. 3-23.
95. Filatova A.Y. et al. Upstream ORF frameshift variants in the PAX6 5'UTR cause congenital aniridia // Hum Mutat. John Wiley and Sons Inc, 2021. Vol. 42, № 8. P. 1053-1065.
96. Sparber P. et al. Deciphering the impact of coding and non-coding SCN1A gene variants on RNA splicing // Brain. Oxford University Press, 2024. Vol. 147, № 4. P. 1278-1293.
97. Jagirdar K. et al. Molecular analysis of common polymorphisms within the human Tyrosinase locus and genetic association with pigmentation traits // Pigment Cell Melanoma Res. Blackwell Publishing Ltd, 2014. Vol. 27, № 4. P. 552-564.
98. Lin S. et al. Evidence that the Ser192Tyr/Arg402Gln in cis Tyrosinase gene haplotype is a disease-causing allele in oculocutaneous albinism type 1B (OCA1B) // NPJ Genom Med. Nature Research, 2022. Vol. 7, № 1.
99. Wei A. et al. Implementation of an optimized strategy for genetic testing of the Chinese patients with oculocutaneous albinism // J Dermatol Sci. 2011. Vol. 62, № 2. P. 124-127.
100. Chaki M. et al. Molecular and functional studies of tyrosinase variants among indian oculocutaneous albinism type 1 patients // Journal of Investigative Dermatology. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 131, № 1. P. 260-262.
101. Michaud V. et al. The contribution of common regulatory and protein-coding TYR variants to the genetic architecture of albinism // Nat Commun. Nature Research, 2022. Vol. 13, № 1.
102. Patel M., Sergeev Y. Functional in silico analysis of human tyrosinase and OCA1 associated mutations.
103. Kamo H., Kawahara R., Simizu S. Tyrosinase suppresses vasculogenic mimicry in human melanoma cells // Oncol Lett. Spandidos Publications, 2022. Vol. 23, № 5.
104. Byun K.A. et al. Fermented Fish Collagen Attenuates Melanogenesis via Decreasing UV-Induced Oxidative Stress // Mar Drugs. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2024. Vol. 22, № 9.
105. Videira I.F. dos S., Moura D.F.L., Magina S. Mechanisms regulating melanogenesis* // An Bras Dermatol. 2013. Vol. 88, № 1.
106. Yuasa I. et al. OCA2*481Thr, a hypofunctional allele in pigmentation, is characteristic of northeastern Asian populations // J Hum Genet. 2007. Vol. 52, № 8. P. 690-693.
107. Andersen J.D. et al. Importance of nonsynonymous OCA2 variants in human eye color prediction // Mol Genet Genomic Med. Wiley-Blackwell, 2016. Vol. 4, № 4. P. 420-430.
108. Professor A. et al. TYPES OF ALBINISM IN THE BLACK SOUTHERN AFRICA POPULATION // East African Medical Journal. 2012. Vol. 89, № 1.
109. Sviderskaya E. V et al. Complementation of Hypopigmentation in p-Mutant (Pink-Eyed Dilution) Mouse Melanocytes by Norntal Huntan P cDNA, and Defective Contplententation by DCA2 Mutant Sequences. 1997.
110. Okamura K., Suzuki T. Current landscape of Oculocutaneous Albinism in Japan // Pigment Cell and Melanoma Research. John Wiley and Sons Inc, 2021. Vol. 34, № 2. P. 190-203.
111. S. K. Loftus et al., "A custom capture sequence approach for oculocutaneous albinism identifies structural variant alleles at the OCA2 locus," Hum Mutat, vol. 42, no. 10, pp. 1239-1253, Oct. 2021, doi: 10.1002/humu.24257.
112. Kong A. et al. A high-resolution recombination map of the human genome // Nat Genet. 2002. Vol. 31, № 3. P. 241-247.
113. Zhang K. hui et al. Oculocutaneous Albinism Type 3 (OCA3): Analysis of Two Novel Mutations in TYRP1 Gene in Two Chinese Patients // Cell Biochem Biophys. Humana Press Inc., 2011. Vol. 61, № 3. P. 523-529.
114. Reinisalo M. et al. Regulation of the human tyrosinase gene in retinal pigment epithelium cells: the significance of transcription factor orthodenticle homeobox 2 and its polymorphic binding site. 2012.
115. Sayed K.M., Abdellah M.M., Kamel A.G. Analysis of the refractive profile of children with oculocutaneous albinism versus an age-matched non-albino group // Clinical Ophthalmology. Dove Medical Press Ltd, 2021. Vol. 15. P. 73-78.
116. Seguy P.H. et al. Ophthalmologic Phenotype-Genotype Correlations in Patients With Oculocutaneous Albinism Followed in a Reference Center // Invest Ophthalmol Vis Sci. Association for Research in Vision and Ophthalmology Inc., 2023. Vol. 64, № 12.
117. Santiago Borrero P.J. et al. Genetic testing for oculocutaneous albinism type 1 and 2 and Hermansky-Pudlak syndrome type 1 and 3 mutations in Puerto Rico // Journal of Investigative Dermatology. 2006. Vol. 126, № 1. P. 85-90.
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
Oh J. et al. Mutation Analysis of Patients with Hermansky-Pudlak Syndrome: A Frameshift Hot Spot in the HPS Gene and Apparent Locus Heterogeneity // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62. 593-598 p.
Gr0nskov K., Ek J., Brondum-Nielsen K. Oculocutaneous albinism // Orphanet J Rare Dis. 2007. Vol. 2, № 1.
Nagy N. et al. Missing Heritability in Albinism: Deep Characterization of a Hungarian Albinism Cohort Raises the Possibility of the Digenic Genetic Background of the Disease // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI), 2024. Vol. 25, № 2.
Green D.J. et al. The co-occurrence of genetic variants in the TYR and OCA2 genes confers susceptibility to albinism // Nature Communications . Nature Research, 2024. Vol. 15, № 1.
Breimer L.H. et al. Initiation codon mutation of the tyrosinase gene as a cause of human albinism // Clinica Chimica Acta. 1994. Vol. 227. 17-22 p.
Rooryck C. et al. Molecular diagnosis of oculocutaneous albinism: New mutations in the OCA1-4 genes and practical aspects // Pigment Cell and Melanoma Research. Blackwell Publishing Ltd, 2008. Vol. 21, № 5. P. 583-587.
Luo D. et al. Molecular genetic study of 59 Chinese Oculocutaneous albinism families // Eur J Med Genet. Elsevier Masson SAS, 2019. Vol. 62, № 10.
Camand O. et al. Mutation analysis of the tyrosinase gene in oculocutaneous albinism. // Hum Mutat. 2001. Vol. 17, № 4. P. 352.
Ejarque Doménech I., García Ribes M. Habilidades y competencias en genética clínica para el médico de familia español // Atencion Primaria. Elsevier Doyma, 2016. Vol. 48, № 7. P. 427428.
Gershoni-Baruch R. et al. Mutations of the Tyrosinase Gene in Patients with Oculocutaneous Albinism from Various Ethnic Groups in Israel // Am. J. Hum. Genet. 1994. Vol. 54. 586-594 p.
Oetting W.S., Fryer J.P., King R.A. Mutations of the human tyrosinase gene associated with tyrosinase related oculocutaneous albinism (OCA1). Mutations in brief no. 204. Online. // Hum Mutat. 1998. Vol. 12, № 6. P. 433-434.
Garg ML, Boero JF, Christiansen RG, Booher CG. Primary care teaching physicians' losses of productivity and revenue at three ambulatory-care centers. Acad Med. 1991 Jun;66(6):348-53.
Suzuki T. Tomita Y. Recent advances in genetic analyses of oculocutaneous albinism types 2 and 4 // Journal of Dermatological Science. 2008. Vol. 51. 1-9 p.
Oetting' W.S. et al. Analysis of tyrosinase gene mutations using direct automated infrared fluorescence DNA sequencing of amplified exons // Electrophoresis. 1994. Vol. 15. 159-164 p.
Simeonov D.R. et al. DNA Variations in Oculocutaneous Albinism: An Updated Mutation List and Current Outstanding Issues in Molecular Diagnostics // Hum Mutat. 2013. Vol. 34, № 6. P. 827-835.
133. Wei A.H. et al. Prenatal Genotyping of Four Common Oculocutaneous Albinism Genes in 51 Chinese Families // Journal of Genetics and Genomics. Institute of Genetics and Developmental Biology, 2015. Vol. 42, № 6. P. 279-286.
134. Preising M.N. et al. Screening of TYR, OCA2, GPR143, and MC1R in patients with congenital nystagmus, macular hypoplasia, and fundus hypopigmentation indicating albinism. 2011.
135. Spritz RA, Strunk KM, Giebel LB, King RA. Detection of mutations in the tyrosinase gene in a patient with type IA oculocutaneous albinism. N Engl J Med. 1990 Jun 14;322(24):1724-8.136. Miyamura Y. et al. Five novel mutations in tyrosinase gene of Japanese and Indian patients with oculocutaneous albinism type I (OCA1) [7] // Journal of Investigative Dermatology. Blackwell Publishing Inc., 2005. Vol. 125, № 2. P. 397-398.
137. Giebel L.B. et al. Tyrosinase Gene Mutations Associated with Type lB ("Yellow") Oculocutaneous Albinism // Am. J. Hum. Genet. 1991. Vol. 48. 1159-1167 p.
138. Tripathi R.K. et al. Tyrosinase Gene Mutations in Type I (Tyrosinase-Deficient) Oculocutaneous Albinism Define Two Clusters of Missense Substitutions // American Journal of Medical Genetics. 1992. Vol. 43. 865-871 p.
139. Coupry I. et al. Leucodystrophy and oculocutaneous albinism in a child with an 11q14 deletion.
140. Mauri L. et al. Clinical evaluation and molecular screening of a large consecutive series of albino patients // J Hum Genet. Nature Publishing Group, 2017. Vol. 62, № 2. P. 277-290.
141. Summers C.G. et al. Does levodopa improve vision in albinism? Results of a randomized, controlled clinical trial // Clin Exp Ophthalmol. 2014. Vol. 42, № 8. P. 713-721.
142. Suzuki T. et al. Six Novel P Gene Mutations and Oculocutaneous Albinism Type 2 Frequency in Japanese Albino Patients. 2003.
143. Wei A. et al. A comprehensive analysis reveals mutational spectra and common alleles in chinese patients with oculocutaneous albinism // Journal of Investigative Dermatology. Nature Publishing Group, 2010. Vol. 130, № 3. P. 716-724.
144. Passmore L., Kaesmann-Kellner B., Weber B. Novel and recurrent mutations in the tyrosinase gene and the P gene in the German albino population // Hum Genet. Springer Science and Business Media LLC, 1999. Vol. 105, № 3. P. 200-210.
145. Khordadpoor-Deilamani F. et al. Homozygosity mapping in albinism patients using a novel panel of 13 STR markers inside the nonsyndromic OCA genes: Introducing 5 novel mutations // J Hum Genet. Nature Publishing Group, 2016. Vol. 61, № 5. P. 373-379.
146. Lin Y. et al. Mutational Analysis of TYR, OCA2, and SLC45A2 Genes in Chinese Families with Oculocutaneous Albinism // Mol Genet Genomic Med. Wiley-Blackwell, 2019. Vol. 7, № 7.
147. Spritz R.A. et al. Frequent Intragenic Deletion of the P Gene in Tanzanian Patients with Type 11 Oculocutaneous Albinism (OCA2) // Am. J. Hum. Genet. 1995. Vol. 56. 1320-1323 p.
148. Kerr R. et al. Identification of P Gene Mutations in Individuals With Oculocutaneous Albinism in Sub-Saharan Africa // HUMAN MUTATION. 2000. Vol. 15. 166-172 p.
149. Ma L. et al. Genetic Analysis of 28 Chinese Families With Tyrosinase-Positive Oculocutaneous Albinism // Front Genet. Frontiers Media S.A., 2021. Vol. 12.
150. Shahzad M. et al. Molecular outcomes, clinical consequences, and genetic diagnosis of Oculocutaneous Albinism in Pakistani population // Sci Rep. Nature Publishing Group, 2017. Vol. 7.
151. Bergant G. et al. Comprehensive use of extended exome analysis improves diagnostic yield in rare disease: A retrospective survey in 1,059 cases // Genetics in Medicine. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 20, № 3. P. 303-312.
152. Bibi N. et al. Identification and Computational Analysis of Novel TYR and SLC45A2 Gene Mutations in Pakistani Families With Identical Non-syndromic Oculocutaneous Albinism // Front Genet. Frontiers Media S.A., 2020. Vol. 11.
153. Schnur R.E. et al. OA1 Mutations and Deletions in X-Linked Ocular Albinism // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62. 800-809 p.
154. Shotelersuk V. et al. Three New Mutations in a Gene Causing Hermansky-Pudlak Syndrome: Clinical Correlations // MOLECULAR GENETICS AND METABOLISM. 1998. Vol. 64. 99107 p.
ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение А. Клинико-генетический опросник по альбинизму
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПРОСНИК АЛЬБИНИЗМ
Фамилия: Имя: Отчество: Дата рождения: / / Пол: Ж / М
Возраст:....................Дата обращения: / /
ФИО врача:
Просьба прикрепить РОДОСЛОВНУЮ И ФОТОГРАФИИ
Семейная история (с родословной):
Глазной альбинизм: да □ / нет □ / неизвестно □
Глазокожный альбинизм: да □ / нет □ / неизвестно □
Близкородственный брак: да □ / нет □ / неизвестно □
Отец: Фототип Ш II□ III □ IV □ V^ VI□
• Цвет кожи:
• Цвет волос Цвет глаз
• Трансиллюминация радужки, гипопигментация сетчатки, гипоплазия фовеа, крапчатость пигментного эпителия
• Регион происхождения Этническая принадлежность
• Меланома и/или меланома родинки в анамнезе
Мать: Фототип !□ II □ III □ IV □ V^ VI □
• Цвет кожи:
• Цвет волос Цвет глаз
• Трансиллюминация радужки, гипопигментация сетчатки, гипоплазия фовеа, крапчатость пигментного эпителия
• Регион происхождения Этническая принадлежность
• Меланома и/или меланома родинки в анамнезе
ПРОБАНД
Возраст на момент установки диагноза: _
Д-з установлен: педиатром офтальмологом дерматологом родителями
Кожа и волосы
• Цвет кожи при рождении: белый кремовый розовый св.-коричневый
• Цвет волос при рождении: платиновый блондин желтый рыжий св.-коричневый серый
• Цвет кожи при осмотре: белый кремовый розовый Св.-коричневый
• Фототип: Фототип Ш II□ III□ IV□ V□ VI□
• Цвет волос при рождении: платиновый блондин желтый рыжий св.-коричневый серый
• Цвет бровей при рождении: платиновый блондин желтый рыжий св. -коричневый серый
• Депигментация : гомогенная негомогенная
Детальное описание при негомогенной...........................................
• Изменение пигментации с возрастом: нет пигментации Способность к загару
• Наличие родинок: да □ / нет □ / неизвестно □ кол-во:
бесцветные пигментированные
• Наличие веснушек: да □ / нет □ / неизвестно □
• Актинический кератоз: да □ / нет □ / неизвестно □
• Рак кожи в анамнезе: да □ / нет □ / неизвестно □
Если да, возраст появления первого новообразования..................................
Базально-клеточная карцинома: да □ / нет □ / неизвестно □ Плоскоклеточная карцинома: да □ / нет □ / неизвестно □
Меланома: да □ / нет □ / неизвестно □
Другой: да □ / нет □ / неизвестно □
• Другие кожные нарушения:.............................................................................................
• Серьезные солнечные ожоги до 15 лет да □ / нет □ / неизвестно □
после 15 лет да □ / нет □ / неизвестно □
• Пребывание на солнце в течение жизни:
Во время праздников: не всегда □ минимально □ средне □ много □
Во время всего года: не всегда □ минимально □ средне □ много □
Во время проф. активности: не всегда □ минимально □ средне □ много □
• Использование солнцезащитного крема: никогда □ иногда □ всегда □
• Избегание выхода на улицу в часы с наибольшим УФ-индексом: да □ нет □
• Ношение светозащитной одежды: да □ нет □
• Южные страны: до возраста 15 л.: да нет Длительность мес.
после возраста 15 л.: да нет Длительность мес.
• Вид кожных покровов шеи: Офтальмологический статус
Цвет радужки: серый голубой зеленый коричневый Зрачковый красный рефлекс: да □ нет □ Нистагм: да □ нет □
Глазная кривошея: да □ нет □ Светобоязнь: да □ нет □
Косоглазие да □ нет □ Миопия: да □ нет □
Гиперметропия: да □ нет □ Астигматизм: да □ нет □
Потеря остроты зрения: да □ нет □
Острота зрения: СЮ...................................08......................................
трансиллюминация радужной оболочки: да □ нет □ Степень: 19 29 39 49
Глазное дно: Гипопигментация сетчатки да □ нет □ Степень: 19 29 39 49 Папиллярная гипоплазия да □ нет □ Степень: 19 29 39 49 Зрительные вызванные потенциалы: не выполнено □ норма □ перекрестная асимметрия □ другое
Электроретинография: не выполнено □ норма □ отклонение □ Оптическая когерентная томография: не выполнено □ норма □ отклонение □ Гипоплазия фовеа: да □ нет □ Степень: 19 29 39 49 ДЗН: Толщина слоя нервных волокон сетчатки Другие офтальмологические изменения
Нарушение слуха
Снижение слуха: да □ нет □
Головокружения: да □ нет □
Психомоторное развитие: норма нарушение
Нарушения свертываемости крови:
Склонность к кровотечениям: да □ нет □
(кровоточивость, кровотечение из носа, гиперменорея, склонность к синякам, послеоперационная геморрагия) Тромбоцитопения: да □ нет □
Нарушения агрегации тромбоцитов: да □ нет □
Дельта-гранулы тромбоцитов: отсутствуют снижены норма □
Если снижены, указать вид исследования:
Заболевания легких:
Одышка да □ нет □
Кашель да □ нет □ Фиброз легких
Заболевания пищеварительной системы:
Боль в животе да □ нет □
Болезнь Крона да □ нет □
Диарея с примесью крови да □ нет □
Фиброз кишечника да □ нет □
Перианальный абсцесс и фистулы да □ нет □
Нарушения иммунитета:
Частые инфекции: да □ нет □
Нейтропения: да □ нет □
Другие проявления:
да □ нет □
Приложение Б. Клиническая характеристика пациентов когорты (193 человека)
№ Сем Нац пол Родство Случаи Возраст (лет) Цвет кожи при осмотре Цвет волос при осмотре Цвет радужки Нистагм Косо- гла- зие Миопия Гиперметро -пия Асти- гма- тизм Потеря остроты зрения Транс иллю минац ия радуж ной оболо чки Гип-опиг-мента ция сетчатки Гипо-пла-зия фовеа Склон ность к крово течен иям
1 рус м П ед 5,6 1 0 0 да нет нет нет нет да нет да да да
2 рус ж П ед 18 1 0 0 да нет нет нет нет да да да да да
3 рус ж П ед 0,5 1 0 0 да нет нет нет нет нет нет да да нет
4 рус ж П ед 1,1 2 н/д 0 да нет нет да да да нет да да нет
5 рус м П ед 17,75 1 0 0 да нет да нет да да нет да да нет
6 1 рус м П сем 4,6 1 0 0 да да нет нет нет да нет да да да
7 1 рус ж С сем 1 1 0 0 да да нет нет нет да нет да да да
8 2 рус ж П сем 0,75 0 0 1 да нет нет да нет да нет да да да
9 2 рус м С сем 7 0 0 1 да нет нет нет нет нет да да да
10 рус м П ед 1,1 0 0 2 да нет да нет нет да нет да да нет
11 рус ж П ед 0,75 1 0 0 да нет нет нет нет да нет да да нет
12 рус м П ед 4,66 0 0 1 да нет нет нет нет да да да да нет
13 рус ж П ед 0,6 0 0 1 нет нет нет нет нет да нет да да нет
14 рус м П ед 1,16 0 0 1 да нет нет нет нет да да да да нет
15 3 чеч ж П сем 0,4 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да да
16 3 чеч ж С сем 0 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да да
17 тат м П ед 1 0 0 1 да нет нет нет нет нет нет да да нет
18 рус ж П ед 1,75 1 0 0 да нет нет нет нет нет да да да нет
19 4 рус м П сем 8,33 2 2 2 да нет нет нет нет да нет да да нет
№ Сем Нац пол Родство Случаи Возраст (лет) Цвет кожи при осмотре Цвет волос при осмотре Цвет радужки Нистагм Косо- гла- зие Миопия Гиперметро -пия Асти- гма- тизм Потеря остроты зрения Транс иллю минац ия радуж ной оболо чки Гип-опиг-мента ция сетчатки Гипо-пла- зия фовеа Склон ность к крово течен иям
20 4 СБ* м С сем 17,1 2 2 2 да нет нет нет нет да нет да да нет
21 4 СБ* м С сем 8,1 2 2 2 да нет нет нет нет да нет да да нет
22 РУс ж П ед 1 1 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
23 РУс ж П ед 7,75 1 0 2 да да нет нет нет да нет да да нет
24 мари ж П ед 1,25 0 0 0 нет нет нет нет нет да да да да нет
25 РУс ж П ед 1 0 0 1 да нет нет нет нет нет нет да да нет
26 РУс м П ед 10,8 1 1 2 да нет нет нет нет да нет да да нет
27 РУс м П ед 3,8 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
28 РУс м П ед 0,6 0 0 1 да нет нет нет нет да да да да нет
29 РУс м П ед 6,8 0 0 1 да да нет нет нет да нет да да нет
30 РУс ж П ед 3,6 0 0 1 да нет нет нет нет да нет да да нет
31 РУс ж П ед 1,25 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
32 кабар м П ед 0,33 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
33 РУс м П ед 1,66 1 0 1 да нет нет нет нет да нет да да нет
34 РУс ж П ед 19,16 1 1 2 да нет нет нет нет да нет да да нет
35 5 РУс м П сем 14,25 1 0 0 да нет нет нет нет да да да да да
36 РУс ж П ед 10,33 2 н/д 2 да нет нет нет нет да нет да да нет
37 5 РУс м С сем 7 1 1 0 да нет нет нет нет нет да да да нет
38 кар м П ед 47 0 0 0 да нет нет нет нет да да да нет нет
39 лезг м П ед 18,16 1 0 0 да нет нет нет нет нет да да да нет
40 6 РУс ж П сем 7,25 0 0 0 да нет нет да нет да да да да нет
41 6 РУс ж С сем 1,16 0 0 0 да нет нет да нет да да да да нет
№ Сем Нац пол Родство Случаи Возраст (лет) Цвет кожи при осмотре Цвет волос при осмотре Цвет радужки Нистагм Косоглазие Миопия Гиперметро -пия Асти- гма- тизм Потеря остроты зрения Транс иллю минац ия радуж ной оболо чки Гип-опиг-мента ция сетчатки Гипо-пла- зия фовеа Склон ность к крово течен иям
42 казах ж П ед 1,1 0 0 0 да нет нет нет нет да да да нет нет
43 РУс м П ед 4 0 0 0 да нет нет да нет да да да нет нет
44 РУс м П ед 5,66 1 1 2 да да нет да да да нет да да нет
45 7 РУс ж П сем 9,1 1 0 0 да да нет нет нет да да да да да
46 СБ* м П ед 1,25 1 1 0 да нет нет нет нет да нет да да нет
47 РУс м П ед 0,75 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
48 РУс м П ед 1,75 0 0 2 да нет нет нет нет да нет да нет нет
49 РУс ж П ед 11,5 1 0 0 да да нет нет нет да да да нет нет
50 РУс ж П ед 5,1 1 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
51 лезг м П ед 1,33 0 1 0 да нет нет нет нет да да да да нет
52 РУс м П ед 4,25 1 0 0 да нет нет нет нет да да да да да
53 7 РУс м С сем 15,16 1 0 0 да да нет нет нет нет да да да нет
54 8 РУс ж П сем 6,8 1 0 0 да да нет нет нет да да да да нет
55 РУс ж П ед 11,6 1 0 2 да нет нет нет нет да нет да да нет
56 РУс м П ед 2,25 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
57 СБ* ж П ед 0,6 1 0 1 да нет нет нет нет да да да да нет
58 кирг ж П ед 3,8 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
59 8 РУс м С сем 9 1 0 0 да да нет нет нет да да да да да
60 РУс ж П ед 6,1 0 0 1 да нет нет нет нет да да да да нет
61 РУс м П ед 5 0 0 0 да нет нет нет нет нет да да да нет
62 РУс м П ед 1 0 0 1 да нет нет нет нет да да да да нет
63 РУс м П ед 6,25 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
№ Сем Нац пол Родство Случаи Возраст (лет) Цвет кожи при осмотре Цвет волос при осмотре Цвет радужки Нистагм Косо- гла- зие Миопия Гиперметро-пия Асти- гма- тизм Потеря остроты зрения Транс иллю минац ия радуж ной оболо чки Гип-опиг-мента ция сетчатки Гипо-пла- зия фовеа Склон ность к крово течен иям
64 рус ж П ед 34,5 0 0 0 нет нет нет нет нет да да да нет да
65 рус ж П ед 3,1 1 2 2 да нет нет нет нет нет нет да да нет
66 рус ж П ед 6,6 0 0 1 да да нет нет да да да да да да
67 рус ж П ед 0,33 1 1 1 да да нет да да да нет нет да нет
68 рус ж П ед 2,6 1 1 2 да нет нет нет нет да нет да да нет
69 рус ж П ед 3,6 0 0 1 да нет нет нет нет нет да да да нет
70 рус ж П ед 2,66 1 0 1 нет нет нет нет нет нет нет да да нет
71 осет ж П ед 8,5 1 2 2 да нет нет нет нет да нет да да нет
72 рус ж П ед 3,66 0 0 1 да нет нет нет нет нет нет да да нет
73 рус м П ед 3,6 2 2 2 да нет нет нет нет да нет да нет нет
74 рус ж П ед 2 1 0 н/д да нет да нет да да нет да да
75 рус ж П ед 37 0 0 1 да нет нет нет нет да да да да нет
76 рус ж П ед 35,8 0 1 1 да нет нет нет нет да да да да да
77 рус ж П ед 1,25 0 0 1 нет нет нет нет нет да да да да нет
78 дарг м П ед 18,6 0 0 1 нет нет нет нет нет да да да да нет
79 рус м П ед 1,25 0 0 1 да да нет нет нет да да да да нет
80 рус ж П ед 21 0 0 0 нет да нет нет нет да да да да нет
81 Удм м П ед 21 0 0 1 да нет нет нет нет да да да да нет
82 рус ж П ед 25 1 0 0 да да нет да нет да да да да нет
83 9 дарг м П сем 9 0 0 1 да да нет нет нет да да да да нет
84 арм ж П ед 6,16 0 0 0 да нет нет нет нет да да да да нет
85 рус ж П ед 6,16 0 0 1 да нет нет нет нет нет нет да да нет
№ Сем Нац пол Родство СлУчаи Возраст (лет) Цвет кожи при осмотре Цвет волос при осмотре Цвет радУжки Нистагм Косо- гла- зие Миопия Гиперметро -пия Асти- гма- тизм Потеря остроты зрения Транс иллю минац ия радУж ной оболо чки Гип-опиг-мента ция сетчатки Гипо-пла-зия фовеа Склон ность к крово течен иям
86 РУс ж П ед 2,1 1 1 2 да да нет нет да нет нет да да нет
87 9 дарг ж С сем 6,75 0 0 1 да да нет нет нет да да да да нет
88 СБ* м П ед 8,1 1 0 2 нет нет да нет да да нет да да нет
89 РУс м П ед 2,4 1 1 1 да нет нет нет нет нет нет да да нет
90 10 РУс ж П сем 6 1 1 1 да нет нет нет нет нет нет да да нет
91 10 РУс ж С сем 6 1 0 0 да нет нет да да да да да да нет
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.