Молекулярно-генетическая характеристика гипогидротических эктодермальных дисплазий у российских больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ковальская Валерия Александровна

• Ковальская Валерия Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Ковальская Валерия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационного исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования:

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология эктодермальных дисплазий

1.2 Первые описания и историческая классификации заболевания

1.3 Современная классификация эктодермальных дисплазий

1.4 Структура и функция генов ГЭД у человека и других видов

1.5 Клинические особенности гипогидротических эктодермальных дисплазий

1.6 Методы инструментальной диагностики и ведения пациентов с ГЭД

1.7 Генетическое консультирование пациентов с ГЭД

1.8 Подходы к таргетной терапии ГЭД

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.2 Методы

2.2.1 Забор венозной крови

2.2.2 Выделение геномной ДНК

2.2.3 Номенклатура записи вариантов нуклеотидной последовательности

2.2.4 Секвенирование по Сэнгеру

2.2.5 Поиск крупных делеций и дупликаций в генах ЕВЛ/ЕВЛЕ/ЕВЛЯЛВВ/ШКТЮЛ методом мультиплексной пробо-зависимой лигазной реакцией с амплификацией ^ЬРА)

2.2.6 Высокопроизводительное секвенирование

2.2.7 Биоинформатический анализ

2.2.8 Исследование уровня паттерна инактивации Х-хромосомы

2.2.9 Семейный анализ

2.2.10 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Общая характеристика генетической гетерогенности ГЭД в РФ

3.2 EDA-ассоциированная, Х-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия

3.2.1 Спектр и частоты патогенных и вероятно патогенных вариантов в гене EDA

3.2.2 Частота унаследованных патогенных и вероятно-патогенных вариантов в EDA и возникших спонтанно (de novo)

3.2.3 Клиническая значимость анализа профиля инактивации Х-хромосомы на материале периферической крови женщин-носительниц патогенных и вероятно-патогенных вариантов в гене EDA

3.3 Спектр и частоты патогенных и вероятно патогенных вариантов в гене WNT10A

3.4 Спектр и частоты патогенных и вероятно патогенных вариантов в гене EDAR

3.5 Спектр и частоты патогенных и вероятно патогенных вариантов в гене EDARADD

3.6 Эффективность методов геномного секвенирования в диагностике ГЭД

3.7 Расчетная частота Х-сцепленной ГЭД в Российской Федерации

3.8. Алгоритм молекулярно-генетической диагностики у пациентов с ГЭД в зависимости от пола

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ACMG — American College of Medical Genetics and Genomics, Американская коллегия медицинской генетики и геномики

gnomAD — The Genome Aggregation Database, База данных по агрегации геномов

ClinVar — база данных о вариантах нуклеотидной последовательности человека и ассоциированных фенотипах

CNV — copy number variation, вариация числа копий экзонов гена/гена g. — геномная координата (hg38)

HGMD — Human Gene Mutation Database (база данных опубликованных вариантах нуклеотидной последовательности, ответственных за наследственные заболевания человека, курируется Институтом Медицинской Генетике в г. Кардиффе (Великобритания)

HGVS — Human Genome Variation Society (Общество по изучению вариаций генома человека)

Wnt — wnt-сигнальный путь - один из внутриклеточныхсигнальных путей животных, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток

LoF — loss of function - потеря функции

Mb — megabase (1 миллион пар оснований)

MLPA — Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification - Количественная мультиплексная лигазо-зависимая амплификация проб

NGS — next generation sequencing, секвенирование следующего поколения

OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man - база данных менделирующих заболеваний человека

RuExAc — российская база вариантов нуклеотидных последовательностей SNP — single nucleotide polymorphism, однонуклеотидный полиморфизм

VUS — variant of uncertain significance, вариант неопределенного клинического значения, согласно критериям ACMG и ClinGen

WES — полное секвенирования экзома

WGS — полное секвенирование генома

XCI — Профиль инактивации Х-хромосом у женщин, определенный методом HUMARA ВНП — вариант нуклеотидной последовательности ГЭД - гипогидротическая эктодермальная дисплазия ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

кДНК — комплементарная ДНК, синтезированная на матрице зрелой мРНК в реакции, катализируемой обратной транскриптазой

КТ — компьютерная томография

МПС — массовое параллельное секвенирование

МРТ — магнитно-резонансная томография

ООДД — одонто-онихо-дермальная дисплазия, подтип эктодермальной дисплазии, вызванной биаллельными патогенными и вероятно-патогенными вариантами в гене WNT10A

п.н. — пар нуклеотидов

УЗИ — ультразвуковое исследование

ПЦР — полимеразная цепная реакция

П/ВП — патогенные и/или вероятно патогенный (вариант нуклеотидной последовательности)

ПГТ-М — предимплантационного генетическое тестирование эмбрионов на моногенные заболевания, проводимое в рамках экстракорпорального оплоотворения

РНК — рибонуклеиновая кислота

РФ — Российская Федерация

САГ — селективная агенезия зубов

ЭД — эктодермальная дисплазия

Х-ГЭД — Х-сцепленная эктодермальная дисплазия, обусловленная патогенными и вероятно патогенными вариантами в гене EDA

ВНКЗ — вариант неопределенного клинического значения, согласно критериям ACMG и ClinGen

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационного исследования

Эктодермальная дисплазия (ЭД) - собирательное название гетерогенной группы молекулярно-генетических патологий, характеризующихся аномалиями развития и/или гомеостазом двух и более эктодермальных структур [Wright и др., 2019]. Несмотря на то, что эктодерма определяет развитие многих органов и тканей, при эктодермальных дисплазиях поражаются лишь зубы, эпидермис, волосы, ногти, потовые и молочные железы.

Точная мировая распространенность ЭД до настоящего времени не установлена, что связано с ограниченным числом исследований и отсутствием единого подхода к классификации ЭД в разных странах. Тем не менее, предполагается, что частота составляет приблизительно 14,5 случаев на 100,000 новорождённых [Herlin и др., 2024]. Минимальная оценка распространенности Х-сцепленной гипогидротической эктодермальной дисплазии (Х-ГЭД) варьирует от 1,6 до 2,8 случаев на 100000 человек [Nguyen-Nielsen и др., 2013; Herlin и др., 2024; Butcher и др., 2024]. Таким образом несмотря на то, что ЭД не относятся к числу наиболее распространённых наследственных заболеваний, они являются достаточно широко распространёнными и вносят значительный вклад в структуру стоматологических, дерматологических и генетических патологий.

На сегодняшний день в международной практике разработана классификация ЭД. Она основана на молекулярных путях, вовлечённых в патогенез данной группы заболеваний. Согласно данной классификации, к ЭД отнесены 102 клинических синдрома, формально соответствующих современному определению этого нозологического класса [Wright и др., 2019]. Однако, в ряде стран, под термином «эктодермальная дисплазия» традиционно подразумеваются её несиндромальные (т.е. изолированные), не затрагивающие другие системы, формы [Бочков Н.П. и др., 2012], среди которых наиболее изученными являются гидротическая и гипогидротическая (ангидротическая) формы.

Гипогидротическая эктодермальная дисплазия (ГЭД) отличается обязательным наличием гипогидроза или ангидроза среди клинических проявлений. На молекулярном уровне данная патология обусловлена изменениями в ряде основных генов, вовлечённых в сигнальные пути морфогенеза эктодермальных структур, таких как EDA, EDAR, EDARADD и WNT10A, однако есть и более редкие гены, с 1-2 описаниями в литературе. В зависимости от вовлечённого гена и характера мутации, ГЭД может иметь различный паттерн менделевского наследования: Х-сцепленный (OMIM 305100), аутосомно-рецессивный (OMIM 224900, OMIM 614941, OMIM

257980), либо аутосомно-доминантный (OMIM 129490, OMIM 614940).

Несмотря на то, что различные генетические формы ГЭД могут отличаться по типу наследования и вовлеченного гена, их клиническая картина, как правило, схожа, что затрудняет дифференциальную диагностику. Более того, учитывая редкость заболевания, подавляющее большинство публикаций по ГЭД представлены в виде единичных клинических случаев (кейс-репортов), в которых основной акцент сделан на анализе фенотипа и установлении возможной «генотип-фенотип» корреляции. В отличие от этого, крупномасштабные молекулярно-генетические исследования, включающие значительные выборки неродственных пациентов с ГЭД и позволяющие проводить статистически обоснованную оценку частоты, спектра и патогенности вариантов в каузативных генах, крайне ограничены. В настоящее время известно не более восьми подобных работ, охватывающих от 17 до 101 неродственных семей с клинически подтверждённой ГЭД [Salas-Alanis и др., 2015; Güven и др., 2019, Ahmed и др., 2021; Martínez-Romero и др., 2019; van der Hout и др., 2008; Vincent и др., 2001; Guazzarotti и др., 2015; Kim и др., 2024]. Это приводит к ряду практических затруднений: в частности, по настоящее время отсутствует унифицированный алгоритм молекулярно-генетической диагностики ЭД, а также не определены приоритетные подходы к обследованию женщин с подозрением на гипогидротическую форму заболевания, учитывая возможность носительства и вариативность экспрессии признаков.

Отдельное внимание заслуживает тот факт, что в настоящее время ведётся активная разработка патогенетической терапии ГЭД, особенно её наиболее распространённой, Х-сцепленной формы [Schneider и др., 2023], (clinicaltrials.gov/study/NCT04980638). Это делает особенно актуальной раннюю и точную идентификацию генотипа пациента, а также интерпретацию клинической значимости выявленных вариантов. Так как нередко у пациентов с ГЭД идентифицируются миссенс-мутации, встречающиеся в литературе однократно и не имеющие достаточной доказательной базы по патогенности, что существенно осложняет молекулярно-генетическую интерпретацию и принятие клинических решений.

Учитывая всё вышесказанное, особую актуальность приобретает проведение комплексного молекулярно-генетического анализа крупнейшей выборки российских пациентов с ГЭД. Подобное исследование позволит не только расширить знания о спектре патогенных вариантов, характерных для российской популяции, но и станет основой для разработки эффективных диагностических алгоритмов и подходов к терапии данного редкого наследственного заболевания.

Степень разработанности темы

ГЭД встречаются по всему миру, а их изучение на клиническом, морфологическом и молекулярно-генетическом уровнях ведётся на протяжении нескольких десятилетий. В некоторых странах уже были проведены эпидемиологические исследования, позволившие частично оценить распространённость отдельных генетических форм ГЭД, определить долю наиболее часто встречающихся патогенных и вероятно-патогенных (П/ВП) вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) в каузативных генах, а также оценить их спектр. В то же время в Российской Федерации до настоящего времени не проводилось масштабных исследований, направленных на всестороннее изучение распространённости и мутационного спектра ГЭД, что затрудняет разработку эффективных диагностических алгоритмов ГЭД и внедрение современных терапевтических подходов в практику отечественного здравоохранения.

Цель исследования

Целью работы является изучение генетической гетерогенности и мутационного спектра ГЭД в выборке российских больных.

Задачи, решаемые в ходе исследования:

1. Провести молекулярно-генетическое исследование когорты российских пациентов с ГЭД. Определить вклад различных генетических форм в общую структуру ГЭД в РФ.

2. Охарактеризовать частоты встречаемости П/ВП вариантов в генах, ассоциированных с ГЭД в РФ.

3. Оценить доли унаследованных и возникших de novo П/ВП вариантов для наиболее распространенной формы ГЭД.

4. Оценить клиническую значимость анализа профиля инактивации Х-хромосомы в лимфоцитах периферической крови у женщин-носительниц П/ВП вариантов гена EDA при Х-сцепленной ГЭД.

5. Определить минимальную расчетную частоту Х-сцепленной ГЭД в РФ для лиц мужского пола.

6. С учетом полученных данных о структуре ГЭД в когорте больных из РФ предложить схему молекулярно-генетической диагностики данного заболевания в зависимости от пола.

Научная новизна

Проведено молекулярно-генетическое исследование самой большой из ранее опубликованных в мире когорт пациентов с ГЭД. Определены доли различных типов ГЭД в общей структуре в РФ, выявлена превалирующая форма ГЭД в РФ (Х-сцепленная).

Впервые в России проведен анализ нуклеотидных вариантов в последовательностях генов EDA, EDAR, EDARADD, WNT10A, определены доли патогенных вариантов в вышеуказанных генах. Показано, что в генах EDA, EDAR, WNT10A присутствуют частые (рекуррентные) для российской популяции патогенные ВНП. Изучена природа данного явления. Впервые выявлено и охарактеризовано 46 новых патогенных вариантов в генах ГЭД, что значительно расширяет понимание мутационного спектра.

Впервые в мире на репрезентативной выборке проведен сравнительный анализ числа унаследованных П/ВП вариантов в гене EDA к возникшим de novo, что позволяет углубить понимание природы и наследования Х-сцепленной ГЭД.

Впервые на территории РФ проведен анализ паттерна инактивации Х-хромосомы в лимфоцитах периферической крови у женщин-носительниц П/ВП вариантов в гене EDA с клиническими проявлениями ГЭД и без них. Доказано, что инактивация аллеля дикого типа, выявленная по лимфоцитам периферической крови, не является обязательным условием для манифестации Х-сцепленной ГЭД у женщин.

Впервые проведен расчет минимальной частоты Х-сцепленной ГЭД в РФ для лиц мужского пола на основе популяционных данных о носительстве патогенных и вероятно-патогенных вариантов в гене EDA у женщин.

Впервые в России, в ходе работы описаны особенности молекулярно-генетической диагностики ГЭД в зависимости от пола пациента.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определение спектра вариантов у пациентов с ГЭД на территории РФ позволило расширить научные знания о генетической гетерогенности заболевания. Было проведено исследование, выявившее неравномерность распределения патогенных вариантов по генам EDA, EDAR,, WNT10A и позволившее идентифицировать рекуррентные патогенные варианты в вышеуказанных генах. Определены доли различных форм ГЭД и спектры П/ВП вариантов в гене EDA. Полученные данные являются базовыми как при создании алгоритмов эффективной

диагностики исследуемой группы заболеваний, так и разработки таргетных генотерапевтических подходов.

Оценка расчётной частоты Х-сцепленной ГЭД в России позволила комплексно охарактеризовать распространённость этой формы болезни.

Выявление 46 новых П/ВП вариантов в генах ГЭД представляет практическую ценность для интерпретации патогенности и клинической роли вновь обнаруживаемых мутаций, а также для определения возможностей применения таргетной терапии.

Значимость работы также определяется результатами сравнительного анализа частоты наследуемых и de novo П/ВП вариантов гена EDA, что имеет ключевое значение для пересмотра подходов к непрямой пренатальной диагностике в семьях с ГЭД.

Продемонстрировано, что неслучайная инактивация Х-хромосомы, выявленная по лимфоцитам периферической крови, не является определяющим фактором выраженности фенотипа ГЭД у женщин, а потому данный анализ не рекомендован ввиду низкой клинической значимости.

Данные о минимальной расчетной частоте Х-сцепленной формы ГЭД в РФ имеет принципиальное значение для внедрения разрабатываемой таргетной терапии заболевания, так как позволяет оценить масштаб потребности в лечении, прогнозировать затраты системы здравоохранения и обосновывать включение терапии в программы медицинской помощи.

Кроме того, в ходе работы выявлены и охарактеризованы особенности молекулярно-генетической диагностики ГЭД, включая половые различия, что имеет ключевое значение для выстраивания обоснованного подхода к дифференциальной молекулярно-генетической диагностике данного заболевания.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической и теоретической основой диссертации явились научные работы отечественных и зарубежных исследователей в области изучения ГЭД, молекулярно-генетических подходов к их диагностике, популяционных исследований. В работе использованы следующие методы: методы статистической обработки данных и биоинформатического анализа данных массового параллельного секвенирования (МПС); молекулярно-генетические методы (выделение геномной ДНК, метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), мультиплексная проба-зависимая лигазная реакция с амплификацией (MLPA), электрофорез в полиакриламидном геле, метод прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру, высокопроизводительное секвенирование (секвенирование с использованием таргетной панели генов, экзомное

секвенирование, полногеномное секвенирование), метод анализа метилирования промотора гена

AR и определения количества тринуклеотидных повторов в гене AR, мультиплексный анализ

коротких тандемных повторов (STR).

Положения, выносимые на защиту

В результате проведённого исследования в когорте из 261 российских неродственных семей с

направительным диагнозом ГЭД установлено, что:

1. В РФ наиболее часто (84,8%) встречается Х-сцепленная, EDA-ассоциированная форма ГЭД. Ген EDA является основным этиологическим фактором ГЭД как у мужчин, так и у женщин, обуславливая наибольший диагностический вклад при молекулярном тестировании.

2. Как и в других странах, в Российской Федерации среди пациентов с ГЭД преобладают лица мужского пола; они составляют 75,1% (196 человек), тогда как пробанды женского пола представлены в 3 раза реже и составляют лишь 24,9% (65 человек).

3. Выявлены отличия в распределении долей форм ГЭД по сравнению с другими странами. В когорте российских пациентов EDARADD-ассоциированная форма ГЭД не встретилась (0/261 случаев).

4. Получены новые данные об аллельной гетерогенности ГЭД. Выявлены и охарактеризованы 46 ранее не зарегистрированных П/ВП вариантов в генах EDA, EDAR и WNT10A. Для 8 вариантов удалось уточнить патогенность только с использованием анализа сегрегации в нескольких поколениях.

5. Для гена EDA и WNT10A установлено наличие рекуррентных патогенных вариантов, совпадающих с часто встречающимися вариантами, описанными в международных выборках по ГЭД. В то же время, наиболее распространённые мутации в гене EDAR, выявленные в настоящем исследовании, имеют, по-видимому, уникальное распространение на территории РФ.

6. Вариант c.682T>A (p.Phe228Ile) в гене WNT10A является гипоморфным, - т.к. встречается с большой аллельной частотой в выборке gnomAD v3.1.2 (22 гомозиготы, при частоте аллеля 1,406%), однако в компаунд-гетерозиготном состоянии с нонсенс-вариантом приводит к фенотипу ГЭД.

Степень достоверности результатов

Исследование проведено на репрезентативной выборке пациентов с изолированной, несиндромальной формой ГЭД, включающей 261 неродственного пробанда. Молекулярно-генетическое обследование осуществлено с применением полного спектра современных методик, включая ПЦР, секвенирование по Сэнгеру, MLPA, высокопроизводительное панельное, экзомное и геномное секвенирование, флуоресцентно-меченую ПЦР и фрагментный анализ. Биоинформатический анализ патогенности выявленных вариантов осуществлен в соответствии с международными руководствами (ClinGen, ACMG) [Richards и др., 2015] и российскими рекомендациями по интерпретации NGS-данных [Рыжкова и др., 2019].

Сравнительный анализ результатов выполнен с учётом обширной отечественной и зарубежной научной литературы.

Все полученные данные представлены в структурированной форме в виде таблиц и иллюстраций, что демонстрирует достижение цели исследования. Выводы обоснованы достоверными экспериментальными результатами и находятся в полном соответствии с поставленными задачами.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая характеристика гипогидротических эктодермальных дисплазий у российских больных»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 7 международных и всероссийских конференциях, среди которых: Всероссийская научно-практической конференции с международным участием «ORPHA-DA. Редкие болезни: от истоков к перспективам», 12-13 марта 2021, Москва; V Научно-практическая онлайн конференция РОМГ «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней», 05 апреля 2023, Москва; 6 Научно-практическая онлайн конференция РОМГ «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней», 18 октября 2023, Москва; NGS в медицинской генетике - MGNGS'24, 25 апреля 2024 года, Суздаль; European Society of Human Genetics Conference 2024, June 1-4, 2024, Berlin, Germany (Hybrid Poster); XI Съезд Российского общества медицинских генетиков с международным участием, 12-15 мая 2025, Санкт-Петербург; European Society of Human Genetics Conference 2025, May 24-27, 2025, Milan, Italy (Hybrid Poster);

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»).

Личный вклад автора в проведение исследования

Автором проведён анализ актуальной отечественной и зарубежной научной литературы, посвящённой проблематике исследования. Он принимал участие в разработке дизайна исследования, формировании выборки, постановке целей и задач, а также выборе адекватных молекулярно-генетических методов. Выделение геномной ДНК, проведение молекулярно-генетических анализов, интерпретация результатов и их статистическая обработка осуществлены автором самостоятельно. На основе полученных данных сформулированы основные результаты и выводы. Результаты исследования нашли отражение в публикациях в рецензируемых научных изданиях и были представлены на научных конференциях всероссийского и международного уровня.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с областями исследования специальности 1.5.7. Генетика (биологические науки) - п. 19 «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни», п. 1 «Молекулярные и цитологические основы наследственности», п. 5 «Мутационная изменчивость» - работа включает в себя обсуждение генетики человека, наследственных болезней, спектров патогенных вариантов в генах, используются молекулярно-генетические методы диагностики.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 5 печатных работах соискателя, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата биологических наук (в том числе 2 статьи опубликованы в журналах, индексируемых статей в журналах Web of Science и/или Scopus, К1 - 1, К2 - 1). В опубликованных работах полностью отражены основные результаты диссертации, её положения и выводы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц, 21 рисунок, приложение на 2 листах. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов, методов, результатов собственных исследований и обсуждения

полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 174 источников, из них 172 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология эктодермальных дисплазий

Эктодермальная дисплазия (ЭД) - собирательное название гетерогенной группы генетических патологий, характеризующихся аномалиями развития и/или гомеостазом двух и более эктодермальных структур [Wright и др., 2019]. Несмотря на то, что эктодерма определяет развитие многих органов и тканей, таких как центральная и периферическая нервная система, гипофиз, обонятельный нейроэпителий, меланоциты, зубная эмаль, эпидермис, включая потовые железы, волосы, ногти, при ЭД поражаются лишь последние из производных эктодермы.

Точная мировая распространённость ЭД до настоящего времени не установлена, что обусловлено ограниченным числом эпидемиологических исследований и отсутствием единой классификации. Согласно одним оценкам, данный показатель составляет примерно 70 случаев на 100 000 новорождённых [Itin и Fistarol, 2004], по другим - как минимум 14,5 случаев на 100 000 новорожденных [Herlin и др., 2024]. Отчетные данные по датской популяции, собранные с 1995г по 2010 г, свидетельствуют, что на 100 000 человек приходится 22 случая ЭД [Nguyen-Nielsen и др., 2013]. Согласно опубликованным данным международного регистра по ЭД [Fete и др., 2014], самая частая форма - Х-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия (Х-ГЭД); она составляет 27% от общего числа всех ЭД. Закономерно, больные мужского пола в 1,7 раз встречаются с данным заболеванием чаще, чем женщины (141 мужчин против 82 женщин в базе регистра). Предполагаемая минимальная распространённость Х-ГЭД колеблется в пределах от 1,6 до 2,8 на 100 000 человек [Nguyen-Nielsen и др., 2013; Herlin и др., 2024; Butcher и др., 2024]. В РФ подобные эпидемиологические исследования не проводились.

Смертность от ЭД обусловлена преимущественно гипертермией, и если в конце XX века данный показатель у детей до 1 года жизни составлял порядка 30% [Clarke и др., 1987], то в современном мире данный показатель составляет 2,1% [Bluschke и др., 2010]. Полученные данные позволяют предположить, что за последние десятилетия постоянный контроль температуры в отделениях неонатологии и педиатрии обеспечил своевременное обнаружение гипертермии и незамедлительное проведение адекватных лечебных мероприятий, что улучшило прогноз при ГЭД. Тем не менее, несмотря на общемировой прогресс в уходе за новорождёнными и детьми, ГЭД остаётся потенциально жизнеугрожающим состоянием. И несмотря на то, что ЭД не относятся к числу наиболее распространённых наследственных заболеваний, они всё же вносят ощутимый вклад в структуру стоматологических, дерматологических и генетических патологий в мире и в РФ.

1.2 Первые описания и историческая классификации заболевания

Самые ранние случаи, которые сегодня, по всей видимости, можно было бы отнести к эктодермальной дисплазии, описаны ещё в конце XVIII века. В 1792 году Данс сообщил о двух еврейских мальчиках, у которых с рождения отсутствовали волосы и зубы [Danz, 1792]. В 1848 г. Тёрнам зафиксировал два подобных случая [Thurnam, 1848], описав двух двоюродных братьев, связанных по материнской линии, с практически полным отсутствием волос на голове на протяжении всей жизни и наличием лишь четырех зубов в ротовой полости. Позже Чарльз Дарвин в своём труде «Изменение животных и растений в домашнем состоянии» [Darwin, 1875] упоминал семейный случай ГЭД, сообщенный ему Уэддерберном: «речь идёт о семье индийцев из Скинда, где у десяти мужчин на протяжении четырёх поколений в обеих челюстях насчитывалось лишь по четыре маленьких и слабых резца и по восемь задних моляров. Эти мужчины отличались скудным оволосением тела и рано лысели. Кроме того, они сильно страдали в жаркую погоду от чрезмерной сухости кожи. Примечательно, что ни одна из дочерей в этой семье не была затронута данным состоянием... Хотя дочери в описанной семье никогда не проявляли признаков заболевания, они передавали его своим сыновьям; при этом не зафиксировано ни одного случая, когда бы сын передал заболевание своим сыновьям.»

И тем не менее, более полувека с тех пор потребовалось, чтобы ввести такое понятие как «наследственная эктодермальная дисплазия», в 1929 г. это сделал исследователь по имени А. Вич, описав двух неродственных больных: мальчика и девочку, которой заболевание передалось от отца с гипотрихозом и недоразвитым зубом, а также упомянул ее дядь по отцовской линии с аналогичными проблемами [Weech, 1929]. «Множество описанных случаев рассеяны по различным диагностическим формулировкам, таким как «дистрофия волос и ногтей», «несовершенное развитие кожи, волос и зубов», «дефекты волос и зубов» и другим подобным классификациям. Более точным и чаще употребляемым обозначением является термин «врождённый эктодермальный дефект». Однако ни одно из этих наименований не отражает трёх ключевых этиологических аспектов: (1) поражённые ткани преимущественно происходят из эктодермы; (2) дефекты представляют собой аномалии развития; и (3) заболевание носит явно выраженный наследственный характер. В связи с этим я предлагаю использовать термин «наследственная эктодермальная дисплазия» как более точное и отражающее суть явления обозначение.» [Weech, 1929]. Он также предложил термин «ангидротическая», позднее, правда, измененный на «гипогидротическая», описывающий индивидуумов с эктодермальной дисплазией со сниженной способностью к потоотделению [Felsher, 1944].

Тогда же стало накапливаться больше информации, что не только лица мужского пола могут быть поражены ГЭД, но и иногда женского. Гордон и Джемисон в 1931 году опубликовали [Gordon и Jamieson, 1931] список всех на тот момент известных им случаев ГЭД (Рисунок 1) и подтвердили превалирующую долю мужчин в структуре данной патологии. Однако, они также дополнили этот список кейс-репортом о девочке, русской еврейке по происхождению, с гипогидрозом, гипотрихозом, гиподонтией, в большой семье которой никогда до этого не сталкивались с классическими проявлениями ГЭД, но упомянули, что родная сестра двадцати пяти лет лет имела врождённое отсутствие нескольких верхних зубов, а верхний левый клык был конусовидной формы.

Tabu I

Reported Cases Amanccd Chronologically

1. 1848 Thurnam»» male English

2. 1848 Thurnam»» male English

3- 1848 Williams" female English

4- ¡88) Guilford* male American

S ¡898 Ascher1 male German

6. 1898 Ascher1 male German

190а Tendlau10 male German

8. 1911 Wechselmann and Loewy»* male German

9- 1911 Wechselmann and Loewy" male German

10. 1913 Christ» male German

II. 1915 Gibbs* male English

IX >9' 5 Gibbs* male English

13. 1918 Strandberg1* male Swede

14- 1920 Goeckermann* female English

1924 MacKee and Andrews1» male Jewish

|6 1926 Oliver and Gilbert1« male Polish

17- 1926 Oliver and Gilbert14 male Polish

I& 1929 Weech»« male Jewish

>9- «929 Weech»« female ?

го. 1929 Smith, J.»* male English

21. 1929 Fakooer4 male English

358

Рисунок 1 — Таблица из статьи Gordon и Jamieson, 1931 со списком всех известным им из

литературы на тот момент случаев ГЭД

В 1937 году Г.В. Сименс, исследовав 19 семей, в которых встречалась эктодермальная дисплазия, пришёл к выводу, что её наследственная природа не может быть объяснена действием одного гена и не укладывается в рамки единственного типа наследования. К тому моменту уже сложилось понимание, что существуют как доминантные, так и рецессивные формы заболевания, а также формы, сцепленные с полом. Они могли демонстрировать схожую клиническую картину, но при этом не являлись полными фенотипическими копиями друг друга [Siemens, 1937].

Через два года, в 1939 году, Клоустон обратил внимание на ещё одну важную особенность: несмотря на внешне сходные симптомы, пациенты с проявлениями эктодермальной дисплазии могут принципиально различаться по степени развития потовых желёз. Это наблюдение позволило ему выделить два крупных клинических подтипа заболевания: гипогидротическую

форму, выявленную лишь у четырёх его пациентов, и гидротическую форму, описанную более чем у 50 больных [С1ошШп, 1939].

Накопление клинического и научного опыта по данной нозологической группе привело к созданию первой систематизированной клинической классификации, предложенной Н. Фрейре-Майей и М. Пинейро [Рге^е-Мша, 1971; Р^е^о и Freire-Maia, 1994]. На протяжении многих лет она служила практическим ориентиром для врачей по всему миру (Таблица 1). В её основу было положено распределение случаев ЭД в зависимости от количества и характера поражённых эктодермальных структур. Так к группе «А» были отнесены состояния, при которых страдали по меньшей мере две из четырёх ключевых производных эктодермы: волосы, зубы, ногти и потовые железы. Группа «В» включала случаи с поражением лишь одной из этих эктодермальных структур, но при этом — в сочетании с дополнительным признаком, например аномалиями ушей, губ или ладонно-подошвенным гиперкератозом. Для удобства классификации исследователи также ввели цифровую систему обозначений основных признаков: 1 — волосы, 2 — зубы, 3 — ногти, 4 — потовые железы. В соответствии с этим, были выделены подгруппы ЭД, представленные в таблице 1.

Таблица 1 - Клинические подгруппы ЭД группы А, выделенные Freire-Maia & Pinheiro, 1994

Подгруппы ЭД Наименование типа ЭД Примеры патологий, которые по мнению Freire-Maia & Pinheiro входят в подгруппу

Подгруппа 1-2-3-4 Трихо-денто-онихо- дисгидротическая дисплазия Christ-Siemens-Touraine syndrome (OMIM 305100), AR hypohidrotic ED (OMIM 224900), Focal dermal hypoplasia (OMIM 305600), Rapp-Hodgkin syndrome (OMIM 129400), Papillon-Lefevre syndrome (OMIM 245000), Hypomelanosis of Ito (OMIM 146150), Naegeli-Franceschetti-Jadassohn syndrome (OMIM 161000) и тд, Итого - 30 нозологических единиц

Подгруппа 1-2-3 Трихо-денто-онихо-дисплазия Rothmund-Thomson svndrome (OMIM 268400), Fischer-Jacobsen-Clouston syndrome (OMIM 129500), Coffin-Siris syndrome (OMIM 135900), Incontinentia Dimenti (OMIM 308300), Ellis-van Creveld syndrome (OMIM 225500), и т.д.. Итого - 43 нозологические единицы

Подгруппа 1-2-4 Трихо-денто- дисгидротическая дисплазия Premolar aplasia-hyperhidrosis-canities premature, (OMIM 112300), Leucomelanoderma-infantilism-mental retardationhypodontia-hypotrichosis (OMIM 246500) и т.д.

Итого - 8 нозологических единиц

Подгруппа 1-3-4 Трихо-онихо- ANOTHER syndrome (OMIM 225050),

дисгидротическая Итого - 8 нозологических единиц

дисплазия

Подгруппа 2-3-4 Денто-онихо- Amelo-onycho-hypohidrotic dysplasia (OMIM 104570)

дисгидротическая Итого - 1 нозологическая единица

дисплазия

Подгруппа 1-2 Трихо-дентальная дисплазия Orofaciodigital (OFD) syndrome, type I (OMIM 311200), Hallermann-Streiff syndrome (OMIM 234100), Gingival fibromatosis-hypertrichosis (OMIM 135400) Итого - 28 нозологических единиц

Подгруппа 1-3 Трихо-онихиальная дисплазия Palmoplantar hyperkeratosis and alopecia (OMIM 104100), Pollitt syndrome (OMIM 234050) Итого - 19 нозологических единиц

Подгруппа 1-4 Трихо- Brauer syndrome (OMIM 136500)

дисгидротическая Итого - 5 нозологических единиц

дисплазия

Подгруппа 2-3 Денто-онихиальная дисплазия DOORS syndrome (OMIM 220500), Kirghizian dermato- osteolysis (OMIM 221810) Итого - 8 нозологических единиц

Подгруппа 2-4 Денто- Amelo-cerebro-hypohidrotic syndrome (OMIM 226750)

дисгидротическая Итого - 2 нозологические единицы

дисплазия

Подгруппа 3-4 Онихо- Pachyonychia congenita, AR type (OMIM 260130)

дисгидротическая Итого - 2 нозологические единицы

дисплазия

Однако, помимо этого, авторы [Freire-Maia и Pinheiro, 1988] предложили различать истинную эктодермальную дисплазию (pure ectodermal dysplasia), при которой наблюдаются только нарушения эктодермального происхождения, и синдромы эктодермальной дисплазии, включающие сочетание эктодермальных аномалий с другими, системными нарушениями и пороками развития. Следует отметить, что предложенная Freire-Maia и Pinheiro классификация отражала прежде всего клинические проявления и не учитывала молекулярно-генетическую природу заболеваний. С развитием технологий массового параллельного секвенирования и наступлением эпохи геномной медицины возникла необходимость в пересмотре данного подхода с учётом современных представлений о генетических механизмах, лежащих в основе эктодермальных дисплазий.

1.3 Современная классификация эктодермальных дисплазий

В конце 2019 г. в American Journal of Medical Genetics международной экспертной группой из NFED (National Foundation for Ectodermal Dysplasias) была опубликована новая классификация ЭД, основанная на молекулярных путях, вовлеченных в процесс развития данного заболевания. Более того, был уточнен список патологий, достигающий 102 синдромов, попадающих под определение «эктодермальная дисплазия» [Wright и др., 2019]. В него, помимо чистых ЭД, вошли такие разнородные синдромы, как Коффина-Сириса, Дубовица, Халлермана-Штрайфа, Горлина-Гольца, Йохансона-Близзарда и др.

В 2022 году данная классификация подверглась обсуждению [Peschel и др., 2022], в которой авторы в свою очередь выделили нозологические единицы, относящиеся непосредственно к ЭД, а также синдромы с признаками ЭД, т.е. ассоциированные с генами, которые, преимущественно поражают органы неэктодермального происхождения, либо случаи, в которых проявления ЭД составляют лишь незначительную часть клинической картины сложного синдрома. В Российской Федерации под термином «эктодермальная дисплазия» также принято рассматривать только ее изолированные (несиндромальные) формы: гипогидротическую (ангидротическую) и гидротическую [Бочков Н.П. и др., 2012], которые, тем не менее, полностью укладываются в молекулярную этиологию, предложенную ранее специалистами NFED.

На сегодняшний день описано три основных сигнальных пути ЭД: EDA-NFkB опосредованный путь, Wnt/p-catenin-опосредованный путь, р63-опосредованный путь, а также неклассифицированные отдельно и неизвестные молекулярно-генетические пути [Sadier и др., 2015; Wright и др., 2019]. Для каждого молекулярно-генетического пути описаны гипогидротические формы ЭД (Рисунок 2), однако самым значимым остается EDA-NFkB (Рисунок 3).

Рисунок 2 — Молекулярно-генетические пути, вовлеченные в развитие различных форм ЭД. Жирным шрифтом выделены гены, которые могут быть ответственны за развитие ГЭД

Рисунок 3 — Основные белки, вовлеченные в развитие эктодермальных структур

EDA экспрессируется на поверхности клеток, однако его внеклеточный домен может быть протеолитически расщеплен с образованием растворимой сигнальной молекулы, которая связывается с рецептором эктодисплазина (EDAR). EDAR взаимодействует с белком EDARADD, и дальнейшая передача сигналов в нисходящем направлении через активацию NFKB-пути приводит к экспрессии генов, специфичных для эпидермиса, волос, зубов и ногтей. XL-HED - Х-сцепленная гипогидротическая эктодермальная дисплазия, AD-HED - аутосомно-доминантная гипогидротическая эктодермальная дисплазия, AR-HED - аутосомно-рецессивная гипогидротическая эктодермальная дисплазия, HED-ID - гипогидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом.

1.4 Структура и функция генов ГЭД у человека и других видов

Ген EDA человека (также известный как ED1, HED, EDA1, EDA2, HED1, ODT1, XHED, ECTD1) является белок-кодирующим геном, ответственным за синтез эктодисплазина А -трансмембранного белка второго типа, принадлежащего к семейству факторов некроза опухоли (TNF) (Рисунок 4), который участвует в передаче эпителиально-мезенхимальных сигналов во время морфогенеза эктодермальных структур у человека [Bayés и др., 1998; Mikkola, Thesleff, 2003].

EDA

42 62

153-160 ISO

229 249

383

тм COL TNF

Furin cleavage

Рисунок 4 — Доменная структура основных белков, вовлеченных в EDA-опосредованный путь

TM - трансмембранный домен; Furin cleavage - сайт узнавания фурин-протеазой; COL -коллагеновый домен; TNF - домен фактора некроза опухоли; LBD - лиганд-связывающий домен; DD - «домен смерти»; TRAF-binding site - TRAF6-связывающий сайт.

Ген EDA картирован на Х-хромосоме в локусе Xq13.1. Согласно основному транскрипту (NM_001399.5), содержит восемь экзонов со старт- и стоп-кодонами в первом и последнем экзонах соответственно. Всего описано восемь белок-кодирующих изоформ, различных по длине и функции, между тем именно изоформа 1 (EDA-A1), состоящая из 391 аминокислоты, является основной и представляет собой лиганд для рецептора EDAR. Другая изоформа, известная как EDA-2, отличается отсутствием Val307 и Glu308 в TNF-домене и связывается только с EDA2R, обеспечивая последующее корректное постэмбриональное функционирование различных структур и тканей [Kere и др., 1996]. Обе изоформы, EDA1 и EDA2, через рецепторы EDAR и EDA2R активируют сигнальный путь NFkB, но только взаимодействие EDA1/EDAR имеет значение в развитии производных эктодермы и, соответственно, заболевания [Newton и др, 2004]. Доподлинно неизвестно, почему нарушение взаимодействия EDA-A2/XEDAR не приводит к фенотипу эктодермальных дисплазий, однако исследования показали, что EDA-A2 экспрессируется в основном в стареющих жировых тканях, артериях, сердце, легких, мышцах и коже, а также может регулировать метаболизм глюкозы и служить предиктором аггравации стеатоза у больных с неалкогольной жировой дистрофией печени [Yang и др., 2015; Cai и др., 2021]. Помимо C-концевого TNF-домена (249-383 аминокислот (ак), эктодисплазин А содержит коллагеновый домен (180-229 ак), сайт расщепления фурином (153-160 ак) и трансмембранный N-концевой домен (42-62 ак) [Chen и др., 2001; www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/wrpsb.cgi; www.uniprot.org/uniprot/Q92838) (Рисунок 4).

Эктодисплазин А, как член TNF-лигандного семейства, может функционировать локально через прямые межклеточные контакты в виде полной мембранной формы, и всё же в основном осуществляет работу в виде секретируемой формы, когда при протеолитическом процессинге фурином, С-концевая часть белка высвобождается в виде растворимого тримерного лиганда [Elomaa и др., 2001] (Рисунок 2). Связывание EDA1 с собственным рецептором EDAR приводит к рекрутированию внутриклеточного адаптерного белка - EDAR-ассоцированного «домена смерти» (EDARADD), активирующего дальнейшую сигнализацию. EDARADD образует комплекс с TRAF6, позволяя активировать комплекс IKK (inhibitor of NF-kB kinase), что приводит к фосфорилированию, убиквитинированию и протеасомной деградации ингибитора NF-kB (IkB). Освободившийся от подавления транскрипционный фактор NF-kB перемещается из цитозоля в ядро, где активирует экспрессию генов, отвечающих за развитие и морфогенез структур эктодермального происхождения — волос, ногтей, зубов и потовых желёз. Завершение

сигнальной передачи обеспечивается лизин-63 деубиквитиназой (CYLD (lysine-63 deubiquitinase), которая удаляет убиквитин с TRAF6, тем самым выключая каскад [Tadini и др., 2025].

Ген EDAR находится в локусе 2q12.3 и состоит из 12 экзонов по каноническому транскрипту (NM_022336.4). Его одноименный белок, рецептор эктодисплазина А, является членом суперсемейства рецепторов ФНО (TNF). С точки зрения топологии он имеет экстрацеллюлярную часть, включающую цистеин-обогащённый лиганд-связывающий домен (LBD) (Рисунок 4), кодируемый экзонами 2-5, и цитоплазматическую часть, представленную «доменом смерти», кодируемый экзоном 12 для взаимодействия с ß-изоформой EDARADD. [Sadier и др., 2015; Zhang и др., 2020; www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/cdd.shtml].

Ген EDARADD (1q42.3-q43) несет 6 экзонов (NM_145861.4) и кодирует белок, несущий EDAR-ассоциированный «домен смерти» (123-202 а/к) в своем С-конце (Рисунок 4) [Morion и др., 2005; Asano и др., 2021] и сайт связывания с TRAF6 (27-31 а/к) в N-конце белка. Ген TRAF6 располагается в локусе 11p12 и включает 7 экзонов (NM_004620.4).

Благодаря высокой степени гомологии данных генов у человека и мыши, в 1990-х гг. было получено несколько мутантных мышиных линий [Headon и Overbeek, 1999; Trzeciak и Koczorowski, 2015]. Edar2-дефицитные особи закономерно не демонстрировали признаков эктодермальной дисплазии [Newton и др., 2004], а особи, несущие рецессивную (downless) и доминантную (Sleek) мутацию в гене Edar, имели выраженное нарушение развития эктодермальных структур: редкую шерсть, отсутствие покрова в заушной области, наличие аномальных зубов, особенно резцов [Crocker и Cattanach, 1979]. Самцы, мутантные по Tabby (аналог EDA человека), имели в фенотипе очаговую алопецию за ушами, алопецию хвоста, отсутствие некоторых вибрисс, аномальную текстуру шерсти из-за отсутствия зигзагообразных и защитных волосков, а также отсутствие потовых желез, в норме обнаруживаемых на подушечках лап [Ferguson и др., 1997; Srivastava и др., 1997]. У мышей crinkled и swh/swh вследствие гомозиготных вариантов в гене Edaradd наблюдался аналогичный фенотип эктодермальной дисплазии, а женские особи были не способны выкормить потомство из-за недоразвития молочных желез [Yan и др., 2002; Kuramoto и др., 2005, 2011]. В начале 2000-х была создана линия мышей с нокаутом гена Traf6, которые также проявляли признаки гипогидротической эктодермальной дисплазии [Naito и др., 2002].

У четырех телят мужского пола с протяженной делецией, захватывающей экзон 3 гена Eda, количество волосяного покрова на голове, ушных раковинах, шее, спине и хвосте было заметно снижено, немногочисленные волосы на этих частях тела были короткими и тонкими, а аномалии со стороны зубов проявлялись преимущественно в виде частичной адентии и наличии зубов аномальной конической формы [Drögemüller и др., 2001, 2002]. У одного теленка мужского пола

гемизиготная делеция 2 экзона гена Eda привела к врожденному гипотрихозу по всему телу и выраженной олигодентии, а при гистологическом исследовании носогубные железы и протоки не были обнаружены [Capuzzello и др., 2022]

У кобелей с гемизиготной мутацией в акцепторном сайте сплайсинга экзона 8 гена Eda отсутствовали все потовые железы; они были полностью лишены шерсти в лобной части и в области таза на спине. Большинство премоляров и некоторые резцы отсутствовали, а имеющиеся зубы в основном имели коническую форму. Более того, у пораженных собак наблюдались повышенная заболеваемость и смертность от легочных инфекционных заболеваний по сравнению с другими собаками в той же среде [Casal и др., 2005].

У кота мужского пола с гемизиготным миссенс-вариантом в гене EDA (XM_011291781.3:c.1042G>A (Ala348Thr) была обнаружена диффузная алопецией туловища и полным отсутствием подшерстка, у животного также наблюдалась частичная адентия, а сохранившиеся зубы имели аномальную коническую форму. Данная аминокислотная замена локализована в С-концевом TNF-сигнальном домене кодируемого эктодисплазина и соответствует миссенс-варианту p.Ala349Thr в человеческом гене EDA [Rietmann и др., 2024].

У мутантных особей зебрафиш и медака с нарушениями в eda-сигналинге (гены eda и edar) отмечалась потеря плавников и чешуи, отсутствие зубов или аномальная форма зубов [Harris и др., 2008; Atukorala и др., 2010]. Аналогичным образом ситуация обстояла с морскими и пресноводными колюшками: морские представители Gasterosteus aculeatus, у которых экспрессия гена eda значительно выше, демонстрировали более развитый покров с 32 боковыми пластинками, пресноводные же особи ограничивались 0-9 латеральными пластинками [O'Brown и др., 2015]. Исходя из этих данных, EDA- NFkB путь, вероятно, контролирует развитие производных эктодермы у всех позвоночных [Sadier и др., 2014].

Экспрессируется EDA у человека наибольшим образом в эндокринных органах (надпочечники, щитовидная железа, яичники), различных отделах головного мозга и сердца, один из наименьших уровней экспрессии наблюдается в клетках крови (TPM 0.18). Для культивируемых фибробластов данный показатель составляет 0.89 (www.gtexportal.org), что значительно затрудняет исследование влияния мутаций на структуру мРНК с использованием данных типов тканей. Экспрессия EDAR и EDARADD у взрослого организма преимущественно происходит в мочевом пузыре, слизистой пищевода и коже, а TRAF6 - в легких, крупных сосудах и головном мозге. В то же время исследование паттернов экспрессии EDARADD и EDAR также затруднительно проводить на культуре фибробластов или свежей крови (https://gtexportal.org/home/gene/EDARADD), (https://gtexportal.org/home/gene/EDAR), а для TRAF6 данные ткани для изучения его структуры мРНК являются приемлемыми (https://gtexportal.org/home/gene/TRAF6).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковальская Валерия Александровна, 2026 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бочков Н.П., Гинтер Е.К., Пузырев В. П. Наследственные болезни: национальное руководство. // М.: ГЭОТАР-Медиа - 2012

2. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). // Медицинская генетика. -2019. - Vol 18(2) - P. 3-23.

3. Adaimy L., Chouery E., Megarbane H., Mroueh S., Delague V., Nicolas E., Belguith H., de Mazancourt P., Megarbane A. Mutation in WNT10A is associated with an autosomal recessive ectodermal dysplasia: the odonto-onycho-dermal dysplasia. // Am. J. Hum. Genet. - 2007. -Vol.81(4). - P. 821-828.

4. Ahmed HA, El-Kamah GY, Rabie E, Mostafa MI, Abouzaid MR, Hassib NF, Mehrez MI, AbdelKader MA, Mohsen YH, Zada SK, Amr KS, Sayed ISM. Gene Mutations of the Three Ectodysplasin Pathway Key Players (EDA, EDAR, and EDARADD) Account for More than 60% of Egyptian Ectodermal Dysplasia: A Report of Seven Novel Mutations. // Genes (Basel). - 2021. - Vol.12(9). -P. 1389.

5. Asano N., Yasuno S., Hayashi R., Shimomura Y. Characterization of EDARADD gene mutations responsible for hypohidrotic ectodermal dysplasia. // J. Dermatol. - 2021. - Vol. 48(10). - P. 15331541.

6. Atukorala A., Inohaya K., Baba O., Tabata M., Ratnayake R., Abduweli D., Kasugai S., Mitani H., Takano Y. Scale and tooth phenotypes in medaka with a mutated ectodysplasin-A receptor: implications for the evolutionary origin of oral and pharyngeal teeth. // Arch. Histol. Cytol. - 2010. - Vol.73(3). - P. 139-348.

7. Basha M, Demeer B, Revencu N, Helaers R, Theys S, Bou Saba S, Boute O, Devauchelle B, Francois G, Bayet B, Vikkula M. Whole exome sequencing identifies mutations in 10% of patients with familial non-syndromic cleft lip and/or palate in genes mutated in well-known syndromes. // J Med Genet. - 2018. - Vol.55(7). - P. 449-458.

8. Bashyam MD, Chaudhary AK, Reddy EC, Reddy V, Acharya V, Nagarajaram HA, Devi AR, Bashyam L, Dalal AB, Gupta N, Kabra M, Agarwal M, Phadke SR, Tainwala R, Kumar R, Hariharan SV. A founder ectodysplasin A receptor (EDAR) mutation results in a high frequency of the autosomal recessive form of hypohidrotic ectodermal dysplasia in India. // Br J Dermatol. - 2012. -Vol.166(4). - P. 819-829.

9. Bayés M., Härtung A., Ezer S., Pispa J., Thesleff I., Srivastava A., Kere J. The anhidrotic ectodermal dysplasia gene (EDA) undergoes alternative splicing and encodes ectodysplasin-A with deletion mutations in collagenous repeats. // Hum. Mol. Genet. - 1998. - Vol. 7(11). - P.1661-1669.

10. Bergendal B. Orodental manifestations in ectodermal dysplasia-a review. // Am J Med Genet A. -2014. Vol.164A(10). - P. 2465-2471.

11. Bohring A, Stamm T, Spaich C, Haase C, Spree K, Hehr U, Hoffmann M, Ledig S, Sel S, Wieacker P, Röpke A. WNT10A mutations are a frequent cause of a broad spectrum of ectodermal dysplasias with sex-biased manifestation pattern in heterozygotes. // Am J Hum Genet. - 2009. - Vol.85(1). -P. 97-105.

12. Bowles B, Ferrer A, Nishimura CJ, Pinto E Vairo F, Rey T, Leheup B, Sullivan J, Schoch K, Stong N, Agolini E, Cocciadiferro D, Williams A, Cummings A, Loddo S, Genovese S, Roadhouse C, McWalter K; Undiagnosed Diseases Network; Wentzensen IM, Li C, Babovic-Vuksanovic D, Lanpher BC, Dentici ML, Ankala A, Hamm JA, Dallapiccola B, Radio FC, Shashi V, Gérard B, Bloch-Zupan A, Smith RJ, Klee EW. TSPEAR variants are primarily associated with ectodermal dysplasia and tooth agenesis but not hearing loss: A novel cohort study. // Am J Med Genet A. -2021. - Vol.185(8). - P. 2417-2433.

13. Brockschmidt FF, Hillmer AM, Eigelshoven S, Hanneken S, Heilmann S, Barth S, Herold C, Becker T, Kruse R, Nöthen MM. Fine mapping of the human AR/EDA2R locus in androgenetic alopecia. // Br J Dermatol. - 2010. - Vol.162(4). - P. 899-903.

14. Bryk J., Hardouin E., Pugach I., Hughes D., Strotmann R., Stoneking M., Myles S. Positive selection in East Asians for an EDAR allele that enhances NF-kappaB activation. // PLoS One. - 2008. -Vol.3(5). - P. e2209.

15. Butcher C, Abbott BM, Grange D, Fete M, Meyer B, Spinka C, Fete T. Prevalence rates for ectodermal dysplasia syndromes. // Am J Med Genet A. - 2024. - Vol. 194(12). - P. 63832.

16. Cai Z., Deng X., Jia J., Wang D., Yuan G. Ectodysplasin A/Ectodysplasin A receptor system and their roles in multiple diseases. // Front. Physiol. - 2021. - Vol.12. - P. 788411.

17. Cañueto J., Zafra-Cobo M., Ciria S., Unamuno P., González-Sarmiento R. A novel EDA gene mutation in a Spanish family with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Actas Dermosifiliogr. - 2011. - Vol.102(9). - P. 722-725.

18. Capuzzello G, Jacinto JGP, Häfliger IM, Chapman GE, Martin SS, Viora L, Jonsson NN, Drögemüller C. A large deletion encompassing exon 2 of the ectodysplasin A (EDA) gene in a British blue crossbred calf with hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Acta Vet Scand. - 2022. - Vol.64(1). - P. 23

19. Casal M., Scheidt J., Rhodes J., Henthorn P., Werner P. Mutation identification in a canine model of X-linked ectodermal dysplasia. // Mamm. Genome. - 2005. - Vol.16(7). - P. 524-531.

20. Castori M., Castiglia D., Brancati F., Foglio M., Heath S., Floriddia G., Madonna S., Fischer J., Zambruno G. Two families confirm Schöpf-Schulz-Passarge syndrome as a discrete entity within the WNT10A phenotypic spectrum. // Clin. Genet. - 2011. - Vol.79(1). - P. 92-95.

21. Chassaing N, Bourthoumieu S, Cossee M, Calvas P, Vincent MC. Mutations in ED AR account for one-quarter of non-EDl-related hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Hum Mutat. - 2006. -Vol.27(3). - P. 255-259.

22. Chassaing N, Cluzeau C, Bal E, Guigue P, Vincent MC, Viot G, Ginisty D, Munnich A, Smahi A, Calvas P. Mutations in EDARADD account for a small proportion of hypohidrotic ectodermal dysplasia cases. // Br J Dermatol. - 2010. - Vol.162(5). - P.1044-1048.

23. Chaudhary A.K., Gholse A., Nagarajaram H.A., Dalal A.B., Gupta N., Dutta A.K., Danda S., Gupta R., Sankar H.V., Bhavani G.S., Girisha K.M., Phadke S.R., Ranganath P., Bashyam M.D. Ectodysplasin pathogenic variants affecting the furin-cleavage site and unusual clinical features define X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia in India. // Am. J. Med. Genet. A. - 2022. -Vol.188(3). - P. 788-805.

24. Chen Y., Molloy S., Thomas L., Gambee J., Bächinger H., Ferguson B., Zonana J., Thomas G., Morris N. Mutations within a furin consensus sequence block proteolytic release of ectodysplasin-A and cause X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98(13). - P. 7218-7223.

25. Clarke A, Phillips DI, Brown R, Harper PS. Clinical aspects of X-linked hypohidrotic ectoder mal dysplasia. // Arch Dis Child. - 1987. - Vol.62(10). - P. 989-996.

26. Clouston H. The major forms of hereditary ectodermal dysplasia. (With an autopsy and biopsies on the anhydrotic type). // Can. Med. Assoc. J. - 1939. - Vol. 40(1). - P. 1-7.

27. Cluzeau C., Hadj-Rabia S., Bal E., Clauss F., Munnich A., Bodemer C., Headon D., Smahi A. The EDAR370A allele attenuates the severity of hypohidrotic ectodermal dysplasia caused by EDA gene mutation. // Br. J. Dermatol. - 2012. - Vol.166(3). - P. 678-681.

28. Crocker M., Cattanach B.M. The genetics of Sleek: a possible regulatory mutation of the tabby-crinkled-downless syndrome. // Genet. Res. - 1979. - Vol.34(3). - P. 231.

29. Danz D. Von Menschen ohne Haare und Zahne. // Stark Arch Geburth Frauen Neugeb Kinderkr. -1792. - Vol.6. - P.684.

30. Darwin C. The variations of animals and plants under domestication. // London: John Murray. 2d edition. - 1875. - Vol 1. - P. 319.

31. Dassule HR, McMahon AP. Analysis of epithelial-mesenchymal interactions in the initial morphogenesis of the mammalian tooth. // Dev Biol. - 1998. - Vol.202(2). - P. 215-227

32. De Ferrari GV, Papassotiropoulos A, Biechele T, Wavrant De-Vrieze F, Avila ME, Major MB, Myers A, Saez K, Henriquez JP, Zhao A, Wollmer MA, Nitsch RM, Hock C, Morris CM, Hardy J, Moon

RT. Common genetic variation within the low-density lipoprotein receptorrelated protein 6 and late-onset Alzheimer's disease. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - Vol.104(22). - P. 9434-9439.

33. Delmaghani S, Aghaie A, Michalski N, Bonnet C, Weil D, Petit C. Defect in the gene encoding the EAR/EPTP domain-containing protein TSPEAR causes DFNB98 profound deafness. // Hum Mol Genet. - 2012. - Vol.21(17). - P. 3835-3844.

34. Dietz J, Kaercher T, Schneider AT, Zimmermann T, Huttner K, Johnson R, Schneider H. Early respiratory and ocular involvement in X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Eur J Pediatr.

- 2013. - Vol.172(8). - P. 1023-1031.

35. Dong X, Yu M, Jia Z, Bai J, Zhang J, Ling S, Guan L, Lu Y, Han D, Gu X. Genetic complexity underlies clinical heterogeneity: YWTD P-propeller mutations and second-hit modifier mutations in LRP6-related tooth agenesis and ectodermal dysplasia in human. // Genes Dis. - 2025. - Vol.12(6).

- P. 101541.

36. Dorgaleleh, Saeeda; Naghipoor, Karima; Hajimohammadi, Zahrab; Oladnab, Mortezac. Molecular basis of ectodermal dysplasia: a comprehensive review of the literature. // Egyptian Journal of Dermatology and Venereology. - 2021. - Vol.41(2). - P. 55-66

37. Drogemuller C., Distl O., Leeb T. Partial deletion of the bovine ED1 gene causes anhidrotic ectodermal dysplasia in cattle. // Genome Res. - 2001. - Vol. 11(10). - P. 1699-1705.

38. Drogemuller C., Kuiper H., Peters M., Guionaud S., Distl O., Leeb T. Congenital hypotrichosis with anodontia in cattle: a genetic, clinical and histological analysis. // Vet. Dermatol. - 2002. - Vol. 13(6).

- P. 307-313.

39. Eblaghie MC, Song SJ, Kim JY, Akita K, Tickle C, Jung HS. Interactions between FGF and Wnt signals and Tbx3 gene expression in mammary gland initiation in mouse embryos. // J Anat. - 2004.

- Vol.205(1). - P. 1-13.

40. Elomaa O, Pulkkinen K, Hannelius U, Mikkola M, Saarialho-Kere U, Kere J. Ectodysplasin is released by proteolytic shedding and binds to the EDAR protein. // Hum Mol Genet. - 2001. -Vol.10(9). - P. 953-962.

41. Felsher Z. Hereditary ectodermal dysplasia. Report of a case, with experimental study. // Arch Derm Syphilol. - 1944. - Vol. 49(6). - P. 410-414.

42. Ferguson B., Brockdorff N., Formstone E., Ngyuen T., Kronmiller J., Zonana J. Cloning of Tabby, the murine homolog of the human EDA gene: evidence for a membrane-associated protein with a short collagenous domain. // Hum. Mol. Genet. - 1997. - Vol. 6(9). - P. 1589-1594.

43. Fete M, Hermann J, Behrens J, Huttner KM. X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED): clinical and diagnostic insights from an international patient registry. // Am J Med Genet A. - 2014.

- Vol.164A(10). - P.2437-2442.

44. Freire-Maia N. Ectodermal dysplasias. // Hum. Hered. - 1971. - Vol. 21(4). - P. 309-312.

45. Freire-Maia N., Pinheiro M. Ectodermal dysplasias-some recollections and a classification. // Birth Defects Orig. Artic. Ser. - 1988. - Vol. 24. - P. 3-14.

46. Galceran J, Fariñas I, Depew MJ, Clevers H, Grosschedl R. Wnt3a-/--like phenotype and limb deficiency in Lef1(-/-)Tcf1(-/-) mice. // Genes Dev. - 1999. - Vol.13(6). - P. 709-717.

47. Gao Y, Jiang X, Wei Z, Long H, Lai W. The EDA/EDAR/NF-kB pathway in nonsyndromic tooth agenesis: A genetic perspective. // Front Genet. 2023. - Vol.14. - P. 1168538.

48. García-Delgado C., Noriega-Juárez, M.A., Cervantes A., Abad-Flores J.D., Toledo-Bahena M., Valencia-Herrera A., Mena-Cedillos C., Villaseñor-Domínguez A., Sánchez-Boiso A., Akaki-Carreño Y., Río-Navarro B.D., Aguirre-Hernández J., López-López M., Cerbón M., Morán-Barroso V. F., Monroy-Jaramillo N. High penetrance of EDA pathogenic variants in Mexican female carriers with hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Dermatologica Sinica. - 2020. - Vol.38(3). - P. 172-175.

49. Guazzarotti L, Tadini G, Mancini GE, Giglio S, Willoughby CE, Callea M, Sani I, Nannini P, Mameli C, Tenconi AA, Mauri S, Bottero A, Caimi A, Morelli M, Zuccotti GV. Phenotypic heterogeneity and mutational spectrum in a cohort of 45 Italian males subjects with X-linked ectodermal dysplasia. // Clin Genet. - 2015. - Vol.87(4). - P. 338-342.

50. Guazzarotti L, Tadini G, Mancini GE, Sani I, Pisanelli S, Galderisi F, D'Auria E, Secondi R, Bottero A, Zuccotti GV. WNT10A gene is the second molecular candidate in a cohort of young Italian subjects with ectodermal derivative impairment (EDI). // Clin Genet. - 2018. - Vol.93(3). - P. 693698.

51. Güven Y, Bal E, Altunoglu U, Yücel E, Hadj -Rabia S, Koruyucu M, Bahar Tuna E, Qildir §, Aktören O, Bodemer C, Uyguner ZO, Smahi A, Kayserili H. Turkish Ectodermal Dysplasia Cohort: From Phenotype to Genotype in 17 Families. // Cytogenet Genome Res. - 2019. - Vol.157(4). - P. 189196.

52. Hammersen JE, Neukam V, Nüsken KD, Schneider H. Systematic evaluation of exertional hyperthermia in children and adolescents with hypohidrotic ectodermal dysplasia: an observational study. // Pediatr Res. - 2011. - Vol.70(3). - P. 297-301.

53. Han Y, Wang X, Zheng L, Zhu T, Li Y, Hong J, Xu C, Wang P, Gao M. Pathogenic EDA Mutations in Chinese Han Families With Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia and Genotype-Phenotype: A Correlation Analysis. // Front Genet. - 2020. - Vol.11. - P. 21.

54. Hanifin JM, Baghoomian W, Grinich E, Leshem YA, Jacobson M, Simpson EL. The Eczema Area and Severity Index-A Practical Guide. // Dermatitis. - 2022. - Vol.33(3). - P. 187-192.

55. Harris M., Rohner N., Schwarz H., Perathoner S., Konstantinidis P., Nüsslein-Volhard C. Zebrafish eda and edar mutants reveal conserved and ancestral roles of ectodysplasin signaling in vertebrates. // PLoS Genet. -2008. - Vol.4(10). - P. e1000206.

56. Headon D., Overbeek P. Involvement of a novel Tnf receptor homologue in hair follicle induction. // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 22(4). - P. 370-374.

57. Headon DJ, Emmal SA, Ferguson BM, Tucker AS, Justice MJ, Sharpe PT, Zonana J, Overbeek PA. Gene defect in ectodermal dysplasia implicates a death domain adapter in development. // Nature. -2001. - Vol.414. - P. 913-916

58. Herlin LK, Schmidt SAJ, Hermann XB, R0nholt K, Bygum A, Schuster A, Lei U, Mogensen M, Vinding GR, Djursby M, Hove H, Blechingberg J, Graversen L, Mogensen TH, Gj0rup H, Langan SM, Sommerlund M. Prevalence and Patient Characteristics of Ectodermal Dysplasias in Denmark. // JAMA Dermatol. - 2024. - Vol. 160(5). - P. 502-510.

59. Hill A. M. Hereditary ectodermal dysplasia of the anhidrotic type. // Archives of Dermatology and Syphilology. - 1933. - Vol. 28(1). - P. 66.

60. Huang YX, Gao CY, Zheng CY, Chen X, Yan YS, Sun YQ, Dong XY, Yang K, Zhang DL. Investigation of a Novel LRP6 Variant Causing Autosomal-Dominant Tooth Agenesis. // Front Genet. - 2021. - Vol.12. - P. 688241.

61. Ismail FF, McGrath J, Sinclair R. Schopf-Schulz-Passarge syndrome: a rare ectodermal dysplasia with a delayed diagnosis. // Int J Dermatol. - 2020. - Vol.59(2). - P. 257-258.

62. Itin, P. H., & Fistarol, S. K. Ectodermal dysplasias. // Am. J. Med. Genet. - 2004. - Vol.131C(1). -P. 45-51.

63. Jackson A, Lin SJ, Jones EA, Chandler KE, Orr D, Moss C, Haider Z, Ryan G, Holden S, Harrison M, Burrows N, Jones WD, Loveless M, Petree C, Stewart H, Low K, Donnelly D, Lovell S, Drosou K; Genomics England Research Consortium; Solve-RD consortium; Varshney GK, Banka S. Clinical, genetic, epidemiologic, evolutionary, and functional delineation of TSPEAR-related autosomal recessive ectodermal dysplasia 14. // HGG Adv. - 2023. - Vol. 4(2). - P. 100186.

64. Jansen PA, van den Bogaard EH, Kersten FF, Oostendorp C, van Vlijmen-Willems IM, Oji V, Traupe H, Hennies HC, Schalkwijk J, Zeeuwen PL. Cystatin M/E knockdown by lentiviral delivery of shRNA impairs epidermal morphogenesis of human skin equivalents. // Exp Dermatol. - 2012. -Vol.21(11). - P. 889-891.

65. Kablan, A., Tasdelen, E. Novel homozygous frameshift insertion variant in the last exon of the EDARADD causing hypohidrotic ectodermal dysplasia in two siblings: case report and review of the literature. // Ital J Pediatr. - 2024. - Vol.50(1). - P. 112.

66. Kaercher T, Dietz J, Jacobi C, Berz R, Schneider H. Diagnosis of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia by Meibography and infrared thermography of the eye. // Curr Eye Res. - 2015. - Vol.40. - P. 884-890.

67. Kataoka K., Fujita H., Isa M., Gotoh S., Arasaki A., Ishida H., Kimura R. The human EDAR 370V/A polymorphism affects tooth root morphology potentially through the modification of a reaction-diffusion system. // Sci. Rep. - 2021. - Vol.11(1). - P. 5143.

68. Keklikci U, Yavuz I, Tunik S, Ulku ZB, Akdeniz S. Ophthalmic manifestations in patients with ectodermal dysplasia syndromes. // Adv Clin Exp Med. - 2014. - Vol.23(4). - P. 605-610.

69. Kere J., Srivastava A.K., Montonen O., Zonana J., Thomas N., Ferguson B., Munoz F., Morgan D., Clarke A., Baybayan P., Chen E.Y., Ezer S., Saarialho-Kere U., de la Chapelle A., Schlessinger D. X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. // Nat. Genet. -1996. - Vol.13(4). - P. 409-416.

70. Kieri CF, Bergendal B, Lind LK, Schmitt-Egenolf M, Stecksen-Blicks C. EDAR-induced hypohidrotic ectodermal dysplasia: a clinical study on signs and symptoms in individuals with a heterozygous c.1072C > T mutation. // BMC Med Genet. - 2014. - Vol.15. - P. 57.

71. Kim MJ, Lee JS, Chae SW, Cho SI, Moon J, Ko JM, Chae JH, Seong MW. Genetic profiling and diagnostic strategies for patients with ectodermal dysplasias in Korea. // Orphanet J Rare Dis. - 2024. - Vol.19(1). - P. 329.

72. Körber I, Klein OD, Morhart P, Faschingbauer F, Grange DK, Clarke A, Bodemer C, Maitz S, Huttner K, Kirby N, Durand C, Schneider H. Safety and immunogenicity of Fc-EDA, a recombinant ectodysplasin A1 replacement protein, in human subjects. // Br J Clin Pharmacol. - 2020. -Vol.86(10). - P. 2063-2069.

73. Körber L, Schneider H, Fleischer N, Maier-Wohlfart S. No evidence for preferential X-chromosome inactivation as the main cause of divergent phenotypes in sisters with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Orphanet J Rare Dis. - 2021. - Vol.16. - P. 98

74. Kuramoto T., Morimura K., Nomoto T., Namiki C., Hamada S., Fukushima S., Sugimura T., Serikawa T., Ushijima T. Sparse and wavy hair: a new model for hypoplasia of hair follicle and mammary glands on rat chromosome 17. // J. Hered. - 2005. - Vol. 96(4). - P.339-345.

75. Kuramoto T., Yokoe M., Hashimoto R., Hiai H., Serikawa T. A rat model of hypohidrotic ectodermal dysplasia carries a missense mutation in the Edaradd gene. // BMC Genet. - 2011. - Vol.12(1). - P. 91.

76. Lee S, Kong Y, Weatherbee SD. Forward genetics identifies Kdf1/1810019J16Rik as an essential regulator of the proliferation-differentiation decision in epidermal progenitor cells. // Dev Biol. -2013. - Vol.383(2). - P. 201-213.

77. Lee, Y.J.; Kim, Y.J.; Chae, W.; Kim, S.H.; Kim, J.-W. EDA Mutations Causing X-Linked Recessive Oligodontia with Variable Expression. // Genes. - 2025. - Vol.16. - P. 12.

78. Lei K, Zhang Y, Dong Z, Sun Y, Yi Z, Chen Z. A novel 1-bp deletion mutation and extremely skewed X-chromosome inactivation causing severe X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia in a Chinese girl. // Clin Exp Dermatol. - 2018. - Vol.43(1). - P. 60-62.

79. Lei Y, Fathe K, McCartney D, Zhu H, Yang W, Ross ME, Shaw GM, Finnell RH. Rare LRP6 variants identified in spina bifida patients. // Hum Mutat. - 2015. -Vol.36(3). - P. 342-349.

80. Leo B, Schneider H, Hammersen J. Reproductive decision-making by women with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2022. - Vol.36(10). - P. 18631870.

81. Lévy J, Capri Y, Rachid M, Dupont C, Vermeesch JR, Devriendt K, Verloes A, Tabet AC, Bailleul-Forestier I. LEF1 haploinsufficiency causes ectodermal dysplasia. // Clin Genet. 2020. - Vol.97(4). - P. 595-600.

82. Li L, Zhou Y, Tian R, Zhang C. Prenatal ultrasound findings of ectodermal dysplasia: a case report. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2022. - Vol.22(1). - P. 100.

83. Lind LK, Stecksén-Blicks C, Lejon K, Schmitt-Egenolf M. EDAR mutation in autosomal dominant hypohidrotic ectodermal dysplasia in two Swedish families. // BMC Med Genet. - 2006. - Vol.7. -P. 80.

84. Lomaga MA, Yeh WC, Sarosi I, Duncan GS, Furlonger C, Ho A, Morony S, Capparelli C, Van G, Kaufman S, van der Heiden A, Itie A, Wakeham A, Khoo W, Sasaki T, Cao Z, Penninger JM, Paige CJ, Lacey DL, Dunstan CR, Boyle WJ, Goeddel DV, Mak TW. TRAF6 deficiency results in osteopetrosis and defective interleukin-1, CD40, and LPS signaling. // Genes Dev. - 1999. -Vol.13(8). - P. 1015-1024.

85. MacDonald BT, He X. Frizzled and LRP5/6 receptors for Wnt/ß-catenin signaling. // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2012. - Vol.4(12). - P. a007880.

86. Manaspon C, Thaweesapphithak S, Osathanon T, Suphapeetiporn K, Porntaveetus T, Shotelersuk V. A novel de novo mutation substantiates KDF1 as a gene causing ectodermal dysplasia. // Br J Dermatol. - 2019. - Vol.181(2). - P. 419-420.

87. Mani A, Radhakrishnan J, Wang H, Mani A, Mani MA, Nelson-Williams C, Carew KS, Mane S, Najmabadi H, Wu D, Lifton RP. LRP6 mutation in a family with early coronary disease and metabolic risk factors. // Science. - 2007. - Vol.315(5816). - P. 1278-1282.

88. Martínez-Romero MC, Ballesta-Martínez MJ, López-González V, Sánchez-Soler MJ, Serrano-Antón AT, Barreda-Sánchez M, Rodriguez-Peña L, Martínez-Menchon MT, Frías-Iniesta J, Sánchez-Pedreño P, Carbonell-Meseguer P, Glover-López G, Guillén-Navarro E; GIEDE (Spanish multidisciplinary research group for ectodermal dysplasia). EDA, EDAR, EDARADD and WNT10A allelic variants in patients with ectodermal derivative impairment in the Spanish population. // Orphanet J Rare Dis. - 2019. - Vol.14(1). - P. 281.

89. Massey H, House J, Tipton M. Thermoregulation in Ectodermal Dysplasia: A Case Series. // Int J Environ Res Public Health. - 2019. - Vol.16(22). - P. 4514.

90. Massink MP, Creton MA, Spanevello F, Fennis WM, Cune MS, Savelberg SM, Nijman IJ, Maurice MM, van den Boogaard MJ, van Haaften G. Loss-of-Function Mutations in the WNT Co-receptor LRP6 Cause Autosomal-Dominant Oligodontia. // Am J Hum Genet. - 2015. - Vol.97(4). - P. 621626.

91. Masui Y, Farooq M, Sato N, Fujimoto A, Fujikawa H, Ito M, Shimomura Y. A missense mutation in the death domain of EDAR abolishes the interaction with EDARADD and underlies hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Dermatology. - 2011. - Vol.223(1). - P. 74-79.

92. Migeon, B.R. X-linked diseases: susceptible females. // Genet Med. - 2020. - Vol.22. - P. 11561174

93. Mikkola M., Thesleff I. Ectodysplasin signaling in development. // Cytokine Growth Factor Rev. -2003. - Vol.14(3-4). - P. 211-224.

94. Milovidova TB, Schagina OA, Freire MV, Demina NA, Filatova AY, Skoblov MY, Stepanova AA, Chuhrova AL, Polyakov AV. X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia: clinical and molecular genetic analysis of a large Russian family with a synonymous p.Ser267= (c.801A>G) splice site mutation. // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2019. - Vol.33(12). - P. 468-470.

95. Morlon A., Munnich A., Smahi A. TAB2, TRAF6 and TAK1 are involved in NF-kB activation induced by the TNF-receptor, Edar and its adaptator Edaradd. // Hum. Mol. Genet. - 2005. -Vol.14(23). - P. 3751-3757.

96. Mostowska A., Biedziak B., Zadurska M., Dunin-Wilczynska I., Lianeri M., Jagodzinski P. Nucleotide variants of genes encoding components of the Wnt signalling pathway and the risk of non-syndromic tooth agenesis. // Clin. Genet. - 2012. - Vol.84(5). - P. 429-440.

97. Mues G, Bonds J, Xiang L, Vieira AR, Seymen F, Klein O, D'Souza RN. The WNT10A gene in ectodermal dysplasias and selective tooth agenesis. // Am J Med Genet A. - 2014. - Vol.164A(10). - P. 2455-2460.

98. Mues G, Tardivel A, Willen L, Kapadia H, Seaman R, Frazier-Bowers S, Schneider P, D'Souza RN. Functional analysis of Ectodysplasin-A mutations causing selective tooth agenesis. // Eur J Hum Genet. - 2010. - Vol.18. - P. 19-25

99. Naito A, Azuma S, Tanaka S, Miyazaki T, Takaki S, Takatsu K, Nakao K, Nakamura K, Katsuki M, Yamamoto T, Inoue J. Severe osteopetrosis, defective interleukin-1 signalling and lymph node organogenesis in TRAF6-deficient mice. // Genes Cells. - 1999. - Vol.4(6). - P. 353-362.

100. Naito A, Yoshida H, Nishioka E, Satoh M, Azuma S, Yamamoto T, Nishikawa S, Inoue J. TRAF6-deficient mice display hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. -Vol.99(13). - P. 8766-8771.

101. National Foundation for Ectodermal Dysplasias (NFED). Parameters of Oral Health Care for Individuals Affected by Ectodermal Dysplasias. - 2015.

102. Newton K., French D., Yan M., Frantz G., Dixit V. Myodegeneration in EDA-A2 transgenic mice is prevented by XEDAR deficiency. // Mol. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 24(4). - P. 1608-1613.

103. Nguyen-Nielsen M., Skovbo S., Svaneby D., Pedersen L., Fryzek J. The prevalence of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia (XLHED) in Denmark, 1995-2010. // Eur. J. Med. Genet. -2013.

- Vol. 56(5). - P. 236-242.

104. Ni J, Abrahamson M, Zhang M, Fernandez MA, Grubb A, Su J, Yu GL, Li Y, Parmelee D, Xing L, Coleman TA, Gentz S, Thotakura R, Nguyen N, Hesselberg M, Gentz R. Cystatin E is a novel human cysteine proteinase inhibitor with structural resemblance to family 2 cystatins. // J Biol Chem.

- 1997. - Vol.272(16). - P. 10853-10858.

105. Nordgarden H, Storhaug K, Lyngstadaas SP, Jensen JL. Salivary gland function in persons with ectodermal dysplasias. // Eur J Oral Sci. - 2003. - Vol.111(5). - P. 371-376.

106. O'Brown N., Summers B., Jones F., Brady S., Kingsley D. A recurrent regulatory change underlying altered expression and Wnt response of the stickleback armor plates gene EDA. // Elife.

- 2015. - Vol.4. - P. e05290.

107. Okita T, Asano N, Yasuno S, Shimomura Y. Functional studies for a dominant mutation in the EDAR gene responsible for hypohidrotic ectodermal dysplasia. // J Dermatol. - 2019. - Vol.46(8). -P. 710-715.

108. Oosterwegel M, van de Wetering M, Timmerman J, Kruisbeek A, Destree O, Meijlink F, Clevers H. Differential expression of the HMG box factors TCF-1 and LEF-1 during murine embryogenesis. // Development. - 1993. - Vol.118(2). - P. 439-448.

109. Pantalacci S., Chaumot A., Benoît G., Sadier A., Delsuc F., Douzery E., Laudet V. Conserved features and evolutionary shifts of the EDA signaling pathway involved in vertebrate skin appendage development. // Mol. Biol. Evol. - 2008. - Vol.25(5). - P. 912-928.

110. Park J.H., Yamaguchi T., Watanabe C., Kawaguchi A., Haneji K., Takeda M., Kim Y.I., Tomoyasu Y., Watanabe M., Oota H., Hanihara T., Ishida H., Maki K., Park S.B., Kimura R. Effects of an Asian-specific nonsynonymous EDAR variant on multiple dental traits. // J. Hum. Genet. - 2012. -Vol.57(8). - P. 508-514.

111. Pavlovsky M, Fuchs-Telem D, Nousbeck J, Sarig O, Sprecher E. Molecular evidence for the role of X-chromosome inactivation in linear presentation of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Clin Exp Dermatol. - 2012. - Vol.37(2). - P. 186-188.

112. Peschel N, Wright JT, Koster MI, Clarke AJ, Tadini G, Fete M, Hadj-Rabia S, Sybert VP, Norderyd J, Maier-Wohlfart S, Fete TJ, Pagnan N, Visinoni AF, Schneider H. Molecular Pathway-

Based Classification of Ectodermal Dysplasias: First Five-Yearly Update. // Genes. - 2022. - Vol.13.

- P. 2327.

113. Pinheiro M., Freire-Maia N. Ectodermal dysplasias: a clinical classification and a causal review. // Am J Med Genet. - 1994. - Vol. 53(2). - P. 153-162.

114. Puck JM, Willard HF. X inactivation in females with X-linked disease. // N Engl J Med. - 1998.

- Vol.338(5). - P. 325-328.

115. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. // Genet Med. - 2015. - Vol.17(5). - P. 405-424.

116. Rietmann, S.J.; Cochet-Faivre, N.; Dropsy, H.; Jagannathan, V.; Chevallier, L.; Leeb, T. EDA Missense Variant in a Cat with X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. // Genes. - 2024. -Vol.15. - P. 854.

117. Ruf S, Klimas D, Hönemann M, Jabir S. Genetic background of nonsyndromic oligodontia: a systematic review and meta-analysis. // J Orofac Orthop. - 2013. - Vol.74(4). - P. 295-308.

118. Sadier A., Lambert E., Chevret P., Décimo D., Sémon M., Tohmé M., Ruggiero F., Ohlmann T., Pantalacci S., Laudet V. Tinkering signaling pathways by gain and loss of protein isoforms: the case of the EDA pathway regulator EDARADD. // BMC Evol. Biol. - 2015. - Vol.15. - P. 129.

119. Sadier A., Viriot L., Pantalacci S., Laudet V. The ectodysplasin pathway: from diseases to adaptations. // Trends Genet. - 2014. - Vol.30(1). - P. 24-31.

120. Salas-Alanis JC, Wozniak E, Mein CA, Duran Mckinster CC, Ocampo-Candiani J, Kelsell DP, Hua R, Garza-Rodriguez ML, Choate KA, Barrera Saldaña HA. Mutations in EDA and EDAR Genes in a Large Mexican Hispanic Cohort with Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. // Ann Dermatol. -2015. - Vol.27(4). - P. 474-477.

121. Schneider H, Faschingbauer F, Schuepbach-Mallepell S, Körber I, Wohlfart S, Dick A, Wahlbuhl M, Kowalczyk-Quintas C, Vigolo M, Kirby N, Tannert C, Rompel O, Rascher W, Beckmann MW, Schneider P. Prenatal Correction of X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. // N Engl J Med.

- 2018. - Vol.378(17). - P. 1604-1610.

122. Schneider H, Hadj-Rabia S, Faschingbauer F, Bodemer C, Grange DK, Norton ME, Cavalli R, Tadini G, Stepan H, Clarke A, Guillén-Navarro E, Maier-Wohlfart S, Bouroubi A, Porte F. Protocol for the Phase 2 EDELIFE Trial Investigating the Efficacy and Safety of Intra-Amniotic ER004 Administration to Male Subjects with X-Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. // Genes (Basel). - 2023. - Vol.14(1). - P. 153.

123. Schneider H, Hammersen J, Preisler-Adams S, Huttner K, Rascher W, Bohring A. Sweating ability and genotype in individuals with X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. // J Med Genet.

- 2011. - Vol.48(6). - P. 426-432.

124. Semmler M, Kniesburges S, Pelka F, Ensthaler M, Wendler O, Schützenberger A. Influence of Reduced Saliva Production on Phonation in Patients With Ectodermal Dysplasia. // J Voice. - 2023.

- 37(6). - P. 913-923.

125. Shamseldin HE, Khalifa O, Binamer YM, Almutawa A, Arold ST, Zaidan H, Alkuraya FS. KDF1, encoding keratinocyte differentiation factor 1, is mutated in a multigenerational family with ectodermal dysplasia. // Hum Genet. - 2017. - Vol.136(1). - P. 99-105.

126. Shi Z, Yang X, Li BB, Chen S, Yang L, Cheng L, Zhang T, Wang H, Zheng Y. Novel Mutation of LRP6 Identified in Chinese Han Population Links Canonical WNT Signaling to Neural Tube Defects. // Birth Defects Res. - 2018. - Vol.110(1). - P. 63-71.

127. Shimojima K, Paez MT, Kurosawa K, Yamamoto T. Proximal interstitial 1p36 deletion syndrome: the most proximal 3.5-Mb microdeletion identified on a dysmorphic and mentally retarded patient with inv(3)(p14.1q26.2). // Brain Dev. - 2009. - Vol.31(8). - P. 629-633.

128. Siemens H.W. Studien über Vererbung von Hautkrankheiten. XII. Anhidrosis hypotrichotica. // Arch. Dermat. Syph. - 1937. - Vol. 175. - P. 565-577.

129. Singh R, Smith E, Fathzadeh M, Liu W, Go GW, Subrahmanyan L, Faramarzi S, McKenna W, Mani A. Rare nonconservative LRP6 mutations are associated with metabolic syndrome. // Hum Mutat. - 2013. - Vol.34(9). - P. 1221-1225.

130. Sotiropoulou G, Anisowicz A, Sager R. Identification, cloning, and characterization of cystatin M, a novel cysteine proteinase inhibitor, down-regulated in breast cancer. // J Biol Chem. - 1997. -Vol.272(2). - P. 903-910.

131. Srivastava A., Pispa J., Hartung A., Du Y., Ezer S., Jenks T., Shimada T., Pekkanen M., Mikkola M., Ko M., Thesleff I., Kere J., Schlessinger D. The Tabby phenotype is caused by mutation in a mouse homologue of the EDA gene that reveals novel mouse and human exons and encodes a protein (ectodysplasin-A) with collagenous domains. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94(24).

- P. 13069-13074.

132. Sundberg JP, Boggess D, Hogan ME, Sundberg BA, Rourk MH, Harris B, Johnson K, Dunstan RW, Davisson MT. Harlequin ichthyosis (ichq): a juvenile lethal mouse mutation with ichthyosiform dermatitis. // Am J Pathol. - 1997. - Vol.151(1). - P. 293-310.

133. Tadini, G., Wright, J. T., Hadj-Rabia, S., & Schneider, H. (Eds.). Multidisciplinary Approach to Ectodermal Dysplasia. // Springer. - 2025. - eBook ISBN 978-3-031-75790-7.

134. Tamai K, Zeng X, Liu C, Zhang X, Harada Y, Chang Z, He X. A mechanism for Wnt coreceptor activation. // Mol Cell. - 2004. - Vol.13(1). - P. 149-156.

135. Thurnam J. Two cases in which the skin, hair and teeth were very imperfectly developed. // Med Chir Trans. - 1848. - Vol. 31. - P. 71-82.

136. Trzeciak W., Koczorowski R. Molecular basis of hypohidrotic ectodermal dysplasia: an update. // J. Appl. Genet. - 2015. - Vol.57(1). - P. 51-61.

137. URL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04980638

138. URL: https://gtexportal.org/home/gene/EDA

139. URL: https://gtexportal.org/home/gene/EDAR

140. URL: https://gtexportal.org/home/gene/EDARADD

141. URL: https://gtexportal.org/home/gene/TRAF6

142. URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/cdd/cdd.shtml

143. URL: www.uniprot.org/uniprot/Q92838

144. van den Bogaard EHJ, van Geel M, van Vlijmen-Willems IMJJ, Jansen PAM, Peppelman M, van Erp PEJ, Atalay S, Venselaar H, Simon MEH, Joosten M, Schalkwijk J, Zeeuwen PLJM. Deficiency of the human cysteine protease inhibitor cystatin M/E causes hypotrichosis and dry skin. // Genet Med. - 2019. - Vol.21(7). - P. 1559-1567.

145. van der Hout AH, Oudesluijs GG, Venema A, Verheij JB, Mol BG, Rump P, Brunner HG, Vos YJ, van Essen AJ. Mutation screening of the Ectodysplasin-A receptor gene EDAR in hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Eur J Hum Genet. -2008. - Vol.16(6). - P. 673-679.

146. van Genderen C, Okamura RM, Fariñas I, Quo RG, Parslow TG, Bruhn L, Grosschedl R. Development of several organs that require inductive epithelial-mesenchymal interactions is impaired in LEF-1-deficient mice. // Genes Dev. - 1994. - Vol.8(22). - P. 2691-2703.

147. Vaughan E., Ravenscroft J., Suri M., Skin Genetics, Oral presentations SG01 WNT10A-related ectodermal dysplasia: five cases demonstrating the phenotypic spectrum, // British Journal of Dermatology. - 2024. - Vol.191 (Issue Supplement_1). - P. i181.

148. Vincent MC, Biancalana V, Ginisty D, Mandel JL, Calvas P. Mutational spectrum of the ED1 gene in X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Eur J Hum Genet. - 2001. - Vol.9(5). - P. 355-363.

149. Wahlbuhl-Becker M., Faschingbauer F., Beckmann M., Schneider H. Hypohidrotic ectodermal dysplasia: breastfeeding complications due to impaired breast development. // Geburtshilfe Frauenheilkd. -2017. - Vol.77(4). - P. 377-382.

150. Wang K., Yamada S., Izumi H., Tsukamoto M., Nakashima T., Tasaki T., Guo X., Uramoto H., Sasaguri Y., Kohno K. Critical in vivo roles of WNT10A in wound healing by regulating collagen expression/synthesis in WNT10A-deficient mice. // PLoS One. - 2018. -Vol.13(3). - P. e0195156.

151. Weech A. Hereditary ectodermal dysplasia (congenital ectodermal defect): a report of two cases. // Am. J. Dis. Child. - 1929. - Vol. 37(4). - P. 766-790.

152. William H. Gordon and Robert C. Jamieson. Hereditary Ectodermal Dysplasia of the Anhidrotic Type. // Annals of Internal Medicine. - 1931. - Vol.5(3). - P. 358-370.

153. Williams BO, Insogna KL. Where Wnts went: the exploding field of Lrp5 and Lrp6 signaling in bone. // J Bone Miner Res. - 2009. - Vol.24(2). - P. 171-178.

154. Wisniewski SA, Trzeciak WH. A rare heterozygous TRAF6 variant is associated with hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Br J Dermatol. - 2012. - Vol.166(6). - P. 1353-1356.

155. Wohlfart S, Hammersen J, Schneider H. Mutational spectrum in 101 patients with hypohidrotic ectodermal dysplasia and breakpoint mapping in independent cases of rare genomic rearrangements. // J Hum Genet. - 2016. Vol.61(10). - P. 891-897.

156. Wohlfart S, Söder S, Smahi A, Schneider H. A novel missense mutation in the gene EDARADD associated with an unusual phenotype of hypohidrotic ectodermal dysplasia. // Am J Med Genet A. - 2016. - Vol.170A(1). - P. 249-253.

157. Wohlfart S., Meiller R., Hammersen J., Park J., Menzel-Severing J., Melichar V., Huttner K., Johnson R., Porte F., Schneider H. Natural history of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia: a 5-year follow-up study. // Orphanet J. Rare Dis. - 2020. - Vol.15(1). - P. 7.

158. Wright J.T., Fete M., Schneider H., Zinser M., Koster M.I., Clarke A.J., Hadj-Rabia S., Tadini G., Pagnan N., Visinoni A.F., Bergendal B., Abbott B., Fete T., Stanford C., Butcher C., D'Souza R.N., Sybert V.P., Morasso M.I. Ectodermal dysplasias: Classification and organization by phenotype, genotype and molecular pathway. // Am. J. Med. Genet. A. - 2019. - Vol.179(3). - P. 442-447

159. Wright JT, Grange DK, Fete M. Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. // GeneReviews®. - 2025. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025

160. Xu Y, Gong W, Peng J, Wang H, Huang J, Ding H, Wang DW. Functional analysis LRP6 novel mutations in patients with coronary artery disease. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(1). - P. e84345.

161. Xu M, Horrell J, Snitow M, Cui J, Gochnauer H, Syrett CM, Kallish S, Seykora JT, Liu F, Gaillard D, Katz JP, Kaestner KH, Levin B, Mansfield C, Douglas JE, Cowart BJ, Tordoff M, Liu F, Zhu X, Barlow LA, Rubin AI, McGrath JA, Morrisey EE, Chu EY, Millar SE. WNT10A mutation causes ectodermal dysplasia by impairing progenitor cell proliferation and KLF4-mediated differentiation. // Nat Commun. - 2017. - Vol.8. - P. 15397

162. Yagi S, Yasuno S, Ansai O, Hayashi R, Shimomura Y. Different degree of loss-of-function among four missense mutations in the EDAR gene responsible for autosomal recessive hypohidrotic ectodermal dysplasia may be associated with the phenotypic severity. // J Dermatol. - 2023. -Vol.50(3). - P. 349-356.

163. Yamashiro T, Zheng L, Shitaku Y, Saito M, Tsubakimoto T, Takada K, Takano-Yamamoto T, Thesleff I. Wnt10a regulates dentin sialophosphoprotein mRNA expression and possibly links

odontoblast differentiation and tooth morphogenesis. // Differentiation. - 2007. - Vol.75. - P. 452462.

164. Yan M., Zhang Z., Brady J., Schilbach S., Fairbrother W., Dixit V. Identification of a novel death domain-containing adaptor molecule for ectodysplasin-A receptor that is mutated in crinkled mice. // Curr. Biol. - 2002. - Vol.12(5). - P. 409-413.

165. Yang J., Huang T., Petralia F., Long Q., Zhang B., Argmann C., Zhao Y., Mobbs C., Schadt E., Zhu J., Tu Z., GTEx Consortium. Synchronized age-related gene expression changes across multiple tissues in human and the link to complex diseases. // Sci. Rep. - 2015. - Vol.5. - P. 15145

166. Yao L, Wan L, Lin Y, Zhang Y, Cai X, Ye J, He G, Zhu B, Zhang J. A novel EDA variant that causes X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia in a Chinese family. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2025. - 25(1). - P. 827.

167. Yu M, Fan Z, Wong SW, Sun K, Zhang L, Liu H, Feng H, Liu Y, Han D. Lrp6 Dynamic Expression in Tooth Development and Mutations in Oligodontia. // J Dent Res. - 2021. - Vol.100(4).

- P. 415-422.

168. Zanardo EA, Piazzon FB, Dutra RL, Dias AT, Montenegro MM, Novo-Filho GM, Costa TV, Nascimento AM, Kim CA, Kulikowski LD. Complex structural rearrangement features suggesting chromoanagenesis mechanism in a case of 1p36 deletion syndrome. // Mol Genet Genomics. - 2014.

- Vol.289(6). - P. 1037-1043.

169. Zeeuwen PL, van Vlijmen-Willems IM, Hendriks W, Merkx GF, Schalkwijk J. A null mutation in the cystatin M/E gene of ichq mice causes juvenile lethality and defects in epidermal cornification. // Hum Mol Genet. - 2002. - Vol.11(23). - P. 2867-2875.

170. Zeng B, Lu H, Xiao X, Yu X, Li S, Zhu L, Yu D, Zhao W. KDF1 is a novel candidate gene of non-syndromic tooth agenesis. // Arch Oral Biol. - 2019. - Vol.97. - P. 131-136.

171. Zhang L, Yu M, Sun K, Fan Z, Liu H, Feng H, Liu Y, Han D. Rare phenotype: Hand preaxial polydactyly associated with LRP6-related tooth agenesis in humans. // NPJ Genom Med. - 2021. -Vol.6(1). - P. 93.

172. Zhang L., Yu M., Wong S.W., Qu H., Cai T., Liu Y., Liu H., Fan Z., Zheng J., Zhou Y., Feng H., Han D. Comparative analysis of rare EDAR mutations and tooth agenesis pattern in EDAR- and EDA-associated nonsyndromic oligodontia. // Hum. Mutat. - 2020. - Vol. 41(11). - P. 1957-1966.

173. Ziegler A, Ebstein F, Shamseldin H, Prouteau C, Krüger E, Binamer YM, Bonneau D, Alkuraya FS, Martin L. Gain-of-function variants in the KDF1 gene cause hidradenitis suppurativa associated with ectodermal dysplasia by stabilizing IkB kinase a. // Br J Dermatol. - 2023. - Vol.189(1). - P. 131-132.

174. Zimmermann CE, Soufi M, Ruppert V, Schaefer JR, von Domarus H. Schöpf-Schulz-Passarge Syndrome: Previously Unreported WNT10A Genotype and Phenotypes in 9 Family Members. // Acta Derm Venereol. - 2019. - Vol.99(1). - P. 113-114.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 11 - Последовательности олигонуклеотидов и условия амплификации гена EDA

Название праймера Последовательность праймера Размер, н.п. t отжига [MgCl2], mМ

EDA_1F TCGTGAACGGCTGAGGCAGAC 300 59о С 0,5

EDA_1R gctcgaggttgctgagtgctc

EDA_2F ctgagtggggtcaacctttgac 220 63о С 1

EDA_2R caaataattcagaagtgataaaggatc

EDA_3F gggatccctcctagtgactatc 340 60о С 2

EDA_3R ctttagaaaatatatgacaagacagc

EDA_4F cacaggaaataactacaaatgtaacac 200 62о С 2

EDA_4R gctctcctaaagtactttaaaggc

EDA_5F gctcaccaccactagctgctc 650 59о С 1

EDA_5R gcctgtggctttccctcctac

EDA_6F ggactggtggctgagcaagc

EDA_6R ggctgggtgattatttggaggc

EDA_7F cttctaggctaccctggttgcac 230 60о С 1

EDA_7R gcctgcaccggatctgcattc

EDA_8F gtcaattcaccacagggagggc 520 62о С 2

EDA_8R CCACAGCAGCACTTAGAGGTTC

Таблица 12 - Состав генов, входящих в таргетную панель «Ectodermal Dysplasia» и их покрытие

№ пп Ген Референсная последовательность Количество экзонов (все/кодирующие) Частично покрытые экзоны

1 GJB6 NM_001110219 4/1 2, 3, 4

2 MSX1 NM_002448 2/2 1, 2

3 WNT10B NM_003394 5/5 2, 3, 5

4 PAX9 NM_006194 5/5 2

5 TP63 NM_003722 14/14 1, 2, 3, 4, 5, 7, 11, 14

6 KDF1 NM_152365 3/3 2, 3

7 HOXC13 NM_017410 2/2 1, 2

8 EDARADD NM_145861 5/5 4

9 TSPEAR NM_144991 11/11 3, 10

1G KREMEN1 NM_G32G45 1G/1G 1

11 WNTlOA NM_G25216 4/4 3, 4

12 EDAR NM_G22336 12/12 12

13 EDA NM_GG1399 8/8 1

14 GREM2 NM_G22469 2/2 2

15 KRTS5 NM_GG2283 9/9 1, 7

1б LRP6 NM_GG2336 23/23 1, 15, 18, 19

17 KRT74 NM_175G53 9/9 1, 7

БЛАГОДАРНОСТИ

Эта научно-исследовательская работа была успешно завершена благодаря совместным усилиям и поддержке многих людей.

Во-первых, выражаю огромную благодарность моему научному руководителю, Оксане Петровне Рыжковой. Ее профессиональные советы, постоянная мотивация и конструктивная требовательность помогли мне структурировать исследование и, наконец, завершить его. Именно она создала пространство для моего профессионального роста и развития в качестве научного сотрудника и лабораторного генетика.

Особая признательность адресована коллективу лаборатории ДНК-диагностики. Их многолетний труд по диагностике ЭД, начавшийся более 17 лет назад под руководством Александра Владимировича Полякова и Ольги Анатольевны Щагиной, лег в основу собранной когорты пациентов. Таким образом, работа начала вестись задолго до внедрения NGS-технологий в клиническую практику и моего прихода в МГНЦ.

Отдельно я благодарю Татьяну Борисовну Череватову, которая в 2020 году доверила мне продолжение научной работы по этой теме и предоставила возможность довести ее до написания кандидатской диссертации.

Спасибо всем врачам-генетикам НКО и консультативного отделения за их ответственную работу по сбору клинической информации и готовность повторно приглашать пациентов для уточняющих осмотров и сбора биоматериала по моим запросам.

Выражаю благодарность коллективу «Биотехнологического кампуса», - с помощью ресурсов данного учреждения стало возможным проведение полногеномного секвенирования для пациентов с неуточненной этиологией ГЭД.

Благодарю замечательные коллективы ЦКП «Геном» и ЛМГД-3 за постоянную поддержку и внимание к моим докладам по теме работы на этапе подготовки и неоценимую помощь в устранении недочетов.

Я крайне признательна Петру Андреевичу Спарберу за его погружение в результаты данной работы, аргументированные замечания и содержательную рецензию. Также выражаю благодарность секретарю диссертационного совета Муртазиной Айсылу Фанзировне за её ценные комментарии в отношении оформления текста диссертационного исследования.

Благодарю моих оппонентов - Друя Александра Евгеньевича и Бушуеву Ольгу Юрьевну, которые согласились оценить мою работу.

И, наконец, спасибо моим близким за терпение, понимание и поддержку, которые в момент моей усиленной работы над написанием диссертации взяли многие бытовые хлопоты на себя и позволили мне полностью сосредоточиться на её завершении.