Клинико-морфологические особенности хронического гепатита С у лиц с избыточной массой тела тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Федоров, Илья Германович

• Федоров, Илья Германович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федоров, Илья Германович

Оглавление.

Перечень условных обозначений, символов и терминов.

Введение.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности хронического гепатита С у лиц с избыточной массой тела»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ: Вирусные гепатиты на сегодняшний день являются одной из актуальных научных и медико-социальных проблем современности. Наибольшую значимость представляют гепатиты с парентеральным путём передачи, в силу непрерывно растущей заболеваемости и высокой степенью хронизации процесса [7, 10, 14, 16, 18, 23,27, 29, 43,44].

В настоящее время в мире насчитывается более полумиллиарда носителей вирусов гепатитов В и С, около 200 миллионов приходится на хронический гепатит С (HCV-гепатит) [7, 23, 29, 43, 45].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения глобальная распространенность гепатита С оценивается в среднем как 3% [44]. В соответствии с результатами исследований Национального Института Здоровья США (NTH USA) более 4 миллионов человек в этой стране инфицированы вирусом гепатита С. В настоящее время заболеваемость острым гепатитом С составляет примерно 35000 случаев в год. В связи с высокой степенью хронизации ожидается 4-кратное увеличение числа лиц с хронической HCV инфекцией к 2015 году [7]. В индустриальных странах этот вирус является причиной хронического гепатита в 70% случаев, терминальных стадий цирроза печени в 40% случаев, гепатоцеллюлярной карциномы в 60% случаев, а трансплантация печени в 30% случаев обусловлена осложнениями хронического гепатита С [2, 29, 30].

В России имеет место рост заболеваемости гепатитом С (3,2 на 100 тысяч населения в 1994 году и 19,3 в 1999 году). Заболеваемость HCV гепатитом характеризуется ежегодным увеличением числа инфицированных на 7-15%. Источниками заражения вирусным гепатитом С служат больные острыми и хроническими формами НСУ-инфекции, причём основное значение среди них имеют лица с отсутствием желтухи, с бессимптомным или малосимптомным течением, не попадая в поле зрения врачей [23, 29].

Хронический гепатит С выступает в роли основной причины цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, при этом НСУ-обусловленный цирроз служит самым частым показанием к транспланцации печени [1,7, 29, 43].

Зачастую врачам приходится сталкиваться с комбинированной патологией: хронический гепатита С сочитается с алкоголизмом, с вирусом гепатита В, вирусом иммунодефицита, онкологией, терминальными стадиями болезней почек. В каждом случае имеются определённые особенности как естественного течения, так и особенности терапии таких больных - больных с комбинированной патологией. Наш интерес привлекла большая и неоднородная группа больных объединённая наличием хронического гепатита С и избыточной массой тела/ожирением.

Избыточная масса тела и ожирение остаются одной из преоритетных проблем сегодняшней медицины. Даже незначительная избыточная масса тела увеличивает заболеваемость и смертность, оказывая влияние на факторы риска и вызывая нарушения метаболизма. Нарушения, связанные с ожирением, являются серьёзной проблемой как для больных, так и для системы здравоохранения. И вопреки попыткам продвижения здорового образа жизни и здорового питания, частота случаев ожирения в последние годы увеличилась [3, 32, 58, 79]. За последние 10-15 лет полностью сформировалась целая группа заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма преобретённого характера [6, 9, 11, 28, 32]. Выделены самостоятельные нозологические единицы - неалкогольная жировая дистрофия печени, неалкогольный стеатогепатит. Внимание научного сообщества пристально обращено на изучение механизмов развития этих состояний и пути воздействия на эти нарушения [9, 11, 17, 28, 47]. По данным некоторых авторов до 80% криптогенных циррозов печени напрямую связаны с неконтролируемой жировой дистрофией печени и неалкогольным стеатогепатитом. В последние годы в зарубежной и отечественной периодике стали появляться сообщения о нарушении жирового обмена, вызываемого вирусом гепатита С [19, 22, 24, 34, 57].

Таким образом в литературе накоплено большое количество данных о естейственном течении хронического гепатита С и неалкогольного стеатогепатита и неалкогольной жировой дистрофии печени. Однако вопросы смешанного поражения печени освещены недостаточно. Неясными остаются особенности диагностики, течения и патогенеза хронической НСУ-инфекции у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию неалкогольного стеатогепатита.

Не смотря на подробное морфологическое описание и хронического вирусного гепатита С и неалкогольного стеатогепатита, в литературе не выделено морфологических особенностей совместной патологии. Нет оценки влияния на темпы прогрессирование фиброза, активность, клинические проявления при сочитании хронического гепатита С и неалкогольного стеатоза или неалкогольного стеатогепатита.

Таким образом, очевидна актуальность изучения клинических особенностей течения и диагностики, включая морфологическое исследование, хронической НСУ-инфекции у пациентов с избыточной массой тела, поиск новых диагностических критериев, позволяющих практическому врачу обостнованно строить дальнейшую лечебную тактику в данной популяции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить клинические и морфологические особенности естественного течения хронического гепатита С у лиц с избыточной массой тела.

На основании комплекса проведённых клинических, лабораторных, морфологических исследований выделить и охарактеризовать варианты естественного течения хронического гепатита С у пациентов с избыточной массой тела; разработать и внедрить в практику программу рационального обследования данной группы пациентов с целью прогнозирования заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить особенности клинической картины хронического гепатита С у лиц с избыточной массой тела.

Изучить и охарактеризовать морфологические особенности хронического гепатита С у пациентов с избыточной массой тела.

Изучить и охарактеризовать основные варианты состояния липидного обмена у пациентов с хроническим гепатитом С и избыточной массой тела.

Изучить и выделить на примере проведения биопсийного исследования печени и клинического обследования пациентов предикторы прогрессирования естественного течения хронического гепатита С у пациентов с избыточной массой тела.

На основании комплексного клинического и морфологического обследования пациентов с хроническим гепатитом С и избыточной массой тела разработать и внедрить в практику программу рационального обследования пациентов с целью прогнозирования естественного течения заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: впервые проведена комплексная клинико-морфологическая оценка естественного течения хронического гепатита С у пациентов с избыточной массой тела.

Разработана программа рационального обследования данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

Охарактеризован и выделен клинико-морфологический вариант хронического гепатита С, который может быть использован в практической работе для диагностики и прогнозирования естественного течения хронического НСУ-гепатита.

Предложены предикторы и критерии клинико-морфологического прогрессирования хронического гепатита С.

Охарактеризованы факторы, влияющие на естественное течение хронического гепатита С.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Федоров, Илья Германович

выводы

1. Клинические и клинико-лабораторные синдромы у пациентов с хроническим гепатитом С и повышенным ИМТ идентичны таковым у пациентов с хроническим гепатитом С и нормальной массой тела.

2. У пациентов с хроническим гепатитом С и избыточной массой тела выявлена достоверно более частая встречаемость таких синдромов как диспептический, астенический, гепатомегалии, чем у пациентов, с хроническим гепатитом С и нормальной массой тела.

3. Уровень холестерина и ЛПВП сыворотки крови коррелировал с морфологическим индексом фиброза только в группе пациентов с хроническим гепатитом С и избыточной массой тела.

4. Хронический гепатит С у пациентов с избыточной массой тела морфологически характеризуется достоверно более высокой степенью градации ИГА и ИФ по сравнению с пациентами, имеющими нормальную массу тела.

5. Гистологическая активность гепатита С у лиц с избыточной массой тела в значительной степени представлена дистрофическим компонентом наряду с некрозо-воспалительным.

6. Взаимосвязь гистологической активности хронического гепатита С с морфологическим индексом фиброза у пациентов с избыточной массой тела была отмечена только при использовании системы Кпо<1е11, а не МЕТАУЖ.

7. Только среди пациентов с хроническим гепатитом С и избыточной массой тела выявлена прямая и тесная взаимосвязь между ИМТ и морфологическим ИФ, что позволяет рассматривать ИМТ в этой группе пациентов, как независимый предиктор прогрессирования естественного течения хронического гепатита С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня холестерина и ЛПВП сыворотки крови у пациентов с хроническим гепатитом С и повышенным ИМТ может быть рекомендовано как дополнительная процедура исследования с целью ориентировочной оценки морфологической степени фиброза печени.

2. Поскольку гистологическая активность гепатита С у лиц с избыточной массой тела в значительной степени представлена дистрофическим компонентом, морфологическую оценку выявленных изменений в печени, в этой группе пациентов, целесообразно проводить, используя систему Knodell, а не МЕТ А VIR.

3. Пациентам с хроническим гепатитом С необходимо определять ИМТ с целью косвенной оценки морфологического ИФ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федоров, Илья Германович, 2005 год

1. Апросина З.Г., Серов В.В. Хронический вирусный гепатит. М., Медицина 2002; 9-10.1

2. Байкова И.Е. Клинико-морфологическая динамика хронического гепатита С на фоне различных вариантов этиопатогенетического лечения // диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук, Москва 2003.

3. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека № 10 (73), 2003, 31-39.

4. Буеверов А.О. Апоптоз и вирусные гепатиты // Вирусные гепатиты, информационный бюллетень №1 (11), 2001; 12-14.

5. Буеверов А.О. Сывороточный липидный профиль при циррозах печени и хроническом активном гепатите // Русский медицинский журнал, 1999.

6. Буеверов А.О., Маевская М.В. Некоторые патогенетические и клинические вопросы неалкогольного стеатогепатита // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии №3, 2003, 2-7.

7. Гепатит С: консенсус 2002. Национальный институт здоровья (США). Вирусные гепатиты (достижения и перспективы): Информ Бюлл 2002; 3(15):3-11. 4

8. Дмитриева Е.В., Москалёва Е.Ю., Северин Е.С. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии №5, 2003, 7-11.

9. Ивашкин В.Т., Шульпенкова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Русский медицинский журнал 2000; №2(2).

10. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение // диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук, Москва 2000.

11. Карнейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии №3, 2001; 12-15.

12. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М., 1999 8

13. Маммаев С.Н. Функциональная активность системы мононуклеарных фагоцитов у больных хроническими вирусными гепатитами: Автореф. дисс. док. мед. М., 2002. 9

14. Мухин H.A., Апросина З.Г. Трудности лечения хронических вирусных заболеваний печени // Вирусные гепатиты, информационный бюллетень №1 (16), 2003,2-4.

15. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита: автореф. дис. .д-ра мед. наук М., 2000.

16. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии №3, 2001; 7-11.

17. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Фёдоров И.Г. и др. Дюфалак в лечении дисбиоза кишечника при неалкогольном стеатогепатите // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии №1, 2002, 24-29.

18. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии №3, 2001; 26.

19. Рябова H.A., Волынкина В.М., Комолова И.С., Сторожаков Г.И., Никитин И.Г. Состояние липидного обмена у пациентов с хроническим гепатитом С.

20. Северов М.В., Минакова Е.Г., Макаров A.B. и др. Фиброз печени новая страница в клинической гепатологии // Клиническая фармакология и терапия №1,2003, 27-31.

21. Секамова С.М., Серов В.В., Танащук Е.А., Попова И.В., Юсов С.П. Электронно-микроскопическое исследование печени при хроническом вирусном гепатите С в сочетании с алкогольной болезнью печени // Арх. патол. 1998. - №5. - С.52-59.

22. Сильвестрова С.Ю. Особенности липидного обмена при вирусном гепатите С // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2003; №1. С. 16-18.

23. Соринсон СН. Вирусные гепатиты. СПб 1998. 15

24. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Банин В.В. и др. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический HCV-гепатит // Арх. патол. 2000. - №6. -С.27-32.

25. У сков Ю.И. Особенности диагностики и клинического течения хронического гепатита С у пациентов с хроническим алкоголизмом: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 2002. 17

26. Фёдоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение // Лечащий врач №6, 2002, 34-38.

27. Фёдоров И.Г., Байкова И.Е., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеатогепатит. Вопросы клиники, диагностики, лечения. // Клиническая фармакология и терапия 11(1), 2002, 33-38.

28. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. Вирусные гепатиты (достижения и перспективы). 1999; 3(7):9-16.

29. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. 1999, М., Изд. ГЭОТАР.

30. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Сафиуллина Н.Х., Келли Е.И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазивного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии №1, 2002, 9-16.

31. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А. и др. Метаболические заболевания печени: проблемы терапии // Фарматека № 10 (73), 2003, 4752.

32. Adinolfi L.E., Andreana R. et al. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concor with steatosis in progression of chronic hepatitis С // dig. Dis. Sci. 2001; 46(8). P. 1677-1683.

33. Agnello V., Abel G., Knight G.B., Muchmore E. Detection of widespread hepatocyte infection in chronic hepatitis С // Hepatology. 1998. - Vol.28. P.573-584.

34. Angulo Paul, Keach Jill C., Batts Kenneth P., Lindor Keith D. Independent Predictors of Liver Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis. // Hepatology 1999; 30:1356-1362.

35. Arthur J. McCullough. Obesity and its nurturing effect on hepatitis С // PubMed.

36. Barda G., Harper F., Harada T. et al. Hepatitis C virus cor protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellulae lipid storage droplets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997.Vol.94. -P.1200-1205/

37. Baroni GS, D' Ambrosio L, Feretti G, Casini A, Di Sario A, Salzano R, Ridolfi F, et al. Fibrogenic effect of oxidative stress on rat hepatic stellate cells. // Hepatology 1998; 27:720-726.

38. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. // Hepatology 1996; 24:289-93.

39. Bressler B.L., Guindi M., Tomlinson G., Heathcote J. High body mass index is an independent risk factor for non-response to antiviral treatment in chronic Hepatitis Cll Hepatology 2003; 38:639-644.

40. Dixon John B., Bhathal Prithi S., et all. Pro-fibrotic polymorflsms predictive of advanced liver fibrosis in the severely obese // Hepatology 2003; 39; 967971.

41. EASL 39th Annual Meeting, Berlin, 14-18 april 2004.

42. EASL International Consensus Conference of Hepatitis C. J Hepatol 1999; 30(Suppl. 2): 956-961.60

43. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28, February 1999. Consensus Statement European Association for the Study of the Liver. J.Hepatol 1999; 30:956-961. 61

44. Enjoji M., Nakamuta M., Kinukawa N. et al. Beta-lipoproteins influence the serum level hepatitis C virus // Med. Sci Monti 2000; 6(5). 841-844.

45. Eriksson S, Eriksson KF, Bondesson L. Nonalcoholic steatohepatitis in obesity: a reversible condition. // Acta Med Scand. 1986; 220:83-8.

46. Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. // Free Radie Biol Med. 1991; 11:81-128.

47. Fabris C., Federico E., Soardo G. et al. Blood lipids of patients with chronic hepatitis. P. differences related to viral etiology // Clin. Chim Acta. 1997; 261(2). P. 159-165.

48. Fontaine H., Nalpas B., Poulet B., et al. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C. // Hum Pathol 2001; 32:904-9.

49. Fujie H., Yotsuyanagi H., Moriya K. et al. Steatosis and intrahepatic hepatitis C virus in chronic hepatitis // J/ Med/ Virol.-1999.-vol.59.-P.141-145.

50. Gerber M.A. Histopathology of HCV infection // Clinics in Liver Disease.-1997,-Vol.l. P.529-535.

51. Ghany M.G., Kleiner D.E., Alter H., et al. Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. // Gastroenterology 2003; 124:97-104.

52. Hickman I.J., Clouston A.D., Macdonald G.A., et al. Effect of weight reduction on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis C. // Gut 2002; 51:89-94.

53. Hofer H., Wrba H.C., et al. Hepatocellular fat accumulation and low serum cholesterol in patients infected with HCV- 3a // Am J. Gastroenterolol. 2002; 97(11). P. 2880-2885.

54. Hourigan L.F., MacDonald G.A., Purie D., Whitehall V.H., Shorthouse C. Fibrosis in chronic Hepatitis C correlates significantly body mass index and steatosis// Hepatology 1999;29:1215-1219.

55. Hu Jason M., Kench James G., Shivakumar Chitturi et al. Long-Term outcomes of cirrhosis in nonalcoholic steatohepatitis compared with hepatitis C // Hepatology 2003; 38:420-427.

56. Ishak KG, Baptista A, Bianchi L, et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. // J Hepatol 1995; 22:696-9.

57. Jain S.K., Pemberton Ph.W., Smith A., McMahon Raymond F.T., Burrows P.C., Aboutwerat A., Warnes T.W. Oxidative stress in chronic hepatitis C: not just a feature of late stage disease // J. Hepatology 2002; 36. P. 805-811.

58. John B. Dixon, Prithi S. Bhathal, Paul E. O'Brien. Nonalcoholic fatty liver disease: Predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese//Gastroenterology2001; 121(1).

59. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. // Hepatology 1981; 1:431-5.

60. Kumar D, Farrell GC, Fung C, et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes. Genotype-specific reversal of hepatic steatosis after sustained response to antiviral therapy. // Hepatology 2002; 36:1266—72.

61. Lagging LM, Westin J, Svensson E, et al. Progression of fibrosis in untreated patients with hepatitis C virus infection. // Liver 2002; 22:136-44.

62. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. // Mayo Clin Proc. 1980; 55:434-8.

63. Luke F. Hourigan , Graeme A. Macdonald et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass Index and steatosis // Hepatology 1999;29:1215-1219.

64. Marcellin P., Asselah T. et al. Fibrosis and disease progression in hepatitis C // Hepatology 2002; 36:S47-S56.

65. Marson P., Boschetto R. et al. Changes in HCV viremia following LDL apheresis in a HCV positive patients with familial hypercholesterolemia // Int J Artif Organs 1999; 22(9). 640-644.

66. McCullough A.J., Falck-Ytter Y. Body composition and hepatic steatosis as precursors for fibrotic disease // Hepatology 1999; 29:1328-1330.

67. Meier Ch.R., Krahenbuhl S., Schlienger R.G., Jick H. Association between body mass index and liver disorders: an epidemiological stady // J. Hepatology 2002; 37. P. 741-747.

68. Mihm S, Fayyazi A, Hartmann H, et al. Analysis of histopathological manifestations of chronic hepatitis C virus infection with respect to virus genotype. //Hepatology 1997; 25:735-9.

69. Monazahian M., Böhme I. et al. Low density lipoprotein receptor as a candidate receptor for hepatitis C virus // J Med. Virol. 1999; 57. 223- 22.

70. Monto AL, Alonzo Judy, Watson Jessica J., Grunfeld Carl. Steatosis in chronic hepatitis C: Relative contributions of obesity, diabetes mellitus, and alcohol // Hepatology September 2002; 36 (3).

71. Moriya K., Todoroski T., et al. Increase in the concentretion of carbon 18 monounsaturated fatty acids in the liver hepatitis C analisis in transgenic mice and humans //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 281(5). P. 1207-1212.

72. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y. et al. Hepatitis C cor protein induced hepatitis steatosis in transgenic mice // J. Gen. Virol. 1997. - Vol.78. -P.1527-1531.

73. Naeem M., Bacon B.R., Mistry B. Changes in serum lipoproteins during interferonterapie // Am. J. Gastroenterology 2001; 96(8). P. 2468-2472.

74. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines // Hepatology. 1996. - Vol.24. - P.759-765.

75. Nasir T., Arona H.S., Kaiser H.E. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis C an update // In vivo. - 2000. - Vol.14. - P.297-300.

76. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. 1998.

77. Negro Francesco, M.D. Hepatitis C virus and liver steatosis: Is it the virus? Yes it is, but not always // Hepatology 2002; 36(5).

78. Nelson D.R., Lan J.Y.N. Pathogenesis of hepatocellular damage in chronic hepatitis C virus infection // Clinics in Liver Disease 1997. - Vol.1. -P.515-526.

79. Ong J.P., Younossi Z.M., Speer C., Olano A., Gramlich T., Boparai N. Chronic hepatitis C and superimposed non-alcoholic fatty liver disease. // Liver 2001;21:266-271.

80. Ortiz V., Berenguer M., Rayon J.M., Carrasco D., Berenguer J. Contribution of obesity to Hepatitis C related fibrosis progression. // Am J Gastroenterol 2002; 97:2408-2414.

81. Poonawala Asma, Nair Satheesh P., Thuluvath Paul J. Prevalence of Obesity and Diabetes in Patients With Cryptogenic Cirrhosis: A Case-Control Study. // Hepatology 2000; 32:689-692.

82. Pouneh Mofrad, Melissa J, Contos, Mahmadul Haque et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values //Hepatology 2003; 37:1286-1292.

83. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. // Lancet 1997; 349:825-32.

84. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F., Goodman Z., McHutchison J., Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic Hepatitis C. // J Hepatol 2001; 34:730-739.

85. Ratziu V., Munteanu M., Charljtte F., Bonyhay L., Poynard Th., for the LIDO Study Group. Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C // J. Hepatology 2003; 39. P. 1049-1055.

86. Ravagnan L, Roumier T, Kroemer G. Mitochondria, the killer organelles and their weapons. // J Cell Physiol 2002; 192:131-137.

87. Ray R.B., Meyer K., Steel R. et al. Inhibition of tumor necrosis factor (TNF-(3)-mediated apoptosis by hepftitis C virus cor protein // J.Biol.Chem. 1998. - Vol.273.-P.2256-2259.

88. Rosenberg W, Burt A, Becka M, Voelker M, Arthur MJP. Automated assays of serum markers of liver fibrosis predict histologic hepatic fibrosis. // Hepatology. 2000; 32:183A.

89. Rubbia-Brandt L, Giostra E, Mentha G, et al. Expression of liver steatosis in hepatitis C virus infection and pattern of response to alpha-interferon. // J Hepatol 2001; 35:307.

90. Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3. // Histopathology 2001; 39:1-6.

91. Rubbia-Brandt L, Quadri R, Abid K, et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3. // J Hepatol 2000; 33:106-15.

92. Sanyal AJ, Contos MJ, Sterling RK, Luketic VA,et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with hepatitis C is associated with features of the metabolic syndrome // MEDLINE . PubMed.

93. Schulte-Hermann R., Bursch W., Grasl-Kraupp B. Active cell death (apoptosis) in liver biology and disease // Progress of liver disease/ Eds. J.L. Boyer, R.K. Ockner. 1995. - Vol. 13. - P. 1-36.

94. Schuppan D., Ruehl M., Somasundaram R., Hahn E.G. Matrix as a modulator of hepatic fibrogenesis // Semin Liver Dis 2001; 21:351-372.

95. Serfaty L., Andreani T., Giral P. et al. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia. P. a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C // J.Hepatol. 2001; 34(3). P. 428-434.

96. Sheth S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic Steatogepatitis. // Ann Intern Med 1997; 126: 137-145.

97. Shi S.T., Polyar S.J., Tu H. et al. Hepatitis C virus NS5A colocalizes with the core protein on lipid droplets and interacts with apolipoproteins // Virology 2002; 292(2). P. 198-210.

98. Shruti H., Frederick L., Brancati Steffanie A., Strathdee et al. Hepatitis C virus infection and incident type 2 diabetes // Hepatology 2003;38:50-56.

99. Solga S.F., Diehl A.M. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics // J. Hepatology 2003; 38. P. 681-687.

100. Stephen H. Caldwell, Stephen H. Caldwell, Julia C. lezzoni, Elizabeth E. Hespenheide, Emily H. Battle, Carolyn J. Driscoll. Cryptogenic Cirrhosis: Clinical Characterization and Risk Factors for Underlying Disease. // Hepatology 1999; 29:664-669.

101. Tacikovski T., Milewski B., Nowiska J. et al. Comparative analysis of plasma lipoprotein components assessed by ultracencentrifugation in primarybiliary cirrhosis and chronic hepatits // Med. Sci. Monit. 2000; 6(2). P. 325329.

102. Thomssen R., Bonk S., Thiele A. Density heterogenetities of hepatitis C virus in human sera due to the binding of beta-lipoproteins and immunoglobulins // Med.Microbiol Immunol. 1993; 182(6). P. 329-334.

103. Wai Chun-Tao, Greenson Joel K. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C // Hepatology 2003; 38:518-526.

104. Westin J., Nordlinder H., Norkrans G., Wejstal R. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients // J. Hepatology 2002; 37. P. 837-842.

105. Wong V.S., Wight D.G., Palmer C.R., Alexander G.J. Fibrosis and other histological features in chronic hepatitis C virus infection: a statistical model // J. Clin. Pathol. 1996. - Vol.49. - P.465-469.