Клинико-морфологические особенности хронического HBeAg-негативного гепатита В и хронического гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Правдолюбова, Ирина Александровна

• Правдолюбова, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Правдолюбова, Ирина Александровна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Хронические вирусные гепатиты В и С: клинические, гистологические и вирусологические особенности (обзор литературы).

Глава 2. Методы исследования.

Глава 3. Клиническая характеристика больных.

Глава 4. Особенности клинической картины заболевания при НВе

§-негативном ХГВ и ХГС.

Глава 5. Особенности морфологических изменений при HBeAg-нeгaтивнoм ХГВ и ХГС.

5.1. Сопоставление клинико-лабораторных и гистологических данных при HBeAg-негативном ХГВ и ХГС.

5.2. Клинико-морфологические особенности HBeAg-нeгaтивнoгo ХГВ и ХГС в зависимости от репликативной активности вирусов В и С.

5.3. Клинико-морфологические особенности HBeAg-нeгaтивнoгo ХГВ в зависимости от НВз

§-фенотипа вируса.

5.4. Клинико-морфологические особенности ХГС в зависимости от генотипа вируса.

Глава 6. Клинико-морфологические особенности HBeAg-нeгaтивнoгo ХГВ в зависимости от уровня экспрессии и локализации НВсогА£ в гепатоците

6.1. Сравнительная оценка наличия связей между клинико-лабораторными, морфологическими данными и уровнем экспрессии и локализацией HBcorAg в гепатоцитах при ХГВ с различным НВзА£-фенотипом.

6.2. Зависимость клинико-лабораторной и гистологической активности HBeAg(-)

ХГВ от локализации HBcorAg в гепатоцитах.

Глава 7. Клинико-морфологические особенности ХГС в зависимости от уровня экспрессии и локализации N83 Ag в гепатоците.

7.1. Сравнительная оценка наличия связей между клинико-лабораторными, морфологическими данными и уровнем экспрессии и локализацией NSЗAg в гепатоцитах при ХГС с различным генотипом НСУ.

7.2. Зависимость клинико-лабораторной и гистологической активности ХГС от локализации Ы

§ в гепатоцитах.

Глава 8. Особенности дисплазии гепатоцитов и ее диагностическая роль при

НВеАв-негативном ХГВ и ХГС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности хронического HBeAg-негативного гепатита В и хронического гепатита С»

Хронические гепатиты, особенно вирусной этиологии, представляют большую медицинскую и социальную проблему в связи с их широким распространением среди молодого трудоспособного населения. Отмечается неуклонный рост числа пациентов с хроническими формами вирусных гепатитов не только в Российской Федерации, но и во всем мире [27, 30, 56]. Данный факт связан с увеличением количества парентеральных вмешательств, распространением внутривенной наркомании.

Инфицированность вирусом гепатита В (ВГВ) в мире составляет около 300-400 млн человек [56]. В некоторых странах Юго-Восточной Азии и Южной Африки, где широко использовалась парентеральная антишистосомальная терапия в 60-80-х гг. XX в., она достигает 15-30 % [42]. Россия относится к странам со средней степенью распространенности НВУ -около 7 % [20]. Несмотря на широкое применение иммунизации, количество больных продолжает увеличиваться. К основной причине, вызывающей ускользание вируса от иммунного ответа, относится появление мутантных форм ВГВ [30].

В настоящее время глобальное распространение получили НВеА§-негативные ргесоге/соге-мутантные штаммы ВГВ. Если в начале 90-х гг. XX в. удельный вес HBeAg-нeгaтивныx хронических вирусных гепатитов составлял не более 10-15 %, то в настоящее время соотношение «диких» и мутантных штаммов вируса составляет более чем 1:30 [45]. НВеА§-негативный ХГВ распространен не только в эндемичных странах Средиземноморья, Азиатско-Тихоокеанского региона, но и в США, Северной Европе [95], России, Северо-западном регионе, в том числе и в Карелии [14]. Несколько реже на территории РФ встречается HBsAg-нeгaтивный ргез/з-мутантный штамм ВГВ [15, 45]. При обследовании пациентов кабинетов инфекционных заболеваний поликлиник Санкт-Петербурга у 31 % пациентов с ХГВ HBsAg в крови не выявлялся, но обнаруживались серологические маркеры HBV-инфицирования, такие как анти-HBcorAg и анти-HBeAg [46]. Поэтому актуальным становится вопрос клинико-морфологических особенностей течения ХГВ, вызванного мутантными штаммами вируса.

Хроническим гепатитом С (ХГС) во всем мире страдает около 170 млн человек [116], а количество инфицированных HCV достигает 500 млн человек [43, 56]. В России заболеваемость гепатитом С впервые официально была зарегистрирована в 1994 г. и составила 3,2 на 100 тыс. населения, в 1998 г. - 11,6 на 100 тыс. населения [56]. В 1999 г. эта цифра выросла до 19,3 на 100 тыс. населения 0,2 %) [27]. Для периода 1995-2000 гг. в РФ отмечен повсеместный рост заболеваемости вирусным гепатитом С. Опасность распространения данного вируса среди населения связана с тем, что в 7080 % случаев происходит хронизация гепатита и заболевание имеет субклиническое течение, которое сразу не распознается из-за способности вируса реплицироваться и персистировать во многих клетках, помимо гепатоцитов.

Хронические гепатиты вирусной этиологии характеризуются трудностями диагностики на доцирротической стадии, высокой частотой формирования цирроза печени и высокой смертностью от гепатоцеллюлярной карциномы, а также осложнений цирроза.

Многие авторы говорят об отсутствии специфических особенностей в течении ХГВ и ХГС, однородности клинических проявлений [27, 35, 43, 44, 56]. Работы, посвященные выявлению различий в клиническом течении ХГВ и ХГС, крайне малочисленны, и информация в них противоречива [5, 15, 22].

С. Н. Комиссаров (2008) установил, что при ХГВ чаще, чем при ХГС, встречались астено-вегетативный и диспепсический синдромы, а системные проявления, напротив, чаще выявлялись у больных ХГС. Желтуха, отечно-асцитический синдром и гепатомегалия чаще наблюдались у больных ХГВ, а спленомегалия - у больных ХГС [22]. В работе О. JI. Арямкиной (2006) лихорадка, гепатомегалия, лимфоаденопатия, зуд кожи, повышение уровня тимоловой пробы и щелочной фосфатазы (ЩФ) чаще отмечались у пациентов с ХГВ. Суставной синдром выявлялся преимущественно при ХГС. При оценке морфологической картины в биоптатах печени было выявлено, что активность воспалительного процесса достоверно выше у больных ХГВ по сравнению с ХГС. Найдены различия морфологической активности воспаления в печени по сумме баллов индекса гистологической активности гепатита Кнодела. При ХГВ преобладали пациенты с умеренной (40 %) и высокой (28 %), а при ХГС - с низкой (57,1 %) и умеренной (31 %) гистологической активностью [6]. В целом для НСУ-инфекции в печени свойственна более низкая активность процесса [13].

Течение хронических вирусных гепатитов зависит от биологических свойств вирусов, особенностей их структуры, генотипических и фенотипических характеристик. Генотипы и серотипы вирусов неравномерно распределены в различных географических зонах мира, имеют разный репликативный статус, различную вирулентность и иммуногенность, тканевую тропность, способность к мутациям. Все это определяет характер течения хронического гепатита, его исходы, то есть имеет прогностическое значение [15, 18]. По мнению одних авторов, при HBeAg-нeгaтивнoм ХГВ отмечается вялое, монотонное течение заболевания, с отсутствием клинически значимых обострений. Клинически значимая симптоматика встречается значительно реже по сравнению с HBeAg-пoзитивными пациентами [45]. Однако существуют работы, свидетельствующие о более яркой клинической картине с выраженным астеновегетативным, болевым синдромом, увеличением печени, наличием признаков печеночно-клеточной недостаточности у НВеА§-негативных пациентов [15]. У них отмечается более высокий уровень ИГА и ГИС по сравнению с НВеА§-позитивными [91]. У пациентов ХГВ без HBsAg в крови исследователи также отмечают субклиническое течение заболевания, но более выраженное поражение ткани печени по сравнению с HBsAg-пoлoжитeльными пациентами [118, 182].

Проявления ХГС зависят и от генотипа ВГС. Так, при инфицировании lb генотипом отмечается тяжелое прогрессирующее течение гепатита, а при За - легкое доброкачественное течение [15].

В связи с существующими данными о скрытом субклиническом течении ХГВ, его HBeAg(-)-, HBsAg(-)^opMax, и ХГС, а также связанной с этим поздней диагностикой данных заболеваний, часто уже на стадии декомпенсированного цирроза печени, особая роль в распознавании истинной активности некровоспалительного и склеротического процессов отводится морфологическому исследованию печени, которое гарантирует оптимальную надежность и точность в определении выраженности воспаления, некроза, дистрофии и фиброза даже при отсутствии субъективной симптоматики, минимальных изменениях функциональных печеночных проб и структуры печени при УЗИ [12, 16, 17, 84]. Кроме того, морфологическое исследование позволяет уточнить этиологию хронических гепатитов, особенно при отсутствии таких серологических маркеров HBV, как HBeAg и HBsAg, при использовании иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследования вирусных белков и нуклеиновых кислот непосредственно в ткани печени. Более детальное изучение данных иммуногистохимического исследования дает значительные возможности для прогнозирования течения хронического гепатита [17, 77, 78, 84, 147, 150, 158], но несмотря на относительную доступность, данный метод до сих пор не получил широкого распространения из-за инвазивности и угрозы развития осложнений.

Результаты исследования особенностей морфологических изменений в печени при ХГВ и ХГС, как и клинических данных, также неоднозначны. С одной стороны, реакция ткани печени на внедрение чужеродного антигена, в том числе и ВГВ, и ВГС, достаточно однотипна [83] и проявляется в виде дистрофии гепатоцитов, некровоспаления и склероза. В то же время большинство авторов выделяют отличительные гистологические особенности этиологической идентификации вирусных гепатитов [47, 49, 51,

113, 126]. Действие ВГВ связывают в большей степени с иммуноопосредованным влиянием, а ВГС, особенно За генотипа, - с непосредственным цитопатическим эффектом на гепатоциты.

К прямым гистологическим маркерам НВУ-инфекции относят -матовостекловидные гепатоциты [27, 47, 83, 84, 102], обусловленные накоплением в цитоплазме HBsAg, а также «песочные» ядра [27, 47, 83] -маркеры НВсогА§. К непрямым признакам инфицирования печени ВГВ относят оксифильные тельца Каунсилмена, как проявление апоптоза гепатоцитов [25, 181], жировую и гидропическую, реже баллонную, дистрофию гепатоцитов, гетерогенность гепатоцитов, очаги некроза гепатоцитов - от ступенчатых до мультилобулярных, в зависимости от степени активности процесса, гистиолимфоцитарную инфильтрацию и фиброз портальных трактов и паренхимы долек [13, 27, 47, 49]. Очевидно, что непрямые признаки НВУ-инфекции не являются специфическими и могут обнаруживаться при гепатите любой другой этиологии.

Еще более трудной является ситуация при ХГС, при котором, в отличие от ХГВ, не визуализируются при обычной световой микроскопии вирусные протеины. До настоящего времени морфологами так и не выявлено ни одного патогномоничного симптома ХГС. Однако некоторые изменения ткани печени могут позволить предположить НСУ-этиологию. К ним относят паренхиматозный стеатоз, лимфоидные фолликулы и повреждение желчных дуктул [13, 27, 35, 39, 47, 81, 83, 100, 126]. Также при ХГС отмечаются такие непрямые маркеры, как гидропическая дистрофия или сочетание мелкокапельной жировой и гидропической дистрофии гепатоцитов [47, 100, 112], цепочки лимфоцитов в синусоидах [54], дисплазия и многоядерность гепатоцитов [81], апоптоз [113, 126], воспалительная инфильтрация в портальных трактах, перипортальной зоне и внутри дольки, фиброз портальных трактов, порто-портальные и порто-центральные септы, ложные дольки [100, 113]. Ясно, что перечисленные морфологические изменения могут определяться с разной степенью выраженности и при многих других хронических диффузных заболеваниях печени, в том числе и при ХГВ. В связи с этим имеются работы, свидетельствующие об отсутствии различий в гистологических образцах ткани печени при ХГВ и ХГС [83, 138]. Поэтому имеется необходимость в дальнейшем накоплении информации об особенностях морфологических нарушений при данных заболеваниях, обусловленных разными генотипами и фенотипами вирусов, у населения, проживающего в различных географических зонах, для прогностической оценки течения этих самых распространенных форм хронических вирусных гепатитов.

Учитывая высокий канцерогенный потенциал вирусов гепатита В и С, вопрос относительно диспластических изменений гепатоцитов волнует исследователей уже давно, но результаты работ по данной теме крайне противоречивы. Одни авторы связывают дисплазию гепатоцитов с фактом старения организма в целом [104, 110], другие - с процессами регенерации ткани печени [84, 93, 96, 137]. Оценка выраженности дисплазии гепатоцитов дает возможность прогнозировать развитие гепатоцеллюлярной карциномы [61, 100, 136, 131, 139]. Причины появления и увеличения роста клеток печени в состоянии дисплазии до конца не изучены [100, 151]. Являются ли диспластические изменения гепатоцитов патологическим процессом или их появление физиологическое, связаны ли диспластические изменения гепатоцитов с выраженностью некротически-воспалительного синдрома, показателями склероза и какова их роль в прогнозе течения заболевания -эти вопросы остаются открытыми.

В литературе имеется информация о выявлении групп диспластических клеток, роль которых в канцерогенезе доказана [61, 67, 68, 96, 100, 130, 136, 169], и мало информации о значении определения отдельных гепатоцитов в состоянии дисплазии для оценки клинического течения хронических гепатитов различной этиологии. Нет результатов сравнительного анализа степени дисплазии при ХГВ и ХГС и их связи с выраженностью морфологических нарушений в печени и, тем более, особенностями клинического течения гепатитов данной этиологии. Кроме того, противоречивы литературные данные о патогенетической значимости различных видов дисплазии - мелкоклеточной и крупноклеточной [61, 93, 104, 110, 125, 130, 136, 137, 151, 175].

Большая роль прижизненного морфологического исследования ткани печени помимо оценки выраженности воспалительно-инфильтративных изменений и фиброза состоит еще и в том, что позволяет выявлять вирусные протеины в ткани печени, верифицируя этиологию гепатита, подтверждая наличие латентной вирусной инфекции при негативных результатах ПЦР в сыворотке крови [15, 84, 172].

Крайне важна детекция HBcorAg в гепатоцитах не только для диагностики ХГВ, но и оценки репликативной активности вируса, диагностики латентной HBV-инфекции, выявления особенностей течения данного заболевания. Мнения исследователей о связи уровня HBcorAg в гепатоцитах с морфологическими и клиническими показателями некротически-воспалительного синдрома немногочисленны и противоречивы [77, 147, 150, 158]. Интересные данные имеются о роли топографии ядерного протеина в гепатоцитах, которая может быть различной и зависеть от фенотипа HBV-инфекции и определять степень гепатоцеллюлярного повреждения и воспаления [65, 77, 84, 147, 150, 172]. В литературе не нашли отражение вопросы пренеопластических изменений гепатоцитов в зависимости от особенностей экспрессии HBcorAg.

У пациентов с ХГС наибольшее значение приобретает иммунодетекция NS3Ag в гепатоцитах как маркера репликации HCV в ткани печени [34]. Большинство авторов отрицает наличие положительных корреляций между экспрессией NS3Ag и клинико-лабораторными, гистологическими данными (паренхиматозным повреждением, воспалением и склерозом) при ХГС [29, 36, 62, 89, 121, 129, 140, 148]. В литературе также нет сведений о связи локализации NS3Ag в гепатоцитах с морфологическими и клиническими показателями некротически-воспалительного синдрома, в том числе и при разных генотипах НСУ; нет информации о существовании возможной зависимости степени дисплазии печеночных клеток от уровня экспрессии третьего неструктурного белка ВГС.

Данное исследование посвящено изучению особенностей характера клинических проявлений, морфоструктурных изменений ткани печени, экспрессии вирусных антигенов у больных ХГВ и ХГС, выявлению особенностей течения хронического гепатита в зависимости от уровня и характера экспрессии вирусных протеинов при разном HBsAg-фeнoтипe НВУ- и разном генотипе НСУ-инфекции. Кроме того, проведено исследование выраженности диспластических изменений в ткани печени при разных формах ХГВ и ХГС и зависимости уровня и вида дисплазии гепатоцитов от особенностей вирусных инфекций, выраженности показателей некротически-воспалительного синдрома, концентрации вирусных протеинов в ткани печени и прогностической роли дисплазии в оценке характера течения ХГВ и ХГС.

Изучение данных вопросов является современным и актуальным.

Цель работы - определить клинико-морфологические особенности НВеА§-негативного ХГВ и ХГС в зависимости от фенотипической или генотипической принадлежности вирусов, уровня и локализации вирусных протеинов в гепатоцитах.

Задачи

1. Определить клинические и морфологические особенности HBeAg(-) ХГВ с разным HBsAg-фeнoтипoм вируса с использованием модифицированной количественной системы оценки гистологической активности и склероза.

2. Определить при HBeAg(-) ХГВ с разным HBsAg-фeнoтипoм особенности экспрессии HBcorAg в гепатоцитах и зависимость клинико-морфологической активности гепатита от уровня и топографии HBcorAg в гепатоцитах.

3. Установить клинические и морфологические особенности ХГС при разных генотипах вируса с использованием модифицированного количественного метода оценки гистологической активности.

4. Выявить при ХГС с разными генотипами вируса особенности экспрессии NSЗAg в гепатоцитах и зависимость клинико-морфологической активности гепатита от уровня и топографии N83 А§ в гепатоцитах.

5. Установить особенности развития и диагностическую роль мелкоклеточной и крупноклеточной дисплазии гепатоцитов при разных формах ХГВ и ХГС.

Научная новизна

1. Впервые предложен модифицированный количественный метод гистологической оценки некровоспаления и фиброза в ткани печени.

2. Впервые для оценки репликативной активности вируса гепатита В и С использован количественный метод определения уровня экспрессии вирусных протеинов, основанный на подсчете числа вирусных частиц в гепатоците, выявляемых при иммуногистохимическом исследовании.

3. Впервые выявлены клинико-морфологические особенности HBeAg(-) ХГВ с различным HBsAg-фeнoтипoм вируса гепатита В и ХГС с различными генотипами вируса гепатита С с применением модифицированного количественного метода гистологической оценки некровоспаления и фиброза в ткани печени.

4. Впервые выявлена зависимость клинико-морфологической картины HBeAg(-) ХГВ с разным HBsAg-фeнoтипoм от уровня и локализации HBcorAg в цитоплазме гепатоцитов.

5. Впервые определена зависимость клинико-морфологической картины ХГС с разными генотипами вируса от уровня и локализации NSЗAg в цитоплазме гепатоцитов.

6. Впервые выявлена зависимость уровня мелкоклеточной и крупноклеточной дисплазии гепатоцитов от форм HBeAg(-) ХГВ и ХГС и от особенностей экспрессии вирусных протеинов в печени.

7. Впервые обоснована целесообразность использования уровня мелкоклеточной и крупноклеточной дисплазии гепатоцитов в качестве дополнительного признака гистологической активности ХГВ и ХГС.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинико-морфологическая активность HBeAg(-) ХГВ зависит от HBsAg-фeнoтипa вируса гепатита В.

2. Выраженность клинических и морфологических проявлений при HBeAg(-) ХГВ при обоих HBsAg-фeнoтипax вируса определяется в большей степени топографией HBcorAg в гепатоцитах, в меньшей степени - его уровнем.

3. Клинико-морфологическая активность ХГС превосходит таковую у HBeAg(-) ХГВ и зависит от генотипа вируса гепатита С.

4. Модифицированный количественный метод оценки гистологической активности и склероза с учетом уровня и вида дисплазии гепатоцитов позволяет более объективно определить степень структурных нарушений печеночной ткани по сравнению с традиционным полуколичественным способом и прогнозировать клиническое течение HBeAg(-) ХГВ и ХГС.

5. Выраженность клинических и морфологических проявлений при ХГС при обоих генотипах вируса в большей степени зависит от локализации N83 Ag в гепатоцитах, в меньшей - от его уровня.

6. Уровень дисплазии печеночных клеток зависит от показателей некровоспаления, склероза, от содержания и локализации в гепатоцитах вирусных протеинов, отражающих репликативную активность вирусов, и служит дополнительным диагностическим критерием для оценки активности и прогноза течения HBeAg(-) ХГВ и ХГС.

Теоретическая значимость

1. Выявленные-особенности клинико-морфологических проявлений различных форм ХГВ и ХГС подтверждают зависимость некровоспалительной активности заболеваний от природных биологических свойств вирусов, их видовой, фенотипической и генотипической принадлежности.

2. Установленный характер экспрессии вирусных протеинов в гепатоцитах (HBcorAg НВУ и К83А§ НСУ) позволяет оценить особенности репликации различных фенотипов ВГВ и генотипов ВГС, их непосредственное или иммуноопосредованное повреждающее действие на гепатоциты.

3. Выявленная зависимость клинико-морфологических проявлений ХГВ и ХГС от уровня экспрессии и локализации в гепатоцитах вирусных протеинов (HBcorAg НВУ и N83 Ag НСУ) свидетельствует о патогенетической значимости в развитии воспалительного процесса при ХГ механизмов взаимодействия вирусных протеинов с внутриклеточными структурами.

Практическая значимость

1. Определение HBsAg-фeнoтипa вируса гепатита В при HBeAg-негативном ХГВ и генотипа вируса гепатита С при ХГС необходимо для прогноза клинического течения данных заболеваний.

2. Использование новой модифицированной количественной оценки гистологической активности и склероза при хронических вирусных гепатитах позволяет более точно определить степень печеночно-клеточного воспаления и склероза, следовательно, и тяжесть клинического течения заболевания.

3. Исследование иммуногистохимическим методом уровня экспрессии вирусных белков (HBcorAg и NSЗAg) и их топографии в гепатоците позволяет верифицировать вирусную этиологию ХГ, особенно при отсутствии виремии, подтвердить наличие ргесоге/соге-мутации НВУ при ХГВ, оценить степень репликативной активности вируса гепатита В и вируса гепатита С, прогнозировать выраженность некровоспаления и тяжесть клинического течения гепатита.

4. Оценка уровня и вида дисплазии гепатоцитов может служить дополнительным показателем гистологической активности при ХГВ, ХГС и прогностическим критерием тяжести их течения.

Внедрение результатов

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и госпитальной терапии ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет», кафедры внутренних болезней и нефрологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России, в лечебную работу терапевтического отделения и поликлинического отделения ОКБ на станции Петрозаводск ОАО «РЖД», терапевтического отделения ГБУЗ «Больница скорой медицинской помощи» г. Петрозаводска.

Личный вклад автора

Автором выполнено клинико-анамнестическое обследование 102 пациентов, интерпретация результатов лабораторного, инструментального исследования, оценка активности и фиброза в гистологических образцах ткани печени стандартным и модифицированным методом, интерпретация данных иммуногистохимического исследования биоптатов печени, обработка полученного материала, систематизация, статистическая обработка, анализ полученных результатов.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы доложены на 12-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010» в г. Санкт-Петербурге (I место в конкурсе молодых ученых), 13-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2011» в г. Санкт-Петербурге (I место в конкурсе молодых ученых), 11 -й научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» в г. Санкт-Петербурге, межвузовской конференции «Заболевания печени, поджелудочной железы и кишечника в практике терапевта и гастроэнтеролога» в г. Петрозаводске, на V Латвийском Гастроэнтерологическом Конгрессе в г. Риге. Автор является победителем конкурса стипендиатов Правительства РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Оформлено 2 рационализаторских предложения.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Правдолюбова, Ирина Александровна

выводы

1. Клинико-лабораторная симптоматика НВеА§-негативного ХГВ была ярче по сравнению с ХГС, но при ХГС наблюдалось более быстрое развитие портальной гипертензии, судя по большему размеру селезенки и диаметрам воротной и селезеночной вен, уровню фиброза портальных трактов и перипортальной инфильтрации при достоверно меньших сроках НСУ-инфекции.

2. Клиническое течение НВеА§-негативного гепатита зависело от НВзА§-фенотипа: HBsAg-нeгaтивный ХГВ характеризовался более высокой клинико-лабораторной и морфологической активностью, несмотря на отсутствие виремии, в отличие от HBsAg-пoзитивнoгo ХГВ, сопровождавшегося виремией у 72,7% больных, что свидетельствовало о большем повреждающем действии ргез/з-мутантного вируса гепатита В.

3. Клинико-морфологическая активность HBeAg-нeгaтивнoгo ХГВ при обоих HBsAg-фeнoтипax вируса в меньшей степени зависела от уровня экспрессии HBcorAg в гепатоцитах и в большей степени от его топографии: она была достоверно выше при периферической околомембранной локализации HBcorAg по сравнению с диффузной цитоплазматической локализацией.

4. При HBeAg- и HBsAg-нeгaтивнoм ХГВ только степень паренхиматозного повреждения и мелкоклеточной дисплазии гепатоцитов прямо зависели от уровня HBcorAg в гепатоцитах, а при HBsAg-пoзитивнoм ХГВ не отмечалось связей между уровнем HBcorAg и клинико-морфологическими показателями.

5. Клинико-лабораторные и морфологические проявления ХГС были более выраженными при инфицировании 1Ь генотипом вируса, чем За генотипом.

6. Клинико-морфологическая активность ХГС при обоих генотипах вируса в меньшей степени зависела от уровня экспрессии NSЗAg в гепатоцитах, а в большей степени от его топографии: при периферической околомембранной локализации NSЗAg в печеночных клетках она была достоверно выше, чем при диффузной цитоплазматической.

7. Уровень МКДГ был сопоставим при ХГВ и ХГС, прямо коррелировал с лабораторными и гистологическими показателями некротически-воспалительного синдрома и концентрацией вирусных протеинов в гепатоцитах. Уровень ККДГ при ХГВ и ХГС был достоверно ниже уровня МКДГ, прямо коррелировал при ХГВ с концентрацией HBcorAg, а при ХГС -с возрастом и гистологическими показателями воспаления и фиброза.

Практические рекомендации

1. Всем пациентам с хроническим гепатитом, у кого обнаружены АЬНВсог необходимо выполнять в ткани печени молекулярно-генетическое исследование на ДНК НВУ и иммуногистохимическое на наличие НВсогА§ для верификации латентной НВУ-инфекции.

2. Преимущественная цитоплазматическая локализация HBcorAg вируса гепатита В над ядерной локализацией может служить дополнительным диагностическим критерием ргесоге/соге-мутантной формы НВУ, позволяя прогнозировать более тяжелое течение хронического гепатита.

3. Для оценки прогноза течения HBeAg-нeгaтивнoгo хронического гепатита В необходимо учитывать не только уровень HBcorAg в ткани печени, но и его локализацию в гепатоците - диффузную цитоплазматическую или околомембранную.

4. Всем пациентам ХГС без виремии необходимо выполнять в ткани печени молекулярно-генетическое исследование на РНК НСУ и иммуногистохимическое на наличие NSЗAg для верификации латентной НСУ-инфекции.

5. Для оценки прогноза течения хронического гепатита С необходимо учитывать не только наличие NSЗAg в ткани печени, но и его локализацию в гепатоците - диффузную цитоплазматическую или околомембранную.

6. При оценке гистологической активности гепатита, кроме традиционных показателей паренхиматозного повреждения, воспаления и фиброза, необходимо определять уровень мелко- и крупноклеточной дисплазии гепатоцитов в качестве косвенных маркеров воспаления и фиброза.

7. Пациенты с подтвержденной латентной НВУ- и НСУ-инфекцией нуждаются в тщательном диспансерном наблюдении для своевременной диагностики реактивации вирусной инфекции и назначения этиологической противовирусной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Правдолюбова, Ирина Александровна, 2013 год

1. Абдурахманов Д. Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2002. - Т. 12, № 6. - С. 31-37.

2. Апросина 3. Г., Серов В. В. Хронические вирусные заболевания печени: пато- и морфогенез, клиническая характеристика // Терапевтический архив -1995.-№ 5.-С. 77-80.

3. Арямкина О. Л. Клинические аспекты хронических вирусных гепатитов В, С и В+С // Российский медицинский журнал. 2006. - № 4. - С. 8-10.

4. Арямкина О. Л. Прогнозирование течения и исходов хронических гепатитов: автореф. дис. д-ра. мед. наук. Ульяновск, 2006. - 39 с.

5. Блюгер А. Ф., Залцмане В. К., Карташова О. Я. Ультраструктурная патология печени: электоронно-микроскопический атлас. Рига: Зинатне, 1989. - С. 319.

6. Блюм X. Е. Новое в диагностике и лечении гепатоцеллюлярной карциномы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2007.-Т. 17, №5.-С. 11-15.

7. Буеверов А. О. Апоптоз и вирусные гепатиты // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2001. - № 1. - С. 12-14.

8. Диагностика, ведение и лечение НСУ-инфекции (часть 1-я): методические рекомендации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2010. - Т. 20, № 1. - С. 61-68.

9. Дуданова О. П. Роль морфологических методов исследования в прижизненной диагностике хронического гепатита // Медицинский академический журнал 2003. - Том 3; № 3. - С. 105-116.

10. Дуданова О. П. Генотипическая характеристика НВУ-инфекции в Карелии // Медицинский академический журнал. 2005. - Т. 5, № 2. - Прил. № 6.-С. 26-31.

11. Дуданова О. П. Клинико-диагностические особенности и прогноз эффективности терапии различных фенотипических и генотипических форм хронических гепатитов В, С и микст-гепатита В+С: автореф. дис. д-ра мед. наук. Санкт-Петербург, 2006. - 35 с.

12. Дуданова О. П. Диагностика хронических гепатитов: учебное пособие / Дуданова О. П. Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2010. - 128 с.

13. Дуданова О. П., Яхонтова О. И., Нагорнев В. А. и др. Значение иммуногистохимического метода исследования в диагностике хронического гепатита В и С // Медицинский академический журнал 2005. - Том 5, № 4. -С. 93-99.

14. Дуданова О. П., Яхонтова О. И. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита В, вызванного различными генотипами НВУ. -Мед. Акад. Журнал.-2005.-№ 2.-Прил. №6.-С. 31-34.

15. Ибрагимова М. М. Хронический HBeAg-негативный гепатит В: клинико-морфологическая характеристика, особенности течения: дис. канд. мед. наук. -М., 2004.- 130 с.

16. Ивашкин В. Т., Герман Е. Н., Маевская М. В.Скрытая инфекция вирусом гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2008. - Т. 18, № 2. - С. 4-11.

17. Киясов А. П., Гумерова А. А., Титова М. А. Овальные клетки -предполагаемые стволовые клетки печени или гепатобласты? // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2006. - № 2 (4). - С. 55-58.

18. Комиссаров С. Н. Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронических гепатитов С и В с учетом регенераторной способности печени: автореф. дис. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2008. - 22 с.

19. Крель П. Е., Лопаткина Т. Н., Краснова Т. Н. Спектр, частота и прогностическая значимость системных проявлений при хроническом гепатите С с низкой активностью // Терапевтический архив. 2005. - № 2. -С. 59-65.

20. Лакина Е. И., Масалова О. В., Абдулмеджидова А. А. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитром С: есть ли связь? // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы 2001. - № 3 (13). - С. 11-16.

21. Логинов А. С., Аруин Л. И. Хронический гепатит. В кн.: Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. - С. 112-157.

22. Лопаткина Т. Н., Танащук Е. Л., Сюткин В. Е., Попова И. В. Оценка выживаемости и риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени сочетанной (вирусной, алкогольной) этиологии // Терапевтический архив. 2002. - № 2. - С. 44-46.

23. Маевская М. В., Тельных Ю. В., Золотаревский В. Б. Хронический вирусный гепатит // Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В. Т.Ивашкина. М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2002.-С. 59-91.

24. Маевская М. В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным уровнем аланиновой аминотрансферазы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. - Т. 15, № 2. -С. 21-25.

25. Макарова О. В., Каниболоцкий А. А., Лунькова Л. К. Морфологические особенности хронического вирусного гепатита С у наркоманов // Архив патологии. 2008. - Том 70, № 6. - С. 25-30.

26. Малахова М. В., Ильина Е. Н., Говорун В. М. и др. Масс-спектрометрическое генотипирование вируса гепатита В // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2009. - Том 147 (2). - С. 181186.

27. ЗГМасевич Ц. Г., Ермолаева Л. Г. Показатели активности процесса при хроническом гепатите // Терапевтический архив 2000. - № 2. - С. 17-18.

28. Милованова С. Ю., Игнатова Т. М., Некрасова Т. П. Особенности течения хронического гепатита С с криоглобулинемией // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2005. - Т. 15, № 5. -С. 47-52.

29. Непомнящих Д. Л. Ультраструктурный анализ биоптатов печени при хронических гепатитах и гепатопатиях // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1994. - Т. 118, № 9. - С. 306-310.

30. Непомнящих Г. И., Айдагулова С. В., Непомнящих Д. Л. и др. Морфогенез хронического гепатита С и цирроза печени инфекционно-вирусного генеза // Бюллетень СО РАМН 2008. - Т. 134, № 6. - С. 66-77.

31. Никитин И. Г., Богомолов П. О. Инсулинорезистентность и гепатит С: могут ли наши новые представления изменить подходы к лечению? // Фарматека. 2007. - № 2. - С. 15-19.

32. Пауков В. С., Попова И. В., Огурцов П. П. и др. Морфологические особенности хронической гепатопатии при сочетании HCV-инфекции и хронической алкогольной интоксикации // Архив патологии. 2001. -Том 63 (2).-С. 16-20.

33. Полунина Т. Е., Маев И. В. Хронический гепатит В // Медицинский совет. 2008. - № - С. 34-40.

34. Полунина Т. Е., Маев И. В., Полунина Е. В. Хронический гепатит С // Медицинский совет. 2009. - № 1. - С. 46-56.

35. Радченко В. Г., Стельмах В. В., Козлов В. К. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С: Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов. СПб.: СПбГМА, 2004.- 168 с.

36. Радченко В. Г., Шабров А. В., Зиновьева Е. Н. Хронические гепатиты // Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарнойсистемы. СПб.: «Издательство «Диалект»; М.: «Издательство БИНОМ»,2005.-С. 208-348.

37. Раков А. Л., Горбаков В. В., Хазанов А. И. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика НВеА§-позтитвных и HBeAg-нeгaтивныx хронических гепатитов В // Гепатология. 2003. - № 2. - С. 48-52.

38. Семенов А. В., Вашукова С. С. Распространенность латентного (НВб-негативного) хронического гепатита В среди пациентов кабинетов инфекционных заболеваний поликлиник Санкт-Петербурга // Журнал микробиологии. 2011. - № 3. - С. 90-94.

39. Серов В. В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1999. - Т. 9, № 1. — С. 36-40.

40. Серов В. В., Бушуева Н. В., Игнатова Т. М. и др. Факторы вируса и хозяина в развитии и прогрессировании хронических вирусных гепатитов В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии2006. Т. 16, № 4. - С. 12-23.

41. Серов В. В., Севергина О. Л. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С // Архив патологии. 1996. - № 4. - С. 61-64.

42. Серов В. В., Танащук Е. Л. Морфологическая оценка хронического поражения печени, обусловленного вирусами гепатита / Практическая гепатология. Под ред. Н. А. Мухина. М., 2004. - С. 40-43.

43. Соловьева Т. С. Значение гистологических признаков хронической НВУ-и НСУ-инфекции в дифференциальной диагностике хронического гепатита // Архив патологии. 2007. - №2. - С. 17-19.

44. Тотолян А. А., Добронравов В. А., Чухловин А. Б. Распространенность и факторы риска развития криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом С // Медицинская иммунология. 2007. - № 6. - С. 575-580.

45. Хазанов А. И., Плюснин С. В., Павлов А. И. и др. Различие в этиологической структуре циррозов и цирроз-раков печени, включая заболевания с летальным исходом у стационарных больных // Рос. мед. вести. 2005. - Т. 10, № 3. - С. 21-27.

46. Хомерики С. Г., Якимчук Г. Н., Голованова Е. В. Клиническое значение прижизненного морфологического исследования печени // Терапевтический архив-2011,-№4.-С. 30-36.

47. Чирский В. С., Жданов К. В., Гусев Д. А. и др. Морфологическая характеристика HCV-цирроза печени // Архив патологии 2009. - Том 71, № 7. - С. 29-32.

48. Шулутко Б. И. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней / Б. И.Шулутко, С. В.Макаренко. 5-е изд. - СПб.: ООО «Медкнига ЭЛБИ-СПб»; Ренкор, 2009. - 699 с.

49. Adinolfi L. Е., Gambardella М., Andreana A. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis С and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity // Hepatology 2001. - Vol. 33 (6). -P.1358-1364.

50. Alberti A., Benvegnu L. Management of hepatitis С // J. Hepatology. 2003. -Vol. 38.-P. 104-118.

51. Alexander G., Walsh K. 2000 Chronic viral hepatitis // Int. J. Clin. Pract. -2000. Vol. 54 (4). - P. 450-456.

52. Alonso-Marti C., Moreno A., Barat A. et al. Co-existence of hepatocyte ground-glass inclusions from several causes // Histopathology. 1990. - Vol. 16. -P. 304-307.

53. Anthony P. P., Vogel C. L., Barker L. F. Liver cell dysplasia: a premalignant condition // J. Clin. Pathol. 1973. - Vol. 26. - P. 217-223.

54. Bianchi L., Desmet V. J., Popper H. et al. Histologic patterns of liver disease in hemophiliacs with special reference to morphologic characteristic of non-A, non-B hepatitis // Seminars in Liver Disease. 1987. - № 7. - P. 203-209.

55. Blaight K., Rowland R., Hall P. et al. Immunohistochemical detection of the NS4 antigen of hepatitis C virus and its relation to histopathology // Am. J. Pathol. 1993.-Vol. 143.-P. 1568-1573.

56. Bonino F., Piratvisuth T., Brunetto M. R., Liaw Y.- F. Diagnostic markers of chronic hepatitis B infection and disease // Antiviral Therapy. 2010. - Vol. 15, № 3.-P. 35^4.

57. Borg F., Kate F. J., Cuypers H. T. et al. A survey of liver pathology in needle biopsies from HBsAg and anti-HBe positive individuals // J. Clin. Pathol. 2000. -Vol. 53, № 7.-P. 541-548.

58. Borzio M., Bruno S., Roncalli M. et al. Liver cell dysplasia and risk hepatocellular carcinoma in cirrhosis // Brit. Med. J. 1991. - Vol. 302. - P. 1312.

59. Borzio M., Bruno S., Roncalli M. et al. Liver cell dysplasia is a major risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a prospective study // Gastroenterology. 1995.-Vol. 108.-P. 812-817.

60. Borzio M., Fargion S., Borzio F. et al. Impact of large regenerative, low grade and high grade dysplastic nodules in hepatocellular carcinoma development // J. Hepatol. 2003. - Vol. 39. - P. 208 - 214.

61. Bruix J., Sherman M., Lovet J.M. et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona 2000/ EASL Conference // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 35, № 3 - P. 421^130.

62. Brunetto M. R., Rodriguez U. A., Bonino F. Hepatitis B virus mutants // Intervirology 1999. - Vol. 42, № 2-3 - P. 69-80.

63. Buckwold V. E., Xu Z., Chen M. et al. Effects of a naturally occurring mutation in the hepatitis B virus basal core promoter on precore gene expression and viral replication//J. Virol. 1996.-Vol. 70, № 9-P. 5845-5851.

64. Callea F., De Vos R., Togni R. et al. Fibrinogen inclusions in liver cells: a new type of ground-glass hepatocyte. Immune light and electron microscopic characterization // Histopathology. 1986. - Vol.10. - P.65-73.

65. Chakravarti A., Verma V., Jain M. et al. Characteristics of dual infection of hepatitis B and C viruses among patients with chronic liver disease: a study from tertiary care hospital // Trop. Gastroenterol. 2005. - Vol. 26, № 4. - P. 183-187.

66. Chan H., Tsang S., Leung N. et al. Occult HBV infection in cryptogenic liver cirrhosis in an area with high prevalence of HBV infection // Am. J. Gastroenterol. 2002,- Vol. 97, № 5.-P. 1211-1215.

67. Chen B. F., Liu C. J., Jow G. M. et al. High prevalence and mapping of pre-S deletion in hepatitis B virus carriers with progressive liver diseases // Gastroenterology. 2006. - Vol. 130. - P. 1153-1168.

68. Chu Ch.-M., Liaw Y. F. Intrahepatic distribution of hepatitis B surface and core antigens in chronic hepatitis B virus infection // Gastroenterology. 1987. -Vol. 92.-P. 220-225.

69. Chu C. M., Yeh C. T., Sheen I. S., Liaw Y. F. Subcellular localization of hepatitis B core antigen in relation to hepatocyte regeneration in chronic hepatitis B//Gastroenterology. 1995. -Vol. 109, №6. -P. 1926-1932.

70. Cohen C., Berson S. D. Liver cell dysplasia in normal, cirrhotic and hepatocellular carcinoma patient // Cancer. 1986. - Vol. 57. - P. 1535-1538.

71. Cohen C., DeRose P. B. Liver cell dysplasia in alpha-1-antitrypsin deficiency // Mod. Pathol. 1994. - Vol. 7. - P. 31-36.

72. Dal Maso L., Franceschi S. Hepatitis C virus and risk of lymphoma and other lymphoid neoplasms: a meta-analysis of epidemiologic studies // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006. - № 15. - P. 2078-2085.

73. Denk H. What is expected from the pathologist in the diagnosis of viral hepatitis? // Virchows. Arch. 2011. - Vol. 458; № 4. - P. 377-392.

74. Desmet V.J. Liver tissue examination // Journal of Hepatology. 2003. -Vol. 39. - P.43-49.

75. Durr R., Caselmann W. H. Carcinogenesis of primary liver malignancies // Langenbecks Arch. Chir. 2000. - Vol. 385. - P. 154-161.

76. Edlin B. R. Five million Americans infected with the hepatitis C virus: a corrected estimate // Hepatology. 2005. - 42 (suppl 1). - 213 A.

77. El-Sayed S. S., El-Sadany M., Tabll A. A. et al. DNA ploidy and liver cell dysplasia in liver biopsies from patients with liver cirrhosis // Can. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 18. - P. 87-91.

78. El-Seray H. B. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United States // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36. (suppl. 5). - P. 74-83.

79. Errington W., Wardell A. D., McDonald S. et al. Subcellular localisation of NS3 in HCV-infected hepatocytes // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 59, №4 -P. 456^462.

80. Esquivel C. O., Gutierrez C., Cox K. L. et al. Hepatocellular carcinoma and liver cell dysplasia in children with chronic liver disease // J. Pediatr. Surg. 1994. -Vol. 29.-P. 1465-1469.

81. Fan H. M., Zhang C. L., Ying R. S. Relationship between liver pathological characteristics and serum HBeAg and HBV DNA in 1057 patients with chronic hepatitis B // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. -2008,-Vol. 22, №2. -P. 130-132.

82. Forner A., Rodriguez de Lope C., Varela M. et al. Hepatocellular carcinoma. In chronic hepatitis: metabolic, cholestatik, viral and autoimmune / Eds. A.M. Diel et al. Dordrecht: Springer, 2007. - P. 229-242.

83. Fotiadu A., Tzioufa V., Vrettou E. Progenitor cell activation in chronic viralhepatitis // Liver Int. 2004. - Vol. 24 (3). - P. 268-274.

84. Fracanzani A. L., Borzio M., Roncalli M. et al. Can large cell change and high proliferative activity predict hepatocellular carcinoma in patients with hereditary hemochromatosis? // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95. - P. 2940-2945.

85. Funk M. L., Rosenberg D. M., Lok A. S. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants // J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9, № 1. - P. 52-61.

86. Ganne-Carrié, Chastang C., Chapel F. et al. Predictive score for the development of hepatocellular carcinoma and additional value of liver large cell dysplasia in Western patients with cirrhosis // Hepatology. 1996. - Vol. 23. -P. 1112-1118.

87. García-Fulgueiras A., García-Pina R., Morant C. et al. Hepatitis C and hepatitis B-related mortality in Spain // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol. 21. -№ 8.-P. 895-901.

88. Gerber M. A. Pathobiologic effects of hepatitis C // J. Hepatol. 1995. - № 22. -P. 83-86.

89. Goodman Z. D., Ishak K. G. Histopathology of hepatitis C virus infection // Seminars in Liver Disease. 1995. - Vol. 15, № 1.-P. 70-81.

90. Guettier C., Ganne-Carrié N., Ziol M. Looking for large-cell dysplasia in liver needle biopsies how and why? // Ann Pathol. 2001. - Vol. 21 (2). - P. 137-144.

91. Hadziyannis S., Gerber M. A., Vissoulis C., Popper H. Cytoplasmic hepatitis B antigen in 'ground-glass' hepatocytes of carriers // Arch. Pathol. 1973. -Vol. 96.-P. 327-30.

92. Henmi A., Uchida Т., Shikata T. Karyometric analysis of liver cell dysplasia and hepatocellular carcinoma // Cancer. 1985. - Vol. 55. - P. 2594-2599.

93. Herrine S. K., Friedman L. S. Divining the role of liver biopsy in hepatitis С // J. Hepatology. 2005. - Vol. 43. - P. 374-376.

94. Ho J. C., Wu P. С., Мак Т. К. Liver cell dysplasia in association with hepatocellular carcinoma, cirrhosis and hepatitis В surface antigen in Hong Kong // Int. J. Cancer. 1981.-Vol. 28.-P. 571-574.

95. Hwang S. J., Luo J. C., Chu C. W. Hepatic steatosis in chronic hepatitis С virus infection: prevalence and clinical correlation // J. Gastroenterol. Hepatol. -2001.-Vol. 16. -№2.-P. 90-95.

96. Hytrioglou P., Theise N. D., Schwartz M. et al. Macroregenerative nodules in a series of adult cirrhotic liver explants: issues of classification and nomenclature // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 703-708.

97. Hu K. Q. Occult hepatitis В virus infection and its clinical implications // J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9; № 4. - P. 243-257.

98. Ikeda H., Sasaki M., Sato Y. Large cell change of hepatocytes in chronic viral hepatitis represents a senescent-related lesion // Human Pathology. 2009. -Vol. 40.-P. 1774-1782.

99. Ishido S., Muramatsu S., Fujita et al. Wild-type but not mutant-type p53 enhances nuclear accumulation of NS3 protein of hepatitis С virus // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - Vol. 230. - P. 431-436.

100. Jacobson I. M., Cacoub P., Maso L. D. et al. Внепеченочные проявления хронического гепатита С // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание 2011. - Том 4; № 1. - С. 55-68.

101. Jang J. Y., Chung R. T. Chronic Hepatitis C // Gut and Liver 2011. - Vol. 5, №2.-P. 117-132.

102. Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patient with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies // Hepatology. 1997. - Vol. 25 (4).-P. 1028-1031.

103. Kasprzak A., Adamek A. Role of hepatitis C virus proteins (C, NS3, NS5A) in hepatic oncogenesis // Hepatol. Res. 2008. - Vol. 38. - № 1. - P. 1-26.

104. Kasprzak A., Seidel J., Biczysko W. et al. Intracellular localization of NS3 and C proteins in chronic hepatitis C // Liver Int. 2005. - Vol. 25, № 4. - P. 896903.

105. Kim J. D., Choi J. Y., Bae S. H. et al. Hepatitis B virus load in serum does not reflect histologic activity in patients with decompensated cirrhosis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2010. - Vol. 8, № 1. - P. 60-65.

106. Leandro G., Mangia A., Hui J. et al. Relationship between steatosis, inflammation, and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data//Gastroenterology. -2006. -Vol. 130, № 6.-P. 1636-1642.

107. Lee R. G., Tsamandas A. C., Demetris A. J. Large cell change (liver cell dysplasia) and hepatocellular carcinoma in cirrhosis: matched case-control study,pathological analysis, and pathogenetic hypothesis // Hepatology. 1997. -Vol. 26.-P. 1415-1422.

108. Lefkowitch J. H. Liver biopsy assessment in chronic hepatitis // Archives of Medical Research. 2007. - Vol. 38, № 6. - P. 634-643.

109. Lefko witch J. H., Schiff E. R., Davis G. L. et al. Pathological diagnosis of chronic hepatitis C: a multicenter comparative study with chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104. -P. 595-603.

110. Li H.-C., Huang E.-Y., Su P.-Y. et al. Nuclear export and import of human hepatitis B virus capsid protein and particles // PloS Pathogens. 2010. - № 6. -P. 1001162.

111. Liao W. H., Tung Sh. Y., Shen Ch. H. et al. Tissue expression of the hepatitis C virus NS3 protein does not correlate with histological or clinical features in patients with chronic hepatitis C // Chang Gung Med. J. 2011. - Vol. 34, № 3. -P. 260-267.

112. Libbrecht L., Craninx M., Nevens F. et al. Predictive value of liver cell dysplasia for development of hepatocellular carcinoma in patients with non-cirrhotic and cirrhotic chronic viral hepatitis // Histopathology. 2001. - Vol. 39. -P. 66-73.

113. Libbrecht L., Desmet V., Roskams T. Preneoplastic lesions in human hepatocarcinogenesis // Liver Int. 2005. - Vol. 25. - P. 16-27.

114. Libbrecht L., Desmet V., Van Damme B., Roskams T. The immunohistochemical phenotype of dysplastic foci in human liver: correlation with putative progenitor cells // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33. - P. 76-84.

115. Lledó J. L., Fernández C., Gutiérrez M. L., Ocafía S. Management of occult hepatitis В virus infection: An update for the clinician // World J. Gastroenterol. -2011,- Vol. 17, № 12,- P. 1563-1568.

116. Lock G., Knoll A., Hauer S. Liver histology in hepatitis C: correlation with different biochemical and virological parameters // Med. Klin. (Munich.). 2000.- Vol. 95 № 11- P. 603 -607.

117. Lowes K. N., Brennan B. A., Yeoh G. G. et al. Oval cell numbers in human chronic liver diseases are directly related to disease severity // American journal of pathology. 1999.-Vol. 154 (2).-P. 537-541.

118. Ma X., Qiu D. K., Peng Y. S. Immunohistochemical study of hepatic oval cells in human chronic viral hepatitis // World J. Gastroenterol. 2001. -Vol. 7 (2).-P. 238-242.

119. Malhorta V., Sakhuja P., Gondal R. et al. Histological comparison of chronic hepatitis В and C in an Indian population // Trop. Gastroenterol. 2000. -Vol.21 (1).-P. 20-21.

120. Marchio A., Terris B., Meddeb M. et al. Chromosomal abnormalities in liver cell dysplasia detected by comparative genomic hybridization // Mol. Pathol. -2001.-Vol. 54.-P. 270-274.

121. Masalova O. V., Abdulmedzhidova A. G., Shkurko T. V. et al. Analysis of hepatitis C virus proteins in hepatic cells of patients with chronic hepatitis C // Vopr. Virusol. 2003. - Vol. 48, № 1. - P. 9-14.

122. Moreno A., Ramon Y., Cajal S. et al. Sanded nuclei in delta patients // Liver.- 1989. -№ 9.-P. 367-371.

123. Morozov V. M., Pisareva M. M., Groudinin M. P. // Gene. 2000. -Vol. 260 (1-2).-P. 55-65.

124. Moucari R., Asselah T., Cazals-Hatem D. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis // Gastroenterology. 2008. - Vol. 134. - № 2. - P. 367-371.

125. Nabuco L. C., Villela-Nogueira C. A., Perez R. M. et al. HBV-DNA levels in HBsAg-positive blood donors and its relationship with liver histology // J. Clin. Gastroenterol.-2007.-Vol. 41, № 2.-P. 194-198.

126. Natarajan S., Theise N. D., Thung S. N. et al. Large-cell change of hepatocytes in cirrhosis may represent a reaction to prolonged cholestasis // Am. J. Surg. Pathol. 1997.-Vol. 21.-P. 312-318.

127. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Management of Hepatitis C 2002 June 10 - 12 // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. -P. S3-S20.

128. Naumov N. V., Portmann B. C., Tedder R. S. et al. Detection of hepatitis B virus agents in liver tissue // Gastoenterology. 1990. - Vol. 99. - P. 1248-1253.

129. Nayak N. C., Sathar S. A. Immunohistochemical detection of hepatitis C virus antigen in paraffin embedded liver biopsies from patients with chronic liver disease //Acta Histochem. 1999. -Vol. 101, №4.-P. 409-419.

130. Orsatti G., Theise N. D., Thung S. N., Paronetto F. DNA image cytometric analysis of macroregenerative nodules (adenomatous hyperplasia) of the liver: evidence in support of their preneoplastic nature // Hepatology. 1993. - Vol. 17. -P. 621-627.

131. Park Y. N., Han K. H., Kim K. S. et al. Cytoplasmic expression of hepatitis B core antigen in chronic hepatitis B virus infection: role of precore stop mutants // Liver. 1999.-Vol. 19.-P. 199-205.

132. Park Y. N., Roncalli M. Large liver cell dysplasia: A controversial entity // Journal of Hepatology 2006. - Vol. 45. - P. 734-743.

133. Pérsico M., Masarone M., La Mura V. et al. Clinical expression of insulin resistance in hepatitis C and B virus-related chronic hepatitis: differences and similarities // World J. Gastroenterol. 2009. - Vol. 15. - № 4. - P. 462^166.

134. Petta S., Cammá C., Di Marco V. et al. Hepatic steatosis and insulin resistance are associated with severe fibrosis in patients with chronic hepatitis caused by HBV or HCV infection // Liver Int. 2011. - Vol. 31. - № 4. - P. 507-515.

135. Pham T. N., King D., Macparland S. A. et al. Hepatitis C virus replicates in the same immune cell subsets in chronic hepatitis C and occult infection // Gastroenterology. 2008 - Vol. 134, № 3. - P.812-822.

136. Poenisch M., Bartenschlager R. New insights into structure and replicatio of the hepatitis C virus and clinical implications // Seminars in Liver Disease. 2010. - Vol. 30, № 4. - P.333-347.

137. Popper H. Clinical Pathologic Correlation in Viral Hepatitis // American J. of Pathogy.- 1975.-Vol. 81,№3.-P. 609-622.

138. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patient with chronic hepatitis C // Lancet. 1997. -Vol. 349 (9055). - P.825-832.

139. Rastogi A., Sakhuja P., Kumar A. Steatosis in chronic hepatitis B: prevalence and correlation with biochemical, histologic, viral, and metabolic parameters // Indian J. Pathol. Microbiol. 2011. - Vol. 54. - № 3. - P. 454-459.

140. Roingeard P., Sureau C. Ultrastructural analysis of hepatitis B virus in HepG2-transfected cells with special emphasis on subviral filament morphogenesis //Hepatology. 1998. -Vol. 28.-P. 1 128-1133.

141. Romeo R., Colombo M., Rumi M., et al. Lack of association between type of hepatitis C virus, serum load and severity of liver disease // J. Viral. Hepat. 1996. №3.-P. 183-190.

142. Roncalli M., Borzio M., Brando B. et al. Abnormal DNA content in liver-cell dysplasia: a flow cytometric study // Int. J. Cancer. 1989. - Vol. 44. - P. 204207.

143. Roncalli M., Borzio M., De Biagi G. et al. Liver cell dysplasia in cirrhosis. A serologic and immunohistochemical study // Cancer. 1986. - Vol. 57. - P. 15151521.

144. Roskams T. The role of immunohistochemistry in diagnosis // Clin. Liver Dis. 2002. - Vol. 6 (2). - P. 571-589.

145. Rubbia-Brandt L., Leandro G., Spahr L. et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3 // J. Hepatol.-2001.-Vol. 39.-P. 119-124.

146. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Abid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 // J. Hepatol. 2000. -Vol. 33 (l).-P. 106-115.

147. Rubin E. M., DeRose P. B., Cohen C. Comparative image cytometric DNA ploidy of liver cell dysplasia and hepatocellular carcinoma // Mod. Pathol. 1994. -Vol. 7.-P. 677-680.

148. Rugge M., Vanstapel M.-J., Ninfo V. et al. Comparative histology of acute hepatitis B and non-A, non-B in Leuven and Padova // Virchows. Arch. 1983. -Vol. 401.-P. 275-288.

149. Seki S., Sakaguchi H., Kitada T. et al. Outcomes of dysplastic nodules in human cirrhotic liver: a clinicopathological study // Clinical cancer research. -2000. Vol. 6. - P. 3469-3473.

150. Serfati L., Andreani T., Giral P. et al. Hepatit C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C // J. Hepatology 2001. - Vol. 34 (3). - P. 428^34.

151. Serov V.V., Beketora T. P. The morphological characteristics of hepatocyte dysplasia//Arkh. Patol. 1990. - Vol. 52.-P. 36-42.

152. Sharma R. R., Dhiman R. K., Chawla Y., Vasistha R. K. Immunohistochemistry for core and surface antigens in chronic hepatitis // Trop. Gastroenterol. 2002. -Vol. 23 (l).-P. 16-19.

153. Shin H. J., Park Y. H., Kim S. U. Hepatitis B virus X protein regulates hepatic glucose homeostasis via activation of inducible nitric oxide synthase // J. Biol. Chem. 2011. - Vol. 286. - № 34. - P. 29872-29881.

154. Sigal S. H., Ala A., Ivanov K. Histopathology and clinical correlates of endstage hepatitis В cirrhosis: a possible mechanism to explain the response to antiviral therapy // Liver Transpl. 2005. - Vol. 11. - № 1. - P. 82-88.

155. Sun C., Jin X. L., Xiao J.C. Oval cells in hepatitis В virus-positive and hepatitis С virus-positive liver cirrhosis: histological and ultrastructural study // Histopathology. 2006. - Vol. 48. - P. 546-555.

156. Szalay F. Hepatitis С virus infection and hepatocarcinogenesis // Orv. Hetil. -2010.-Vol. 151.-№38.-P. 1524-1529.

157. Takayama Т., Makuuchi S., Hirohashi M. et al. Malignant transformation of adenomatous hyperplasia to hepatocellular carcinoma // Lancet- 1999.— Vol. 336,-P. 1150.

158. Thomas R. M., Berman J. J., Yetter R. A. et al. Liver cell dysplasia: a DNA aneuploid lesion with distinct morphologic features // Hum. Pathol. 1992. -Vol. 23.-P. 496-503.

159. Tuncer G., Erden E., Elhan A. H. Morphological characteristics of chronic hepatitis: a comparative study on Turkish patients // Acta Gastroenterol. Belg. -2002. Vol. 65. - № 3. - P. 146-149.

160. Valente M., Calabrese F. Liver and apoptosis // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999.-Vol. 31; № l.-P. 73-77.

161. Villa E., Boarino V., Grottola A. et al. Predominance of pre- SI mutated hepatitis В virus in a patient following treatment with adefovir dipivoxil // Liver Transpl.-2003.-Vol. 9, №2.-P. 188-190.

162. Watanabe S., Okita K., Harada T. et al. Morphologic studies of the liver cell dysplasia//Cancer. 1983,-Vol. 51.-P. 2197-2205.

163. Yamada G., Nakane P. K. Hepatitis B core and surface antigens in liver tissue. Light and electron microscopic localization by the peroxidase-labelled antibody method // Lab. Invest. 1977. - Vol. 26. - P. 649-659.

164. Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C // Hepatology. 1996. - Vol. 23 (6). - P. 1334-1340.

165. Zhao M., Zhang N. X., Laissue J. A. , Zimmermann A. Immunohistochemical analysis of p53 protein overexpression in liver cell dysplasia and in hepatocellular carcinoma//Virchows Arch. 1994. - Vol. 424. - P. 613-621.