Клинико-параклиническая характеристика детей - гетерозиготных носителей мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Козырева, Наталья Владимировна

  • Козырева, Наталья Владимировна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2009, Томск
  • Специальность ВАК РФ14.00.09
  • Количество страниц 124
Козырева, Наталья Владимировна. Клинико-параклиническая характеристика детей - гетерозиготных носителей мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.09 - Педиатрия. Томск. 2009. 124 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козырева, Наталья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современный взгляд на метаболизм железа в организме.

1.2. Наследственный гемохроматоз

1.2.1. Определение и'генетическое представление о заболевании.

1.2.2. Патогенетические и клинические аспекты наследственного гемохроматоза.

1.2.3. Биохимические признаки перегрузки железом и дополнительные методы обследования при наследственном гемохроматозе.

1.2.4. Ведение больных наследственным гемохроматозом.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП.

2.1. Характеристика параклинических исследований.

2.2. Дизайн исследования.

2.4. Статистическая обработка результатов.

2.3. Характеристика социально-анамнестических данных исследуемых групп.

ГЛАВА 3. РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ МУТАЦИИ C282Y ГЕНА НАСЛЕДСТВЕННОГО ГЕМОХРОМАТОЗА У ДЕТЕЙ КЕМЕРОВСКОЙ ОБЛАСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП.

3.1. Распространённость мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза у детей Кузбасса и сравнительный анализ с другими популяциями.

3.2. Клиническая характеристика исследуемых групп.

ГЛАВА 4. ОБМЕН ЖЕЛЕЗА У ДЕТЕЙ ГЕТЕРОЗИГОТНЫХ НОСИТЕЛЕЙ МУТАЦИИ C282Y ГЕНА НАСЛЕДСТВЕННОГО

ГНМОХРОМАТОЗА.

4.1. Сравнительная характеристика показателей эритроцитов в анализе крови и обмена железа у детей изучаемых групп.

4.2. Особенности метаболизма железа у детей с высокими показателями общего гемоглобина.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-параклиническая характеристика детей - гетерозиготных носителей мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза»

Железо относится к числу незаменимых микроэлементов, крайне важных для функционирования практически любых биологических систем [12, 17, 28, 33, 56, 114, 116]. В связи с этим, в процессе эволюционного развития в организме человека были созданы механизмы, направленные на удержание микроэлемента. Регуляция гомеостаза железа является высоко организованным процессом, и направлена с одной стороны на предотвращение развития дефицита микроэлемента, а с другой стороны — на невозможность токсического действия свободного железа на клетки организма [28, 144]. Данный процесс осуществляется благодаря большому количеству белков, обеспечивающих всасывание, транспорт и депонирование железа.

Нарушения обмена железа являются распространенными заболеваниями у детей. Чаще всего встречается железодефицитная анемия. Согласно данным ВОЗ у 20 - 43% детей во всём мире определяется дефицит железа [11, 31, 56]. Следует отметить, что при одинаковых условиях (течение беременности, вскармливание) проявление тяжести анемии разное, что указывает на возможные генетически обусловленные механизмы нарушения обмена железа. Это связано с особенностями абсорбции микроэлемента в кишечнике, в результате нарушения синтеза белков-регуляторов всасывания.

Наряду с этим, в популяции встречаются субъекты с избыточным накоплением железа - страдающие наследственным гемохроматозом (НГХ). В данной ситуации, имеет место, аномалия регуляции захвата микроэлемента клетками желудочно-кишечного тракта из-за отсутствия или слабой экспрессии ограничителя всасывания - трансмембранного белка, в литературе называемого белком наследственного гемохроматоза - HFE [25, 26, 37, 40, 46, 53, 128]. Нарушение синтеза белка HFE связано с мутациями в гене HFE, которые приводят к изменению его экспрессии или снижению функциональной активности. Исход гемохроматоза, при гомозиготном носительстве аномального гена, чаще неблагоприятный из-за прогрессирующей органной недостаточности, которая начинает появляться не раннее 30-40 лет [40, 53, 58].

К этому времени основные методы лечения уже мало эффективны. Поэтому важным моментом является предупреждение развития клинических признаков заболевания ещё в детском возрасте [37, 40].

Гетерозиготными носителями мутации гена HFE (основной мутации — C282Y HFE) являются в среднем по Западной Европе 10 % здоровых людей в популяции, и клиническая симптоматика гемохроматоза у них развивается крайне редко [25, 38, 40, 46]. Тем не менее, немногочисленные исследования, отражающие обмен железа у гетерозиготных носителей аномального гена HFE показывают, что повышенный запас микроэлемента в организме для этой группы также характерен [4, 105, 110, 135].

В отечественной и зарубежной литературе имеются единичные публикации, посвященные исследованию показателей обмена железа у детей с наличием мутантного гена HFE [37, 141]. Кроме того, для регионов Сибири нет данных о распространённости носительства мутации C282Y гена HFE у детей. Результаты таких исследований представляют практический интерес, так как в детском возрасте ферропрофилактика и ферротерапия достаточно частая ситуация, и вопрос о целесообразности её назначения у детей, носителей мутации гена HFE, остаётся открытым.

Цель исследования

Установить клинико-лабораторные особенности обмена железа и частоту носительства мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза у детей Кемеровской области.

Задачи исследования

1. Установить частоту носительства мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза у детей Кемеровской области.

2. Выявить клинические особенности у детей - носителей мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза.

3. Изучить особенности эритроидного ростка периферической крови и показателей обмена железа у детей - носителей мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза. высокая обратная зависимость между уровнем общего гемоглобина и ретикулоцитами и достоверно более высокое содержание сывороточного железа, ферритина сыворотки и коэффициента насыщения трансферрина железом по сравнению с детьми с отсутствием данной мутацией.

2. У детей и подростков с высоким уровнем общего гемоглобина и количества эритроцитов без мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза отсутствуют высокие значения сывороточного железа, ферритина сыворотки и у каждого третьего выявлен латентный дефицит железа, а также установлена ассоциативная связь с гиперурикемией.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах компьютерного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. В список литературы включены 62 отечественных и 95 иностранных источников. Работа содержит 20 таблиц и 10 рисунков.

Похожие диссертационные работы по специальности «Педиатрия», 14.00.09 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Козырева, Наталья Владимировна

выводы

1. Частота гетерозиготного носительства мутации C282Y гена наследственного гемохроматоза среди детей Кемеровской области составляет 5,9%.

2. Для детей — гетерозиготных носителей мутации C282Y гена гемохроматоза характерны отягощенная наследственность по ассоциированным с гемохроматозом заболеваниям (гепатиты, цирроз и рак печени, артропатии, кардиомиопатии, сахарный диабет) и множество стигм дисэмбриогенеза (особенно дисморфизм глаз, ушных раковин и гиперэластоз).

3. У детей - гетерозиготных носителей мутации C282Y гена гемохроматоза выявлены разнонаправленные показатели общего гемоглобина (анемия, нормальные значения, высокие показатели) и высокая обратная зависимость между уровнем общего гемоглобина и ретикулоцитами.

4. У детей — гетерозиготных носителей мутации C282Y гена гемохроматоза выявлены особенности обмена железа в виде достоверно более высокого содержания сывороточного железа, ферритина сыворотки и коэффициента насыщения трансферрина железом, в сравнении с детьми с отсутствием данной мутации.

5. Дети с высоким уровнем общего гемоглобина и количества эритроцитов, без мутации C282Y гена гемохроматоза, оказались преимущественно мальчиками подросткового возраста, с высокими параметрами физического развития, среди которых у каждого третьего ребенка документирован латентный дефицит железа, а у каждого второго — гиперурикемия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие у ребёнка отягощенной наследственности по ассоциированным с наследственным гемохроматозом заболеваниям (гепатиты, цирроз и рак печени, артропатии, кардиомиопатии, сахарный диабет); множества стигм дисэмбриогенеза (более 10), особенно сочетание дисморфизма глаз (эпикант, широкая переносица, голубые склеры), ушных раковин (асимметрично расположенные, оттопыренные уши, приросшая мочка уха) и гиперэластоза дают основание для включения его в группу риска по наследственному гемохроматозу, с последующим исследованием уровня ферритина сыворотки и выявления мутации C282Y гена HFE.

2. Дети - гетерозиготные носители мутации C282Y гена HFE, имеющие в анамнезе традиционные факторы риска развития железодефицитной анемии, перед проведением ферропрофилактики нуждаются в обязательном исследовании уровня ферритина сыворотки.

3. С целью диагностики дефицита железа в клинической практике изолированное определение уровня трансферрина сыворотки не целесообразно, вследствие отсутствия его корреляционной связи с уровнем общего гемоглобина и ферритина сыворотки.

4. Мальчиков подростков с высокими параметрами общего гемоглобина, количества эритроцитов и уровня мочевой кислоты необходимо включать в группу риска по раннему развитию ассоциированных с гиперурикемией заболеваниям (артериальная гипертензия, уратная нефропатия, сердечнососудистые осложнения).

103

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козырева, Наталья Владимировна, 2009 год

1. Автандилов, А. Г. Артериальная гипертензия у подростков мужского пола / А. Г. Автандилов. М., 1997. - 285 с.

2. Белоус, А. М. Физиологическая роль железа / А. М. Белоус, А. Т. Конник. Киев: Наук, думка, 1991. - 104 с.

3. Белошевский, В. А. Анемии / В. А. Белошевский, Э. В. Минаков. — Воронеж: Изд. им. Е. А. Болховитинова, 2003. — 346 с.

4. Биохимические показатели обмена железа у больных наследственным HLA-ассоциированным гемохроматозом / С. П. Щербинина, Е. А. Романова, А. А. Левина и др. // Гематология и трансфузиология. — 2006. № 4. — С. 3441.

5. Бокерия, Л. А. Симптоматические артериальные гипертензии у детей и подростков / Л. А. Бокерия, Р. А. Абдугасанов // Дет. болезни сердца и сосудов. 2006. - № 2. - С. 60-73.

6. Бугланов, А. А. Биохимическая и клиническая роль железа / А. А. Бугланов, Е. В. Саяпина, А. Т. Тураев // Гематология и трансфузиология. — 1994.-№6.-С. 44-45.

7. Бунина, Е. Г. Нестабильные формы артериальной гипертензии у подростков как фактор риска ее прогрессирования : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.09 / Е. Г. Бунина. — Кемерово, 2007. 26 с.

8. Володичева, Е. М. Клинический анализ крови при наследственном гемохроматозе / Е. М. Володичева, Н. Н. Цыба, С. П. Щербинина // Гематология и трансфузиология. 2003. - № 5. - С. 34-41.

9. Воробьев, А. С. Клиническая эхокардиография у детей и подростков : руководство для врачей / А. С. Воробьев, Т. Д. Бутаев. — СПб.: Спец. лит., 1999.- 423 с.

10. Галенков, П. Г. О пигментных циррозах печени / П. Г. Галенков // Терапевт, арх. 1933. - № 3 - С. 218-222.

11. Гематология детского возраста : руководство для врачей / под ред. Н. А. Алексеева. — СПб.: Гиппократ, 1998. — 544 с.

12. Городецкий, В. В. Железодефицитные состояния и железодефицитные анемии: диагностика и лечение : метод, рекомендации / В. В. Городецкий, О. В. Годулян. М.: Медпрактика, 2004. — 28 с.

13. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2005 году. Разд. 3: Здоровье матери и ребенка // Здравоохранение Рос. Федерации. 2007. - № 6. — С. 3-6.

14. Давыдов, Б. И. Основные анатомофизиологические даты детского возраста : метод, рекомендации / Б. И. Давыдов. Кемерово, 1993. - 112 с.

15. Денисова, Д. В. Проблемы здоровья детей и подростков Западной Сибири / Д. В. Денисова, Н. А. Тониленко, Ю. П. Никитин // Здравоохранение Рос. Федерации. 1993. - № 4. - С. 17-23.

16. Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей / Н. С. Кисляк, А. К. Батурин, Н. Н. Володин и др. — М., 2001. 143 с.

17. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: учеб. пособие / под ред. проф. Н. П. Шабалова. М.: МЕД-пресс-информ, 2003.-544 с.

18. Диагностическое значение комплексного исследования показателей метаболизма железа в клинической практике / С. П. Щербинина, Е. А. Романова, А. А. Левина и др. // Гематология и трансфузиология. — 2005. № 5 -С. 23-28.

19. Жаворонков, А. А. Иммунные функции трансферрина / А. А. Жаворонков, А. В. Кудрин // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 2. -С. 40-43.

20. Жимулёв, И. Ф. Общая и молекулярная генетика : учеб. пособие / И. Ф. Жимулёв 2-е изд., испр. и доп. — Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2003. - 479 с.

21. Зайцев, В. М. Прикладная медицинская статистика / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. — СПб: ООО «Изд-во Фолиант», 2003. 432с.

22. Зарецкая, Ю. М. Клиническая иммуногенетика / Ю. М. Зарецкая. М.: Медицина, 1982. - 208 с.

23. Зборовский, С. С. Первый опыт генетического тестирования наследственного гемохроматоза в России / С. С. Зборовский, А. В. Мисюрин, С. П. Щербинина // Гематология и трансфузиология. 2001. - № 3. - С. 64-65.

24. Иммуногенетический профиль и выявление мутации гена HFE у больных наследственным гемохроматозом / Е. М. Володичева, С. П. Щербинина, А. В. Мисюрин и др. // Новое в трансфузиологии : сб. статей. — М., 2003. — Вып. 35. С. 45-56.

25. Информационный бюллетень по препаратам железа. Рекомендации по лечению железодефицитной анемии / R. Schaefer, С. Gasche, R. Huch и др. // Гематология и трансфузиология. 2004. - № 4. - С. 40-47.

26. Казюкова, Т. В. Регуляция метаболизма железа / Т. В. Казюкова, А. А. Левина, Н. В. Цветаева // Педиатрия. 2006. - № 6. - С. 94-98.

27. Камушкина, О. Н. Современные возможности лабораторной диагностики анемий у детей / О. Н. Камушкина // Вопр. гематологии онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2004. Т. 3, № 1. - С. 22-26.

28. Клинико-морфологическая характеристика первичного гемохроматоза / А. С. Горгеладзе, О. А. Смирнов, В. Г. Радченко и др. // Арх. патологии. — 1995.-№6.-С. 44-48.

29. Кузьмина, JI. А. Гематология детского возраста / Л. А. Кузьмина. М.: МЕДпресс-информ, 2001. - 400 с.

30. Кучма, В. Р. Руководство по гигиене и охране здоровья школьников / В. Р. Кучма, Г. Н. Сердюковская, А. К. Демин. -М., 2000. 152 с.

31. Лубянова, И. П. Роль повышенного содержания железа в организме в развитии патологии / И. П. Лубянова // Журн. АМН УкраУни. 1998. - Т. 4, № З.-С. 514-529.

32. Манишкина, Р. П. Современное представление об антигенах гистосовместимости и их значение в медицинской практике / Р. П. Манишкина // Иммуногенетическое типирование тканей. М., 1982. — С. 4461.

33. Микроэлементозы человека: этиология, классификация / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш и др. М.: Медицина, 1991. - 496 с.

34. Морщакова, Е. Ф. Регуляция гомеостаза железа / Е. Ф. Морщакова, А. Д. Павлов // Гематология и трансфузиология. 2003. — № 1. - С. 36-39.

35. Наследственный гемохроматоз у детей / М. В. Красильникова, Д. А. Сеттарова, А. А. Левина и др. // Гематология и трансфузиология. 1999. - № 2. - С. 24-27.

36. Особенности распределения HLA-антигенов у больных наследственным гемохроматозом / Ю. Н. Токарев, Д. А. Сеттарова, С. И. Донсков и др. // Материалы 59-й научной сессии ЦНИИГиПК. М., 1987. - С. 100-101.

37. Папаян, А. В. Анемии у детей: руководство для врачей / А. В. Папаян, JI. Ю. Жукова. СПб.: Питер, 2001.-384 с.

38. Петров, В. Н. Гемохроматоз / В. Н. Петров, JI. А. Никитина // Рос. семейный врач. — 2000. № 2. - С. 6-11.

39. Петров, В. Н. Физиология и патология обмена железа / В. Н. Петров. — Л.: Наука, 1982.-224 с.

40. Подулясская, А. Ю. Ферритины история изучения и клиническое значение / А. Ю. Подулясская // Соврем, медицина. - 1986. - № 2. - С. 79-83.

41. Практическое руководство по детским болезням / под общ. ред. В. Ф. Коколиной, А. Г. Румянцева. М.: Медпрактика, 2004. - Т. IV. Гематология/онкология детского возраста / под ред. А. Г. Румянцева, Е. В. Самочатовой. - 792 с.

42. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2005. № 6. - С. 7-21.

43. Распространенность аллелей C282Y, H63D и S65C гена HFE и предрасположенности к нарушениям метаболизма железа в популяциях

44. России / С. В. Михайлова, В. Ф. Кобзев, А. Г. Ромащенко и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001. - № 4. - С. 13-16.

45. Распространенность нарушений пуринового обмена среди детей Кемеровской области / Ю. И. Ровда, И. В. Болгова, М. С. Устьянцева и др. // Здоровый ребенок — здоровая нация : междунар. науч.-практ. конф. -Кемерово, 2002. С. 43-45.

46. Растворимый трансферриновый рецептор в диагностике, дифференциальной диагностике и прогнозе некоторых заболеваний у детей / Е. В. Бокова, Е. С. Ковригина, Н. А. Карамян и др. // Рос. педиатр, журн. -2006. № 6. - С. 47-52.

47. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и ассоциации кардиологов России (2003) // Педиатрия. 2003. - №2, Прил. №1. -С. 2-23.

48. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков / А. Г. Автандилов, А. А. Александров, О. А. Кисляк и др. М., 2003. - 44 с.

49. Ровда, Ю. И. Факторы риска и их значимость в развитии артериальной гипертензии у детей : автореф. дис. . д-ра мед. наук : 14.00.09 / Ю. И. Ровда. Кемерово, 1995. - 34 с.

50. Руководство по гематологии : в 3-х томах. Т. 3 / под ред. А. И. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2005. — 416 с.

51. Румянцев, А. Г. Эритропоэтин: диагностика, профилактика и лечение анемий / А. Г. Румянцев, Е. Ф. Морщакова, А. Д. Павлов. М., 2003. - 448 с.

52. Руяткина, Л. А. Современные представления о роли нарушения пуринового обмена у больных с артериальной гипертензией и возможностях лазортана / Л. А. Руяткина // Кардиология. 2006. - № 4. - С. 89-94.

53. Самсыгина, Г. А. Дефицит железа у детей и подростков : учеб. пособие / Г. А. Самсыгина, Т. В. Казюкова, А. А. Левина. М., 2006. - 32 с.

54. Случай наследственного гемохроматоза с преимущественным поражением суставов / Е. А. Романова, Е. В. Мигунова, С. А. Васильева и др. // Гематология и трансфузиология. 2004. - № 6. — С. 42-45.

55. Смирнов, О. А. Первичный гемохроматоз. Клинико-морфологические проявления и биохимические маркеры / О. А. Смирнов // Рос. мед. журн. -2000. -№ 5.-С. 48-51.

56. Тиц, Н. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Н. Тиц. М., Лабинформ, 1997. - 154 с.

57. Ференси, П. Гемохроматоз и болезнь Вильсона / П. Ференси // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001. № 4. - С. 64-67.

58. Щербинина, С. П. Значение тестирования антигенов HLA для выявления больных с наследственным гемохроматозом / С. П. Щербинина, С. С. Зборовский // Гематология и трансфузиология. 2004. - № 5.- С. 33-38.

59. Щербинина, С. П. Молекулярно-генетическая диагностика наследственного гемохроматоза / С. П. Щербинина, Е. А. Романова, С. С. Зборовский // Гематология и трансфузиология. — 2005. № 1. - С. 23-27.

60. A mutation is SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis / О. T. Njajou, N. Vaessen, M. Joosse et al. // Nature Genet. -2001. Vol. 28. - P. 213-214.

61. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepsidin, is overexpressed during iron overload / C. Pegion, G. Ilyns, B. Courseland et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 266. - P. 7811-7819.

62. A retrospective anonymous pilot study in screening new-borns for HFF mutations in Scandinavian populations / A. T. Merrywe ather-Clarke, H. Simonsen, J. D. Shearman et al. // Hum. Mutat. 1999. - Vol. 13. - P. 154-159.

63. Abboud, S. A novel mammalian iron-regulated protein in volved in intracellular iron metabolism / S. Abboud, D. Haile // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 199-206.

64. Acheson, R. M. Dependence of serum-uric-acid on haemoglobin and other factors in the general population / R. M. Acheson, W. M. О Brien // Lancet. -1996.-Vol. 2.-P. 777-778.

65. Adams, P. C. Clinical presentation of hemochromatosis: a changing scene / P. C. Adams, A. E. Kertesz, L. S. Valberg // Am. J. Med. 1991. - Vol. 90. - P. 445449.

66. Adams, P. C. The effect of arthritis on the quality of life in hereditary hemochromatosis / P. C. Adams, M. Speechley // J. Rheumatol. 1996. - Vol. 23. -P. 707-710.

67. Ahluwalia, N. Diagnostic utility of serum transferrin measurement in accessing iron status / N. Ahluwalia // Nutr. Rev. 1998. - Vol. 32. - P. 133-141.

68. Allele freguencies of hereditaly hemochromatosis gene mutation in a local population of west Brittany / P. Jezeguel, M. Bargain, F. Lellouche et al. // Hum. Genet. 1998. - Vol. 40. - P. 332-333.

69. Andrews, N. C. Iron homeostasis: insights from genetics and animal models / N. C. Andrews // Nat. Rev. Genet. 2000. - Vol. 1. - P. 208-217.

70. Andrews, N. C. Metal transporters and disease / N. C. Andrews // Curr. Opin. Chem. Bid.-2002.-Vol. 6.-P. 181-186.

71. Anovel MHC class I-like gene is mutated in patients hereditary haemochromatosis / J. H. Feder, A. Gnirke, W. Thomas et al. // Nat. Genet. 1996. -Vol. 13.-P. 399-408.

72. Arthropathy of genetic hemochromatosis: a major and distinctive manifestation of the disease / L. S. Ines, J. A. P. la Silva, A. B. Malcata et al. // Clin. Exp. Rheumatol.-2001.-Vol. 19.-P. 98-102.

73. Arthropathy of haemochromatosis. Clinical and radiological analysis of 63 patients with iron overload / I. W. Dymock, E. B. D. Hamilton, J. W. Laws et al. // Ann. Rheum. Dis. 1970. - Vol. 29. - P. 469-476.

74. Association of HFE protein with transferring receptor in crypt enterocytes of human duodenum / A. Waheed, S. Parkilla, J. Saarnini et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - № 4. - P. 1579-1584.

75. Associations studies between haemochromatosis gene mutations and the risk of cardiovascular diseases / G. Hetet, A. Elbaz, J. Gariepe et al. // Eur. J. Clin. Inwest. -2001.-Vol. 31.-P. 382-388.

76. Autosomal dominant hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC11 A3) gene / G. Montosi, A. Donovan, A. Totaro et al. // J. Clin. Invest. - 2001 - Vol. 108, № 4. - P. 619-623.

77. Autosomal dominant hereditary hemochromatosis associated with a novel ferroportin mutation and unique clinical features / R. L. Sham, P. D. Phatak, C. West et al. // Blood Cells Mol. Dis. 2005. - Vol. 34, № 2. - P. 157-161.

78. Blood viscosity and risk of cardiovascular events. The Edinburgh artery study / G. D. Lowe, A. J. Lee, A. Rumley et al. // Br. S. Haematol. 1997. - Vol. 96. - P. 168-173.

79. Bodmer, W. F. HLA: what's in a name? A commentary on HLA nomenclature development over the years / W. F. Bodmer // Tissue Antigens. 1997. - Vol. 49. -P. 293-296.

80. Bothwell, Т. H. Hereditaru hemochromatosis: etiologic, pathologic and clinical aspects / Т. H. Bothwell, A. P. Macphail // Semin. Hematol. 1998. - Vol. 35. - P. 55-71.

81. Cofran, R. S. Robbins pathologic basis of disease / R. S. Cofran, V. Kumar, T. Collins. 6-th ad. - W.B.: Saunders company, 1999. - 34 p.

82. Cook, J. D. The measurement of serum transferrin receptor / J. D. Cook // Am. J. Med. Sci. 1999. - Vol. 318, № 4. - P. 269-276.

83. Corso, D. Advances in HLA genetics / D. Corso, E. S. Yunis, С. B. Granja // Exp. Clin. Immunogenet. 1995. - Vol. 12, № 3. - P. 156-170.

84. Delabi, C. Hepcidin and iron metabolism / C. Delabi, J. C. Deubach, C. Beaumont // Rev. Med. Interne. 2007. - Vol. 5. - P. 180-188.

85. Diagnostic et traitement des hemochromatoses genetiques / R. Moirand, A. Guillygomarc'h, P. Brissot, Y. Deugnier // Rev. Prat. 2000. - Vol. 50. - P. 977982.

86. Dubois-Lagorgue, D. Le diabete sucre est-il une condition suffisante pour suspecter une hemochromatosis? / D. Dubois-Lagorgue, E. Larger, J. Timsit // Diabetes Metab. 2000. - Vol. 26. - P. 318-321.

87. Edwards, C. Q. Southern blood club symposium: An update on selected aspects of hemochromatosis / C. Q. Edwards, L. M. Griffen, S. P. Kushner // Am. J. Med. Sci. 1990 - Vol. 300, № 4. - P. 245-250.

88. Feelders, R. A. Structure, function and clinical significance of transferring receptors / R. A. Feelders, E. Kuiper-Kramer, Y. van Eijk // Clin. Chem. Lab. — 1999.-Vol. 37.-P. 1-10.

89. Fleming, R. E. Ferroportin mutation in autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding / R. E. Fleming, W. S. Sly // J. Clin. Invest. -2001.-Vol. 108.-P. 521-522.

90. Fleming, R. E. Mechanisms of iron accumulation in hereditary hemochromatosis / R. E. Fleming, W. S. Sly // Annu. Rev. Physiol. 2002. - Vol. 64.-P. 663-680.

91. Ganz, T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation / T. Ganz // Blood. 2003. - Vol. 102. - P. 783-788.

92. Genetics of iron storage and hemochromatosis / E. Beutler, V. Felifti, T. Gelbart et al. // Drug. Metabolism and Disposition. 2001. - Vol. 29. - P. 495-499.

93. Hanson, E. H. HFE Gene and Hereditary Hemochromatosis: A Huge Review / E. H. Hanson, G. Imperatore, W. Burke // Am. J. Epidemiol. 2001. - Vol. 154, № 3.-P. 193-203.

94. Hepcidin, a pulative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute — phase protein / E. Nemeth, E. V. Valore, V. Territo et al. // Blood. 1999. - Vol. 101. - P. 2461-2463.

95. Hepcidin a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver / С. H. Park, E. V. Valore, A. J. Waring, T. Ganz // J. Biol.Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 7806-7810.

96. Hephaestin a ceruloplasmin homologue implicated in intestinal iron transport, is defective in the sla mouse / C. D. Vulpe, Y. M. Kuo, T. L. Murphy et al. // Nat. Genet. 1999.-Vol. 21.-P. 195-199.

97. Hercberg, S. Iron deficiency in Europe / S. Hercberg, P. Preziosi, P. Galan // Publ. Hlth. Nutr. 2001. - Vol. 4, № 2. - P. 537-545.

98. Hereditary hemochromatosis / C. Q. Edwards, M. M. Danone, M. N. Skolnich et al. // Clin. Haematol. 1982. - Vol. 11. - P. 411-435.

99. Hereditary hemochromatosis: novel genes, novel diseases and hepcidin / J. P. Bergmans, E. H. Kemna, M. C. Janssen et al. // Ned. Tijschr Geneeskol. 2007. -Vol. 151, №20.-P. 1121-1127.

100. HFE mutations, iron deficiency and overload in 10,500 blood donors / H. A. Jackson, K. Carter, C. Darke et al. // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 114. - P. 474-484.

101. HJV gene mutations in European patients with juvenile hemochromatosis / S. G. Gehrke, A. Pietrangelo, M. Kascak et al. // Clin. Genet. 2005. - Vol. 67, № 5. - P. 425-428.

102. Hollan, S. Риск неоправданного назначения железа / S. Hollan II Патология электрона и метаболизм железа : 2-й Междунар. симпоз. — Рязань; 1995. — С. 72-73.

103. Horvath, G. Iron storage disease / G. Horvath, K. David // Orv. Hetil. 2004. -Vol. 145, №39.-P. 1979-1984.

104. Impact of HFE genetic testing on clinical presentation of hereditary hemochromatosis: new epidemiological data / V. Scoted, G. Le Gac, A. Y. Mercier et al. // BMC Med. Genet. 2005. - Vol. 6, № 24. - P. 124-127.

105. Impact of HLA-H mutations on iron stores in healthy elderly men and women / P. J. Gerry, G. D. Montoya, R. N. Baumgarines et al. // Blood Cells Mol. Dis. -1997. Vol. 23, № 2. - P. 277-287.

106. Intestinal expression of genes involverd in iron absorption in humans / A. Rolts, H. L. Bonkovsky, J. G. Kohlroser et al. // Am. J. Phisiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. 598-607.

107. Iron absorption and cellular transport: the Mobiferrin / J. N. Umbreit, M. E. Conrad, E. G. Moore et al. // Paraferdrritin Paradigm. Semin. Hematol. 1998. -Vol. 35.-P. 13-26.

108. Iron and human disease / ed. R. B. Lauffer. Boca Raton: CRC Press, 1992. -534 p.

109. Iron Deficiency Anemia. Assessment, Prevention and Control. A Guide for Programme Managers. Geneva: WHO; 2001. - 34 p.

110. Iron Metabolism in Health and Disease / J. H. Broch, J. W. Halliday, M. J. Pippard et al. London, 1994. - 112 p.

111. Iron status and iron balance during pregnancy. A critical reappraisal of iron supplementation / N. Milman, T. Bergholt, К. E. Byg et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1999. - Vol. 78, № 9. - P. 749-755.

112. Iron uptake from plasma transferrin by the duodenum is impaired in the HFE knockout mouse / D. Trinder, J. K. Olynyk, W. S. Sly et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - № 8. - P. 5622-5626.

113. Jazwinska, E. Hemochromatosis: a gene defect in iron metabolism / E. Jazwinska // Bio Essays. 1998. - Vol. 20, № 7. - P. 562-568.

114. Jurado, R. Iron infection and anaemia of chronic disease / R. Jurado // Clin. Inf. Dis. 1997. - Vol. 25. - P. 888-895.

115. Kato, J. A mutation in the iron responsive element of H ferritin m RNA, causing autosomal dominant iron overload / J. Kato, Fuji Kawa, M. Kanda // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 69. - P. 191-198.

116. Kempis, von J. Arthropathy in hereditary hemochromatosis / J. von Kempis // Curr. Opin. Rheumatol. 2001. - Vol. 13. - P. 80-83.

117. LEAP-1, a novel highly disulfide — bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity / A. Kraus, S. Neits, H. Magert et al. // FEBS let. 2000. -Vol. 480.-P. 147-150.

118. Lebron, J. A. The hemochromatosis protein HFE competes with transferrin for binding to the transferring receptor / J. A. Lebron, A. P. West, P. J. Bjorkman // J. Mol. Biol. 1999. - Vol. 294. - P. 239-245.

119. Lehrer, R. L. Defensins of vertebrate animals / R. L. Lehrer, T. Ganz // Curr. Opin. Immunol. 2000. - Vol. 14. - P. 96-102.

120. McCarthy, G. M. Hemochromatosis-like arthropathy in diabetes mellitus without hemochromatosis / G. M. McCarthy, A. K. Rosenthal, C. F. Carrera // J. Rheumatol. 1996. - Vol. 23. - P. 1453-1456.

121. Moirand, R. Traitement de I1 hemochromatose / R. Moirand // Medicine Therapeutique. 2001. - Vol. 7. - P. 356-360.

122. Molecular aspects of iron absorption and HFE expression / S. Parkkila, O. Niemela, R. S. Britton et al. // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121. - P. 14891496.

123. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis / A. Roetto et al. // Nature Genet. 2003. - Vol. 33. - P. 2122.

124. Mutation analysis in hereditary hemochromatosis / E. Beafler, T. Gelbart, C. West et al. // Blood Cells Mol. Dis. 1996 - Vol. 22. - P.187-194.

125. Mutations in HFE 2 cause iron overload in chromosome lq-linked juvenile hemochromatosis / G. Papanikolaou, M. E. Samuels, E. H. Ludwing et al. // Nature Genet. 2004 - Vol. 36. - P. 77-82.

126. Nemeth, E. Regulation of iron metabolism by hepcidin / E. Nemeth, T. Ganz // Annu. Rev. Nutr. 2006. - Vol. 26. - P. 323-342.

127. Niederau, C. Strategies for early diagnosis of haemochromatosis / C. Niederau, G. Strohmeyer // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 14. - P. 217-221.

128. Oates, P. S. The role of hepcidin and ferroportin in iron absorption / P. S. Oates // Histol. Histopathol. 2007. - Vol. 22, № 7. - P. 791-804.

129. Penetrance of the 845G 6A (C 282Y) HFE hereditaly haemochromatosis in the USA / E. Beutler, J. Felitti, J. A. Koziol et al. // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 211-218.

130. Phenotype variation in C282Y homosygotes for the hemochromatosis gene / A. Lazarescu, В. M. Snively, P. C. Adams et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2005. Vol. 3, № 10. - P. 1043-1046.

131. Pigeon, C. A new mouse liver specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload / C. Pigeon, G. Ilyin, B. Courselaud // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 78117819.

132. Positional cloning of zebrafish ferroportin 1 identifies a conserved vertebrate iron exporter / A. Donovan at al. // Nature. 2000. - Vol. 403. - P. 776-781.

133. Prevalence and penetrance of HFE mutations in 4865 unselected primary care patients / P. D. Phatak, D. H. Pyan, J. Cappuccio et al. // Blood Cells Mol. Dis. -2002.-Vol. 29.-P. 41-47.

134. Quantitation and characterization of serum transferrin receptor in pacients with anemias and polycytemias / G. Kondo, G. Nitsu, A. Nishisato et al. // Jpn. J. Med. -1988.-Vol. 58.-P. 64-70

135. Reference centiles for serum ferritin and percentage of transferring saturation, with application to mutations of the HFE gene / J. A. Koziol, N. J. Но, V. J. Felitti, E. Beulter// Clin. Chem. 2001. - Vol. 47. - P. 1804-1810.

136. Reverse cascade screening of newborns for hereditary hemochromatosis: a model for other late onset diseases? / E. Cadet, D. Capron, M. Gallet et al. // J. Med. Genet. 2005. - Vol. 42, № 5. - P. 390-395.

137. Roy, C. Iron homeostasis: new tales from the crypt / C. Roy, C. Enns // Blood. -2000.-Vol. 96.-P. 4020.

138. Roy, C. N. Resent advances in disorders of iron metabolism: mutations, mechanisms and modifiers / C. N. Roy, N. C. Andrews // Hum. Mol. Genet. -2001.-Vol. 108.-P. 521-522.

139. Screening for hemochromatosis: high prevalence and low morbidity in an unselected population of 65,238 persons / A. Asberg, K. Hveem, K. Thorstensen et al. // Scand. J. Gastroenterol. 2001. - Vol. 36. - P. 1108-1115.

140. Serum transferring receptor in children and adolescents with inflammatory bowel disease / S. Revel-Vilk, H. Tamary, E. Broide et al. // Eur. J. Pediatr. -2000. Vol. 159. - P. 585-589.

141. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin / G. Nicolas, M. Bennoun, A. Porteu et al. // Proc. Nate. Acad. Sci. 2002. - Vol. 99. -P. 4596-4601.

142. Sheldon, J. H. Haemochromatosis / J. H. Sheldon. London: Oxford Univ. Press, 1935.-134 p.

143. Simon, M. Association of HLA-A3 and HLA В14 antigens with idiopathic haemochromatosis / M. Simon, M. Bourel, R. Fauchet // Gut. - 1976 - Vol. 17. -P. 332-334.

144. Soluble transferring receptor in iron-deficient patient with and without anemia / J. Piedras et al. // Hematol. 2003. - Vol. 88. - P. 348-349.

145. The hemochromatosis gene product complexes with the transferring receptor and lowers its affinity for ligand binding / J. N. Feder, D. M. Penny, A. Irrinki et al.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998 - Vol. 95.-P. 1472-1477.

146. The relationship between iron overload, clinical symptoms, and age in 410 patients with genetic hemochromatosis / P. C. Adams, Y. Deugnier, R. Moirand et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 162-166.

147. Thomson, G. HLA disease associations: models for study of complex human genetic disorders / G. Thomson // Grit. Rev Clin. Lab. Sci. 1995. - Vol. 32, № 2. -P. 183-219.

148. Thorsby, E. HLA associated diseases / E. Thorsby // Hum. Immunol. — 1997. -Vol. 53, № l.-P.l-ll.

149. Townsend, A. Role of HFE in iron metabolism, heredifary haemochromatosis, anaemia of chronic disease, and secondary iron overload / A. Townsend, H. Drakesmith // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 786-790.

150. Transferrin receptor 2: continued expression in mouse liver in the face of iron overload and in hereditary hemochromatosis / R. E. Fleming, M. C. Migas, С. C. Holden et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 2214-2219.

151. West, A. P. Comparison of the interactions of transferrin receptor and transferrin receptor 2 with transferrin and the hereditary hemochromatosis protein HFE / A. P. West // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 38135-38138.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.