Клинико-патогенетическое значение динамики иммунологических показателей у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Попова, Анна Анатольевна

• Попова, Анна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попова, Анна Анатольевна

Введение

Часть I. Обзор литературы

1. Патогенез иммунологических нарушений при ВИЧ-инфекции

1.1. Последствия персистенции вируса иммунодефицита 11 человека

1.2. Характеристика иммунологических маркеров CD38, CD28, 16 CD57, CD45RO, CD45RA

1.3. Значение изменения иммунологических маркеров при ВИЧ- 19 инфекции

2. Патогенез туберкулеза

3. Современные аспекты ВИЧ-инфекции в сочетании с туберкулезом

3.1. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции в сочетании с 26 туберкулезом

3.2. Возможные механизмы взаимного влияния инфекций, 28 вызываемых вирусом иммунодефицита человека и микобактерией туберкулеза

3.3. Изменения иммунологических маркеров при ВИЧ-инфекции 30 в сочетании с туберкулезом

Часть II. Собственные исследования

Глава 1. Материалы и методы исследования

Глава 2. Клиническая характеристика пациентов

Глава 3. Влияние терапии на клиническую картину и иммунные показатели у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом

3.1. Динамика клинической симптоматики на фоне проводимой 53 терапии у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом

3.2. Динамика вирусной нагрузки у больных ВИЧ-инфекцией

3.3. Сравнительная характеристика количества CD4-, CD8- и 58 CD3-лимфоцитов у больных исследуемых групп перед началом терапии

3.4. Динамика CD4-, CD8- и CD3-лимфоцитов на фоне 63 проводимой терапии у больных исследуемых групп

Глава 4. Особенности фенотипа CD4- и С08-лимфоцитов и его динамика под влиянием терапии у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом

4.1. Сравнительная характеристика фенотипа CD4- и CD8- 72 лимфоцитов в исследуемых группах

4.2. Динамика изменений фенотипа CD4- и СВ8-лимфоцитов на 78 фоне проводимой терапии в исследуемых группах

Глава 5. Клинические примеры

Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическое значение динамики иммунологических показателей у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом»

Актуальность проблемы

В течение последних 10 лет в Российской Федерации регистрируют неуклонный рост числа больных ВИЧ-инфекцией. К середине 2010 г., согласно данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, зарегистрировано более 550 тысяч граждан России, инфицированных ВИЧ. При высокой распространенности у населения микобактерий туберкулеза ВИЧ-инфекция способствует переходу состояния инфицированности в заболевание туберкулезом, что приводит к вторичной эпидемии туберкулеза. За последние годы выявлено увеличение смертности пациентов с ВИЧ-инфекцией от туберкулеза, который в настоящее время, занимает лидирующее место в структуре смертности больных ВИЧ-инфекцией: более 50% случаев летальных исходов у больных ВИЧ-инфекцией обусловлено туберкулезом. Причина такой высокой летальности заключается в преобладании атипичной клинической картины и отсутствия четких диагностических критериев выявления туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц, что приводит к несвоевременному установлению диагноза и запоздалому назначению эффективной противотуберкулезной терапии [Михайлова JI.A., Шинкарева И.Г., Фролова О.П., 2010; Михайловский A.M. , 2009; Бабаева И.Ю, Демихова О.В., Кравченко A.B., 2010].

Большое внимание в настоящее время уделяется особенностям иммунного ответа при сочетанной патологии ВИЧ и туберкулез и иммуноопосредованным механизмам взаимного влияния этих инфекций на иммунный ответ. ВИЧ-инфекция характеризуется постепенным снижением С04-лимфоцитов, количество которых продолжает оставаться основным лабораторным маркером прогрессии ВИЧ-инфекции [Бобкова М.Р., 2006; Покровский В.В., 2010; Mandy Francis, Jan Nicholson, Brigitte Autran et al., 2002]. Уменьшение количества СБ4-лимфоцитов ниже определенного уровня сопровождается повышенным риском развития оппортунистических заболеваний и является критерием для назначения антиретровирусной терапии.

Расширение спектра антиретровирусных препаратов и применение средств комбинированной фармакотерапии, начиная с 1996 года, привело к существенному увеличению сроков и качества жизни ВИЧ-инфицированных пациентов [Бобкова М.Р., 2002; Какорина Е.П., Фролова О.П., Шинкарева И.Г., 2007; Кравченко A.B., Канестри В.Г., 2007; Beck-Sague С., Dooley S.W., Hutton M.D. et al., 1992]. На фоне значительного снижения частоты некоторых оппортунистических заболеваний возросла роль туберкулеза, способного повлиять на долгосрочное течение ВИЧ-инфекции. Кроме того, туберкулез является частой манифестацией иммуносупрессивного состояния, вызванного ВИЧ-инфекцией [Литвинова Н.Г., Кравченко A.B., Шахгильдян В.И., Груздев Б.М., 2007; Чернова О.Э., Знаменская Е.П., Каравашкин В.А., 2007]. D. Goletti, D. Weissman, R.W. Jackson и др. в 1996 году показали, что среднее количество СР4-лимфоцитов во время установления диагноза туберкулеза у ВИЧ-инфицированных составляет в среднем 326 клеток/мкл. Смертность ВИЧ-инфицированных пациентов, больных туберкулезом намного выше, чем ВИЧ-инфицированных пациентов без туберкулеза даже при одинаковом количестве CD4-KiieTOK [Fischl М.А., Uttamchandani R.B., Daikos G.L. et al., 1992].

Поскольку развитие туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией не всегда связано со снижением количества СБ4-лимфоцитов, то подсчет только числа CD4-KneTOK может быть недостаточным для оценки состояния иммунной системы у данной категории пациентов.

Исследование других маркеров фенотипа в настоящее время крайне ограничено. Это объясняется малой изученностью экспрессии поверхностных молекул CD4- и С08-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов и их клинического значения этих изменений. Тем временем, определение экспрессии маркеров фенотипа, по мнению многих исследователей, может дать дополнительную информацию о прогнозе течения заболевания, эффективности антиретровирусной терапии и тактики ведения больного.

Недавние исследования показали, что изменения фенотипа CD8-лимфоцитов (экспрессия CD38) наблюдаются при диссеминированном туберкулезе [Rodrigues DS, Salomao R, Kallas EG, 2006], а также имеют большую значимость для оценки прогрессирования ВИЧ-инфекции по сравнению с вирусной нагрузкой и количеством CD4 [Borkov G., Qibin L., Bentwich Z., 2001; Ситдыкова Ю.Р., 2006].

Кроме того, наблюдается изменение соотношения «наивных» Т-клеток-ранее не встречавшихся с антигеном, и клеток памяти [Бобкова М.Р., 2006; Ситдыкова Ю.Р., 2006; McCune Joseph М., 2001; Scharker Timoty W MD et al., 2010; Market M.L., Alvares-McLeod A.P., Sempowski G.D. et al, 2001], а также отмечается нарушение экспрессии CD28 - важнейшей ко-стимулирующей молекулы, необходимой для эффективного иммунного ответа [Бобкова М.Р., 2006; Ситдыкова Ю.Р., 2006; Swigut Т., Shohdy N., Skowronski J., 2001]. Вопрос о клиническом значении этих маркеров и возможности коррекции иммунных нарушений под влиянием антиретровирусной и противотуберкулезной терапии у больных с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза остается открытым.

Таким образом, значительный рост случаев туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекцией, выявленные иммунологические изменения у этих больных, свидетельствуют о необходимости определения дополнительных иммунологических маркеров для оптимизации мониторинга и лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Цель работы

Изучение динамики иммунологических показателей у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом для совершенствования эффективности лечения.

Задачи исследования:

1. Сравнить показатели клеточного иммунитета (CD4-, CD8 и CD3-лимфоцитов) у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом и у больных с моноинфекцией (ВИЧ; туберкулез) до начала терапии.

2. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета (CD4-, CD8 и CD3-лимфоцитов) на фоне терапии у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом.

3. Выявить особенности изменений фенотипа CD4- и CD8- лимфоцитов до начала терапии у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом по сравнению с больными с моноинфекцией (ВИЧ; туберкулез) по экспрессии иммунологических маркеров: CD28, CD57, CD38, RO, RA.

4. Выявить влияние антиретровирусной и противотуберкулезной терапии на фенотип CD4- и CD8- лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом.

5. Определить наиболее информативные показатели системы иммунитета для оценки прогноза течения заболевания и эффективности терапии у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом.

Научная новизна исследования

Впервые в России у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом изучена экспрессия Т-клетками активационных и функциональных маркеров (CD28, CD57, CD38, RO, RA, CD62L) в сравнении с контрольной группой здоровых лиц и группами больных с моноинфекциями ВИЧ и туберкулез.

Впервые проведен анализ изменения экспрессии иммунологических маркеров под влиянием антиретровирусной и противотуберкулезной терапии и определено значение этих изменений в соответствии с клинической картиной.

Выявлена зависимость исходного фенотипа лимфоцитов и иммунного ответа на лечение у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом.

Практическое значение работы

Выявлена прямая корреляционная зависимость содержания CD4-лимфоцитов от начального % «наивных» СВ4-лимфоцитов, что позволяет рекомендовать данный показатель как маркер эффективности терапии, а также как один из критериев более раннего начала антиретровирусной терапии.

Наиболее значимые изменения фенотипа, как до назначения терапии, так и в процессе эффективной антиретровирусной и противотуберкулезной терапии наблюдаются в экспрессии CD38 на С08-лимфоцитах, что свидетельствует об эффективности проводимой терапии.

Выявлено, что увеличение доли CDB-клеток, несущих маркер CD57 и CD28 из общего числа CD8- лимфоцитов, в процессе ПТТ и АРВТ также может свидетельствовать об эффективности проводимой терапии.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, а также используются при подготовке лекций для врачей-инфекционистов и врачей лаборантов в рамках обучающих семинаров и сертификационных циклов ФГУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора.

Апробация диссертации

Материалы диссертации были доложены на Совещание специалистов ЦФО по актуальным вопросам ВИЧ-инфекции (Бекасово, 10-13 марта 2009), Ш Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией» (Москва, 12-13 мая 2009), Ш Конференции по вопросам ВИЧ/СПИДа в Восточной Европе и Центральной Азии (Москва, 28-30 октября 2009), и 12-th European Aids Conference (Кельн, 11-14 ноября, 2009), на Конференции молодых ученых «Диагностика, профилактика и лечение инфекционных болезней» (Москва, 24-25 ноября, 2009), П Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 29-31 марта, 2010) и 10-th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (Глазго, 10-13 ноября, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 в изданиях рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 44 отечественных и 69 зарубежных источника литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками, 19 таблицами и 3 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Попова, Анна Анатольевна

Выводы

1.У больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом (ВИЧ/ТБ) до начала терапии отмечается снижение относительных и абсолютных показателей CD4-лимфоцитов в сравнении со значениями здоровых лиц и группой больных туберкулезом.

2. У больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом (ВИЧ/ТБ) при применении эффективной комплексной антиретровирусной и противотуберкулезной терапии отмечается увеличение уровня относительных и абсолютных значений СВ4-лимфоцитов. У больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции в течение первых 12 недель противотуберкулезной терапии не обнаружено существенной динамики основных субпопуляций Т-лимфоцитов.

3. У больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом (ВИЧ/ТБ) до начала терапии выявлено достоверное повышение экспрессии CD38 CD8-лимфоцитами, повышение доли CDS-лимфоцитов, несущих маркер CD57, снижение доли CDS-лимфоцитов, несущих маркер CD28, и снижение «наивных» и «клеток памяти» С04-лимфоцитов, значительное увеличение «клеток памяти» СБ8-лимфоцитов.

4. На фоне эффективной комплексной антиретровирусной и противотуберкулезной терапии у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом (ВИЧ/ТБ) установлено изменение функциональной активности клеток, которая выражается в снижении экспрессии CD38 CDS-лимфоцитами, увеличении доли СБ8-лимфоцитов, несущих маркер CD57 и CD28, увеличении «наивных» и «клеток памяти» С04-лимфоцитов, несущественной динамики «наивных» и «клеток памяти» CDS-лимфоцитов.

5. Выявлено, что процент «наивных» С04-лимфоцитов до начала терапии влияет на последующий прирост С04-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией: чем он выше до начала терапии, тем вероятнее прирост С04-лимфоцитов.

6. Наиболее информативными показателями эффективности проводимой АРВТ и ПТТ у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом является увеличение доли СБ8-лимфоцитов, несущих маркер CD57 и CD28 и снижение экспрессии CD38 CDS-лимфоцитами.

Практические рекомендации:

Учитывая обнаружение влияния процента «наивных» СЭ4-лимфоцитов до начала терапии на последующий прирост CD4-лимфоцитов у больных ВИЧ-инфекцией (ВИЧ/ТБ и ВИЧ), данный показатель можно рекомендовать в качестве нового дополнительного маркера для определения начала АРВТ терапии и, соответственно уменьшения риска развития вторичных заболеваний, связанных со снижением % «наивных» СБ4-лимфоцитов

Определение доли CDS-клеток, несущих маркер CD57 и CD28 из общего числа CD8- лимфоцитов и экспрессии CD38 CDS-лимфоцитами в результате ПТТ и АРВТ может рекомендоваться для оценки эффективности проводимой терапии у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом при отсутствии определения микобактерий в мокроте.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попова, Анна Анатольевна, 2011 год

1. Бабаева И.Ю. Диссеминированный туберкулез легких у больных ВИЧ-инфекцией/ И.Ю. Бабаева, О.В. Демихова, A.B. Кравченко. Издание первое. М.: Нью Терра - 2010. -164 с.

2. Батыров Ф.А. Контингент ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом в противотуберкулезном учреждении / Ф.А.Батыров, О.П. Фролова, Г.Н. Жукова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - №5. - С.6-9.

3. Бобкова М.Р. Иммунитет и ВИЧинфекция (популярные лекции)/ М.Р. Бобкова. М.: Олимпия Пресс, 2006. — 240 с.

4. Бобкова М.Р. Молекулярно-генетические методы в изучении эпидемиологии инфекции, возбудители которых передаются парентеральным путем: автореф. дис. . д-ра биол. наук /М. Р. Бобкова. М., 2002. - 46 с.

5. Бородулина Е.А. Туберкулез и ВИЧ-инфекция в Самарской области / Е.А. Бородулина, Б.Е. Бородулин, И.И. Куликова и др. // Материалы VIH Российского съезда фтизиатров «Туберкулез в России год 2007». -М., 2007. С.358-359.

6. Вильдерман О.М. Микобактериозы и туберкулез у лиц с ВИЧ-инфекцией / О.М. Вильдерман, O.K. Чебанова // Терапевтический архив. 1991. - Т. 63, №11. - С. 139-144.

7. ВИЧ-инфекция и СПИД. Клинические рекомендации / под редакцией В.В. Покровского. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Геотар-Медиа-2010. - 192 с.

8. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ: клиника, диагностика и лечение/ В.В.Покровский, Т.Н.Ермак, В.В.Беляева, О.Г.Юрин; Под общ. ред. В.В.Покровского. -2-е изд., испр. И доп. М.: Геотар-Мед, 2003. - 488 с.

9. Ю.Вовк А.Д. Туберкулез, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией /СПИДом / А.Д.Вовк, С.Н.Антонян, С.В.Федоченко и др. // Тез. докл. YI Российского съезда врачей-инфекционистов. С-Петербург, 2003. -С.72.

10. П.Волкова К.И. СПИД и туберкулез в свете возросшей наркомании / К.И. Волкова, А.Н.Кокосов // Клиническая медицина. 1999. - №2. -С.7-12.

11. Волкова К.И. Современные особенности СПИДа и туберкулеза, их взаимовлияние / К.И. Волкова, А.Н. Кокосов, H.A. Браженко // Пульмонология. 1998. - №3. - С.6-13.

12. Волкова К.И. Туберкулез в период эпидемии ВИЧ/СПИДа и наркомании / К.И.Волкова, А.Н.Кокосов, Н.А.Браженко // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 2. - С.61-65.

13. Ворожцова М.П. Раннее выявление и профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных / М.П. Ворожцова, А.К. Иванов, H.A. Турсунова и др. // Ж. Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. №10. - С.45-48

14. Габбасов Ш.Ф. Туберкулез и ВИЧ-инфекция / Ш.Ф. Габбасов, Д.Х. Хунафина, С.В.Зайцев, Г.Ф.Идрисова // Здравоохранение Башкортстана. 2002. - №6. - С. 44.

15. Какорина Е.П. Проблема туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией в России / Е.П. Какорина, О.П. Фролова, И.Г. Шинкарева // Материалы

16. УШ Российского съезда фтизиатров «Туберкулез в России год 2007».- М., 2007. С.366-367.

17. Климкина Г.И. Зависимость проявления туберкулеза от степени иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных / Г.И.Климкина, О.Д. Бородкина, А.Я. Боровик и др. //Тез. докл. VI Российского съезда врачей-инфекцио-нистов. С-Петербург, 2003. - С. 172.

18. Кравченко A.B. Показатели иммунитета у больных ВИЧ-ин-фекцией на разных стадиях заболевания / А.В.Кравченко, JI.B. Серебровская, В.И. Шагильдян // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. -№3. - С.50-54.

19. Кравченко A.B. Анализ больных туберкулезом, сочетанных с ВИЧ-инфекцией, в Московском регионе / A.B. Кравченко, А.И. Щелканова, Т.Н. Ермак и др. //Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005.- №10. С.34-37.

20. Милочкина Ю.Н. Особенности естественного течения ВИЧ-инфекции и лечения некоторых оппортунистических инфекций: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.Н. Милочкина. М., 2004. - 25 с.

21. Михайлова Л.А. Анализ эпидемиологической ситуации по ВИЧ-инфекции, ее вторичным заболеваниям и работы с данным контингентом больных в 2009 году по отчетной форме ФСН №61/

22. Мустафин И.Г. Роль апоптоза лимфоцитов в патогенезе ВИЧ-инфекции: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Казань, 2005. - 39 с.

23. Наглядная иммунология/ Г.-Р. Бурместр, А. Пецутто; Пер. с англ. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. 320 с.

24. Прилуцкий A.A. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией в Рязанской области / A.A. Прилуцкий, В.Л. Добин, H.A. Теняева, E.H. Долженко // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез в России год 2007». М., 2007. - С.383.

25. Рахманова А.Г. Показатели клеточного иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов на различных стадиях заболевания / А.Г. Рахманова, Н.В. Сизова, Е.А.Москвина // Медицинская иммунология. 2002. - Т.4, №2. - С. 251.

26. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция / А.Г. Рахманова, E.H. Виноградова, Е.Е. Воронин, A.A. Яковлев. С-Пб: ССЗ, 2004. - 687 с.

27. Рахманова А.Г. Вторичные заболевания у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова и др. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез в России год 2007». -М., 2007. С.383-384.

28. Семенцов И.Я. Туберкулез у ВИЧ-инфицированных больных / И.Я. Семенцов // Проблемы туберкулеза. 2000. - №2. - С.48-49

29. Ситдыкова Ю.Р. Влияние антиретровирусной терапии на динамику СБ4-лимфоцитов и экспрессию Т-клетками иммунологических маркеров у пациентов, инфицированных ВИЧ // Автореф. . дис. канд. мед. наук. М., 2007.-42 с.

30. Смирнов B.C. Иммунодефицитные состояния / В.С.Смирнов, И.С. Фрейдлин. С-Пб: Фолиант, 2000. - 556 с

31. Фаучи Э., Лэйн К. ВИЧ инфекция и СПИД // Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 7. Пер. с англ./ Под ред. Браунвальда Е.,Иссельбахера К.Дж ., Петерсдорфа Р.Г. //М.: Медицина, 1994.- С.354-360.

32. Фролова О.П. К патогенезу туберкулеза у больных ВИЧ-ин-фекцией / О.П.Фролова, И.П.Соловьева // Материалы УП Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С.231

33. Фролова О.П. Особенности течения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и меры его профилактики: автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.П. Фролова. С-Петербург, 1998. - 25 с.

34. Хаертынова И.М. Совершенствование ранней диагностики туберкулеза и особенности его течения у больных ВИЧ-инфекцией// Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2008. 44с

35. Хайдуков C.B. Многоцветный анализ в проточной цитометрии для медико-биологических исследований //Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук. М., 2008. -53с

36. Цыбикова Э.Б. Диагностика ВИЧ-инфекции у больных туберкулезом / Э.Б. Цыбикова // Материалы УШ Российского съезда фтизиатров «Туберкулез в России год 2007». М., 2007.-С.390-391

37. Щелканова А.И. Особенности течения туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией / А.И. Щелканова, А.В. Кравченко //Терапевтический архив. 2004. - №4. - С.20-24.

38. Юдицкий М.В. Особенности клиники туберкулеза у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции / М.В. Юдицкий, Г.Б. Бондаренко, А.Е. Ермолаева и др. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез в России год 2007». М., 2007. - С.395.

39. Araujo Z. Study of the antibody response against Mycobacterium tuberculosis antigens in Warao Amerindian children in Venezuela/ Z. Araujo, J.H. Waard, Fernandez de Larrea C. et al. // Mem. Inst. Oswaldo Cruz.- 2004. Vol. 99(5): - P.517-524

40. Beck J.M. The AIDS epidemic / J.M. Beck, J. Shellito // Semin. Respir. Infect. 1989. - V. 4. - №2. - P. 75-84

41. Beck-Sague C. Hospital outbreak of multidrug-resistant M. tuberculosis infection. Factors in transmission to staff and HIV-infected patients / C.

42. Beck-Sague, S.W.Dooley, M.D.Hutton et al. // J. Amer. med. Ass. -1992. V. 268 (10). - P. 1280-1286.

43. Benito Jose M. The role of CD8+ T-cell response in HIV infection / Benito Jose M., M frióla Lopez, Vincent Soriano // AIDS Reviews. 2004. - № 6. -p. 79 -88

44. Bermudez L.E. Six-month supervised intermittent tuberculosis therapy in Haitian patients with and without HIV infection / L.E. Bermudez, M. Wu, L.S. Yong et al. // Lymph. Cytokine Res. 1991. - V.10. - №5. - P.413-419

45. Bocchino M. Mycobacterium tuberculosis and HIV co-infection in the lung: synergic immune dysregulation leading to disease progression / M. Bocchino, A. Sanduzzi, F. Bariffi // Monaldi Arch Chest Dis. 2000. - V. 55(5).-P. 381-388.

46. Borkov G. Immune activation correlates better than HIV plasma viral loadwith CD4 T-cell decline during HIV infection/ G. Borkov, L. Qibin, Z. tli

47. B entwich // 8 European conference on clinical aspects and treatment of HIV-infection.- Athens, 2001.- Abstract, 535

48. Brenchley J.M. Expression of CD57 defines replicative senescence and antigen-induced apoptotic death of CD8+ T cells / Brenchley J.M.,

49. Karandikar N.J., Betts M.R. et al. // Blood. 2003. - Vol. 101.- p. 27112720

50. Brenchley JM. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection / Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S et all. //. Nat Med. 2006 Dec;12(12):1351-2

51. Butera S.T. Cytocine involvement in viral permissiveness and the progression of HIV disease / S.T. Butera // J.Cell. Biochem. 1993. - № 53. -P.336-342.

52. Co D.O. Mycobacterial granulomas: keys to a long-lasting host-pathogen relationship/ Co D.O., Hogan L.H, Kim S J., Sandor M. // Clin. Immunol. -2004. Vol. 113(2) - P.130-136.

53. Deeks Steven G. The immune response to AIDS virus infection: good, bad or both? / Deeks Steven G and Bruce D. Walker// J Clin Invest. 2004. -Vol. 113.-P- 808-811.

54. Del Arno J. Does tuberculosis scctlerate the disease? Evidence from basic science and epidemiology / J. Del Amo, A. Pozniak, K.M. De Cock // AIDS.-1999. V. 13.-P. 1151-1158

55. Douek D. HIV disease progression: immune activation, microbes, and a leaky gut/ Douek D //Top HIV Med. 2007 Aug-Sep;15(4): 114-7

56. Effros R.B. Shortened telomeres in the expanded CD28-CD8+ cell subset in HIV disease implicate replicative senescence in HIV pathogenesis/

57. Effros R.B., Allsopp R., Chiu C.P. et al. // AIDS. 1996. - Vol. 10. - p. 17-22

58. Fischl M.A. An outbreak of tuberculosis caused by multidragresistant tubercle bacilli among patients with HIV infection / M.A. Fischl, R.B. Uttamchandani, G.L. Daikos et al. // Ann Intern. Med. 1992. - V. 117. -P.177-183

59. French Martyn A. Immune Restoration Disease After Antiretroviral Therapy/ French Martyn A.; Price Patricia; Stone Shelley F. //AIDS. -2004. Vol.18, №12. p.1615-1628

60. Funaro A., Morra M., Calosso L. et al. Role of the human CD38 molecule in B cell activation and proliferation/ Funaro A., Morra M., Calosso L. et al. // Tissue Antigens. 1997. - Vol.49. - P.7-15

61. Gandhi R. HIV-1 directly kills CD4 T cells by a Fas-independent mechanism / R.Gandhi, B.Chen, S.Straus et al. // J.Exp. Med. 1998. -V.187 (7). - P.1113-1122.

62. Goletti D. Effect of Mycobacterium tuberculesis on HIV replication / D. Goletti, D.Weissman, R.W.Jackson et al. // Immunology. 1996. - V.157. -P. 1271-1278.

63. Grossman Z. CD4+ T-cell depletion in HIV infection: are we closer to understanding the cause? / Grossman Z., Meier-Schellersheim M., Sousa A.E. // Nat Med. 2002. - Vol. 8. - p. 319-323

64. Harari A. New insights in Immune control of HIV-1 Infection / Harari A., Pantaleo G. // AIDS reviews, 2001.-№ 3, P. 201-207

65. Havlir D.V. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection / D.V. Havlir, P.F. Barnes // N. Engl J. Med. 1999. - V.340. - P. 367-373.

66. Hazenberg M.D. Persistent immune activation in HIV-1 infection is associated with progression to AIDS. / Hazenberg M.D., Otto S.A., van Benthem B.H. et al. // AIDS. 2003. - Vol. 17.-p. 1881-1888

67. Jan Klein and Vaclav Horejsi/ Immunology//Wiley-Blackwell, 2nd edition-1997- p.289-291

68. Koziol-Montewka M. Proinflammatory cytokine profile in active kidney tuberculosis patients/ Koziol-Montewka M., Kolodziejek A., Oles J., Janicka L. // Immunol. Invest. -2004. Vol.33(3) - P.277-285

69. Lazarevic V. CD8 cells in tuberculosis / V. Lazarevic, J. Flynn // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - V.166. - P. 1116-1121

70. Levine Alexandra M. Hematologic aspects of HTV/ Levine Alexandra M., Scadden David T., Zaia John A. et al. // Hematology, 2001.- №2.- p. 463478

71. Levy Y. Effects of interleukin-2 therapy combined with highly active antiretroviral therapy on immune restoration in HIV-1 infection: a randomized controlled trial./ Levy Y., Durier C., Krzysiek R. et al. // AIDS. 2003. - Vol.17. - p. 343-351

72. Lewis D.E. HIV-specific cytotoxic T lymphocyte precursors exist in a CD28-CD8+ T cell subset and increase with loss of CD4 T cells. / Lewis D.E., Yang L., Luo W. et al. // AIDS. 1999. - Vol. 13. - p. 1029-1033

73. Lucas S. Pathogenesis of tuberculosis in human immunodeficiency virus-infected people / S. Lucas, A.M. Nelson // In: Tuberculosis: pathogenesis, proteccion, and control. Washington, DC: ASM Press, 1994. - P.503-513.

74. Lund F.E. CD38: a new paradigm in lymphocyte activation and sigmal transduction/ Lund F.E., Cockayne D.A., Randall T.D. et al. // Immunol. Rev. 1998. - Vol.161. - P.79-93

75. Lund F.E. CD38 signaling in B lymphocytes is controlled by its ectodomain but occurs independently generated ADP-ribose ore cyclic ADP-ribose/ Lund F.E., Muller-Steffner H., Yu N. et al. // The Journal of Immunology. 1999. - Vol.162. - P.2693-2702

76. Malavasi F. Human CD38: a glycoprotein in search of a function/ Malavasi F., Funaro A., Rgerro S. et al. // Immunol, today. 1994. - Vol. 15. - P. 95-97

77. Manca C. Differential monocyte activation underlies strain-specific Mycobacterium tuberculosis pathogenesis/ Manca C., Reed M.B., Freeman S. et al. // Infect. Immun. -2004. Vol. 72(9) - P.5511-5514.

78. Mandy Francis. T-Cell Subset Counting and Fight against AIDS: Reflection Over a 20-Years Struggle / Mandy Francis, Jan Nicholson, Brigitte Autran, George Janossy // Cytometry.- 2002.- Vol.50.-p.39-45.

79. Market M.L. Thymopoiesis in HIV-infected adults after highly active antiretroviral therapy / Market M.L., Alvares-McLeod A.P., Sempowski G.D. et al. //AIDS Res. Hum. Retroviruses.- 2001.-Vol.20.-p. 1635-1643.

80. Menzien D. Patient characteristics associated with failure of tubercnlosis prevention / D.Menzien, N.Adhikari, T.Tannenbaum // Tubercl. Lung Dis. 1996. - V.77 (4). - P.308-314

81. McCune Joseph M. The dynamycs of CD4+ T-cell depletion in HIV disease / McCune Joseph M. // Nature. 2001. - Vol. 410. - p.974 - 979.

82. Nakata K. Micobacterium tiberculosis enhances human immunodeficiency virus-1 replication in the lung / K. Nakata, W.N. Rom, Y. Honda et al. // Am. J. Respir. Crit Care Med. 1997. - V. 155. - P. 996-1003

83. Orme I.M. Cytokine secretion by CD4 T- lymphocytes Acquired in Response to Mycobacterium tuberculosis infection/ I.M. Orme, A.D. Roberts, J.P. Griffin, J.S. Abrams // J.Immunol. 1993. - Vol.151, №1. -p. 518-525

84. Pantaleo G. Evolutiovary pattern of HIV replication and distribution in lymph nodes following primary infections: implications for antiviral therapy / G. Pantaleo, O. Cohen, T. Schocher, A. Fauci et al. //Nature Med. 1998. - V.4. - №3. - P.341-349.

85. Patki AH.Preferential S phase entry and apoptosis of CD4(+) T lymphocytes of HTV-1 -infected patients after in vitro cultivation / Patki AH, Zielske SP, Sieg SF, Lederman MM. // Clin Immunol 2000; 97:241-7

86. Rodrigues DS. Profound peripheral T-lymphocyte depletion and activation in disseminated tuberculosis / Rodrigues DS, Salomao R, Kallas EG. //Braz J Infect Dis. 2006. - Vol.10, № 1. - p.59-61.

87. Sachsenberg N. Turnover of CD4+ and CD8+ T lymphocytes in HIV-1 infection as measured by Ki-67 antigen/ Sachsenberg N, Perelson AS, Yerly S, Schockmel GA, Leduc D, Hirschel B, Perrin L. // J Exp Med 1998; 187:1295-303

88. Scharker Timoty W MD. Measurement of Naive CD4 cells realiably predicts Potential for immune reconstitution in HIV/ Scharker Timoty W MD et al. //JAIDS. 2010. - Vol.54. - Issue 1. - pp.59-62

89. Sousa AE. CD4 T cell depletion is linked directly to immune activation in the pathogenesis of HIV-1 and HIV-2 but only indirectly to the viral load/ Sousa AE, Carneiro J, Meier-Schellersheim M, Grossman Z, Victorino RM. // J Immunol 2002; 169:3400-6

90. Swigut T. Mechanism for down-regulation of CD28 by Nef/ Swigut T., Shohdy N., Skowronski J. // EMBO J. 2001. - Vol. 20. - p. 15931604.

91. Tasneem S. Crossreactivity of SLE autoantibodies with 70 kDa heat shock proteins of Mycobacterium tuberculosis/ Tasneem S., Islam N., Ali R. // Microbiol. Immunol. 2001.- Vol.45(12) - P.841-846

92. Valenzuela H.F. Divergent telomerase and CD28 expression patterns in human CD4 and CD8 T cells following repeated encounters with the same antigenic stimulus/ Valenzuela H.F., Effros R.B. // Clin Immunol. -2002. Vol. 105.-p. 117-25.

93. Yamamoto S. Stadies on the significance of CD4+ T-lymphocytes in the development of tuberculosis / S. Yamamoto, M. Wada, I. Toida // Kekkaku. 1993. - Vol.№l. -p.13-21

94. Whalen C.C. Impact of pulmonary tuberculosis on survival of HIV-infected adults: a prospective epidemiologic study in Uganda/ C.C. Whalen, P. Nsubuga, A. Okwera et al. // AIDS. 2000. - V. 14. -P.1219-1228

95. Weekes M.P. Human CD28-CD8+ T cells contain greatly expanded functional virus-specific memory CTL clones / Weekes M.P., Carmichael A.J., Wills M.R. et al. // J Immunol. 1999. - Vol. 162. - p. 7569-7577

96. Weekes M.P. Large clonal expansions of human virus-specific memory cytotoxic T lymphocytes within the CD57+ CD28- CD8+ T-cell population/ Weekes M.P., Wills MR, Mynard K et al. // Immunology. -1999. Vol. 98.- p. 443-449.