Масс-спектрометрия в задаче профилирования биологических тканей человека для идентификации опухолей головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.01, кандидат наук Жванский Евгений Сергеевич

• Жванский Евгений Сергеевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Жванский Евгений Сергеевич

Введение

Основная часть:

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Диагностика и лечение глиальных опухолей

1.2. Метаболические механизмы развития опухолей головного мозга

1.3. Масс-спектрометрия в исследовании метаболического репрограммирования

Глава 2. Метод ионизации для тканей мозга

2.1. Образцы для исследования возможностей метода

2.2. Электраспылительная ионизация с иглы

2.3. Тандемная масс-спектрометрия методом столкновительной диссоциации:

2.4. Идентификация пиков

2.5. Обсуждение результатов:

2.6. Заключение:

Глава 3. Система контроля стабильности и воспроизводимости масс-спектров при анализе опухолей головного мозга

3.1. Стабильность и воспроизводимость масс-спектров:

3.2. Образцы для исследования:

3.3. Масс-спектрометрия

3.4. Обработка данных:

3.5. Результаты и обсуждение

Глава 4. Классификация патологических типов тканей опухолей головного мозга с помощью масс-спектрометрии высокого разрешения

4.1. Потребность в классификации типов опухолевых тканей

4.2. Образцы для анализа

4.3. Метод измерения

4.4. Обработка данных

4.5. Обсуждение и выводы

4.6. Выделение пиков из-под шума

Глава 5. Унифицированное представление спектров высокого и низкого разрешения

5.1. Сложности переноса методов из лаборатории в клинику

5.2. Методы измерения

5.3. Обработка данных

5.4. Результаты

5.5. Заключение

Заключение

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Масс-спектрометрия в задаче профилирования биологических тканей человека для идентификации опухолей головного мозга»

Актуальность

В ходе операции по удалению опухоли мозга хирургу важно правильно определить границу опухоли перед резекцией. От успешного решения этой задачи зависит успех операции в терминах полноты резекции, восстановления и послеоперационной выживаемости пациентов.

Стандартные методы определения границы опухоли долгие, либо обладают ограниченной чувствительностью, либо дорогие или плохо встраиваются в процедуру операции. Масс-спектрометрия (МС) является перспективным для интраоперационной диагностики методом. МС позволяет составлять молекулярные профили тканей, в частности липидные профили опухолевых тканей головного мозга.

В клетках здоровой мозговой ткани и опухоли разный метаболизм. Для постоянного роста опухолевых клеток им нужны источники энергии и строительного материала. Исследования показывают, что клетки глиомы для этой цели активно используют жирные кислоты. Небольшая часть этих жирных кислот поступает из крови, однако большая часть синтезируется самими опухолевыми клетками. Жирные кислоты участвуют в формировании липидов для строительства клеточных мембран. Соответственно, в активно растущей опухолевой ткани липидный профиль отличается от профиля здоровой ткани.

Масс-спектрометрия с использованием прямой атмосферной

ионизации — быстрый, стабильный и воспроизводимый метод, допускающий

автоматическую обработку данных. Благодаря этим свойствам метод можно адаптировать к клиническим условиям.

Развитие метода для анализа биологических образцов на основе молекулярного профилирования происходит одновременно в нескольких направлениях:

• оптимизация параметров и конструкции ионных источников для сокращения времени исследования (от десятков минут в стандартной процедуре до секунд при использовании МС)

• уменьшение объема анализируемого образца, требуемого для исследования

• повышение точности идентификации типа патологических изменений

• снижение зависимости результата идентификации от человеческого фактора за счет автоматизации обработки данных

В данной работе уделяется внимание всем обозначенным направлениям. Помимо хирургии, быстрый и воспроизводимый метод исследования образцов ткани человека может быть востребован в медицинской диагностике для выявления болезней на ранней стадии, или в терапии для уточнения диагноза и наблюдения за прогрессом лечения.

Цель работы:

Целями настоящей работы было:

• Комплексное исследование взаимосвязи между наблюдаемым масс спектрометрическим профилем образца ткани мозга человека и физико-химическими процессами, происходящими при экстракции биомолекул из этого образца в комбинированном ионном источнике на основе электраспылительной ионизации. Демонстрация возможности использования такого источника для прямого профилирования биологических образцов.

• Исследование возможностей применения подходов мультипараметрической классификации данных масс-спектрометрического профилирования для задач определения границ опухоли во время нейрохирургической операции и классификации опухолевых тканей, а также создание собственных подходов и алгоритмов, оптимизированных для решения задач идентификации патологических изменений в тканях головного мозга.

Основные задачи исследования

Для достижения основной цели исследования были поставлены следующие

задачи:

1. Исследование процессов микроэкстракции в потоке жидкости и создание на их основе атмосферного ионного источника, позволяющего проводить экспресс-анализ образцов опухолей головного мозга для их последующей идентификации.

2. Исследование стабильности масс-спектрометрических данных, создаваемых при исследовании образцов опухолей головного мозга при помощи прямых методов ионизации и создание системы контроля качества измерений.

3. Исследование возможностей и поиск оптимального подхода к построению алгоритмов предобработки сигналов для получения стабильных, информативных и воспроизводимых данных для длительных масс-спектрометрических измерений, состоящих из большого числа последовательных сканов, при соблюдении условия обеспечения оптимальных технических параметров экспорта данных — обеспечения размера сохраняемых данных и времени предобработки данных, не превышающего времени эксперимента.

4. Накопление базы данных для решения задач определения типа патологических изменений в головном мозге, включая:

a. Сбор масс-спектрометрических профилей образцов тканей опухолей головного мозга, различных по типу и локализации, у одного пациента.

b. Сбор масс-спектрометрических профилей образцов тканей опухолей головного мозга разных типов от разных пациентов, а также формирование референсных контрольных масс-спектрометрических профилей тканей головного мозга у пациентов с патологическими изменениями головного мозга неопухолевой природы.

5. Разработка алгоритмов классификации данных масс-спектрометрического профилирования, включая

а. Проверку возможности классификации различных тканей на образцах тканей, извлеченных во время нейрохирургической операции по

удалению опухоли головного мозга у одного пациента, где образцы тканей

могут минимально отличаться друг от друга на молекулярном уровне.

Ь. Проверку работы классификаторов на расширенной базе

данных, включающей образцы многих пациентов.

6. Разработка методов совместного анализа масс-спектров, полученных на разных типах приборов, с разным разрешением. Исследование того, существуют ли параметры, при которых масс-спектры, измеренные при помощи разных масс-анализаторов с различной разрешающей способностью, считать одинаково информативными.

Научная новизна

1. Разработан новый ионный источник, позволяющий осуществлять экспресс-анализ тканей опухолей головного мозга. В предложенном источнике постоянный поток растворителя омывает образец и экстрагирует молекулы для последующего анализа с помощью МС.

2. Впервые показано, что измеренные при помощи нового ионного источника липидные профили разных гистологических типов тканей отличаются друг от друга и могут быть использованы для их идентификации.

3. Разработан новый подход к анализу многомерных (многопризнаковых) данных в условиях недостаточности выборки образцов. Показано, что для классификации можно не учитывать интенсивности пиков, а лишь их присутствие в спектре, что очень важно для использования различных масс-спектрометров, обладающих разными аналитическими характеристиками.

4. Экспериментально показано, что при формировании профилей тканей, содержащих в себе элементы нескольких гистологических типов, выполняется свойство аддитивности — профиль такой ткани можно представить как линейную комбинацию профилей тканей разных классов.

5. Разработан и валидирован новый алгоритм предварительной обработки данных для выделения признаков (ионов) в масс-спектре, позволяющий работать

при низких значения отношения сигнал/шум.

7

6. На основе исследования различных метрик в матрицах подобия масс-спектров разработан метод оценки стабильности и воспроизводимости масс -спектрометрических данных, полученных в разных экспериментах по общему протоколу в условиях прямой атмосферной ионизации.

7. Предложено унифицированное представление липидных масс-спектрометрических профилей, позволяющее одновременно обрабатывать масс-спектры, полученные при помощи различных устройств или при различных параметрах измерения.

Практическая и теоретическая значимость работы

Результаты работы могут быть использованы для создания автоматизированных измерительных комплексов для прямого масс-спектрометрического профилирования опухолевых тканей. Такие системы могут применяться как альтернативные аналитические методы интраоперационного анализа типов тканей для быстрого, точного и автоматического определения границы опухоли.

Также подход к предобработке, анализу и классификации многомерных данных может быть использован не только в медицине и диагностике, а может быть обобщен и применен для создания систем автоматической обработки данных в других приложениях, где необходим анализ молекулярных профилей образцов. Например, в исследовании растений или продуктов питания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Новый ионный источник для прямого масс-спектрометрического профилирования тканей опухолей головного мозга, позволяющий получать стабильные масс-спектрометрические профили, характеризующие тип ткани, анализировать липидный и метаболический состав исследуемых тканей и осуществлять их идентификацию в целях интраоперационного контроля положения границы опухоли.

2. Липидные профили различных тканей и опухолей могут служить идентификатором типа ткани и опухоли.

3. Алгоритм предобработки данных, позволяющий выделить в масс-спектрометрическом профиле пики (группы пиков), однозначно характеризующие анализируемую ткань, даже если их интенсивность в отдельных масс-спектрах ниже уровня шума, и если наблюдается постепенное отклонение измеренной массы молекул в силу аппаратной ошибки.

4. Метод для оценки качества масс-спектрометрических профилей, получаемых в условиях атмосферной ионизации образцов биологических тканей.

5. Способ представления масс-спектрометрических профилей как многомерных данных и подход к классификации, который может работать в условиях малого количества образцов и позволяет делать вывод о доле клеток с различными патологическими изменениями (некротическая ткань с некротизированными сосудами, некротическая ткань с тенями опухолевых клеток, опухоль с некрозом, опухоль, граница опухоли, некротизированная опухоль, крошки опухолевых клеток).

6. Способ различия здоровой и опухолевой ткани в пределах ошибки среднего для всей базы данных путём классификации масс-спектрометрических профилей базы данных пациентов с различными диагнозами, с использованием сигнатур опухолевой, некротической и здоровой тканей одного пациента.

7. Способ унифицированного представления липидных масс-спектрометрических профилей, который позволяет совместно обрабатывать данные, полученные при помощи разных устройств при различных параметрах измерения.

Публикации по теме диссертации и апробация результатов:

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных статей в журналах, включенных в рекомендованный ВАК РФ список. Основные результаты диссертации были представлены на российских и международных конференциях: I Всероссийская конференция с международным участием «Химический анализ и медицина» (Москва, 2015), У1-ая международная конференция-школа для молодежи «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические

9

применения» (Долгопрудный, 2016), Second International Conference on Mass Spectrometry (ICMS, Kottayam, Kerala, India, 2015), 68th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (Online Meeting, 2020), 67th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (Atlanta, 2019), 66th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (San Diego, 2018), 65th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (Indianapolis, 2017), 64th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (San Antonio, USA, 2016), 63rd ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (St. Louis, USA, 2015), The 25th Intelligent Systems for Molecular Biology and European Conference on Computational Biology (16th Annual Conference, Prague, Czech Republic, 2017), 2018 Congress of Neurological Surgeons (CNS) Annual Meeting (Houston, Texas, USA, 2018), 2019 Congress of Neurological Surgeons (CNS) Annual Meeting (Сан-Франциско, Соединённые Штаты Америки, 2019).

Личный вклад:

Автор внес основной вклад в работу. При его участии были проведены все эксперименты. Автором работы была проведена обработка данных и обобщение результатов.

Благодарности:

Автор глубоко признателен и благодарен своему научному руководителю, к.ф.-м.н., доценту M.A. Попову за постановку задач, консультации, идеи, неоценимую помощь в работе. Также автор благодарен к.ф.-м.н. A.A. Сорокину за множество важных замечаний и полезных предложений. Автор искренне признателен Е.Н. Николаеву и А.А. Потапову за возможность участия в уникальном исследовании, находящемся на стыке физики и медицины. Автор выражает безграничную благодарность О.В. Дорохиной и С.Р. Жванскому, ставшими его первыми учителями. Автор также выражает искреннюю благодарность Е.В. Ждановой, поддерживавшей его в процессе научного познания.

Основная часть: Глава 1. Обзор литературы

1.1. Диагностика и лечение глиальных опухолей

Первичные опухоли головного мозга составляют 1,4% всех случаев рака и 2,4% всех случаев смерти от рака в Соединенных Штатах Америки. Это примерно 20 500 вновь диагностированных случаев и 12 500 случаев смерти из-за первичных злокачественных опухолей головного мозга каждый год [1]. Глиальные опухоли (глиомы) считаются наиболее частыми первичными опухолями головного мозга. Они представляют 26% всех опухолей головного мозга и центральной нервной системы (ЦНС), диагностированных в США, и 81% злокачественных опухолей головного мозга и центральной нервной системы (ЦНС) [2,3]. Глиальные опухоли — это опухоли, возникающие из глии или клеток-предшественников. К глиомам относят астроцитому (включая глиобластому), олигодендрогиому, эпендимому [3] и другие типы опухолей. При этом астроцитарные опухоли, включая глиобластому, составляли 75,8% всех глиом. Глиобластома отдельно составила большинство глиом (56,6%) [3].

Диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли можно разделить на различные подтипы на основе морфологических и генетических данных в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [4]. Стоит отметить, что все диффузные астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли могут быть гетерогенными и различаться не только у разных пациентов, но даже у одного пациента на морфологическом уровне из-за относительно случайной комбинации между более доброкачественными и более агрессивными частями [5]. Такая гетерогенность и вариабильность ткани является серьезной проблемой для быстрой, точной и объективной диагностики. В большинстве случаев даже отличить опухолевую ткань от нормального мозга — уже сложная задача. Эта задача еще более важна на границе опухоли, поскольку остаточная опухолевая клетка может способствовать рецидиву в будущем [6].

Показатели заболеваемости среди пациентов, которым поставили диагноз «глиальная опухоль» отличаются в зависимости от гистологического типа опухоли, возраста пациента в момент постановки диагноза, пола, этнической принадлежности и региона. По усредненным данным, заболеваемость всеми типами глиальных опухолей составляет 4,67—5,13 случая на 100 000 человек. Усредненные по возрасту показатели заболеваемости для диагноза «глиобластома» составляют 0,89—3,69 случая на 100 000 человек. [7].

В последней классификации опухолей ЦНС ВОЗ (2016 год) [4] при определении типа опухоли основной фокус был направлен на молекулярно-биологические особенности новообразований, так как считается, что именно реализованные клеткой свойства ее генома и эпигенома содержат в себе ключ к новым методам диагностики и терапии новообразований мозга биохимические основы этого предположения рассматриваются в п. 1.2) [8,9].

Сегодня стандарт лечения глиальных опухолей головного мозга — это комбинация двух подходов. Первый — радикальное либо сверхрадикальное (иссечение тканей за границей контрастируемой части опухоли) нейрохирургическое вмешательство с использованием современных систем интраоперационной навигации и визуализации. Второй подход — химиотерапия и лучевая терапия [7].

В ходе операции хирург должен максимально быстро решить несколько задач. Важнейшие из них в терминах возможных последствий — определение границы «опухоль — интактная мозговая ткань», экспресс-диагностика гистологического строения опухоли, определение степени ее злокачественности. Сегодня для ответа на эти вопросы используются традиционные «медленные» методы гистологического исследования свежезамороженных образцов тканей (продолжительность анализа 20-30 минут), чувствительность и специфичность которых требуют улучшения [10].

Альтернативные методы для диагностики патологий ткани, в частности для определения границы опухоли, это:

• Иммуногистохимия

• Позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ КТ)

• Интраоперационная магнитно-резонансная томография (МРТ)

• Ультразвуковое сканирование (УЗИ)

• Флуоресцентное мечение

Иммуногистохимия - многоступенчатый метод, который включает в себя правильное обращение с образцом, соответствующую фиксация, подготовку парафинового блока, извлечение антигена, отбор и подготовку антител и реагентов, инкубацию, промывку и контрастное окрашивание [11]. Из-за этого метод является долгим (около суток) и дорогостоящим, а также зависимым от исполнителя и представляющим сложность при переводе в автоматический режим.

ПЭТ КТ также состоит из нескольких долгих шагов - подготовка, анализ, обработка результатов. Само исследование занимает порядка 40 минут, в течение которых пациенту нельзя двигаться. Метод достаточно информативный, но его результаты могут устаревать в процессе удаления опухоли при смещении тканей. Применение токсичных реагентов и радиации должно быть обосновано. К тому же метод дрогой и требует специального оборудования.

Метод УЗИ основан на разности плотностей тканей. У опухоли и здорового мозга может быть одинаковая плотность, тогда метод не позволит определить границу опухоли.

Интраоперационная магнитно-резонансная томография даёт чёткую карту опухоли, но в процессе удаления патологической ткани взаимное расположение опухоли и здоровых тканей может меняться, что ведёт к необходимости повторной процедуры сканирования, это означает дополнительное воздействие радиации на пациента. К тому же применение этого метода требует оборудованных МРТ-сканерами операционных.

Флуоресцентное мечение не всегда специфично к конкретному типу опухоли, либо в процессе операции из-за удаления опухоли подкрашиваются также

и здоровые ткани, также в процессе операции может происходить выгорание.

13

Недостатки этих методов делают их ограниченно применимыми в ходе нейрохирургической операции.

1.2. Метаболические механизмы развития опухолей головного мозга В этом разделе рассматриваются последние достижения в понимании механизмов, с помощью которых метаболические изменения в опухоли и соседних клетках могут изменить геномные и сигнальные сети клетки, способствуя тем самым развитию и прогрессированию опухоли. Эти изменения можно наблюдать и отслеживать с помощью масс-спектрометрии. Одно из приложений такой возможности — определение границ опухоли головного мозга во время операции по молекулярному профилю ткани — является основной потенциальной областью применения результатов диссертационной работы.

1.2.1. Развитие понимания природы раковых опухолей: Изменения в метаболизме клеток является отличительным признаком ракового заболевания. В 2000 году Ханахан и Вайнберг предложили шесть признаков раковых клеток, включая безграничную способность к делению и нечувствительность к сигналам торможения и роста [12]. В 2011 году они же пересмотрели прогноз и представили ряд новых признаков [13]. Каждую из названных авторами отличительных особенностей раковых клеток можно наблюдать в большинстве опухолей. Кроме того, для многих известных типов новообразований существуют механизмы приобретения специальных свойств во время развития опухоли. Соответственно, отслеживание изменений метаболизма — перспективный метод диагностики раковых заболеваний и наблюдения за их развитием.

Большая часть современной литературы посвящена изменению генетической структуры опухолевых клеток [13-17] и сигнальных путей в них [15,18-22]. Интерпретация изменений метаболизма опухолевых клеток представлена в печатных источниках не так широко.

Тот факт, что раковые клетки перестраивают свой метаболизм известен около века [23,24]. В конце 1920-х годов. Отто Варбург обнаружил, что в

14

большинстве раковых клеток не прекращается гликолиз в присутствии кислорода (Эффект Варбурга). Тогда рак считался метаболическим заболеванием, и Варбург отстаивал эту точку зрения до середины 50-х годов [24]. Позже, концепция рака как генетического заболевания стала доминирующей. После публикации Криком в 1970 году Центральной догмы молекулярной биологии, нарушение метаболизма стали считать следствием генетической перестройки клетки [25]. Ситуация начала меняться совсем недавно, когда прогресс в экспериментальных методах вызвал развитие геномики и протеомики. Тогда исследователи начали искать возможные связи между содержанием пищи и экспрессией генов в организме [26-29]. Становилось все более понятно, что не только гены и белки контролируют синтез и потребление метаболитов, но присутствие определенных метаболитов может полностью перестраивать генетические и сигнальные пути в клетке [30].

1.2.2. Метаболическое перепрограммирование

Метаболическое перепрограммирование — перестройка метаболической сети во время возникновения и развития опухоли. Этот процесс недавно признали одним из признаков рака [13,18]. Большинство обзоров, посвященных метаболическому перепрограммированию, описывают его как пассивный процесс, когда мутации в белках, активация/репрессия сигнальных каскадов и изменения в эпигенетике вызывают изменения в ферментной активности, которая в свою очередь изменяет метаболические потоки и концентрации отдельных метаболитов [18]. В нормальных условиях клетки обеспечивают собственный гомеостаз, который выражается в поддержании на постоянном уровне концентраций метаболитов, что, в свою очередь, обеспечивается за счёт динамического равновесия между транспортом метаболитов, а также реакциями их синтеза и распада.

Метаболиты могут играть активную роль в этом процессе, влияя на активность белков и генов по различным механизмам [31-33]. Наиболее признанным является ингибирование или активация фермента небольшой молекулой. Этот механизм может играть роль в контроле метаболизма, сигнальных

и генетических процессах. Например, фосфофруктокиназа (ФФК), которая является одним из четырех ключевых контрольных ферментов в гликолизе, использует АТФ для реакции преобразования фруктозо-6-фосфата в фруктозо-1-6-бисфосфат. Активность ФФК регулируется рядом метаболитов: активируется фруктозо-2,6-бифосфатом, АМФ и АДФ, ингибируется цитратом и весьма эффективно ингибируется АТФ по механизму отрицательной обратной связи. Ингибирование ПФК АТФ чувствительно к чрезвычайно низкому уровню АТФ. Аллостерические активаторы препятствуют ингибированию фермента. АДФ действует как один из таких активаторов, что не удивительно, так как его накопление прямо связано с выработкой АТФ и общим снижением потенциала реакций фосфорилирования. Другим важным аллостерическим активатором является фруктоза-2,6-бифосфат. Белок TIGAR, который отвечает за регуляцию фосфофруктокиназы и защищает клетки от окислительного стресса путем снижения уровня фруктозо-2,6-бифосфата [34], контролирующего ферментативную активность, — ингибирование семейства гистоновых деметилаз белками 2HG. Этот процесс приводит к гиперметилированию гистонов и резко меняет эпигенетический ландшафт клетки. Метаболиты также контролируют состояние клетки посредством взаимодействия с рецепторами; например, ядерные рецепторы гормонов и GPCRs метаболитные рецепторы [35]. Последний, но не менее важный механизм контроля состояния клеток метаболитами — их участие в генезе клеточной биомассы, особенно активно задействованный опухолевыми клетками. Например, многие виды рака чувствительны к содержанию экзогенных биосоединений, таких как глюкоза, аминокислоты и липиды, как рассмотрено в исследовании [36].

Таким образом, можно рассматривать метаболическое перепрограммирование раковых клеток как динамический процесс адаптации к изменению метаболического состояния, управляемого сложной сетью перекрестных взаимодействий между генами, белками и метаболитами.

1.2.3. Влияние метаболитов на развитие рака:

Сигнальные и генетические пути онкогенеза в целом [13-16] и образование и развитие глиобластомы [37-39], в частности, хорошо описаны. В основе диссертационной работы лежит применение масс-спектрометрии к диагностике опухолей. Поэтому в данной главе основное внимание уделено описанию случаев, когда метаболиты способствуют возникновению и формированию опухолевых изменений, так как с помощью подходов масс-спектрометрии можно исследовать процессы образования и развития рака.

Метаболиты могут влиять на физиологию клетки изменяя их абсолютные гомеостатические концентрации и модулируя активность белков и концентрации других метаболитов. Как увеличение, так и уменьшение концентраций метаболитов могут быть сигналом для клетки. При аномально высокой концентрации, метаболиты могут взаимодействовать с белками не регулярно, разрушая стационарное состояние клетки. Когда концентрация слишком низкая, последующие реакции, для которых метаболит является субстратом, становятся медленными и вызывают нарушение материального баланса в реакционной сети.

Концентрация метаболита определяется соотношением его синтеза и распада. Существует четыре распространенных способа увеличить концентрацию метаболита в клетках:

• Увеличение активности фермента, приводящее к перепроизводству ферментных продуктов и их накоплению. Увеличенная активность может быть вызвана повышенной скоростью экспрессии фермента, сниженной скоростью его деградации, посттрансляционной модификацией и аллостерической активацией. Например, многие глиомы демонстрируют избыточную экспрессию переносчика глюкозы, что приводит к увеличению цитозольной концентрации глюкозы [33,36]. Увеличенный уровень синтазы жирных кислот (СЖК) сопровождается повышением доли биосинтеза жирных кислот. Фосфофруктокиназа, упомянутая выше, представляет собой пример аллостерической активации. Следует отметить, однако, что

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жванский Евгений Сергеевич, 2020 год

Список литературы:

1. Gladson C.L., Prayson R.A., Liu W.M. The Pathobiology of Glioma Tumors // Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. Annual Reviews, 2010. Vol. 5, № 1. P. 33-50.

2. Ostrom Q.T. et al. Epidemiology of Gliomas // Cancer Treatment and Research. Kluwer Academic Publishers, 2015. Vol. 163. P. 1-14.

3. Ostrom Q.T. et al. CBTRUS statistical report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2011-2015 // Neuro-Oncology. Oxford University Press, 2018. Vol. 20. P. iv1-iv86.

4. Louis D.N. et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary // Acta Neuropathologica. Springer Verlag, 2016. Vol. 131, № 6. P. 803-820.

5. Pedeutour-Braccini Z. et al. Microfoci of malignant progression in diffuse low-grade gliomas: towards the creation of an intermediate grade in glioma classification? // Virchows Archiv. Springer Verlag, 2015. Vol. 466, № 4. P. 433444.

6. Ermolaev A.Y. et al. Cytologic control of the resection margins of hemispheric gliomas and metastases // Zhurnal Voprosy Nejrokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. Media Sphera Publishing Group, 2020. Vol. 84, № 1. P. 33-42.

7. Nikitin P. v. et al. The role of lipid metabolism disorders, atypical isoforms of protein kinase C, and mutational status of cytosolic and mitochondrial forms of isocitrate dehydrogenase in carcinogenesis of glial tumors // Zhurnal Voprosy Nejrokhirurgii Imeni N.N. Burdenko. Media Sphera Publishing Group, 2018. Vol. 82, № 3. P. 112-120.

8. Alifieris C., Trafalis D.T. Glioblastoma multiforme: Pathogenesis and treatment // Pharmacology and Therapeutics. Elsevier Inc., 2015. Vol. 152. P. 63-82.

9. Soffietti R. et al. Perspectives of Personalized Chemotherapy of Gliomas Based on Molecular Tumor Profiling // Progress in Neurological Surgery. S. Karger AG, 2018. Vol. 31. P. 168-179.

10. Eberlin C. et al. Discrimination of Human Astrocytoma Subtypes by Lipid Analysis Using Desorption Electrospray Ionization Imaging Mass Spectrometry. P. 5953-5956.

11. Kim S.W., Roh J., Park C.S. Immunohistochemistry for pathologists: Protocols, pitfalls, and tips // Journal of Pathology and Translational Medicine. Seoul National University, 2016. Vol. 50, № 6. P. 411-418.

12. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer // Cell. 2000. Vol. 100, № 1. P. 57-70.

13. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: The next generation // Cell. 2011. Vol. 144, № 5. P. 646-674.

14. Min H.Y., Lee H.Y. Oncogene-driven metabolic alterations in cancer // Biomolecules and Therapeutics. Korean Society of Applied Pharmacology, 2018. Vol. 26, № 1. P. 45-56.

15. Menendez J.A., Lupu R. Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis // Nature Reviews Cancer. 2007. Vol. 7, № 10. P. 763-777.

16. Vogelstein B. et al. Cancer genome landscapes // Science. American Association for the Advancement of Science, 2013. Vol. 340, № 6127. P. 1546-1558.

17. Magi S., Iwamoto K., Okada-Hatakeyama M. Current status of mathematical modeling of cancer - from the viewpoint of cancer hallmarks // Current Opinion in Systems Biology. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 2. P. 39-48.

18. Pavlova N.N., Thompson C.B. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism // Cell Metabolism. Cell Press, 2016. Vol. 23, № 1. P. 27-47.

19. Cerella C. et al. Antagonistic role of natural compounds in mTOR-mediated metabolic reprogramming // Cancer Letters. Elsevier Ireland Ltd, 2015. Vol. 356, № 2. P. 251-262.

20. Libby C.J. et al. The pro-tumorigenic effects of metabolic alterations in glioblastoma including brain tumor initiating cells // Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer. Elsevier B.V., 2018. Vol. 1869, № 2. P. 175-188.

21. Colquhoun A. Cell biology-metabolic crosstalk in glioma // International Journal of Biochemistry and Cell Biology. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 89. P. 171-181.

22. Marie S.K.N., Shinjo S.M.O. Metabolism and brain cancer // Clinics. 2011. Vol. 66, № SUPPL.1. P. 33-43.

23. Warburg O., Wind F., Negelein E. The metabolism of tumors in the body // Journal of General Physiology. 1927. Vol. 8, № 6. P. 519-530.

24. Warburg O. On the origin of cancer cells // Science. American Association for the Advancement of Science, 1956. Vol. 123, № 3191. P. 309-314.

25. Crick F. Central Dogma of Molecular Biology // Nature. 1970. Vol. 227. P. 561563.

26. van Ommen B., Stierum R. Nutrigenomics: Exploiting systems biology in the nutrition and health arena // Current Opinion in Biotechnology. Elsevier Ltd, 2002. Vol. 13, № 5. P. 517-521.

27. Afman L., Müller M. Nutrigenomics: From molecular nutrition to prevention of disease // Journal of the American Dietetic Association. W.B. Saunders, 2006. Vol. 106, № 4. P. 569-576.

28. Mutch D.M., Wahli W., Williamson G. Nutrigenomics and nutrigenetics: the emerging faces of nutrition // The FASEB Journal. Wiley, 2005. Vol. 19, № 12. P. 1602-1616.

29. Dimitrov D., Thiele I., Ferguson L.R. Editorial: The human gutome: Nutrigenomics of host-microbiome interactions // Frontiers in Genetics. Frontiers Media S.A., 2016. Vol. 7, № SEP.

30. Rinaldi G., Rossi M., Fendt S.M. Metabolic interactions in cancer: cellular metabolism at the interface between the microenvironment, the cancer cell

phenotype and the epigenetic landscape // Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. Wiley-Blackwell, 2018. Vol. 10, № 1.

31. Yu X., Li S. Non-metabolic functions of glycolytic enzymes in tumorigenesis // Oncogene. Nature Publishing Group, 2017. Vol. 36, № 19. P. 2629-2636.

32. Seyfried T.N. et al. Metabolic therapy: A new paradigm for managing malignant brain cancer // Cancer Letters. Elsevier Ireland Ltd, 2015. Vol. 356, № 2. P. 289300.

33. Seyfried T.N. et al. Metabolic management of brain cancer // Biochimica et Biophysica Acta - Bioenergetics. Biochim Biophys Acta, 2011. Vol. 1807, № 6. P. 577-594.

34. Lee P., Vousden K.H., Cheung E.C. TIGAR, TIGAR, burning bright // Cancer & Metabolism. Springer Nature, 2014. Vol. 2, № 1. P. 1.

35. Nicoll R.A., Tomita S., Bredt D.S. Auxiliary subunits assist AMPA-type glutamate receptors // Science. American Association for the Advancement of Science, 2006. Vol. 311, № 5765. P. 1253-1256.

36. Selwan E.M. et al. Attacking the supply wagons to starve cancer cells to death // FEBS Letters. Wiley Blackwell, 2016. Vol. 590, № 7. P. 885-907.

37. N0r0xe D.S., Poulsen H.S., Lassen U. Hallmarks of glioblastoma: A systematic review // ESMO Open. BMJ Publishing Group, 2016. Vol. 1, № 6.

38. Marie S.K.N., Shinjo S.M.O. Metabolism and brain cancer // Clinics. 2011. Vol. 66, № SUPPL.1. P. 33-43.

39. Anjum K. et al. Current status and future therapeutic perspectives of glioblastoma multiforme (GBM) therapy: A review // Biomedicine and Pharmacotherapy. Elsevier Masson SAS, 2017. Vol. 92. P. 681-689.

40. Ward P.S., Thompson C.B. Metabolic Reprogramming: A Cancer Hallmark Even Warburg Did Not Anticipate // Cancer Cell. Cancer Cell, 2012. Vol. 21, № 3. P. 297-308.

41. Lunt S.Y., vander Heiden M.G. Aerobic glycolysis: Meeting the metabolic requirements of cell proliferation // Annual Review of Cell and Developmental Biology. 2011. Vol. 27. P. 441-464.

42. Hiller K., Metallo C.M. Profiling metabolic networks to study cancer metabolism // Current Opinion in Biotechnology. Curr Opin Biotechnol, 2013. Vol. 24, № 1. P. 60-68.

43. Mashimo T. et al. Acetate is a bioenergetic substrate for human glioblastoma and brain metastases // Cell. Cell Press, 2014. Vol. 159, № 7. P. 1603-1614.

44. Heiden Vander M.G. et al. Metabolic pathway alterations that support: Cell Proliferation // Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. 2011. Vol. 76. P. 325-334.

45. Daye D., Wellen K.E. Metabolic reprogramming in cancer: Unraveling the role of glutamine in tumorigenesis // Seminars in Cell and Developmental Biology. Elsevier Ltd, 2012. Vol. 23, № 4. P. 362-369.

46. Keijer J. et al. Bioactive food components, cancer cell growth limitation and reversal of glycolytic metabolism // Biochimica et Biophysica Acta - Bioenergetics. Biochim Biophys Acta, 2011. Vol. 1807, № 6. P. 697-706.

47. Elia I. et al. Organ-specific cancer metabolism and its potential for therapy // Handbook of Experimental Pharmacology. Springer New York LLC, 2016. Vol. 233. P. 321-353.

48. Mayers J.R., vander Heiden M.G. Famine versus feast: Understanding the metabolism of tumors in vivo // Trends in Biochemical Sciences. Elsevier Ltd, 2015. Vol. 40, № 3. P. 130-140.

49. Denzel M.S., Antebi A. Hexosamine pathway and (ER) protein quality control // Current Opinion in Cell Biology. Elsevier Ltd, 2015. Vol. 33. P. 14-18.

50. Yang M. et al. The emerging role of fumarate as an oncometabolite // Frontiers in Oncology. 2012. Vol. 2 JUL.

51. Shim E.H. et al. L-2-hydroxyglutarate: An epigenetic modifier and putative oncometabolite in renal cancer // Cancer Discovery. American Association for Cancer Research Inc., 2014. Vol. 4, № 11. P. 1290-1298.

52. Bradley C.A. Oncometabolite mechanism unravelled // Nature Reviews Urology. Nature Publishing Group, 2018. Vol. 15, № 11. P. 656-657.

53. Chowdhury R. et al. The oncometabolite 2-hydroxyglutarate inhibits histone lysine demethylases // EMBO Reports. 2011. Vol. 12, № 5. P. 463-469.

54. Molenaar R.J. et al. The driver and passenger effects of isocitrate dehydrogenase 1 and 2 mutations in oncogenesis and survival prolongation // Biochimica et Biophysica Acta - Reviews on Cancer. Elsevier, 2014. Vol. 1846, №2 2. P. 326-341.

55. Balss J. et al. Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors // Acta Neuropathologica. Acta Neuropathol, 2008. Vol. 116, № 6. P. 597-602.

56. Mi R.K. et al. Mutational analysis of IDH1 codon 132 in glioblastomas and other common cancers // International Journal of Cancer. Int J Cancer, 2009. Vol. 125, №2 2. P. 353-355.

57. Bleeker F.E. et al. The prognostic IDH1R132 mutation is associated with reduced NADP+-dependent IDH activity in glioblastoma // Acta Neuropathologica. Acta Neuropathol, 2010. Vol. 119, № 4. P. 487-494.

58. Dang L. et al. Erratum: Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate (Nature (2010) 462 (739-744)) // Nature. 2010. Vol. 465, № 7300. P. 966.

59. Kats L.M. et al. Proto-oncogenic role of mutant IDH2 in leukemia initiation and maintenance // Cell Stem Cell. Cell Press, 2014. Vol. 14, № 3. P. 329-341.

60. Xu W. et al. Oncometabolite 2-hydroxyglutarate is a competitive inhibitor of a-ketoglutarate-dependent dioxygenases // Cancer Cell. Cancer Cell, 2011. Vol. 19, № 1. P. 17-30.

61. Lenting K. et al. Isocitrate dehydrogenase 1-mutated human gliomas depend on lactate and glutamate to alleviate metabolic stress // FASEB Journal. FASEB, 2019. Vol. 33, № 1. P. 557-571.

62. Guo C. et al. Isocitrate dehydrogenase mutations in gliomas: Mechanisms, biomarkers and therapeutic target // Current Opinion in Neurology. 2011. Vol. 24, № 6. P. 648-652.

63. Luo X. et al. Emerging roles of lipid metabolism in cancer metastasis // Molecular Cancer. BioMed Central Ltd., 2017. Vol. 16, № 1.

64. Hu F., Zhang Y., Song Y. Lipid Metabolism, Metabolic Syndrome, and Cancer // Lipid Metabolism. InTech, 2013.

65. Sorokin A. et al. Untangling the Metabolic Reprogramming in Brain Cancer: Discovering Key Molecular Players Using Mass Spectrometry // Current Topics in Medicinal Chemistry. Bentham Science Publishers Ltd., 2019. Vol. 19, № 17. P. 1521-1534.

66. Aebersold R., Mann M. Mass spectrometry-based proteomics // Nature. 2003. Vol. 422, № 6928. P. 198-207.

67. Domon B., Aebersold R. Mass spectrometry and protein analysis // Science. 2006. Vol. 312, № 5771. P. 212-217.

68. Dettmer K., Aronov P.A., Hammock B.D. Mass spectrometry-based metabolomics // Mass Spectrometry Reviews. 2007. Vol. 26, № 1. P. 51-78.

69. Mellacheruvu D. et al. The CRAPome: A contaminant repository for affinity purification-mass spectrometry data // Nature Methods. 2013. Vol. 10, № 8. P. 730736.

70. van Riper S.K. et al. Mass Spectrometry-Based Proteomics: Basic Principles and Emerging Technologies and Directions // Достижения экспериментальной медицины и биологии. Adv Exp Med Biol, 2013. Vol. 990. P. 1-35.

71. Fenn J.B. et al. Electrospray ionization for mass spectrometry of large biomolecules // Science. American Association for the Advancement of Science, 1989. Vol. 246, № 4926. P. 64-71.

72. Smith R.D. et al. New Developments in Biochemical Mass Spectrometry: Electrospray Ionization // Analytical Chemistry. Anal Chem, 1990. Vol. 62, № 9. P. 882-899.

73. Fernandez De La Mora J. et al. Electrochemical processes in electrospray ionization mass spectrometry // Journal of Mass Spectrometry. J Mass Spectrom, 2000. Vol. 35, № 8. P. 939-952.

74. Duffin K.L., Henion J.D., Shieh J.J. Electrospray and Tandem Mass Spectrometry Characterization of Acylglycerol Mixtures That Are Dissolved in Nonpolar Solvents // Analytical Chemistry. Anal Chem, 1991. Vol. 63, № 17. P. 1781-1788.

75. Weintraub S.T. et al. Electrospray ionization for analysis of platelet- activating factor // Rapid Communications in Mass Spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom, 1991. Vol. 5, № 7. P. 309-311.

76. Han X., Gross R.W. Electrospray ionization mass spectroscopic analysis of human erythrocyte plasma membrane phospholipids // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. Vol. 91, № 22. P. 10635-10639.

77. Kim H.Y., Ma Y.C., Wang T.C.L. Liquid Chromatography/Mass Spectrometry of Phospholipids Using Electrospray Ionization // Analytical Chemistry. Anal Chem, 1994. Vol. 66, № 22. P. 3977-3982.

78. Han X., Gross R.W. Structural determination of picomole amounts of phospholipids via electrospray ionization tandem mass spectrometry // Journal of the American Society for Mass Spectrometry. J Am Soc Mass Spectrom, 1995. Vol. 6, № 12. P. 1202-1210.

79. Han X., Gross R.W. Global analyses of cellular lipidomes directly from crude extracts of biological samples by ESI mass spectrometry: A bridge to lipidomics // Journal of Lipid Research. J Lipid Res, 2003. Vol. 44, № 6. P. 1071-1079.

80. Duffin K.L., Henion J.D., Shieh J.J. Electrospray and Tandem Mass Spectrometry Characterization of Acylglycerol Mixtures That Are Dissolved in Nonpolar Solvents // Analytical Chemistry. Anal Chem, 1991. Vol. 63, № 17. P. 1781-1788.

81. Hsu F.F., Turk J. Structural characterization of triacylglycerols as lithiated adducts by electrospray ionization mass spectrometry using low-energy collisionally activated dissociation on a triple stage quadrupole instrument // Journal of the American Society for Mass Spectrometry. J Am Soc Mass Spectrom, 1999. Vol. 10, № 7. P. 587-599.

82. Han X., Gross R.W. Shotgun lipidomics: Multidimensional MS analysis of cellular lipidomes // Expert Review of Proteomics. Expert Rev Proteomics, 2005. Vol. 2, № 2. P. 253-264.

83. Takats Z. et al. Mass spectrometry sampling under ambient conditions with desorption electrospray ionization // Science. American Association for the Advancement of Science, 2004. Vol. 306, № 5695. P. 471-473.

84. Freund D.M. et al. Leaf spray mass spectrometry: A rapid ambient ionization technique to directly assess metabolites from plant tissues // Journal of Visualized Experiments. Journal of Visualized Experiments, 2018. Vol. 2018, № 136. P. e57949.

85. Wang H. et al. Paper spray for direct analysis of complex mixtures using mass spectrometry // Angewandte Chemie - International Edition. Angew Chem Int Ed Engl, 2010. Vol. 49, № 5. P. 877-880.

86. Liu J., Cooks R.G., Ouyang Z. Biological tissue diagnostics using needle biopsy and spray ionization mass spectrometry // Analytical Chemistry. 2011. Vol. 83, № 24. P. 9221-9225.

87. Brat D.J. et al. Comprehensive, integrative genomic analysis of diffuse lower-grade gliomas // New England Journal of Medicine. Massachussetts Medical Society, 2015. Vol. 372, № 26. P. 2481-2498.

88. Eberlin L.S. et al. Classifying human brain tumors by lipid imaging with mass spectrometry // Cancer Research. American Association for Cancer Research Inc., 2012. Vol. 72, № 3. P. 645-654.

89. Tang H. et al. Intraoperative ultrasound assistance in resection of intracranial meningiomas // Chinese Journal of Cancer Research. Chin J Cancer Res, 2013. Vol. 25, № 3. P. 339-345.

90. Kettenbach J. et al. Interventional and intraoperative magnetic resonance imaging // Annual Review of Biomedical Engineering. Annual Reviews Inc., 2000. Vol. 2, № 2000. P. 661-690.

91. Kishimoto H. et al. In vivo internal tumor illumination by telomerase-dependent adenoviral GFP for precise surgical navigation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. Vol. 106, № 34. P. 14514-14517.

92. Stoeckli M. et al. Imaging mass spectrometry: A new technology for the analysis of protein expression in mammalian tissues // Nature Medicine. Nat Med, 2001. Vol. 7, № 4. P. 493-496.

93. Nikolaev E.N., Kostyukevich Y., Vladimirov G. Fourier Transform Ion Cyclotrone Resonanse (FT ICR) Mass Spectrometry: theory and simulations // Mass Spectrometry Reviews. 2014. Vol. 35, № 2.

94. Popov I.A. et al. Twelve million resolving power on 4.7 T fourier transform ion cyclotron resonance instrument with dynamically harmonized cell - Observation of fine structure in peptide mass spectra // Journal of the American Society for Mass Spectrometry. Springer New York LLC, 2014. Vol. 25, № 5. P. 790-799.

95. Feider C.L., Elizondo N., Eberlin L.S. Ambient ionization and FAIMS mass spectrometry for enhanced imaging of multiply charged molecular ions in biological

tissues // Analytical Chemistry. American Chemical Society, 2016. Vol. 88, № 23. P. 11533-11541.

96. Santagata S. et al. Intraoperative mass spectrometry mapping of an onco-metabolite to guide brain tumor surgery // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. National Academy of Sciences, 2014. Vol. 111, № 30. P. 11121-11126.

97. Balog J. et al. Intraoperative tissue identification using rapid evaporative ionization mass spectrometry // Science Translational Medicine. American Association for the Advancement of Science, 2013. Vol. 5, № 194. P. 194ra93-194ra93.

98. Wei Y. et al. Tissue spray ionization mass spectrometry for rapid recognition of human lung squamous cell carcinoma // Scientific Reports. Nature Publishing Group, 2015. Vol. 5.

99. Zhang H. et al. Direct characterization of bulk samples by internal extractive electrospray ionization mass spectrometry // Scientific Reports. Sci Rep, 2013. Vol. 3.

100. Liu J., Cooks R.G., Ouyang Z. Biological tissue diagnostics using needle biopsy and spray ionization mass spectrometry // Analytical Chemistry. 2011. Vol. 83, № 24. P. 9221-9225.

101. Jarmusch A.K. et al. Differential Lipid profiles of normal human brain matter and gliomas by positive and negative mode desorption electrospray ionization -Mass spectrometry imaging // PLoS ONE. Public Library of Science, 2016. Vol. 11, № 9.

102. Pirro V. et al. Utility of neurological smears for intrasurgical brain cancer diagnostics and tumour cell percentage by DESI-MS // Analyst. Royal Society of Chemistry, 2017. Vol. 142, № 3. P. 449-454.

103. Wang H. et al. Paper spray for direct analysis of complex mixtures using mass spectrometry // Angewandte Chemie - International Edition. Angew Chem Int Ed Engl, 2010. Vol. 49, № 5. P. 877-880.

104. Liu J. et al. Leaf spray: Direct chemical analysis of plant material and living plants by mass spectrometry // Analytical Chemistry. Anal Chem, 2011. Vol. 83, № 20. P. 7608-7613.

105. Isaac G. et al. New mass-spectrometry-based strategies for lipids. // Genetic engineering. Genet Eng (N Y), 2007. Vol. 28. P. 129-157.

106. Shaner R.L. et al. Quantitative analysis of sphingolipids for lipidomics using triple quadrupole and quadrupole linear ion trap mass spectrometers // Journal of Lipid Research. 2009. Vol. 50, № 8. P. 1692-1707.

107. Eberlin L.S. et al. Discrimination of human astrocytoma subtypes by lipid analysis using desorption electrospray ionization imaging mass spectrometry // Angewandte Chemie - International Edition. 2010. Vol. 49, № 34. P. 5953-5956.

108. Lee C.W. et al. Point-of-care identification of organophosphates in gastric juice by ambient mass spectrometry in emergency settings // Clinica Chimica Acta. Elsevier B.V., 2018. Vol. 485. P. 288-297.

109. Cooks R.G. et al. Ambient mass spectrometry // Science. Science, 2006. Vol. 311, № 5767. P. 1566-1570.

110. Zhvansky E.S. et al. High-resolution mass spectra processing for the identification of different pathological tissue types of brain tumors // European Journal of Mass Spectrometry. SAGE Publications Ltd, 2017. Vol. 23, № 4. P. 213216.

111. Clark A.R. et al. Rapid discrimination of pediatric brain tumors by mass spectrometry imaging // Journal of Neuro-Oncology. Springer New York LLC, 2018. Vol. 140, № 2. P. 269-279.

112. Eberlin L.S. et al. Ambient mass spectrometry for the intraoperative molecular diagnosis of human brain tumors // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. National Academy of Sciences, 2013. Vol. 110, № 5. P. 1611-1616.

113. Pirro V. et al. Intraoperative assessment of tumor margins during glioma resection by desorption electrospray ionization-mass spectrometry // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. National Academy of Sciences, 2017. Vol. 114, № 26. P. 6700-6705.

114. Pirro V. et al. Analysis of human gliomas by swab touch spray-mass spectrometry: Applications to intraoperative assessment of surgical margins and presence of oncometabolites // Analyst. Royal Society of Chemistry, 2017. Vol. 142, № 21. P. 4058-4066.

115. Jarmusch A.K. et al. Direct ion generation from swabs // Talanta. Elsevier B.V., 2018. Vol. 184. P. 356-363.

116. Mueller L.N. et al. An assessment of software solutions for the analysis of mass spectrometry based quantitative proteomics data // Journal of Proteome Research. 2008. Vol. 7, № 1. P. 51-61.

117. Scalbert C. et al. Mass-Spectrometry-Based Metabolomics: Limitations and Recommendations for Future Progress with Particular Focus on Nutrition Research.

118. Lokhov P.G. et al. Label-free data standardization for clinical metabolomics // BioData Mining. BioMed Central Ltd., 2017. Vol. 10, № 1.

119. Sorokin A. et al. Feature selection algorithm for spray-from-tissue mass spectrometry // European Journal of Mass Spectrometry. SAGE Publications Ltd, 2017. Vol. 23, № 4. P. 237-241.

120. Draper J. et al. Flow infusion electrospray ionisation mass spectrometry for high throughput, non-targeted metabolite fingerprinting: A review // Metabolomics. 2013. Vol. 9, № SUPPL.1. P. 4-29.

121. Golf O. et al. Rapid evaporative ionization mass spectrometry imaging platform for direct mapping from bulk tissue and bacterial growth media // Analytical Chemistry. American Chemical Society, 2015. Vol. 87, № 5. P. 2527-2534.

122. Kirwan J.A. et al. Characterising and correcting batch variation in an automated direct infusion mass spectrometry (DIMS) metabolomics workflow // Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2013. Vol. 405, № 15. P. 5147-5157.

123. Kim S., Zhang X. Comparative analysis of mass spectral similarity measures on peak alignment for comprehensive two-dimensional gas chromatography mass spectrometry // Computational and Mathematical Methods in Medicine. 2013. Vol. 2013.

124. Arce G.R., Mcloughlin M.P. Theoretical analysis of the max/median filter // IEEE Transactions on Acoustics, Speech, and Signal Processing. 1987. Vol. 35, № 1. P. 60-69.

125. Pitas I. et al. Introduction // Nonlinear Digital Filters. Springer US, 1990. P. 110.

126. Pluskal T. et al. MZmine 2: Modular framework for processing, visualizing, and analyzing mass spectrometry-based molecular profile data // BMC Bioinformatics. 2010. Vol. 11.

127. Smith C.A. et al. XCMS: Processing mass spectrometry data for metabolite profiling using nonlinear peak alignment, matching, and identification // Analytical Chemistry. Anal Chem, 2006. Vol. 78, № 3. P. 779-787.

128. Chagovets V. et al. Peculiarities of data interpretation upon direct tissue analysis by Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry // European Journal of Mass Spectrometry. IM Publications LLP, 2016. Vol. 22, № 3. P. 123126.

129. St John E. et al. Rapid Evaporative Ionisation Mass Spectrometry of surgical vapours towards an intelligent knife for precision breast surgery // European Journal of Surgical Oncology (EJSO). Elsevier BV, 2017. Vol. 43, № 5. P. S6.

130. Alfaro C.M. et al. Ambient ionization mass spectrometric analysis of human surgical specimens to distinguish renal cell carcinoma from healthy renal tissue // Analytical and Bioanalytical Chemistry. Springer Verlag, 2016. Vol. 408, № 20. P. 5407-5414.

131. Tata A. et al. Rapid detection of necrosis in breast cancer with desorption electrospray ionization mass spectrometry // Scientific Reports. Nature Publishing Group, 2016. Vol. 6.

132. Adamyan L. v. et al. Direct Mass Spectrometry Differentiation of Ectopic and Eutopic Endometrium in Patients with Endometriosis // Journal of Minimally Invasive Gynecology. Elsevier B.V., 2018. Vol. 25, № 3. P. 426-433.

133. Zhang H. et al. Selective Enrichment of Phosphopeptides and Phospholipids from Biological Matrixes on TiO2 Nanowire Arrays for Direct Molecular Characterization by Internal Extractive Electrospray Ionization Mass Spectrometry // Analytical Chemistry. American Chemical Society, 2018. Vol. 90, № 20. P. 12101-12107.

134. Piechowicz J. et al. Mass spectrometry in clinical diagnostics // Medical Science Technology. International Scientific Information, Inc., 2017. Vol. 58. P. 98-110.

135. Gholami B. et al. A compressive sensing approach for glioma margin delineation using mass spectrometry // Proceedings of the Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, EMBS. 2011. P. 5682-5685.

136. Sorokin A. et al. Multi-label classification of brain tumor mass spectrometry data in pursuit of tumor boundary detection method // ICIIBMS 2017 - 2nd International Conference on Intelligent Informatics and Biomedical Sciences. Institute of Electrical and Electronics Engineers Inc., 2018. Vol. 2018-January. P. 169-171.

137. Han X., Gross R.W. Shotgun lipidomics: Electrospray ionization mass spectrometric analysis and quantitation of cellular lipidomes directly from crude extracts of biological samples // Mass Spectrometry Reviews. Mass Spectrom Rev, 2005. Vol. 24, № 3. P. 367-412.