Механизмы и регуляция клеточной гибели нейтрофилов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Маянский, Николай Андреевич

• Маянский, Николай Андреевич
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Маянский, Николай Андреевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Апоптоз и другие пути активной гибели нейтрофилов

1.2. Апоптоз нейтрофилов и патология

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Свойства апоптозных нейтрофилов

Глава 4. Митохондрии нейтрофилов: особенности физиологии и значение в апоптозе

Глава 5. Внутренний путь апоптоза нейтрофилов и механизмы антиапоптозного эффекта Г-КСФ

Глава 6. Каспазонезависимый путь клеточной гибели нейтрофилов, индуцированный ТНФ-а

Глава 7. Роль От\/ШтА2 в каспазонезависимой клеточной гибели нейтрофилов

Глава 8. Апоптозные нейтрофилы в циркуляции у больных гликогенозом типа 1Ь (0801Ь)

Глава 9. Нейтрофилы при синдроме Барта связывают аннексин-У в отсутствие апоптоза

Глава 10. Заключение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы и регуляция клеточной гибели нейтрофилов»

Термин «апоптоз» был введен в начале 1970-х гг. для обозначения особого типа клеточной гибели, отличного от некроза [91, 198]. Эта разновидность гибели клеток много раз «открывалась» и предавалась забвению разными цитологами и учеными, изучавшими биологию развития. Изначально она была забыта как малозначимый феномен, однако оживление интереса к апоптозу произошло после того, как было осознано, что этот процесс является генетически регулируемым (программируемым) механизмом, а не просто случайным событием. После этого понятия «апоптоз» и «программируемая клеточная гибель» стали использоваться как синонимы. Эта управляемая форма клеточной гибели так же важна и физиологична, как и пролиферация и дифференцировка клеток, и так же четко регулируется. Базисная информация о генетической регуляции апоптоза получена из блестящих работ на примитивном организме СаепоггкаЬШШ е^ат [198]. Оказалось, что гены, которые регулируют апоптоз у этого круглого червя, имеют гомологов у млекопитающих, включая человека. Это доказало, что апоптоз является важным процессом, сформированным и сохраняемым эволюционно.

В течение последних 15-20 лет число исследований, посвященных апоптозу, росло экспоненциально. Было обнаружено, что апоптоз вовлечен во множество физиологических и патофизиологических процессов. Такая поли функциональность апоптоза нашла отражение в ряде его образных названий. Так, роль апоптоза в строительстве тканей при онтогенезе дала основание называть его «архитектором организма». Альтруистический суицид», когда клетки приносят себя в жертву, активируя программу гибели для предотвращения распространения инфекции [201, 214] - еще одно название апоптоза. Баланс между пролиферацией и гибелью клеток должен быть точно установлен и хорошо контролироваться, поскольку дисбаланс в этой системе может приводить к болезни. Примеры заболеваний, при которых имеются нарушения апоптоза, многочисленны и значительны. Усиление апоптоза нейронов является одним из факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона [101, 199]. Связывание ВИЧ или его белка gpl20 с CD4+ Т-клетками при одновременной стимуляции комплекса МНС-II запускает апоптоз в этих клетках-хелперах, что в итоге приводит к СПИДу [201, 214]. Развитие многих онкологических заболеваний связывают с задержкой апоптоза [91].

Помимо роли в эмбриональном развитии, физиологическое значение апоптоза иллюстрируется его важнейшим вкладом в регуляцию иммунной системы [201, 214]. Апоптоз участвует в контроле за созреванием Т- и В-клеток и элиминацией аутореактивных лимфоцитов. Пролиферация и экспансия лимфоцитов после встречи с антигеном, выживание клеток памяти и гибель активированных Т-клеток при инволюции иммунного ответа, - все эти реакции приобретенного иммунитета связаны с усилением или угнетением апоптоза. Кроме того, иммунная толерантность в иммунологически привилегированных областях (например, передняя камера глаза и яички) обеспечивается механизмами, связанными с апоптозом [201, 214].

Настоящая работа посвящена изучению апоптоза нейтрофилов, которые являются одним из главных компонентов врожденного иммунитета. Нейтрофилы составляют самый большой пул лейкоцитов периферической крови (от 40 до 70% в нормальных условиях). Они защищают организм от бактериальных и грибковых инфекций. Для этого нейтрофилы оснащены необходимыми инструментами, которые позволяют им выявлять очаг инфекции, двигаться в его направлении и поглощать и уничтожать микроорганизмы [1]. Очевидно, что для надлежащего функционирования этого рубежа защиты достаточное число нейтрофилов должно производиться костным мозгом и высвобождаться из него, будучи способными исполнять большое число различных функций. Однако, в связи с тем, что сами нейтрофилы и продукты их метаболизма потенциально опасны для тканей хозяина, существует целый ряд барьеров для предотвращения таких нежелательных побочных эффектов. Одним из таких механизмов служит апоптоз. Благодаря апоптозу удается предотвратить выход цитотоксического содержимого нейтрофилов в окружающие ткани и своевременно элиминировать погибающие клетки через тканевые макрофаги [70, 233].

Несмотря на значительный объем литературы, посвященной исследованию апоптоза нейтрофилов, ряд важных вопросов остается неизученным. Так, по-прежнему не расшифрованы молекулярные механизмы апоптоза, хотя известно, что его регуляция осуществляется при участии белков семейства Вс1-2 и каспаз. Предполагается, что эти две группы молекул тесно взаимодействуют на уровне митохондрий: гомологи Вс1-2 могут управлять активностью каспаз через влияние на проницаемость наружной митохондриальной мембраны [7, 8, 198]. Повышение проницаемости облегчает высвобождение митохондриальных проапоптозных факторов и сборку апоптосомы - мультимолекулярного комплекса, активирующего инициаторную каспазу-9. Вслед за этим происходит активация эффекторных каспаз, которые расщепляют множество мишеней, что ведет к дезорганизации и гибели клетки. Как физиология митохондрий, так и функционирование этого внутреннего (митохондриального) механизма апоптоза в нейтрофилах до сих пор подробно не исследовалось, хотя он видится особенно значимым, т.к. нейтрофилы настроены на быструю, спонтанную гибель в отсутствие дополнительных внешних воздействий. Кроме того, неполно освещены и пути модуляции апоптоза нейтрофилов под влиянием биологически активных медиаторов, в частности, цитокинов. Эндогенные цитокины играют важную роль в регуляции воспаления. Широко применяются цитокины и в виде фармакологических препаратов, как, например, Г-КСФ, используемый при нейтропениях. Его воздействие на нейтрофилы in vivo направлено в том числе и на регуляцию апоптоза [138, 148]. В этом свете интересным видится изучение функциональных способностей нейтрофилов при апоптозе и его задержке антиапоптозными агентами, например, Г-КСФ.

В последнее время появились сообщения о каспазонезависимой (программированной) клеточной гибели, которая может играть важную роль в ряде физиологических процессов [159]. Возможность такого альтернативного механизма гибели нейтрофилов остается неизученной.

Преждевременный (ускоренный) апоптоз нейтрофилов и их костномозговых предшественников лежит в основе развития нейтропений различного спектра, включая тяжелую врожденную нейтропению, циклическую нейтропению, хроническую идиопатическую нейтропению [16-19, 138, 207]. В то же время, при ряде заболеваний, при которых нейтропения является сопутствующим, но нередко жизнеугрожающим синдромом, ее механизмы остаются невыясненными [138]. К примерам таких заболеваний относятся гликогеноз типа 1Ь (0801Ь) [38, 278] и синдром Барта (СБ) [25, 26]. В связи с этим представляется важным оценить возможный вклад апоптоза в патогенез нейтропении при указанных заболеваниях.

Таким образом, более подробное изучение событий, лежащих в основе клеточной гибели нейтрофилов, внесет вклад в понимание физиологии нейтрофилов и будет способствовать поиску новых подходов к управлению воспалением и лечению состояний, связанных с расстройствами апоптоза нейтрофилов.

Цель исследования - изучение механизмов и регуляции клеточной гибели нейтрофилов, а также потенциальной роли апоптоза в патогенезе нейтропений.

Задачи:

1. Проанализировать влияние апоптоза на функциональные способности нейтрофилов. ю

2. Исследовать особенности митохондрий и внутреннего (митохондриального) механизма апоптоза нейтрофилов.

3. Уточнить механизмы антиапоптозного действия Г-КСФ.

4. Провести поиск альтернативных путей клеточной гибели нейтрофилов и выяснить их механизмы.

5. Изучить значение апоптоза в патогенезе нейтропении при гликогенозе типа 1Ь и синдроме Барта.

Научная новизна

Описаны новые маркеры апоптоза нейтрофилов, которые могут быть использованы для количественной оценки клеточной гибели. Впервые подробно исследованы особенности митохондрий нейтрофилов и установлено их участие в регуляции апоптозной программы этих клеток. Показано, что при апоптозе нейтрофилов митохондрии выделяют в цитозоль проапоптозные белки, которые способствуют активации каспаз. Установлено, что в нейтрофилах может происходить цитохром с-независимая активация каспазы-9. Выявлена иерархия активации каспаз при ТНФ-а-индуцированном апоптозе нейтрофилов, согласно которой активация каспазы-9 и каспазы-3 предшествует активации каспазы-8. Получены дополнительные данные о работе внутреннего (митохондриального) пути апоптоза нейтрофилов и механизмах антиапоптозных эффектов Г-КСФ в рамках этого пути. Впервые описан каспазонезависимый механизм клеточной гибели нейтрофилов и определены его вероятные механизмы и эффекторы. Впервые в циркуляции у больных в801Ь обнаружены апоптозные нейтрофилы и получены данные о возможной роли апоптоза в патогенезе нейтропении при этом заболевании. Впервые детально исследованы функции нейтрофилов при СБ. Показано, что повышенное связывание аннексина-У нейтрофилами больных СБ не свидетельствует об апоптозном фенотипе этих клеток.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе настоящего исследования получена новая информация о механизмах и регуляции клеточной гибели нейтрофилов, которая углубляет понимание физиологии нейтрофилов и механизмов реакций, опосредуемых этими клетками. Полученные данные расширяют представления о физиологии митохондрий: в нейтрофилах эти органеллы регулируют клеточную гибель, но утрачивают роль в энергетическом метаболизме клеток. Выявление цитохром с-независимой активации каспазы-9 оспаривает постулат о том, что цитохром с является универсальным и ведущим эффектором апоптоза, и станет стимулом для поиска альтернативных медиаторов клеточной гибели. Это позволит углубить знания о механизмах регуляции апоптоза. Изучение внутреннего механизма апоптоза нейтрофилов и антиапоптозных эффектов Г-КСФ обозначило ряд интересных потенциальных мишеней (конформационная активация Вах, расщепление Bid, активация каспаз) для направленного поиска средств для фармакологического управления апоптозом нейтрофилов. Исследование нейтрофилов больных GSDlb вскрывает роль усиления апоптоза в развитии нейтропении при этом заболевании, что может способствовать поиску адекватных лечебных мер. Вместе с тем, отсутствие апоптозного фенотипа и сохранные клеточные функции у нейтрофилов больных СБ несмотря на повышенное связывание аннексина-V указывает на то, что оценка клеточной гибели по единственному критерию не всегда дает истинную картину. Это следует учитывать при изучении апоптоза, в связи с чем предложенные в настоящей работе новые маркеры клеточной гибели будут полезными.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Митохондрии нейтрофилов утрачивают метаболические функции, но продолжают участвовать в регуляции клеточной гибели.

2. В нейтрофилах возможна цитохром ¿-независимая активация каспазы-9; активация каспазы-9 и каспазы-3 предшествует активации каспазы-8.

3. Апоптоз нейтрофилов сопровождается конформационной активацией Вах, расщеплением Bid, транслокацией Bax/Bid к митохондриям, выходом проапоптозных белков митохондрий в цитозоль и активацией каспаз. Антиапоптозные эффекты Г-КСФ связаны с угнетением перечисленных реакций.

4. ТНФ-а способен вызывать клеточную гибель нейтрофилов по двум механизмам: каспазозависимому (апоптоз) и каспазонезависимому. Последний отличается от апоптоза по ряду признаков, опосредуется митохондриальными АФК и требует внутримитохондриальной протеазной активности Omi/HtrA2.

5. В циркуляции у больных GSDlb присутствуют апоптозные нейтрофилы.

6. Связывание аннексина-V нейтрофилами при СБ не является индикатором их апоптозного фенотипа.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Маянский, Николай Андреевич

Выводы

1. Апоптоз нейтрофилов сопровождается утратой клеточных функций, а задержка апоптоза, вызванная Г-КСФ, частично их сохраняет.

2. Митохондрии нейтрофилов утрачивают роль в метаболизме клеток, однако сохраняют контроль над активностью каспаз путем высвобождения своих проапоптозных белков. При нейтрофильном созревании клеток миелоидной линии HL-60 утрачивается экспрессия цитохрома с, а митохондрии в созревших клетках приобретают трубчатую форму.

3. При апоптозе нейтрофилов происходит цитохром с-независимая активация каспазы-9. При этом активация каспазы-9 и каспазы-3 предшествует активации каспазы-8, что указывает на главенствующую роль внутреннего (митохондриального) пути в апоптозной программе нейтрофилов.

4. Развитие апоптоза нейтрофилов сопровождается конформационной активацией белка Вах, транслокацией Вах и Bid к митохондриям, выходом из митохондрий в цитозоль проапоптозных белков, процессингом и ферментативной активацией каспаз. Антиапоптозные эффекты Г-КСФ опосредуется через угнетение этих реакций и дифференцированно зависят от синтеза белка de novo.

5. ТНФ-а может вызывать как классический, каспазозависимый апоптоз, так и неклассическую, каспазонезависимую клеточную гибель. Последняя наблюдается при одновременном воздействии ТНФ-а и блоке каспаз zVAD-fmk, отличается от апоптоза по ряду признаков и опосредуется АФК митохондриального происхождения.

6. Для реализации каспазонезависимой клеточной гибели нейтрофилов требуется внутримитохондриальная протеазная активность Omi/HtrA2.

7. Нейтропения и дисфункция нейтрофилов при 0801Ь связана с усилением апоптоза, о чем свидетельствует присутствие в циркуляции у больных апоптозных нейтрофилов.

8. Связывание аннексина-У циркулирующими нейтрофилами у больных СБ не указывает на их апоптозный фенотип, что не позволяет рассматривать тенденцию к повышению апоптоза как причину нейтропении при этом заболевании.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Маянский, Николай Андреевич, 2005 год

1. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -«Наука», Новосибирск, 1989.

2. Маянский А.Н., Маянский Н.А., Заславская М.И., Поздеев Н.М., Плескова С.Н. Апоптоз нейтрофилов. Иммунология, 1999, №6, с. 11-20.

3. Маянский Н.А. Апоптоз нейтрофилов: феноменология и некоторые механизмы: Дис. . канд. мед. наук. М., 2001. - 103 с.

4. Маянский Н.А. Субклеточное перераспределение Вах и его слияние с митохондриями при спонтанном апоптозе нейтрофилов. Иммунология, 2001, №6, с. 29-32.

5. Маянский Н.А., Роос Д., Кайперс Т. Каспазонезависимый путь клеточной гибели нейтрофилов человека, индуцированный ТНФ-а. Цитокины и воспаление, 2003, № 1, с. 29-35.

6. Adachi S, Kubota М, Wakazono Y, Hirota H, Matsubara К, Kuwakado К, Akiyama Y, Mikawa H. Mechanism of enhancement of neutrophil survival by granulocyte colony-stimulating factor and adenine. Exp Hematol. 1993; 21: 12131218.

7. Adams JM, Cory S. The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival. Science. 1998; 281: 1322-1326.

8. Adams JM, Cory S. Apoptosomes: engines for caspase activation. Curr Opinion Cell Biol. 2002; 14:715-720.

9. Adrian C, Martin SJ. The mitochondrial apoptosome: a killer unleashed by the cytochrome seas. Trends in Biochemical Sciences. 2001; 26: 390-397.

10. Akgul C, Moulding DA, Edwards SW. Molecular control of neutrophil apoptosis. FEBS Lett. 2001; 487: 318-322.

11. Aliprantis AO, Yang RB, Weiss DS, Godowski P, Zychlinsky A. The apoptotic signaling pathway activated by Toll-like receptor-2. EMBO J. 2000; 19: 33253336.

12. Ambruso DR, McCabe ER, Anderson D, Beaudet A, Ballas LM, Brandt IK, Brown B, Coleman R, Dunger DB, Falletta JM. Infectious ^nd bleeding complications in patients with glycogenosis Ib. Am J Dis Child. 1985; 139: 691697.

13. Anderson S, Bankier AT, Barreil BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature. 1981;290:457-465.

14. Annabi B, Hiraiwa H, Mansfield BC, Lei KJ, Ubagai T, Polymeropoulos MH, Moses SW, Parvari R, Hershkovitz E, Mandel H, Fryman M, Chou JY. The gene for glycogen-storage disease type lb maps to chromosome llq23. Am J Hum Genet.1998; 62:400-405.

15. Aprikyan AA, Liles WC, Boxer LA, Dale DC. Mutant elastase in pathogenesis of cyclic and severe congenital neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol. 2002; 24: 784786.

16. Aprikyan AA, Liles WC, Park JR, Jonas M, Chi EY, Dale DC. Myelokathexis, a congenital disorder of severe neutropenia characterized by accelerated apoptosis and defective expression of bcl-x in neutrophil precursors. Blood. 2000; 95: 320327.

17. Aprikyan AA, Liles WC, Rodger E, Jonas M, Chi EY, Dale DC. Impaired survival of bone marrow hematopoietic progenitor cells in cyclic neutropenia. Blood. 2001; 97: 147-153.

18. Arnoult D, Parone P, Martinou JC, Antonsson B, Estaquier J, Ameisen JC.Mitochondrial release of apoptosis-inducing factor occurs downstream of cytochrome c release in response to several proapoptotic stimuli. J Cell Biol. 2002; 159: 923-929.

19. Ashkenazi A, Dixit VM. Death receptors: signaling and modulation. Science. 1998; 281: 1305-1308.

20. Balasubramanian K, Bevers EM, Willems GM, Schroit AJ. Binding of annexin-V to membrane products of lipid peroxidation. Biochemistry. 2001; 40: 8672-8676.

21. Barinaga M. Apoptosis: Life-death balance within the cell. Science. 1996; 274:724.

22. Barth PG, Wanders RJ, Vreken P, Janssen EA, Lam J, Baas F. X-linked cardioskeletal myopathy and neutropenia (Barth syndrome) (MIM 302060). J Inherit Metab Dis. 1999; 22: 555-567.

23. Bevers EM, Comfurius P, Dekkers DW, Zwaal RF. Lipid translocation across the plasma membrane of mammalian cells. Biochim. Biophys. Acta. 1999; 1439: 317330.

24. Biffl WL, Moore EE, Moore FA, Barnett CC Jr, Silliman CC, Peterson VM. Interleukin-6 stimulates neutrophil production of platelet-activating factor. J Leukoc Biol. 1996; 59: 569-574.

25. Bione S, d'Adamo P, Maestrini E, Gedeon AK, Bolhuis PA, Toniolo D. A novel X-linked gene, G4.5, is responsible for Barth syndrome. Nat Genet. 1996; 12: 385-389.

26. Blachly-Dyson E, Forte M. VDAC channels. IUBMB Life. 2001; 52: 113-118.

27. Blouin E, Halbwachs-Mecarelli L, Rieu P. Redox regulation of beta2-integrin CD1 lb/CD 18 activation. Eur J Immunol. 1999; 29: 3419-3431.

28. Bokoch GM. Chemoattractant signalling and leukocyte activation. Blood. 1996; 86: 1649-1660.

29. Bolhuis PA, Hensels GW, Hulsebos TJ, Baas F, Barth PG. Mapping of the locus for X-linked cardioskeletal myopathy with neutropenia and abnormal mitochondria (Barth syndrome) to Xq28. Am J Hum Genet. 1991; 48: 481-485.

30. Borregaard N, Herlin T. Energy metabolism of human neutrophils duringphagocytosis. J Clin Invest. 1982; 70: 550-557.

31. Brach MA, deVos S, Gruss HJ, Herrmann F. Prolongation of survival of human polymorphonuclear neutrophils by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is caused by inhibition of programmed cell death. Blood. 1992; 80: 29202924.

32. Braun JS, Novak R, Herzog KH, Bodner SM, Cleveland JL, Tuomanen EI. Neuroprotection by a caspase inhibitor in acute bacterial meningitis. Nat Med. 1999; 5: 298-302.

33. Cantlay AM, Shokrollahi K, Allen JT, Lunt PW, Newbury-Ecob RA, Steward CG. Genetic analysis of the G4.5 gene in families with suspected Barth syndrome. J Pediatr. 1999; 135: 311-315.

34. Carlsson K., Danielsson P.E., Lenz R. Three-dimensional microscopy using a confocal scanning laser microscope. Optics Lett. 1985; 10: 53-55.

35. Cassatella MA. Neutrophil-derived proteins: selling cytokines by the pound. Adv Immunol. 1999; 73: 369-509.

36. Cauwels A, Janssen B, Waeytens A, Cuvelier C, Brouckaert P. Caspase inhibition causes hyperacute tumor necrosis factor-induced shock via oxidative stress and phospholipase A2. Nat Immunol. 2003; 4: 387-393.

37. Chang DW, Ditsworth D, Liu H, Srinivasula SM, Alnemri ES, Yang X. Oligomerization is a general mechanism for the activation of apoptosis initiator and inflammatory procaspases. J Biol Chem. 2003; 278: 16466-16469.

38. Chechlacz M, Vemuri MC, Naegele JR. Role of DNA-dependent protein kinase in neuronal survival. J Neurochem. 2001; 78: 141-154.

39. Chitnis D, Dickerson C, Munster AM, Winchurch RA. Inhibition of apoptosis in polymorphonuclear neutrophils from burn patients. J Leukoc Biol. 1996; 59: 835839.

40. Cilenti L, Lee Y, Hess S, Srinivasula S, Park KM, Junqueira D, Davis H, Bonventre JW, Alnemri ES, Zervos AS. Characterization of a novel and specificinhibitor for the pro-apoptotic protease Omi/HtrA2. J Biol Chem. 2003; 278: 11489-11494.

41. Colamussi ML, White MR, Crouch E, Hartshorn KL. Influenza A virus accelerates neutrophil apoptosis and markedly potentiates apoptotic effects of bacteria. Blood. 1999; 93: 2395-2403.

42. Collins JM, Foster KA. Differentiation of promyelocyte (HL-60) cells into mature granulocytes: mitochondrial-specific rhodamine 123 fluorescence. J Cell Biol. 1983; 96: 94-99.

43. Colotta F, Re F, Polentarutti N, Sozzani S, Mantovani A. Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products. Blood. 1992; 80: 2012-2020.

44. Cory S, Adams JM. The Bcl-2 family: regulators of the cellular life-or-deth switch. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 647-656.

45. Costantini P, Bruey JM, Castedo M. Pre-processed caspase-9 contained in mitochondria participates in apoptosis. Cell Death Differ. 2002; 9: 82-88.

46. Cote HC, Brumme ZL, Craib KJ, Alexander CS, Wynhoven B, Ting L, Wong H, Harris M, Harrigan PR, O'Shaughnessy MV, Montaner JS. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2002; 346: 811-820.

47. Cox G, Austin RC. Dexamethasone-induced suppression of apoptosis in human neutrophils requires continuous stimulation of new protein synthesis. J Leukoc Biol. 1997; 61:224-230.

48. Cox G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis of human neutrophils. J Immunol. 1995; 154; 4719-4725.

49. Cox G. IL-10 enhances resolution of pulmonary inflammation in vivo by promoting apoptosis of neutrophils. Am J Physiol. 1996; 271: L566-571.

50. Crompton M. Bax, Bid and the permeabilization of the mitochondrial outer membrane in apoptosis. Curr Opin Cell Biol. 2000; 12: 414-419.

51. Cursio R, Gugenheim J, Ricci JE. A caspase inhibitor fully protects -rats against lethal normothermic liver ischemia by inhibition of liver apoptosis. FASEB J. 1999; 13:253-261.

52. Daemen MA, van't Veer C, Denecker G, Heemskerk VH, Wolfs TG, Clauss M, Vandenabeele P, Buurman WA. Inhibition of apoptosis induced by ischemia-reperfusion prevents inflammation. J Clin Invest. 1999; 104: 541-549.

53. Dean RT, Pollak JK. Endogenous free radical generation may influence proteolysis in mitochondria. Biochem Biophys Res Commun. 1985; 126: 10821089.

54. Degli Esposti M, Ferry G, Masdehors P, Boutin JA, Hickman JA, Dive C. Post-translational modification of Bid has differential effects on its susceptibility to cleavage by caspase 8 or caspase 3. J Biol Chem. 2003; 278: 15749-15757

55. Desagher S, Osen-Sand A, Montessuit S, Magnenat E, Vilbois F, Hochmann A, Journot L, Antonsson B, Martinou JC. Phosphorylation of bid by casein kinases I and II regulates its cleavage by caspase 8. Mol Cell. 2001; 8: 601-611.

56. Dillon SR, Macini M, Rosen A, Schlissel MS. Annexin V binds to yiable B cells and colocalizees with a marker of lipd rafts upon B cell receptor activation. J Immunol. 2000; 164: 1322-32.

57. Dransfield I, Stocks SC, Haslett C. Regulation of cell adhesion molecule expression and function associated with neutrophil apoptosis. Blood 1995; 85: 3264-3273.

58. Dransfield I. An appetite for apoptotic cells? Controversies and challenges. Br J Haem. 2000; 109: 1-12.

59. Du C, Fang M, Li Y, Li L, Wang X. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition. Cell. 2000; 102: 33-42.

60. Edwards SW, Moulding DA, Derouet M, Moots RJ. Regulation of neutrophil apoptosis. Chem Immunol Allergy. 2003; 83: 204-224.

61. Eskes R, Desagher S, Antonsson B, Martinou JC. Bid induces the oligomerization and insertion of Bax into the outer mitochondrial membrane. Mol Cell Biol. 2000; 20: 929-935.

62. Esposti MD. Lipids, cardiolipin and apoptosis: a greasy licence to kill. Cell Death Differ. 2002; 9: 234-236.

63. Fadeel B, Ahlin A, Henter JI, Orrenius S, Hampton MB. Involvement of caspases in neutrophil apoptosis: regulation by reactive oxygen species. Blood. 1998; 92: 4808-4818.

64. Fadok VA, Bratton DL, Rose DM, Pearson A, Ezekewitz RA, Henson PM. A receptor for phosphatidylserine-specific clearance of apoptotic cells. Nature. 2000; 405: 85-90.

65. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Rheumatoid arthritis. Cell. 1996; 85: 307310.

66. Finkel T. Oxygen radicals and signaling. Curr Opinion Cell Biol. 1998; 10: 248253.

67. Finucane DM, Bossy-Wetzel E, Waterhouse NJ, Cotter TG, Green DR. Bax-induced caspase activation and apoptosis via cytochrome c release from mitochondria is inhibitable by Bcl-xL. J Biol Chem. 1999; 274: 2225-2233.

68. Fossati G, Moulding DA, Spiller DG, Moots RJ, White MRH, Edwards SW. The mitochondrial network of human neutrophils: role in Chemotaxis, hhagocytosis, respiratory burst activation, and commitment to apoptosis. J Immunol. 2003; 170: 1964-1972.

69. Garcia-Calvo M, Peterson EP, Leiting B, Ruel R, Nicholson DW, Thornberry NA. Inhibition of human caspases by peptide-based and macromolecular inhibitors. J Biol Chem. 1998; 273: 32608-32613.

70. Giles KM, Hart SP, Haslett C, Rossi AG, Dransfield I. An appetite for apoptotic cells? Controversies and challenges. Br J Haematol. 2000; 109: 1-12.

71. Gisslinger H, Kurzrock R, Wetzler M, Tucker S, Kantaijian H, Robertson B, Talpaz M. Apoptosis in chronic myelogenous leukemia: studies of stage-specific differences. Leuk Lymphoma. 1997; 25: 121-133.

72. Goodman ER, Kleinstein E, Fusco AM, Quinlan DP, Lavery R, Livingston DH, Deitch EA, Hauser CJ. Role of interleukin 8 in the genesis of acute respiratory distress syndrome through an effect on neutrophil apoptosis. Arch Surg. 1998; 133: 1234-1239.

73. Goossens V, De Vos K, Vercammen D, Steemans M, Vancompernolle K, Fiers W, Vandenabeele P, Grooten J. Redox regulation of TNF signaling. Biofactors. 1999; 10: 145-156.

74. Goossens V, Grooten J, De Vos K, Fiers W. Direct evidence for tumor necrosis factor-induced mitochondrial reactive oxygen intermediates and their involvement in cytotoxicity. Proc Natl Acad Sei USA.1995; 92: 8115-8119.

75. Goping IS, Gross A, Lavoie JN, Nguyen M, Jemmerson R, Roth K, Korsmeyer SJ, Shore GC. Regulated targeting of Bax to mitochondria. J Cell Biol. 1998; 143: 207-215.

76. Green DR, Evan GI. A matter of life and death. Cancer Cell. 2002; 1: 19-30.

77. Greenstein S, Barnard J, Zhou K, Fong M, Hendey B. Fas activation reduces neutrophil adhesion to endothelial cells. J Leukoc Biol 2000; 68: 715-722.

78. Grinberg M, Sarig R, Zaltsman Y, Frumkin D, Grammatikakis N, Reuveny E, Gross A. tBid homooligomerizes in the mitochondrial membrane to induce apoptosis. J Biol Chem. 2002; 277: 12237-12245.

79. Grobmyer SR, Armstrong RC, Nicholson SC, et al. Peptidomimetic fluoromethylketone rescues mice from lethal endotoxic shock. Mol Med. 1999; 5: 585-594.

80. Gross A, Jockel J, Wei MC, Korsmeyer SJ. Enforced dimerization of Bax results in its translocation, mitochondrial dysfunction and apoptosis. EMBO J. 1998; 17: 3878-3885.

81. Hannah S, Mecklenburgh K, Rahman I, Bellingan GJ, Greening A, Haslett C, Chilvers ER. Hypoxia prolongs neutrophil survival in vitro. FEBS Lett. 1995; 372: 233-237.

82. Hanson BJ, Carrozzo R, Piemonte F, Tessa A, Robinson BH, Capaldi RA. Cytochrome c oxidase-deficient patients have distinct subunit assembly profiles. J Biol Chem. 2001; 276: 16296-16301.

83. Haslett CHRI. Granulocyte apoptosis and its role in the resolution and control of lung inflammation. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: S5-S11.

84. Haunstetter A, Izumo S. Toward antiapoptosis as a new treatment modality. CircRes. 2000; 86:371-376.

85. Hengartner MO. The biochemistry of apoptosis. Nature. 2000; 407: 770-776.

86. Henson PM, Bratton DL, Fadok VA. The phosphatidylserine receptor: a crucial molecular switch? Nat Rev Mol Cell Biol. 2001; 2: 627-33.

87. Herkert M, Shakhman O, Schweins E, Becker CM. Beta-bungarotoxin is a potent inducer of apoptosis in cultured rat neurons by receptor-mediated internalization. Eur J Neurosci. 2001; 14: 821-828.

88. Herrero-Yraola A, Bakhit SM, Franke P, Weise C, Schweiger M, Jorcke D, Ziegler M. Regulation of glutamate dehydrogenase by reversible ADP-ribosylation in mitochondria. EMBO J. 2001; 20: 2404-2412.

89. Hill RL, Bradshaw RA. Fumarase. Methods Enzymol. 1969; 13: 91-99.

90. Hochachka PW, Bianconcini MS, Parkhouse WS, Dobson GP.On the role of actomyosin ATPases in regulation of ATP turnover rates during intense exercise. Proc Natl Acad Sei USA. 1991; 88: 5764-5768.

91. Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, Aerts JM. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest. 1994; 93: 1288-1292.

92. Homburg CH, de- Haas M, von dem Borne AE, Verhoeven A J, Reutelingsperger CP, Roos D. Human neutrophils lose their surface FcyRIII and acquire Annexin-V binding sites during apoptosis in vitro. Blood. 1995; 85: 532540.

93. Hsu YT, Youle RJ. Nonionic detergents induce dimerization among members of the Bcl-2 family. J Biol Chem. 1997; 272: 13829-13834.

94. Huizinga TW, de Haas M, Kleijer M, Nuijens JH, Roos D, von dem Borne AE. Soluble Fc gamma receptor III in human plasma originates from release by neutrophils. J Clin Invest. 1990; 86: 416-423.

95. Huizinga TW, de Haas M, van Oers MH, Kleijer M, Vile H, van der Wouw PA, Moulijn A, van Weezel H, Roos D, von dem Borne AE. The plasma concentration of soluble Fc-y RIII is related to production of neutrophils. Br J Haematol. 1994; 87: 459-463.

96. Jimenez MF, Watson RW, Parodo J, Evans D, Foster D, Steinberg M, Rotstein OD, Marshall JC. Dysregulated expression of neutrophil apoptosis in the systemic inflammatory response syndrome. Arch Surg. 1997; 132: 1263-1269.

97. Johnston J, Kelley RI, Feigenbaum A, Cox GF, Iyer GS, Funanage VL, Proujansky R. Mutation characterization and genotype-phenotype correlation in Barth syndrome. Am J Hum Genet. 1997; 61: 1053-1058.

98. Kasahara Y, Iwai K, Yachie A. Involvement of reactive oxygen intermediates in spontaneous and CD95 (Fas/APO-l)-mediated apoptosis of neutrophils. Blood. 1997; 89: 1748-1753.

99. Keel M, Ungethum U, Steckholzer U, Niederer E, Härtung T, Trentz O, Ertel W. Interleukin-10 counterregulates proinflammatory cytokine-induced inhibition of neutrophil apoptosis during severe sepsis. Blood .1997; 90: 3356-3363.

100. Kettritz R, Gaido ML, Haller H, Luft FC, Jennette CJ, Falk RJ. Interleukin-8 delays spontaneous and tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptosis of human neutrophils. Kidney Int. 1998; 53: 84-91.

101. Khaled AR, Kim K, Hofmeister R, Muegge K, Durum SK. Withdrawal of IL-7 induces Bax translocation from cytosol to mitochondria through a rise in intracellular pH. Proc Natl Acad Sei USA. 1999; 96: 14476-14481.

102. Khwaja A, Tatton L. Resistance to the cytotoxic effects of tumor necrosis factor alpha can be overcome by inhibition of a FADD/caspase-dependent signaling pathway. J Biol Chem. 1999; 274: 36817-36823.

103. Kilpatrick L, Garty BZ, Lundquist KF, Hunter K, Stanley CA, Baker L, Douglas SD, Korchak HM. Impaired metabolic function and signaling defects inphagocytic cells in glycogen storage disease type lb. J Clin Invest. 1990; 86: 196202.

104. Kischkel FC, Hellbardt S, Behrmann I, et al. Cytotoxicity-dependent APO-1 (Fas/CD95)-associated proteins form a death-inducing signaling complex (DISC) with the receptor. EMBO J. 1995; 14: 5579-5588.

105. Klebanoff SJ, Clark RX. The neutrophil: function and clinical disoders. Amsterdam: North Holland Publ. Co, 1978.-313 p.

106. Kluck RM, Bossy-Wetzel E, Green DR, Newmeyer DD. The release of cytochrome c from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. Science. 1997; 275: 1132-1136.

107. Kobayashi E, Yamauchi H. Interleukin-6 and a delay of neutrophil apoptosis after major surgery. Arch Surg. 1997; 132: 209-210.

108. Kobayashi SD, Braughton KR, Whitney AR, Voyich JM, Schwan TG, Musser JM, DeLeo FR. Bacterial pathogens modulate an apoptosis differentiation program in human neutrophils. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 1094810953.

109. Kobayashi SD, Voyich JM, Somerville GA, Braughton KR, Malech HL, Musser JM, DeLeo FR. An apoptosis-differentiation program in human polymorphonuclear leukocytes facilitates resolution of inflammation. J Leukoc Biol. 2003; 73:315-322.

110. Korchak HM, Roos D, Giedd KN, Wynkoop EM. Vienne K, Rutherford LE, Buyon JP, Rich AM, Weissmann G. Granulocytes without degranulation: neutrophil function in granule-depleted cytoplasts. Proc Natl Acad Sei USA. 1983; 80: 4968-4972.

111. Kothakota S, Azuma T, Reinhard C, Klippel A, Tang J, Chu K, McGarry TJ, Kirschner MW, Koths K, Kwiatkowski DJ, Williams LT. Caspase-3-generated fragment of gelsolin: effector of morphological change in apoptosis. Science. 1997; 278: 294-298.

112. Krammer PH. CD95's deadly mission in the immune system. Nature. 2000; 407:789-795.

113. Kroemer G, Petit P, Zamzami N, Vayssiere JL, Mignotte B. The biochemistry of programmed cell death. FASEB J. 1995; 9: 1277-1287.

114. Kuijpers TW, Maianski NA, Tool ATJ, Smi, GPA, Rake JP, Roos D, Visser G. Apoptotic neutrophils in the circulation of patients with Glycogen Storage Disease type lb (GSDlb). Blood. 2003; 101: 5021-5024.

115. Kuijpers TW, Weening RS, Roos D. Laboratory workup for neutrophil dysfunctions: numerical and functional defects. J Immunol Methods. 1999; 232: 211-229.

116. Kuijpers TW. Clinical symptoms and neutropenia: the balance of neutrophil development, functional activity, and cell death. Eur J Pediatr. 2002; 161 (Suppl 1): S75-82.

117. Kusaba N, Kumashiro R, Ogata H, Sata M, Tanikawa K. In vitro study of neutrophil apoptosis in liver cirrhosis. Intern Med. 1998; 37: 11-17.

118. Kuwana T, Mackey MR, Perkins G, Ellisman MH, Latterich M, Schneiter R, Green DR, Newmeyer DD. Bid, Bax, and lipids cooperate to form supramolecular openings in the outer mitochondrial membrane. Cell. 2002; 111: 331-42.

119. Lambeth JD. Nox/Duox family of nicotinamide adenine dinucleotide (phosphate) oxidases. Curr Opin Hematol. 2002; 9: 11-17.

120. Lee A, Whyte MK, Haslett C. Inhibition of apoptosis and prolongation of neutrophil functional longevity by inflammatory mediators. J Leukoc Biol. 1993; 54: 283-288.

121. Lee HC, Wei YH. Mitochondrial role in life and death of the cell. J Biomed Sci. 2000; 7:2-15.

122. Lei KJ, Shelly LL, Pan CJ, Sidbury JB, Chou JY. Mutations in the glucose-6-phosphatase gene that cause glycogen storage disease type la. Science. 1993; 262: 580-583.

123. Leist M, Jaattela M. Four deaths and funeral: from caspases to alternative mechanisms. NatRevMol Cell Biol. 2001; 2: 1-10.

124. Lenaz G. Role of mitochondria in oxidative stress and ageing. Biochim Biophys Acta. 1998;1366: 53-67.

125. Li H, Zhu H, Xu CJ, Yuan J. Cleavage of BID by caspase 8 mediates the mitochondrial damage in the Fas pathway of apoptosis. Cell. 1998; 94: 491-501.

126. Li K, Li Y, Shelton JM, Richardson JA, Spencer E, Chen ZJ, Wang X, Williams RS. Cytochrome c deficiency causes embryonic lethality and attenuates stress-induced apoptosis. Cell. 2000; 101: 389-399.

127. Li N, Ragheb K, Lawler G, Sturgis J, Rajwa B, Melendez JA, Robinson JP. Mitochondrial complex I inhibitor rotenone induces apoptosis through enhancing mitochondrial reactive oxygen species production. J Biol Chem. 2003; 278: 85168525.

128. Liles WC, Dale DC, Klebanoff SJ. Glucocorticoids inhibit apoptosis of human neutrophils. Blood. 1995; 86: 3181-3188.

129. Lin B, Hiraiwa H, Pan CJ, Nordlie RC, Chou JY. Type-lc glycogen storage disease is not caused by mutations in the glucose-6-phosphate transporter gene. Hum Genet. 1999; 105: 515-517.

130. Liu CY, Takemasa A, Liles WC, Goodman RB, Jonas M, Rosen H, Chi E, Winn RK, Harlan JM, Chuang PI. Broad-spectrum caspase inhibition paradoxically augments cell death in TNF-a-stimulated neutrophils. Blood. 2003; 101:295-304.

131. Liu J, Marino MW, Wong G. TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination. Nat Med. 1998; 4: 78-83.

132. Liu JH, Wei S, Lamy T, Epling-Burnette PK, Starkebaum G, Djeu JY, Loughran TP. Chronic neutropenia mediated by Fas ligand. Blood. 2000; 95: 3219-3222.

133. Liu X, Kim CN, Yang J, Jemmerson R, Wang X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c. Cell. 1996; 86: 147-157.

134. Lockshin RA, Zakeri Z. Caspase-independent cell deaths. Curr Opinion Cell Biol. 2002; 14: 727-733.

135. Lund PK, Namork E, Brorson SH, WestvikAB, Joo GB, Ovstebo R, Kierulf P. The fate of monocytes during 24 h of culture as revealed by flow cytometry and electron microscopy. J Immunol Methods. 2002; 270: 63-76.

136. Lundqvist-Gustafsson H, Norrman S, Nilsson J, Wilsson A.Involvement of p38-mitogen-activated protein kinase in Staphylococcus aureus-induced neutrophil apoptosis. J Leukoc Biol. 2001; 70: 642-648.

137. Lutter M, Fang M, Luo X, Nishijima M, Xie X, Wang X. Cardiolipin provides specificity for targeting oftBid to mitochondria. Nat. Cell Biol. 2002; 2: 754-761.

138. Mackey MC, Aprikyan AA, Dale DC. The rate of apoptosis in post mitotic neutrophil precursors of normal and neutropenic humans. Cell Prolif. 2003; 36: 27-34.

139. Maianski NA, Geissler J, Srinivasula SM, Alnemri ES, Roos D, Kuijpers TW. Functional characterization of mitochondria in neutrophils: a role restricted to apoptosis. Cell Death Differ. 2004; 11: 143-153.

140. Maianski NA, Maianski AN, Kuijpers TW, Roos D. Apoptosis of neutrophils. Acta Haematologica. 2004; 111: 56-66.

141. Maianski NA, Mul FPJ, van Buul JD, Roos D, Kuijpers TW. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits the mitochondria-dependent activation of caspase-3 in neutrophils. Blood. 2002; 99: 672-679.

142. Maianski NA, Roos D, Kuijpers TW. Tumor necrosis factor alpha induces a caspase-independent death pathway in human neutrophils. Blood. 2003; 101: 1987-1995.

143. Marino MW, Dunn A, Grail D. Characterization of tumor necrosis factor-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 8093-8098.

144. Martin SJ, Finucane DM, Amarante-Mendes GP, O'Brein GA, Green DR. Phosphatidyl serine external ization during CD95-induced apoptosis of cells and cytoplasts requires ICE/CED-3 protease activity. J Biol Chem. 1996; 271: 2875328756.

145. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell. 2002; 10:417-426.

146. McConnell JR, Crockard AD, Cairns AP, Bell AL. Neutrophils from systemic lupus erythematosus patients demonstrate increased nuclear DNA damage. Clin Exp Rheumatol. 2002; 20: 653-660.

147. McDonald PP, Bovolenta C, Cassatella MA. Activation of distinct transcription factors in neutrophils by bacterial LPS, interferon-gamma, and GM-CSF and the necessity to overcome the action of endogenous proteases. Biochemistry. 1998; 37: 13165-13173.

148. McEnery MW, Dawson TM, Verma A, Gurley D, Colombini M, Snyder SH. Mitochondrial voltage-dependent anion channel. Immunochemical and immunohistochemical characterization in rat brain. J Biol Chem. 1993; 268: 23289-23296.

149. McMillin JB, Dowhan W. Cardiolipin and apoptosis. Biochem Biophys Acta. 2002. 1585:97-107.

150. Meagher LC, Cousin JM, Seckl JR, Haslett C. Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes. J Immunol. 1996; 156: 4422-4428.

151. Mecklenburgh KI, Walmsley SR, Cowburn AS, Wiesener M, Reed BJ, Upton PD, Deighton J, Greening AP, Chilvers ER. Involvement of a fetoprotein sensor in hypoxia-mediated inhibition of neutrophil apoptosis. Blood. 2002; 100: 30083016.

152. Meuer S, Wittwer C, Nakagawara K-I (Eds.). Rapid Cycle real-time PCR. Methods and applications. Springer, Heidelberg, Germany. 2001. 408 p.

153. Miwa K, Asano M, Horai R, Iwakura Y, Nagata S, Suda T. Caspase 1-independent IL-lbeta release and inflammation induced by the apoptosis inducer Fas ligand. Nat Med. 1998; 4: 1287-1292.

154. Miyazaki K, Yoshida H, Sasaki M, et al. Caspase-independent cell death and mitochondrial disruptions observed in the Apafl-deficient cells. J Biochem (Tokyo). 2001; 129: 963-969.

155. Mocanu MM, Baxter GF, Yellon DM. Caspase inhibition and limitation of myocardial infarct size: protection against lethal reperfusion injury. Br J Pharmacol. 2000; 130: 197-200.

156. Molloy EJ, O'Neill A J, Grantham JJ, Sheridan-Pereira M, Fitzpatrick JM, Webb DW, Watson RW. Sex-specific alterations in neutrophil apoptosis: the role of estradiol and progesterone. Blood. 2003; 102: 2653-2659.

157. Moreau C, Cartron PF, Hunt A, Meflah K, Green DR, Evan G, Vallette FM, Juin P. Minimal BH3 peptides promote cell death by antagonizing anti-apoptotic proteins. J Biol Chem. 2003; 278: 19426-19435.

158. Moulding DA, Akgul C, Derouet M, White MR, Edwards SW. BCL-2 family expression in human neutrophils during delayed and accelerated apoptosis. J Leukoc Biol. 2001; 70: 783-792.

159. Moulding DA, Quayle JA, Hart CA, Edwards SW. Mcl-1 Expression in human neutrophils: regulation by cytokines and correlation with cell survival. Blood. 1998; 92: 2495-2502.

160. Murdoch C, Finn A. Chemokine receptors and their role in inflammation and infectious diseases. Blood. 2000; 95: 3032-3043.

161. Murphy BM, O'Neill AJ, Adrain C, Watson RW, Martin SJ. The apoptosome pathway to caspase activation in primary human neutrophils exhibits dramatically reduced requirements for cytochrome c. J Exp Med. 2003; 197: 625-632.

162. Murphy KM, Ranganathan V, Farnsworth ML, Kavallaris M, Lock RB. Bcl-2 inhibits Bax translocation from cytosol to mitochondria during drug-induced apoptosis of human tumor cells. Cell Death Differ. 2000; 7: 102-111.

163. Murray J, Barbara JA, Dunkley SA, et al. Regulation of neutrophil apoptosis by tumor necrosis factor-alpha: requirement for TNFR55 and TNFR75 for induction of apoptosis in vitro. Blood. 1997; 90: 2772-2783.

164. Muzio M, Chinnaiyan AM, Kischkel FC, et al. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex. Cell. 1996; 85: 817-827.

165. Nagata S, Golstein P. The Fas death factor. Science. 1995; 267: 1449-1456.

166. Nathan C. Specificity of a third kind: reactive oxygen and nitrogen intermediates in cell signaling. J Clin Invest. 2003; 111: 769-778.

167. Nechushtan A, Smith CL, Lamensdorf I, Yoon SH, Youle RJ.Bax and Bak coalesce into novel mitochondria-associated clusters during apoptosis. J Cell Biol. 2001; 153: 1265-1276.

168. Neuwald AF. Barth syndrome may be due to an acyltransferase deficiency. Curr Biol. 1997; 7: R465-466.

169. Newmeyer DD, Ferguson-Miller S. Mitochondria: releasing power for life and unleashing the machineries of death. Cell. 2003; 112: 481-490.

170. Nicholson DW. From bench to clinic with apoptosis-based therapeutic agents. Nature. 2000; 407: 810-816.1

171. Ott M, Robertson JD, Gogvadze V, Zhivotovsky B, Orrenius S. Cytochrome c release from mitochondria proceeds by a two-step process. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99:1259-1263.

172. Pallen MJ, Wren BW. The HtrA family of serine proteases. Mol Microbiol. 1997; 26: 209-221.

173. Pani G, Colavitti R, Borrello S, Galeotti T. Endogenous oxygen radicals modulate protein tyrosine phosphorylation and JNK-1 activation in lectin-stimulated thymocytes. Biochem J. 2000; 347: 173-181.

174. Papa S, Skulachev VP. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging. Mol Cell Biochem. 1997; 174: 305-319.

175. Parsons PE, Moore FA, Moore EE, Ikle DN, Henson PM, Worthen GS. Studies on the role of tumor necrosis factor in adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1992; 146: 694-700.

176. Peachman KK, Lyles DS, Bass DA. Mitochondria in eosinophils: Functional role in apoptosis but not respiration. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 17171722.

177. Perskvist N, Long M, Stendahl O, Zheng L.Mycobacterium tuberculosis promotes apoptosis in human neutrophils by activating caspase-3 and altering expression of Bax/Bcl-xL via an oxygen-dependent pathway. J Immunol. 2002;168: 6358-6365.

178. Petit JM, Maftah A, Ratinaud MH, Julien R. 10N-nonyl acridine orange interacts with cardiolipin and allows the quantification of this phospholipid in isolated itochondria. Eur J Biochem. 1992; 209: 267-273.

179. Pryde JG, Walker A, Rossi AG, Hannah S, Haslett C. Temperature-dependent arrest of neutrophil apoptosis. Failure of Bax insertion into mitochondria at 15°C prevents the release of cytochrome c. J Biol Chem. 2000; 275: 33574-33584.

180. Rao RV, Castro-Obregon S, Frankowski H, Schuler M, Stoka V, del Rio G, Bredesen DE, Ellerby HM. Coupling endoplasmic reticulum stress to the cell death program. An Apaf-1-independent intrinsic pathway. J Biol Chem. 2002; 277: 21836-21842.

181. Rathmell JC, Thompson CB. Pathways of apoptosis in lymphocyte development, homeostasis, and disease. Cell. 2002; 109: S97-S107.

182. Rathmell JC, Vander Heiden MG, Harris MH, Frauwirth KA, Thompson CB. In the absence of extrinsic signals, nutrient utilization by lymphocytes is insufficient to maintain either cell size or viability. Mol Cell. 2000; 6: 683-692.

183. Ravagnan L, Roumier T, Kroemer G. Mitochondria, the killer organelles and their weapons. J Cell Physiology. 2002; 192: 131-137.

184. Reed JC. Mechanisms of apoptosis. Am J Pathol. 2000; 157: 1415-1430.

185. Reers M, Smiley ST, Mottola-Hartshorn C, Chen A, Lin M, Chen LB. Mitochondrial mebrane potential monitored by JC-1 dye. Methods Enzym. 1995; 26:406-417.

186. Richter C, Gogvadze V, Laffranchi R. Oxidants in mitochondria: from physiology to diseases. Biochim Biophys Acta. 1995; 1271: 67-74. *

187. Rollet-Labelle E, Grange MJ, Elbim C, Marquetty C, Gougerot-Pocidalo MA, Pasquier C. Hydroxyl radical as a potential intracellular mediator of polymorphonuclear neutrophil apoptosis. Free Radic Biol Med 1998; 24: 563-572.

188. Roos D, Curnutte JT. Chronic granulomatous disease. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, eds. Primary immunodeficiency diseases. A molecular and genetic approach. Oxford Univ Press, New York; 1999: 353-374.

189. Roos D, de Boer M. Purification and cryopreservation of phagocytes from human blood. Methods Enzym. 1986; 132:225-243.

190. Roos D, Voetman A A, Meerhof LJ. Functional activity of enucleated human polymorphonuclear leukocytes. J Cell Biol. 1983; 97: 368-377.

191. Roos D, Voetman A A. Preparation and cryopreservation of cytoplasts from human phagocytes. Methods Enzym. 1986; 132: 250-257.

192. Rotstein D, Parodo J, Taneja R, Marshall JC. Phagocytosis of Candida albicans induces apoptosis of human neutrophils. Shock. 2000; 14: 278-283.

193. Rowe SJ, Allen L, Ridger VC, Hellewell PG, Whyte MK. Caspase-1-deficient mice have delayed neutrophil apoptosis and a prolonged inflammatory response to lipopolysaccharide-induced acute lung injury. J Immunol. 2002; 169: 6401-6407.

194. Sabroe I, Jones EC, Usher LR, Whyte MK, Dower SK. Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 in human peripheral blood granulocytes: a critical role for monocytes in leukocyte lipopolysaccharide responses. J Immunol. 2002; 168: 4701-4710.

195. Sabroe I, Prince LR, Jones EC, Horsburgh MJ, Foster SJ, Vogel SN, Dower SK, Whyte MK. Selective roles for Toll-like receptor (TLR)2 and TLR4 in theregulation of neutrophil activation and life span. J Immunol. 2003; 170: 52685275.

196. Salamone G, Giordano M, Trevani AS, Gamberale R, Vermeulen M, Schettinni J, Geffner JR. Promotion of neutrophil apoptosis by TNF-a. J Immunol. 2001; 166: 3476-3483.

197. Salvesen GS, Duckett CS. IAP proteins: blocking the road to death's door. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; 3: 401-410.

198. Santos-Beneit AM, Mollinedo F. Expression of genes involved in initiation, regulation, and execution of apoptosis in human neutrophils and during neutrophil differentiation of HL-60 cells. J Leukoc Biol. 2000; 67: 712-724.

199. Savill J, Fadok V. Corpse clearance defines the meaning of cell death. Nature. 2000; 407: 784-788.

200. Savill J. Apoptosis in resolution of inflammation. J Leukoc Biol. 1997; 61: 375-380.

201. Savill JS, Wyllie AH, Henson JE, Walport MJ, Henson PM, Haslett C. Macrophage phagocytosis of aging neutrophils in inflammation. Programmed cell death in the neutrophil leads to its recognition by macrophages. J Clin Invest. 1989; 83: 865-875.

202. Scaffidi C, Fulda S, Srinivasan A, et al. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways. EMBO J. 1998; 17: 1675-1687.

203. Schlame M, Towbin JA, Heerdt PM, Jehle R, DiMauro S, Blanck TJ. Deficiency of tetralinoleoyl-cardiolipin in Barth syndrome. Ann Neurol. 2002; 51: 634-637.

204. Schwartz RS, Tanaka Y, Fidler I J, Chiu DT, Lubin B, Schroit AJ. Increased adherence of sickled and phosphatidylserine-enriched human erythrocytes to cultured human peripheral blood monocytes. J Clin Invest. 1985; 75:, 1965-1972.

205. Sendo F, Tsuchida H, Takeda Y, Gon S, Takei II, Kato T, Hachiya O, Watanabe H. Regulation of neutrophil apoptosis its biological significance in inflammation and the immune response. Hum Cell. 1996; 9: 215-222.

206. Sharif-Askari E, Alam A, Rheaume E. Direct cleavage of the human DNA fragmentation factor-45 by granzyme B induces caspase-activated DNase release and DNA fragmentation. EMBO J. 2001; 20: 3101-3113.

207. Shive MS, Salloum ML, Anderson JM. Shear stress-induced apoptosis of adherent neutrophils: a mechanism for persistence of cardiovascular device infections. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 6710-6715.

208. Simon HU. Regulation of eosinophil and neutrophil apoptosis—similarities and differences. Immunol Rev. 2001; 179: 156-162.

209. Single B, Leist M, Nicotera P. Differential effects of bcl-2 on cell death triggered under ATP-depleting conditions. Exp Cell Res. 2001; 262: 8-16.

210. Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M. Ceramide channels increase the permeability of the mitochondrial outer membrane to small proteins. J Biol Chem. 2002; 277: 26796-26803.

211. Somervaille TC, Linch DC, Khwaja A. Growth factor withdrawal from primary human erythroid progenitors induces apoptosis through a pathway involving glycogen synthase kinase-3 and Bax. Blood. 2001; 98: 1374-1381.

212. Spiekermann K, Roesler J, Emmendoerffer A, Eisner J, Welte K. Functional features of neutrophils induced by G-CSF and GM-CSF treatment: differential effects and clinical implications. Leukemia. 1997; 11: 466-478.

213. Srinivasula SM, Gupta S, Datta P, Zhang Z, Hegde R, Cheong N, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES. Inhibitor of apoptosis proteins are substrates for the mitochondrial serine protease Omi/HtrA2. J Biol Chem. 2003; 278: 31469-31472.

214. Storrie B, Madden EA. Isolation of subcellular organelles. Methods Enzymol. 1990; 182: 203-225.

215. Stout JG, Basse F, Luhm RA, Weiss HJ, Wiedmer T, Sims PJ. Scott syndrome erythrocytes contain a membrane protein capable of mediating Ca2+-dependent transbilayer migration of membrane phospholipids. J Clin Invest. 1997; 99: 22322238.

216. Suzuki Y, Imai Y, Nakayama H, Takahashi K, Takio K, Takahashi R. A serine protease, HtrA2, is released from the mitochondria and interacts with XIAP, inducing cell death. Mol Cell. 2001; 8: 613-621.

217. Takeda K, Kaisho T, Akira S. Toll-like receptors. Annu Rev Immunol. 2003; 21:335-376.

218. Takeda Y, Watanabe H, Yonehara S, Yamashita T, Saito S, Sendo F. Rapid acceleration of neutrophil apoptosis by tumor necrosis factor-alpha. Int Immunol. 1993; 5: 691-694.

219. Thornberry NA, Lazebnik Y. Caspases: enemies within. Science. 1998; 281: 1312-1316.

220. Toti F, Satta N, Fressinaud E, Meyer D, Freyssinet JM. Scott syndrome, characterized by impaired transmembrane migration of procoagulant phosphatidylserine and hemorrhagic complications, is an inherited disorder. Blood. 1996; 87: 1409-1415.

221. Tracey KJ, Cerami A. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease. Annu Rev Cell Biol. 1993; 9: 317-343.

222. Tschopp J, Martinon F, Burns K. NALPs: a novel protein family involved in inflammation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003; 4: 95-104.

223. Uzzo RG, Dulin N, Bloom T, Bukowski R, Finke JH, Kolenko V. Inhibition of NFkB induces caspase-independent cell death in human T lymphocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 287: 895-899.

224. Vaz FM, Houtkooper RH, Valianpour F, Barth PG, Wanders RJ. Only one splice variant of the human TAZ gene encodes a functional protein with a role in cardiolipin metabolism. J Biol Chem. 2003; 278: 43089-43094.

225. Veiga-da-Cunha M, Gerin I, Van Schaftingen E. How many forms of glycogen storage disease type I? Eur J Pediatr. 2000; 59: 314-318.

226. Vercammen D, Beyaert R, Denecker G, et al. Inhibition of caspases increases the sensitivity of L929 cells to necrosis mediated by tumor necrosis factor. J Exp Med. 1998; 187: 1477-1485.

227. Verhagen AM, Ekert PG, Pakusch M, Silke J, Connolly LM, Reid GE, Moritz RL, Simpson RJ, Vaux DL. Identification of DIABLO, a mammalian protein thatpromotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins. Cell. 2000; 102: 43-53.

228. Verhoeven AJ, Visser G, van Zwieten R, Gruszczynska B, Tien Poll-The DW, Smit GP. A convenient diagnostic function test of peripheral blood neutrophils in glycogen storage disease type lb. Pediatr Res. 1999; 45: 881-885.

229. Volbracht C, Leist M, Kolb SA, Nicotera P. Apoptosis in caspase-inhibited neurons. Mol Med. 2001; 7: 36-48.

230. Vreken P, Valianpour F, Nijtmans LG, Grivell LA, Plecko B, Wanders RJ, Barth PG. Defective remodeling of cardiolipin and phosphatidylglycerol in Barth syndrome. Biochem Biophys Res Commun. 2000; 279: 378-382.

231. Wang RII, Phillips G Jr, Medof ME, Mold C. Activation of the alternative complement pathway by exposure of phosphatidylethanolamine andphosphatidylserine on erythrocytes from sickle cell disease patients. J Clin Invest. 1993;92:1326-1335.

232. Ward I, Dransfield I, Chilvers ER, Haslett I, Rossi AG. Pharmacological manipulation of granulocyte apoptosis: potential therapeutic targets. Trends Pharmacol Sci. 1999; 20: 503-509.

233. Watson RW, Redmond HP, Wang JH, Bouchier-Hayes D. Bacterial ingestion, tumor necrosis factor-alpha, and heat induce programmed cell death in activated neutrophils. Shock. 1996; 5: 47-51.

234. Watson RW, Rotstein OD, Jimenez M, Parodo J, Marshall JC. Augmented intracellular glutathione inhibits Fas-triggered apoptosis of activated human neutrophils. Blood 1997; 89: 4175-4181.

235. Watson RW, Rotstein OD, Parodo J, Bitar R, Marshall JC, William R, Watson G. The IL-1 beta-converting enzyme (caspase-1) inhibits apoptosis of inflammatory neutrophils through activation of IL-1 beta. J Immunol. 1998; 161: 957-962.

236. Watson RW. Redox regulation of neutrophil apoptosis. Antioxid Redox Signal. 2002; 4: 97-104.

237. Weinmann P, Gaehtgens P, Walzog B. Bcl-XL- and Bax-a-mediated regulation of apoptosis of human neutrophils via caspase-3. Blood. 1999; 99: 3106-3115.

238. Weiss SJ. Tissue destruction by neutrophils. N Engl J Med. 1989; 320: 365376.

239. Werner E, Werb Z. Integrins engage mitochondrial function for signal transduction by a mechanism dependent on Rho GTPases. J Cell Biol. 2002; 158: 357-368.

240. Whyte M, Renshaw S, Lawson R, Bingle C. Apoptosis and the regulation of neutrophil lifespan. Biochem Soc Trans. 1999; 27: 802-807.

241. Whyte MK, Meagher LC, MacDermot J, Haslett C. Impairment of function in aging neutrophils is associated with apoptosis. J Immunol 1993; 150: 5124-5134.

242. Williamson P, Christie A, Kohlin T, Schlegel RA, Comfurius P, Harmsma M, Zwaal RFA, and Bevers EM. Phospholipid scramblase activation pathways in lymphocytes. Biochemistry. 2001; 40: 8065-8072.

243. Wolter KG, Hsu YT, Smith CL, Nechushtan A, Xi XG, Youle RJ. Movement of Bax from the cytosol to mitochondria during apoptosis. J Cell Biol. 1997; 139: 1281-1292.

244. Wong GH, Elwell JH, Oberley LW, Goeddel DV. Manganous superoxide dismutase is essential for cellular resistance to cytotoxicity of tumor necrosis factor. Cell. 1989; 58: 923-931.

245. Wood BL, Gibson DF, Tait JF. Increased erythrocyte phosphatidylserine exposure in sickle cell disease: flow-cytometric measurement and clinical associations. Blood. 1996; 88: 1873-1880.

246. Wyllie AH. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. Nature. 1980; 284: 555-556.

247. Yamamoto A, Taniuchi S, Tsuji S, Hasui M, Kobayashi Y. Role of reactive oxygen species in neutrophil apoptosis following ingestion of heat-killed Staphylococcus aureus. Clin Exp Immunol. 2002; 129: 479-484.

248. Yuan J, Shaham S, Ledoux S, Ellis HM, Horvitz HR. The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme. Cell. 1993; 75: 641-652.

249. Zinkel, SS, Ong CC, Ferguson DO, Iwasaki H, Akashi K, Bronson RT, Kutok JL, Alt WF, Korsmeyer SJ. Proapoptotic BID is required for myeloid homeostasis and tumor suppression. Genes Dev. 2003; 17: 229-239.