МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И МЕТОДЫ ЕЁ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Гиоева Ирина Заурбековна

• Гиоева Ирина Заурбековна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Гиоева Ирина Заурбековна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика цирроза печени

1.2. Микробиоценоз кишечника и бактериальная транслокация при циррозе печени

1.3. Эндогенная интоксикация

1.4. Значение синдрома эндогенной интоксикации при циррозе печени

1.5. Провоспалительные цитокины и системная воспалительная реакция при циррозе печени

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов и контрольной группы

2.2. Методы диагностики цирроза печени

2.3. Методы оценки состояния кишечной микробиоты

2.4. Методы диагностики эндогенной интоксикации

2.5. Методы оценки цитокинового статуса

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Общая характеристика больных

3.2. Клиническая и лабораторная характеристика исследуемых больных

3.3. Характеристика микробиоценоза кишечника у больных циррозом

печени

3.4. Характеристика показателей общего анализа кала у больных циррозом печени

3.5. Эндогенная интоксикация у больных у циррозом печени

3.6. Эндогенная интоксикация у больных у циррозом печени в зависимости от микробиоценоза кишечника

3.7. Системная воспалительная реакция у больных циррозом печени

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ В

ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ НАПРАВЛЕННОЙ НА НОРМАЛИЗАЦИЮ

КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦЕНОЗА

4.1. Патогенетическая и симптоматическая терапия больных циррозом печени, включенных в исследование

4.2. Терапия направленная на нормализацию кишечного микробиоценоза у больных циррозом печени

4.3. Динамика клинических проявлений кишечной диспепсии, показателей водородного дыхательного теста и эндогенной интоксикации у исследуемых пациентов после окончания терапии

4.4. Динамика клинических проявлений кишечной диспепсии, показателей водородного дыхательного теста и эндогенной интоксикации у исследуемых пациентов через 3 месяца от начала терапии

4.5. Динамика клинических проявлений кишечной диспепсии, показателей водородного дыхательного теста и эндогенной интоксикации у исследуемых пациентов через 4 месяца от начала терапии

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 6. ВЫВОДЫ

ГЛАВА 7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ГЛАВА 8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланиновая аминотрансфераза

АСТ - аспарагиновая аминотрансфераза

БТ - бактериальная транслокация

ВРВ - варикозное расширение вен

ВРВЖ - варикозное расширение вен желудка

ВРВП - варикозное расширение вен пищевода

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ - интерлейкин

ИБР - избыточный бактериальный рост

ОКА - общая концентрация альбуминов

ПГ - портальная гипертензия

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЭ - печеночная энцефалопатия

РСА - резерв связывания альбуминов

СО - слизистая оболочка

СРК - синдром раздраженного кишечника

ИТ - индекс токсичности

ЦП - цирроз печени

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЭИ - эндогенная интоксикация

ЭКА - эффективная концентрация альбуминов

N0 - оксид азота

ТОБ-а фактор некроза опухоли альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И МЕТОДЫ ЕЁ КОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Цирроз печени (ЦП) по своей медицинской, социальной и экономической значимости занимает одно из ведущих мест среди заболеваний человека. Связано это с его широкой распространенностью во всем мире, тяжестью и необратимостью течения, приводящего к утрате трудоспособности и высокой летальности.

По данным различных авторов, ЦП в экономически развитых странах входит в число шести основных причин смерти пациентов от 35 до 60 лет, составляя 14-30 случаев на 100 тысяч населения. От ЦП ежегодно умирает около 300 тысяч человек, причем за последнии 10 лет, частота увеличилась на 12 % [56]. Согласно публикации В. Герок, Х.Е.Блюм (2009 г.) показатели смертности от ЦП среди населения в возрасте от 20 до 40 лет превышают показатели смертности в этой же возрастной группе от ишемической болезни сердца [234]. В России ЦП занимает четвертое место среди основных причин смерти лиц старше 40 лет [31, 233].

Несмотря на то, что в последние годы в гепатологии достигнуты значительные успехи в профилактике, диагностике и лечении заболеваний печени, летальность от ЦП не уменьшается. Одной из причин этого является то, что многие вопросы патогенеза, механизмы прогрессирования и аспекты терапии ЦП до сих пор остаются неясными и требуют дальнейшего изучения.

Одним из факторов прогрессирования и дестабилизации ЦП считается дисбиоз кишечника [27,106,114].

В России впервые исследования роли дисбиоза кишечника в патогенезе и прогрессировании различных заболеваний были проведены на кафедре гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета имени Н.И. Пирогова, возглавляемой доктором медицинских наук, профессором Григорьевым Петром Яковлевичем, а в последствие доктором медицинских наук, профессором

Яковенко Эмилией Прохоровной [273, 274]. Эти исследования доказали роль нарушения состава кишечной микробиоты в механизмах развития, формировании клинических симптомов, прогрессировании и исхода многих заболеваний, и в том числе, ЦП.

Основными причинами развития дисбиоза кишечника при ЦП являются замедление гастроинтестинальной моторики, снижение секреции желчи и изменение ее качества, в частности, падение бактерицидности, нарушение гидролиза компонентов пищи с образование избыточного количества нутриентов для кишечных бактерий [235]. Наличие дисбиоза кишечника, а также замедление кровотока в сосудах толстой и тонкой кишки у пациентов с ЦП вследствие портальной гипертензии (ПГ) и нарушение дезинтоксикационной функции печени приводят к развитию эндогенной интоксикации (ЭИ).

В норме, благодаря барьерной функции кишечника, в кровоток проникает относительно небольшое количество бактериальных эндотоксинов, которое в системе воротной вены связывается белками плазмы, в основном, альбуминами, и проходя через печень практически полностью элиминируются системой Купферовских клеток. Однако, при ЦП вследствие функциональной несостоятельности гепатоцитов, снижается синтез альбуминов и других факторов, участвующих в процессах детоксикации и клиренсе токсических продуктов метаболизма. Кроме того, развитие коллатерального кровообращения вследствие ПГ у пациентов с ЦП, приводит к осуществлению кровотока, минуя печень, через портокавальные и печеночные анастомозы, что так же, способствует развитию ЭИ [233, 236, 237].

ЭИ представляет собой патологический процесс, являющийся структурно -функциональным ответом организма на токсическую агрессию как эндогенной, так и экзогенной природы, возникающий при острой или хронической недостаточности функции системы естественной детоксикации организма, т.е. неспособности к эффективному удалению продуктов обмена [233, 238, 239, 240].

Бактериальные эндотоксины стимулируют печеночные макрофаги к избыточной выработке провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ТЫБ-а).

Последние, в свою очередь, учавствуют в формировании местного и системного воспаления, что способствует развитию ЭИ и системной воспалительной реакции (СВР), ведущих к формированию и прогрессированию опасных для жизни осложнений ЦП.

Однако недостаточно изученными остаются вопросы диагностики, частоты выявления ЭИ и СВР у больных ЦП, а так же их прогнозирования в течении заболевания. Терапевтические подходы к коррекции ЭИ у пациентов с ЦП не разработаны. Нуждаются в усовершенствовании и методы патогенетической терапии ЦП [74, 147, 230].

В связи с этим, разработка оптимальных терапевтических схем, направленных на восстановление количественного и качественного состава кишечной микробиоты представляется одним из перспективных подходов к повышению эффективности стандартных методов лечения ЦП.

Цель исследования: изучить роль нарушения кишечного микробиома в механизмах развития ЭИ у больных ЦП и разработать методы коррекции направленные на предупреждение их развития.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру кишечного микробиома и частоту выявления избыточного бактериального роста (ИБР) в тонкой кишке и дисбактериоза толстой кишки у больных ЦП;

2. Оценить влияние дисбиоза кишечника на показатели ЭИ у больныхЦП;

3. Изучить концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ТЫБ-а) в зависимости от структуры кишечного микробиома и оценить их связь с показателями ЭИ;

4. Определить роль нарушений кишечного микробиома в формировании функциональных расстройств кишечника у больных ЦП;

5. Разработать метод терапии, направленный на восстановление и поддержание нормального состава кишечного микробиома у больных ЦП;

6. Оценить влияние разработанной терапии на состояние тонкокишечного микробиома, уровень ЭИ и клинические проявления кишечной диспепсии у больных ЦП.

Научная новизна

В оценке уровня эндогенной интоксикации у больных ЦП впервые был использован комплекс показателей: эффективная концентрация альбумина (ЭКА), общая концентрация альбумина (ОКА), резерв связывания альбумина (РСА), индекс токсичности (ИТ), исследование которых проводилось по методике разработанной НИИ ФХМ МЗ РФ (Г.Е. Добрецов, Ю.А.Грызунов, Ю.И. Миллер) и НПО «Монокристаллреактив» (Б.М. Красовицкий, г. Харьков), где был создан и внедрен в клиническую практику флуориметр АКЛ-01 и наборы реактивов «Зонд-Альбумин», позволяющие контролировать ЭКА в крови и свойства его связывающих центров. Эта чрезвычайно важная разработка легла в основу более объективной и углубленной оценки ЭИ, благодаря которой можно определить связывающую способность альбумина. Информативность данного метода в оценке ЭИ показана при различных патологических процессах в токсикологии, реаниматологии, хирургии, онкологии (Андреева О.А.,2003,Афанасьева А.Н., 2004,Грызунов Ю.А. и соавт., 2004, Матвеев СБ., 2003, 2004).

Установлена ведущая роль дисбиоза кишечника в формировании ЭИ у больных ЦП. Впервые было показано, что тяжесть ЭИ у больных ЦП оказалась максимально выраженной при наличии сочетанного дисбиоза включающего ИБР в тонкой кишке и толстокишечный дисбактериоз.

Впервые был изучен профиль провоспалительных цитокинов при ЦП в зависимости от уровня ЭИ. Было показано, что содержание провоспалительных цитокинов оказалось максимально высоким у больных ЦП с наличием в тонкой кишке и ЭИ.

Впервые была разработана курсовая терапия, направленная на нормализацию кишечного микробиома с использованием кишечных антисептиков. Доказана эффективность и обоснована целесообразность ее проведения у больных ЦП.

Практическая значимость

В работе было показано, что ведущее значение в развитии ЭИ у больных ЦП имеет нарушение кишечного микробиоценоза.

Было установлено, что проявления кишечной диспепсии у больных ЦП связаны с нарушением кишечного микробиома и их наличие может расцениваться как косвенные признаки дисбиоза кишечника.

Предложена к практическому использованию курсовая терапия дисбиоза кишечника, включающая антибактериальные препараты (кишечные антиспетики), которая способствует нормализации тонкокишечной микробиоты, снижению уровня ЭИ и купированию клинических симптомов кишечной диспепсии у больных ЦП.

Разработанная курсовая терапия позволяет сохранять нормальный состав кишечного микробиома у больных ЦП.

Было установлено, что после антибактериальной деконтаминационной терапии дисбиотические нарушения рецидивируют в среднем через 3 месяца.

Показано, что терапия, направленная на нормализацию микробиоценоза кишечника, включающая антибактериальные препараты имеет существенное преимущество по сравнению с терапией пробиотиками.

В клиническую практику внедрён новый доступный для стационаров и поликлиник метод оценки уровня ЭИ с определением ЭКА крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У большинства больных ЦП выявляется сочетанный тип нарушения кишечной микрофлоры (ИБР в тонкой кишке и дисбактериоз толстой кишки). Дисбиоз кишечника усугубляет тяжесть ЦП и увеличивает риск развития осложнений портальной гипертензии.

2. Основное значение в развитии ЭИ у больных ЦП принадлежит ИБР в тонкой кишке и сочетанному дисбиозу.

3. У больных ЦП повышется концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, Т№-а), однако при наличии ЭИ и дисбиоза кишечника, их уровень наиболее высокий.

4. Нарушения кишечного микробиома играют важную роль в формировании функциональных расстройств кишечника у больных ЦП.

5. Терапия, направленная на нормализацию микробиоценоза кишечника, включающая антибактериальные препараты приводит к нормализации тонкокишечной микробиоты, снижению уровня ЭИ и купированию клинических симптомов кишечной диспепсии.

6. Деконтаминационная антибактериальная терапия имеет существенное преимущество по сравнению с терапией, включающей только пробиотики.

7. После антибактериальной деконтаминационной терапии дисбиотические нарушения рецидивируют в среднем через 3 месяца.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в лечебную практику гастроэнтерологического отделения НМХЦ им. Пирогова г.Москвы, гастроэнтерологического отделения ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ консультативно-диагностического центра «Измайловский» г.Москвы и медицинского научного центра «МедБиоСпектр» г.Москвы.

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии и диетологии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздрава России».

Апробация работы

Апробация состоялась 23 марта 2016 года на совместной научной конференции кафедр гастроэнтерологии и диетолгии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, общей терапии ФДПО ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и внутренних болезней Института

усовершенствования врачей ФГБУ «Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова Минздрава России».

Материалы диссертации доложены на ХХ Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2013 г), на XXIII съезде научного общества гастроэнтерологов России (2013 г.), XIX конгрессе ЦНИГ "Гепатология сегодня" (2014г.), на 16-й международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2014», школе терапевтов НХМЦ им. Пирогова 2014, на ХХПП съезде научного общества гастроэнтерологов России (2014 г.).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 15 научных публикациях и материалах научно-практических конференций, 12 из которых в изданииях, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах, состоит из 8 глав, в которых представлены введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендаций и списка литературы, включающего отечественных - 109 и 121 -зарубежных источников Работа иллюстрирована 53 таблицами и 9 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Характеристика цирроза печени

Согласно современным представлениям, цирроз печени (ЦП) является завершающей стадией неблагоприятно протекающих диффузных воспалительных процессов печени, которая характеризуется нарушением её долькового строения в результате прогрессирующего фиброза и образования узлов регенерации [107].

Во всем мире заболеваемость ЦП очень высока. Так, в США распространенность цирроза составляет 360 на 100 000 населения [179], в Великобритании и Швеции 15,3-132,6 на 100 000 человек в год [121]. Несмотря на совершенствование методов диагностики и терапии заболеваний печени, летальность от ЦП неуклонно растет и составляет ежегодно в мире 1,03 млн. человек [177], в Европе - 170 тыс. [121] и в США - 33 539 [164]. В США ЦП является наиболее частой неонкологической причиной смерти больных, шестой по счету среди причин смертности населения в возрасте от 45 до 64 лет [179]. В России ЦП занимает четвертое место среди основных причин смерти лиц старше 40 лет [31], составляя ежедневно 150 человек, из них 100 умирают в трудоспособном возрасте [15].

Причины развития ЦП многообразны. У большинства пациентов этиология цирроза связана с хроническими вирусными гепатитами В, С и D или алкогольной болезнью печени. По данным различных авторов, эти факторы определяют развитие более 80 % ЦП. В США ЦП алкогольной этиологии регистрируется в 44% случаев [179], в России - в 46,3% [16], причем среди них большой процент инфицирован вирусами гепатита В и С [233].

У части больных ЦП может развиваться в исходе неалкогольного стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, длительно существующего внутри- и внепеченочного холестаза. Редкие формы ЦП обусловлены генетическими факторами, приводящими к нарушению обмена веществ (гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация, недостаточность альфа 1 - трипсина), и окклюзионными процессами в системе воротной вены (флебопортальный цирроз). Приблизительно у 10-35% больных причину ЦП выявить не удается [82, 99].

Однако следует отметить, что ЦП неизвестной этиологии (криптогенный ЦП) нередко оказывается следствием неалкогольного стеатогепатита [234].

Спектр клинических проявлений ЦП чрезвычайно разнообразен и включает как бессимптомные формы, так и формы заболевания, протекающие с тяжелым нарушением функции печени и жизнеугрожающими осложнениями, важнейшим из которых является синдром портальной гипертензии (ПГ) и его последствия [5, 31, 205, 214, 234].

Клиническая картина ЦП любой этиологии определяется степенью печеночно-клеточной недостаточности (по шкале СЫШ-Р^^) и наличием синдрома ПГ [31, 205, 233].

Продолжительность жизни больных ЦП, при условии раннего выявления и проведения адекватной терапии, может составлять 15 и более лет.

1.2. Микробиоценоз кишечника и бактериальная транслокация при

циррозе печени

Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является сложной, сбалансированной и саморегулирующейся экологической системой, и при этом самой многочисленной и значимой для поддержания резистентности организма человека к неблагоприятным факторам внешней среды [34].

Качественный и количественный состав нормальной микробиоты кишечника находится в динамическом равновесии, изменяющемся под влиянием возраста, пищевых привычек, стресса, различных заболеваний, проводимой терапии и других факторов внешней и внутренней среды [6, 65, 117].

Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника - это клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением количественного и (или) качественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств [7, 14, 27, 78].

Факторами, участвующими в развитии дисбиоза кишечника, являются: снижение кислотности желудочного сока; уменьшение секреции и выделения

сока поджелудочного железы и желчи; ослабление моторики кишечника; нарушение функции или резекция илеоцекального клапана [105, 204].

Топографически дисбиоз подразделяют на дисбиоз тонкого отдела кишечника (ИБР в тонкой кишке) и дисбактериоз толстого отдела кишечника. ИБР в тонкой кишке диагностируется при наличии в аспирате более 105 КОЕ/г и заселении тонкого отдела кишечника фекальной микрофлорой - кишечной палочкой и штаммами облигатных анаэробов: бактероидов и клостридий [9, 27, 223].

Для дисбактериоза толстого отдела кишечника характерно изменение количественного состава, а также качественных свойств микроорганизмов с повышением их инвазивности и агрессивности.

Основные причины, способствующие развитию дисбиоза кишечника при ЦП, это - замедление гастроинтестинальной моторики, снижение секреции желудочного сока, изменение количества и качества желчи, нарушение гидролиза компонентов пищи с образованием избыточного количества нутриентов для кишечных бактерий [130, 191, 209, 235].

Кроме того, ЦП ассоциирован с функциональными и структурными повреждениями кишечной стенки, что отражается в увеличении ее проницаемости для макромолекул и бактерий и приводит к бактериальной транслокации (90).

Бактериальная транслокация (БТ) это перенос жизнеспособных микроорганизмов или бактериальных продуктов (бактериальных липополисахаридов, пептидогликанов, и липопептидов, бактериальной ДНК) из просвета кишечника в мезентеральные лимфатические узлы, селезенку, печень, почки и кровеносную систему [148].

В организме человека существует две системы детоксикации: печень и микрофлора пищеварительного тракта. Венозная кровь из ЖКТ, несущая бактерии и продукты их жизнедеятельности, поступает в печень через портальную вену. Печень является фильтром между кишечником, заселенным микрофлорой, и стерильной системой кровотока. Нарушение взаимодействия кишечника и печени приводит к взаимным структурным и функциональным

изменениям в них. Сниженная детоксикационная функция микробиоты при дисбиозе кишечника повышает нагрузку на ферментативные системы печени, что обуславливает возникновение в ней метаболических и структурных изменений. При ЦП с наличием дисбиоза кишечника происходит усугубление вышеупомянутых изменений и печень не справляется с ролью фильтра [69, 90,150].

Основными факторами, способствующими развитию БТ при ЦП являются ИБР в тонкой кишке, сниженный иммунный статус ЖКТ, повышенная проницаемость слизистой оболочки (СО) кишечника, в том числе и в результате формирования ПГ [110, 112, 152, 233]. БТ является ключевым звеном в патогенезе спонтанной бактериемии и спонтанного бактериального перитонита при ЦП [154].

При ЦП значительный объем портальной крови сбрасывается в системный кровоток, минуя печень, по портокавальным и печеночным анастомозам, вследствие повышенного портального давления, в результате чего увеличивается число микроорганизмов и их токсинов, циркулирующих в крови [48, 185, 233].

Наиболее часто проникают через СО кишечника и приводят к БТ грамотрицательные члены семейства Enterobacteraceae (Escherichia coli и Klebsiella spp.), энтерококки и другие стрептококки [110, 114, 206].

В норме, благодаря барьерной функции кишечника, в кровоток проникает относительно небольшое количество бактериальных эндотоксинов, которое в системе воротной вены связывается белками плазмы, в основном, альбуминами, и проходя через печень практически полностью элиминируются системой Купферовских клеток. Однако, при ЦП вследствие функциональной несостоятельности гепатоцитов, снижается синтез альбуминов и других факторов, участвующих в процессах детоксикации и клиренсе токсических продуктов метаболизма. Кроме того, развитие коллатерального кровообращения вследствие ПГ у пациентов с ЦП, приводит к осуществлению кровотока, минуя печень, через портокавальные и печеночные анастомозы [233, 236, 237]. Все это, способствует развитию эндогенной интоксикации.

1.3. Эндогенная интоксикация

Эндогенная интоксикация (ЭИ) представляет собой патологический процесс, являющийся структурно - функциональной реакцией организма на токсическую агрессию как экзогенной, так и эндогенной природы, который возникает при острой или хронической несостоятельности системы естественной детоксикации организма, т.е. неспособности эффективного удаления продуктов обмена [233, 238, 239, 240].

Таким образом, ЭИ - это полиэтиологический и полипатогенетический синдром, характеризующийся накоплением в тканях и биологических жидкостях эндогенных токсических субстанций (эндотоксинов) - избытка продуктов нормального или патологического обмена веществ или клеточного реагирования. Она представляет собой сложное многокомпонентное явление, включающее:

- источник токсемии, обеспечивающий образование эндотоксинов;

- биологические барьеры, предупреждающие прорыв эндогенных токсинов за пределы источника;

- механизмы переноса этих токсических продуктов к клеткам - мишеням, к органам биотрансформации и/или экскреции;

- механизмы иммобилизации и депонирования, биотрансформации (нейтрализации) и экскреции токсических продуктов;

- эффекторные ответы на интоксикацию в виде так называемой вторичной токсической агрессии, в результате которой ЭИ в значительной мере теряет свою специфичность [233, 240, 241].

Развитие патологических нарушений в организме при ЭИ зависит от баланса двух противоположно направленных процессов - скорости образования и выхода в кровь эндогенных токсинов, с одной стороны, и их элиминации (детоксикации), осуществляемой защитными системами организма, с другой стороны.

Защиту организма от токсинов осуществляет иммунная система. Однако, иммунная система обеспечивает элиминацию лишь высокомолекулярных чужеродных веществ с молекулярной массой не менее 5000 Да, а на

низкомолекулярные соединения иммунный ответ не вырабатывается (244). Элиминацию низкомолекулярных токсинов из крови обеспечивает другая защитная система, представленная транспортными белками крови (альбумином, липопротеиды низкой плотности, орзомукоидом), которые эффективно сорбируют как токсины, так и другие низкомолекулярные лиганды [245, 244, 246]. Альбумину сыворотки крови принадлежит центральная роль в этом процессе, в связи с его уникальной способностью связывать большое число лигандов, в том числе эндогенных метаболитов, отличающихся по своей структуре [244, 247, 248]. Взаимодействие альбумина с лигандом по биологическому смыслу и форме подобно к реакции антиген-антитело: этот процесс стереоспецифичен, носит обратимый характер и обеспечивает направленный транспорт токсина в ткани, где происходит его необратимая инактивация [247, 249, 250]. Следовательно, эффективность защиты организма от низкомолекулярных эндотоксинов можно оценить по способности альбумина к связыванию лигандов.

Оценка связывающей способности альбумина сыворотки крови стала возможной благодаря разработкам профессора Г.Е.Добрецова (НИИ физико-химической медицины, г. Москва) и профессора Б.М.Красовецкого (НПО Монокристалл реактив г. Харьков), которыми были созданы чувствительные флуоресцентные зонды, с помощью которых в любой лаборатории можно контролировать связывающую способность альбумина [244, 247, 248, 251]. Посредством флуоресцентного зонда К-35 определяется эффективная концентрация альбумина (ЭКА) - количество свободных от токсинов центров связывания альбумина. Снижение связывающей способности альбумина в патологии оценивают по уменьшению резерва связывания альбумина (РСА), который характеризует долю свободных центров альбумина (в %) незаблокированных метаболитами или токсинами. РСА определяется исходя из формулы: РСА = ЭКА/ОКАх100%, где ОКА - общая концентрация альбумина, которая также определяется с помощью флуоресцентного зонда К-35. С помощью последнего было показано значительное снижение ЭКА при различных заболеваниях, сопровождавшихся развитием ЭИ. Кроме того, уровень ЭКА

является наиболее информативным в оценке степени ЭИ, тогда как ОКА и РСА являются соподчинёнными показателями [252].

Таким образом, в настоящее время разработаны показатели, с помощью которых можно оценить баланс между накоплением и элиминацией эндотоксинов в плазме крови при различных заболеваниях, включая ЦП.

1.4. Значение синдрома эндогенной интоксикации при циррозе печени

Эндотоксины грамотрицательных кишечных бактерий и ассоциированный с ними синдром ЭИ являются одними из важнейших патогенетических факторов при ЦП, определяющих ряд его клинических особенностей.

Как уже было сказано выше, в норме печенью постоянно обезвреживаются ЛПС грамотрицательных микроорганизмов, которые образующются при разрушении бактерий в кишке и поступают в портальный кровоток. Причем в физиологических условиях через печень проходит около 95% кишечных ЛПС, где они практически полностью элиминируются системой Купферовских клеток.

Первичный клиренс эндотоксинов из системной циркуляции крови осуществляется с помощью резидентных макрофагов печени (Купферовские клетки), синусоидальные эндотелиальные клеток и гепатоцитов.

Контакт клеток Купфера с эндотоксином в физиологических концентрациях постоянно поддерживает их в функционально активном состоянии. При ЦП взаимодействие клеточных популяций, участвующих в дезинтоксикации, нарушается, что приводит к увеличению поступления эндотоксина в системную циркуляцию [254, 255]. Кроме того, у больных ЦП значительное его количество попадает в общий кровоток минуя синусоиды по внутри- и внепеченочным портосистемным шунтам, в результате чего развивается ЭИ [254, 256].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гиоева Ирина Заурбековна, 2016 год

ГЛАВА 8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абдуллаев, С.М. Печеночная энцефалопатия: диагностика, профилактика и лечение / С.М. Абдуллаев //Клиническая гепатология. - 2007. - № 3. - С. 41 - 50.

2. Авдеева, Ж.И. Цитокины и иммунный ответ на вакцины против вирусных гепатитов / Ж.И. Авдеева, Н.А. Алпатова, Н. В. Медуницын и др. // Медицинская иммунология. - 2002.-Т.4.-№2.-С.225.

3. Агафонова, Н.А. Роль кишечной микрофлоры в формировании синдрома раздраженной кишки (СРК) и СРК - подобных нарушений. Вопросы терапии / Н.А. Агафонова, Е.В. Попова, Э.П. Яковенко // Фарматека. - 2012. - №2. - С.18 - 23.

4. Аджигайтканова, С.К. Подходы к медикаментозному лечению дисбактериоза кишечника. / С.К. Аджигайтканова // Болезни органов пищеварения приложение Русский Медицинский журнал.- 2007. - №2.- С.73-76.

5. Андреев, О.Л. Изменения связывающих центров в молекуле альбумина при гепатите и циррозе печени / О.Л. Андреев, Г.Е. Добрецов, Д.В. Гладышев, Е.Д. Шелягина //.

6. Аникина Е.В. Нарушение кишечного биоценоза в патогенезе цирроза печени и осложнений портальной гипертензии /Ковтун А.В., Яковенко А.В., Гиоева И.З. и др.// Эксперементальная и клиническая гастроэнтерология № 12, 2014, стр.20-23.

7. Аникина Е.В. Роль дисбиоза кишечника в прогрессировании цирроза печени и развитии нарушений внутрисердечной гемодинамики. Автореферат дисс... канд. мед. наук. / Е.В.Аникина - М., 2015. - 24с.

8. Апросина, З. Г. Хронические диффузные заболевания печени / З. Г. Апросина // Клиническая фармакология и терапия. - 1996. - Т. 5, № 1. - С. 14-19.

9. Ардатская, М.Д. Дисбактериоз кишечника: понятие. Диагностические подходы и пути коррекции. Возможности и преимущества биохимического

исследования кала: пособие для врачей. / М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин, Н.С. Иконников - М., 2004. - 25с.

10. Ардатская, М.Д. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции / М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин // Consilium medicum. Приложение. Гастроэнтерология. - 2006. - №2 - с.4-18.

11. Ардатская, М.Д. Синдром избыточного бактериального роста и нарушение процессов пищеварения и всасывания.// Поликлиника. -2009.-№2.-С.38-40.

12. Ардатская, М.Д. Синдром избыточного бактериального роста: определение, современные подходы к диагностике и лечебной коррекции./ М.Д. Ардатская, О.Н. Минушкин // Consilium medicum. Приложение. Гастроэнтерология. - 2012. - №2 - С.45-49.

13. Арутюнов, Г.П. Биоценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум / Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская, В.К. Власенко и др. // Сердечная недостаточность. - 2004. - Т. 5, № 5. - С.224-229.

14. Бабак, О.Я. Современные представления о цирротической кардиомиопатии / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, К.Ю. Дубров // Украинский терапевтический журнал. - № 2. - 2009. - С.102-108.

15. Белоусова, Е.А. Возможности лактулозы в коррекции нарушений кишечной микрофлоры / Е.А. Белоусова, Н.А. Морозова // Фарматека. - 2005. -№1. - С.44-47.

16. Белоусова, Е.А. Синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки в свете общей концепции о дисбактериозе кишечника. Взгляд на проблему / Е.А. Белоусова // Фарматека. - 2009. - №2. - С.8 -16.

17. Белякин, С.А. Первичная и вторичная профилактика алкогольного цирроза печени / С.А. Белякин, С.В. Плюснин, А.Н. Бобров // Военно-медицинский журнал. - 2013. - С.15-19.

18. Берестень, Н.Ф. Допплерография в комплексной оценке нарушений печеночной и сердечной гемодинамики : Автореф. дисс... док. мед. наук. / Н.Ф. Берестень - М., 2000. - 42 с.

19. Бондаренко, В.М. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта / В.М. Бондаренко, Б.В. Боев, Е.А. Лыкова, А.А. Воробьёв // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 1998. - Т. 8, № 1. - С.66-70.

20. Бондаренко, В.М. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в физиологии и патологии человека / В.М. Бондаренко, В.Г. Лиходед // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал) - 2012. - №3. -С.1-5.

21. Буторова, Л.И. Основные принципы диагностики и лечения функциональной диспепсии в поликлинических условиях: Учебное пособие / Л.И. Буторова, Г.М. Токмулина - М., 2014. - 60с.

22. Вольфганг Герок, Хуберт Е.Блюм. Заболевания печени и желчевыделительной системы // Перевод с немецкого под редакцией академика РАМН В.Т.Ивашкина, профессора Шептулина А.А. М.: «МЕДпресс-информ» -2009.

23. Вышегуров, Я.Х. Кишечный эндотоксин в патогенезе воспалительной патологии глаза и антиэндотоксиновая составляющая ее лечения / Я.Х. Вышегуров, И.А. Аниховская, Ю.Е. Батманов, М.Ю. Яковлев // Патологическаяфизиология и экспериментальная терапия. - 2007. - №1. - С. 12 -14.

24. Гарбузенко, Д.В. Мультиорганные гемодинамические нарушения при циррозе печени / Д.В. Гарбузенко // Терапевтический архив. - 2007. - Т.79, №2. -С.73-77.

25. Гарбузенко, Д.В. Патогенез портальной гипертензии / Д.В. Гарбузенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. -№ 5. - С.23-28.

26. Гранитов, В.М. Классификация кишечного дисбактериоза / В.М. Гранитов, И.А. Хорошилова // Успехи современного естествознания.-2002. - №3. -С.6-10.

27. Гребнев, А. П. Руководство по гастроэнтерологии / А. П. Гребнев, Ф. И. Комаров, А. И. Хазанов, А. Л. Гребенева. - М.: 1995. - т.3

28. Григорьев, П. Я. Клиническая гастроэнтерология: Учебник для студентов медицинских вузов / П. Я. Григорьев, А. В. Яковенко. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 768 с. 14и

29. Григорьев, П.Я. Синдром раздраженного кишечника, ассоциированный с дисбактериозом / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Consilium medicum. - 2003. - Т. 2, №7. - С.305 - 307.

30. Григорьев, П.Я. /Диагностика и лечение хронических болезней огранов пищеварения // П.Я. Грогорьев, Э.П. Яковенко. - М: Медицина - 1993 -409 с.

31. Грызунов, Ю.А. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Ю.А. Грызунов , Г.Е. Добрецов Альбумин сыворотки крови в клинической медицине // М.: ГЕОТАР, 1998 - 440 стр.

32. Грызунов, Ю.А. Связывающая способность альбумина и липиды сыворотки крови при развитии острого инфаркта миокарда /Ю.А. Грызунов, А.Б. Пестова, Е.Н Коцаймани, Г.П Арутюнов, А.С. Мелентьев // Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. - М.: Ириус. - 1994. - с. 161.

33. Грызунов, Ю.А. Сравнение чувствительности флуоресцентных зондов АНС и К-35 к изменениям связывающей способности альбумина в патологии / Ю.А. Грызунов, Е.С. Белова // Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. - М.: Ириус. - 1994. - с. 131.

34. Губергриц, Н.Б. Основы практической гепатологии.- М: Фотре принт, 2015 - 364 с.

35. Гусев, Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дисс... док. мед. наук. -Санкт-Петербург, 2009. - 46с.

36. Добрецов, Г.Е. Альбумин как диагностический показатель при перитоните// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. - М.: Ириус. -1998. - с. 281.

37. Добрецов, Г.Е. Развитие исследований связывающих центров альбумина// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. - М.: Ириус. -1998. - с. 20-28.

38. Добрецов, Г.Е. Степень заполнения организма токсическими веществами. Определение флуоресцентным методом// Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. - М.: Ириус. - 1994. - с. 28-32.

39. Добрецов, Г.Е., Биохимия и физикохимия сывороточного альбумина. Центры связывания органических молекул / Г.Е.Добрецов, Ю.И. Миллер // Альбумин сыворотки крови в клинической медицине. - М.: Ириус. - 1994. - с. 1328.

40. Егорова, Е.Н. Системное воспаление в патогенезе хронической сердечной недостаточности / Е.Н. Егорова, С.И. Сергеева, М.Н. Калинкин, Е. С. Мазур // Верхневолжский медицинский журнал. - 2012. - Т.10, №1. - С.16-19.

41. Жаркова, М.С. Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени: Автореф. дис... канд. мед. наук / М.С. Жаркова - М., 2012. - 18с

42. Жданов, К. В. Особенности микроэкологии кишечника у больных циррозом печени/ Жданов К. В., Захаренко С. М., Гусев Д. А. //Лечение и профилактика. - 2012. - Т.3, №4 - С.36-49.

43. Иваников, И.О. Общая гепатология / И.О. Иванников, В.Е. Сюткин. М. - 2003. - С. 141-45.

44. Ивашкин, В.Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В.Т. Ивашкин, А.О Буеверов // Руководство для врачей. М.:ООО Издательский дом «М-Вести». - 2011.2ира

45. Ивашкин, В.Т. Лечение осложнений цирроза печени // Методические рекомендации для врачей / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Е.А. Федосьина // -2011; М.:Литтерра.

46. Ивашкин, В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т.18., №4. - С.4-13.

47. Ивашкин, В.Т. Функциональная диспепсия / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, В.А. Киприанис. - М.:МЕДпресс, 2011. - 112с.

48. Ильченко, Л.Ю. Проблемы диагностики и лечения основных осложнений цирроза печени / Л.Ю. Ильченко, Е.В. Винницкая, О.С. Васнев // Фарматека. - 2007.- №2. - С.71-78.

49. Каграманова, А.В Портальная гипертензионная колонопатия у больных циррозом печени: клинико-морфологическое исследование: Автореферат дисс... канд. мед. наук. / А.В. Каграманова - М., 2010. - 24с.

50. Казаков, А.А. Влияние Интерлейкина-1 на функциональную активность фагоцитов / А.А. Казаков, М.А. Анциферова // Медицинская иммунология. - 2002. - Т. 4., № 2. - С.122-123.

51. Казарина А.В. Роль пробиотика пробифор в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита: Автореф. дис.канд. мед. наук /А.В. Казарина - Москва, 2009.

52. Калачева, Т.П. Взгляд на проблему портопульмональной гипертензии / Т.П. Калачева, Е.В. Белобородова, Э.И. Белобородова и др. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - №1. - С.13-19.

53. Калинин, А.В. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение / А.В. Калинин, А.И. Хазанов, С.А. Булгаков и др. - М.:Миклош, 2009. -602с.

54. Касьянова, Т. Р. Гемодинамические нарушения и дисфункция миокарда при хронических гепатитах и циррозах печени: Автореф. дис. ... доктора мед. наук / Т.Р. Касьянова - Астрахань, 2015. - 19с.

55. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клиническая лабораторная диагностика. -1998. - №11. - С.21-32.

56. Кислая, С.Н. Диагностика нарушений водного баланса и оценка эффективности терапии отечно-асцитического синдрома методом мультичастотной биоимпедансной спектрометрии у больных алкогольным циррозом печени: Автореф. дисс... канд. мед. наук. / С.Н. Кислая - М., 2013. -18с.

57. Ковтун, А.В. Использование пробиотиков в клинической практике / А.В. Ковтун, А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко и др. // Лечащий врач. - 2011. - №10. -С.74 - 78.

58. Комаров, Ф.И. Руководство по гастроэнтерологии / Ф.И. Комаров, А.Л. Гребенев. - М.: Медицина, 1996. - Том 3. - 720с.

59. Конопля, А.И. Системная продукция цитокинов при развитии дисфункции миокарда у больных с циррозом печени / А.И. Конопля, С.А. Прибылов // Вестник новых медицинских технологий. - 2006. - Т.13., №3. - с.72-74.

60. Конышева, А.А. Цирротическая кардиомиопатия / А.А. Конышева, С.В Моисеев, Е.А. Сагинова и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. -№4. - С.63-68.

61. Костюкевич, О.И Влияние кишечной микрофлоры на здоровье человека. От патогенеза к современным методам коррекции дисбиоза / О.И Костюкевич // Человек и лекарство приложение Русский Медицинский журнал. -2011. - Т.19, №5. - С.304-308.

62. Крутова, Т.В. Значение тканевой допплерэхокардиографии у больных с диффузными поражениями печения: Автореферат дисс. канд. мед. наук. / Т.В. Крутова - М., 2003. - 21с.

63. Лабораторная диагностика синдрома эндогенной интоксикации: Методические рекомендации / Под ред. проф. И.П. Корюкиной. - Пермь, 2005.

64. Лаврентьева, О.А. Особенности микрофлоры желудочно-кишечного тракта при различных клинических формах синдрома раздраженного кишечника: Автореферат дис. ... канд. мед. наук / О.А. Лаврентьева. - М., 2013. - 26с.

65. Левитан, Б.Н. Хроническая патология печени и кишечный микробиоценоз (клинико-патогенетические аспекты) / Б.Н. Левитан, А.Р. Умерова, Н.Н. Ларина. - Астрахань: АГМА, 2010. - 135с.

66. Лопаткина, Т.Н. Лактулоза в лечении печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени / Т.Н. Лопаткина, И.С Кудлинский // Фарматека - 2012,

- №7

67. Лопаткина, Т.Н. Печеночная энцефалопатии в реальной клинической практике: диагностика и принципы лечения / Т.Н. Лопаткина, Е.Л. Танащук // Медицинский совет в поликлинике. - 2013. - №1. - С. 32-38.

68. Лоранская, И.Д. Функциональный анализ микробиоценоза желудочно

- кишечного тракта / И.Д. Лоранская, О.А. Лаврентьева // Болезни органов пищеварения приложение Русский Медицинский журнал. - 2011. - том 19, №17. -С.1057-1061.

69. Лужников, Е.А. Эндотоксикоз при острых эндогенных отравлениях /Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, A.M. Марупов. - М.: Изд-во Бином, 2008. -200 с.

70. Ляшенко, А.А. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации / А.А Ляшенко., В.Ю. Уваров // Доказательная медицина: молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. - М., 1999. - С.150-168.

71. Маев, И.В. Психосоциальные факторы в развитии синдрома раздраженной кишечника, возможности терапии / И.В. Маев, С.В. Черемушкин // Consilium medicum. - 2006. - №7. - С.34-42.

72. Маев, И.В. Современный алгоритм диагностики и лечения синдрома функциональной диспепсии / И.В. Маев, А.А. Самсонов, Д.Н. Андреев и др. // Медицинский совет. - 2013. - №10. - С.6-10.

73. Маколкин, В.И. Внутренние болезни / В.И. Маколкин, С.И. Овчаренко. - М.:«Медицина», 2005. - 592с.

74. Максимов, В.А. Диагностические тесты при заболеваниях органов пищеварения / В.А. Максимов, К.К. Далидович, А.Л. Чернышев, В.Л. Мельников. - Пенза, 2005. - 228с.

75. Максимов, В.А. Патология гепатобилиарной системы и билиарная недостаточность. М.: «АдамантЪ», 2013. - 496 с.

76. Максимов, В.А. Современная терапия заболеваний органов пищеварения /В.А. Максимов, К.К. Далидович, А.Л. Чернышев, К.М. Тарасов, В.А Неронов. - М.: «АдмантЪ»,2011. - 215 - 281 с.

77. Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. - 2000. - №4. - С. 3-14.

78. Маммаев, С.Н. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном / С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина, В.Т. Ивашкин и др. // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2001. -№8. - С. 45—17.

79. Мардарьева, С.В. Портальная гипертензионная гастропатия как проявление портальной гипертензии при циррозе печени (клинико-лабораторные и инструментальные корреляции, особенности терапии): Автореферат дисс... канд. мед. наук. / С.В. Мардарьева. - М., 2006. - 26с.

80. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / Под ред. проф. А.И. Карпищенко. - СПб. - Интермедика. -2001. - 544 с.

81. Медуницын, Н.В. Медиаторы иммунной системы / Н.В. Медуницын // Российская иммунология. - 1999. - № 4. - С.234-236.

82. Мерзликина, Н.Н. Особенности клинического течения, диагностики и лечения больных циррозом печени с наличием инфекционных осложнений: Автореферат дисс. канд. мед. наук. / Н.Н. Мерзликина. - М., 2014. - 24 с.

83. Мехтиев, С.Н. Патогенетические подходы к диуретической терапии асцита / С.Н. Мехтиев, Ю.А. Кравчук, И.В. Субботина и др. // Лечащий врач. -2008. - №7. - С.16-21.

84. Миллер, Ю.И., Добрецов, Г.Е. Клиническая лабораторная диагностика. - 1994. - №5. - с. 20-22.

85. Мироджев, Г.К. Интерлейкин-6 и оксид азота в патогенезе портальной гипертензии и декомпенсации цирроза печени / Г.К. Мироджев, С.А. Авезов, М.М. Гиясов, З.М. Абдуллаева // Клиническая медицина. - 2012. - №1. С.47-49.

86. Митьков, В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике / В.В. Митьков. - М.: Видар, 2005. - 32с.

87. Мулухова, Э.В. Особенности состояния микробиоценоза тонкой кишки при хроническом панкреатите: Автореферат дисс... канд. мед. наук. / Э.В. Мулухова. - М., 2014. - 24с.

88. Мухин, Н.А. Цирроз печени с синдромом портальной гипертензии, осложненный кишечной лимфангиэктазией / Н.А. Мухин, Л.В.Козловская, Т.Н.Лопаткина и др. // Клиническая гепатология, 2008. - №3. - С. 28-32.

89. Надинская, М.Ю. Лечение печеночной энцефалопатии у больных циррозом с позиции доказательной медицины: мифы и реальность / М.Ю. Надинская // Consilium medicum приложение Гастроэнтерология. 2006. - № 1. -С.17-28.

90. Насонов, Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков // Кардиология. - 1999. - № 3. - С. 66-73.

91. Овсянникова, В.В. Клинические особенности и диагностические критерии патологии толстой кишки при циррозах печени: Автореферат дис. ... канд. мед. наук / В.В. Овсянникова - Саратов, 2011. - 23 с.

92. Парфенов, А.И. Висмута трикалия дицитрат в лечении больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника / А.И. Парфенов, И.Н. Ручкина, Г.А. Осипов // Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 8, № 2. - С. 78 - 81.

93. Парфенов, А.И. Мальабсорбция / А.И. Парфенов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - Т. 9, №1. -С.62-66.

94. Парфенов, А.И. Теоретические и прикладные вопросы дисбактериоза кишечника / А.И. Парфенов, Г.А. Осипов, И.Н. Ручкина // Consilium medicum. -2003. - Т.5, № 6. - С.328-330.

95. Писарев, В.Б. Бактериальный эндотоксикоз: взгляд патолога / В.Б. Писарев,Н.В. Богомолова, В.В. Новочадов. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008.208 с.

96. Плотникова, Е.Ю Состояние вегетативной нервной системы при циррозе печени вирусной этиологии / Е.Ю. Плотникова, Е.Н. Баранова, М.В.Краснова и др. // Лечащий врач. - 2013. - №2.-С.38-44.

97. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 2005. - 768с.

98. Покровский, Ю. А. Клиническая значимость синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с бактериальной и небактериальной природой заболевания: Автореферат дисс... канд. мед. наук /Ю.А. Покровский - Москва, 2002.

99. Попова, Е.В. Нарушение состава кишечной микрофлоры в механизмах формирования клинико-морфологических проявлений у больных дивертикулярной болезнью толстой кишки: Автореферат дисс. канд. мед. наук. / Е.В. Попова. - М., 2012. - 24с.

100. Попова, Е.В., Влияние нарушений кишечного биоценоза на формирование клинических проявлений у больных дивертикулярной болезнью толстой кишки/ Е.В. Попова, Э.П Яковенко // Вестник национального медико-хирургического центра. -2010 - том 5 № 2.

101. Прибылов, С.А. Дисфункция миокарда у больных циррозом печени: клиническое значение предшественника мозгового натрийуретического пептида / С.А. Прибылов // Кардиология. - 2006. - Т.7, №8- С.67-72.

102. Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации .№231 от 9 июня 2003 года утвержден отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003).

103. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз // Основы медицинской иммунологии. - М.: Мир. 2006. - С.240.

104. Раевнева, Т.Г. Цирротическая кардиомиопатия / Т.Г. Раевнева, Н.И. Артишевская, А.А. Савченко // Медицинский журнал. - 2013. - №: 3. - С. 119-122.

105. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.:Мир, 2000. - 592с.

106. Садовникова, И.И. Циррозы печени. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения / И.И. Садовникова // Российский медицинский журнал. - 2003. - Т.5, №2. - С.18-22

107. Селиверстов, П.В. Дисбиоз кишечника и пути коррекции у больных с хроническими заболеваниями печени: Автореферат дисс... канд. мед. наук. / П.В. Селиверстов. - Санкт-Петербург, 2011. - 24с.

108. Серебренникова, С.Н. Влияние цитокинов на клетки очага воспаления / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский, Н.В. Семенов // Проблемы и перспективы современной науки: Сб. научных трудов // Под ред. Н.Н. Ильинских - 2009. - Т. 2, № 1. - С.20-22.

109. Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. - 2008. -№6.-С. 5-8.

110. Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. - 2008. -№8.-С. 5-8.

111. Синичева, Ю.И. Клинические и гемодинамические аспекты прогрессирования циррозов печени. Автореферат дисс. канд. мед. наук / Ю. И. Синичева. - Томск, 2011. - 22с.

112. Скрыпник, И.Н. Роль нарушений микробиоценоза кишечника в патогенезе заболеваний внутренних органов / И.Н. Скрыпник, А.С. Маслова // Лики Украины. - 2009. - № 6 (132). - С.65-71.

113. Сторожаков, Г.И. Особенности течения инфекционных осложнений при циррозе печени. / Г.И. Сторожаков, Н.Н. Мерзликина, И.Г. Федоров, Г.Г. Тотолян,

А.А. Карабиненко, С.Д. Косюра, Л.Ю. Ильченко // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2009. - № 5. - С. 10-17.

114. Стратегии по сокращению вредного употребления алкоголя: [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/events/2008/wha61/issues paper3/ru/index.html. - Загл. с экрана.

115. Струтынский, А.В. Эхокардиограмма. Анализ и интерпретация / А.В. Струтынский- Медпресс-информ, 2014 - 208с.

116. Суханов, В.А. Воспалительно-коагуляционный ответ как часть синдрома системной воспалительной реакции (SIRS). / В.А. Суханов // Интенсивная терапия. - 2006. - № 1. - С. 35-41.

117. Тетерина, Л.А. Роль микрофлоры толстой кишки в развитии латентной печеночной энцефалопатии / Л. А. Тетерина, Е. А. Чихачева, П. В. Селиверстов и др. // Лечащий врач. - 2012. - №9. - С.73-78.

118. Умерова, А.Р. Клинико-диагностическое значение антител к микробным эндотоксинам при хронических гепатитах и циррозах печени: Автореферат дисс... канд. мед. наук / А.Р. Умерова - Астрахань, 2004. - 19 с.

119. Умерова, А.Р. Синдром эндогенной интоксикации при хронических гепатитах и циррозах печени. Патогенез, диагностика, лечение: Автореферат дисс. докт. мед. наук / А.Р. Умерова - Астрахань, 2010.

120. Успенский, Ю.П. Функциональная диспепсия в свете современных представлений / Ю.П. Успенский, Е.В. Балукова // Concilium medicum. - 2012. -Т.14, № 8. С.7275.

121. Фаизова, Л.П. Цитокиновый профиль больных с различными этиологическими вариантами хронического рецидивирующего панкреатита / Л.П. Фаизова, В.И. Никуличева, С.Т. Трубицына и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т.12, № 5. - С.77.

122. Федоскова, Т.Г. Взаимосвязь нарушений микробиоциноза желудочно-кишечного тракта и аллергических заболеваний / Т.Г. Федоскова // Трудный пациент. 2004. - Т.2, №2. - С. 6-9.

123. Федосьина, Е.А. Спонтанный бактериальный перитонит. Клиника, диагностика, лечение, профилактика / Е.А Федосьина, М.В Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. -Т.17. - № 2. - С.4-9.

124. Филин, А.В. Эндоскопическая диагностика, первичная и вторичная профилактика кровотечений из расширенных вен пищевода и желудка. / А.В. Филин, Л.М. Мяукина, Е.В. Ким, А.А. Филин // Практическая медицина. - 2008. -№26. - С.37 -40.

125. Хаитов, Р.М., Игнатьева, Г.А., Сидорович, И.Г. Иммунология. / Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. - М.: Медицина, 2002. - 536 с. 32и(97)

126. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова М.: Анахарсис, 2003. - 96 с.

127. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Шерлок Ш., Дули Д. Пер. с англ. Под редакцией З.Г. Апросиной, И.А. Мухина. - М: Гэотар медицина, 1999. - 864с.

128. Шилов, А.М. Место дисбиоза пищеварительного тракта в сердечнососудистом континууме / А.М. Шилов, Л.Г. Агасаров, Петрухина Н. Б., Зорина О. А. // Вестник новых медицинских технологий. - 2014. - №1.

129. Шифф, Ю.Р., Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени. / М.Ф. Соррел, У.С. Мэдрей //Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2012.

130. Яковенко Э.П. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение/Яковенко А.В., Иванов А.Н. и соавт.//Лечащий врач -2011; - № 2. - с.16 - 20.

131. Яковенко, А.В. Цирроз печени: вопросы терапии / А.В. Яковенко, Э.П. Яковенко // Consilium medicum. - 2006. - т.8. - №7. - С. 13-17.

132. Яковенко, Э. П. Инновационные пробиотики ключ к управлению функциями нормальной кишечной микрофлоры / Э. П. Яковенко, С. А. Лаврентьева, А. В. Яковенко // Лечащий врач. - 2012. №7. - С.3032.

133. Яковенко, Э.П Нарушение состава кишечной микрофлоры в механизмах формирования функциональных расстройств кишечника у больных циррозом печени / Э.П Яковенко, А.В. Каграманова, А.В. Яковенко и др. // Терапевтический архив. - 2012. - №2. - С.41-45.

134. Яковенко, Э.П. Абдоминальные боли: механизмы формирования, рациональный подход к выбору терапии / Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко, Н.А. Агафонова и др. // Болезни органов пищеварения приложение Русский Медицинский журнал. - 2009.-N 2.-С.48-53.

135. Яковенко, Э.П. Метаболические заболевания печени как системные проявления дисбактериоза кишечника. Роль пробиотиков в нормализации кишечной микрофлоры / Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко, Н.А. Агафонова // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т.16, №6. - С. 396-401.

136. Яковенко, Э.П. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии / Э.П. Яковенко, А.Н. Иванов, А.В. Казарина и др. // Болезни органов пищеварения приложение Русский Медицинский журнал.- 2008. - Т. 10, № 2. - С.41-46.

137. Яковенко, Э.П. Современные подходы к терапии больных циррозом печени / А.В. Яковенко, А.В .Каграманова, А.С. Прянишникова, А.Н. Иванов, Н.А.Агафонова, Т.В. Волошейникова, Ю.В. Григорьева// Фарматека.- 2012; - № 13.

138. Яковенко, Э.П. Цирроз печени, клинико - патогенетические аспекты / Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко // Фарматека. - 2012. - №13 - С.32-36.

139. Яковлев, М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия- эндотоксиновая агрессия — SIR-синдром и полиорганная недостаточность,как звенья одной цепи / М.Ю. Яковлев // Бюллетень ВНЦ РАМН. -2005. -№1.- С 15-18.

140. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии / Иммунология. - 1997. - №5. - С.7-13.

141. Ярошенко, Е.Б. Сравнительная клиническая характеристика цирроза печени различной этиологии: Автореф..дис.... канд. мед. Наук / Е.Б. Ярошенко. -М., 2010. - 23.

142. Al-Bader, A. A. Bacterial translocation in thioacetamide induced liver cirrhosis in rats / A. A. Al-Bader, T. C. Mathew, H. Abul et al. // J R Coll Surg Edinb. -1998. - Vol. 43, №4, P.278-282.

143. Albillos, A. Increased lipopolysaccharide binding in cirrhotic patines with marked immune and hemodynamic derangement / A. Albillos, A. De la Hera, M. González, et al. // Hepatology. - 2003. - №37. - P.208-217.

144. Albillos, A. Serum lipopolysaccharide-binding protein prediction of severe bacterial infection in cirrhotic patients with ascites / A. Albillos, A. De-la-Hera, M. Alvarez-Mon // The Lancet. - 2004. Vol. 363 - P.1608-1610.

145. Almeida, J. Gut flora and bacterial translocation in chronic liver disease / J. Almeida, S. Galhenage, J. Yu et al. // World J. Gastroenterol.. - 2006. - Vol. 12, №10 -P. 1493-1502.

146. Alqahtani, S. Cirrhotic cardiomyopathy / S. Alqahtani, T. Fouad, S. Lee. // Semin. Liver Dis.. - 2008. - Vol. 28, №1. - P.59-69.

147. Arvaniti, V. Infections in patients with cirrhosis increase mortality fourfold and should be used in determining prognosis / V. Arvaniti, G. D'Amico, G. Fede et al. // Gastroenterol.. - 2010. - Vol. 139, №4. - P.1246-1256.

148. Backhed, F. Defining a healthy human gut microbiome: current concepts, future directions, and clinical applications / F. Backhed, C.M. Fraser, Y. Ringel et al. // Cell Host Microbe. - 2012. - Vol. 12, №5 - P.611-622.

149. Baik, S.K. Cirrhotic cardiomyopathy / S.K. Baik, T.R. Fouad, S. Lee // Orphanet Journal of Rare Diseases - 2007. - Vol. 2. - P.15.

150. Bass N.M., Mullen K.D., Sanyal A. et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. - N Engl J Med. 2010; - 362(12): 1071-81.

151. Bauer, T.M. Small intestinal bacterial overgrowth in human cirrhosis is associated with systemic endotoxaemia / T.M. Bauer, H. Schwacha, B. Steinbruckner et al. // Am J Gastroenterol.. - 2002. - Vol.97, - P.2364-2370.

152. Bernardi, M. Cirrhotic cardiomyopathy / M. Bernardi // Clinical Liver Disease. - 2013. - Vol.2, №3, P.99-101.

153. Bissel D. M., Maher J. J. Hepatic fibrosis and cirrhosis. In: Zakim D., Boyer T. D. (eds) Hepatology. A textbook of liver disease. 4th ed. Saunders Science (USA); 2003. 395-416.

154. Blachier, M. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data / M. Blachier, H. Leleu, M. Peck-Radosavljevic et al. // J. Hepatology. - 2013. - Vol.58. - P.593-608.

155. Booz, G.W. Paracrine actions of cardiac fibroblasts on cardiomyocytes: implications for the cardiac renin-angiotensin system / G.W. Booz, D.E. Dostal, K.M. Baker // Am J Cardiol.. - 1999. - Vol. 83. - P.44H-47H.

156. Bozkurt, B. Pathophysiological^ relevant concentrations of tumor necrosis factor-alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats / B. Bozkurt, S.B. Kribbs, F.J. Clubb et al. // Circulation. - 1998. - Vol.97 - P.1382-1391.

157. Bruno, S. Predicting mortality risk in patients with compensated HCVinduced cirrhosis: a long-term prospective study / S. Bruno, M. Zuin, A. Crosignani et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2009. - V. 104. - №5. - P. 1147-1158.

158. Bryant, D. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-alfa / D. Bryant, L. Becker, J. Richardson et al. // Circulation. -1998. - Vol.97- P.1375-1381.

159. Bures, J. Small intestinal bacterialovergrowth syndrome / J. Bures, J. Cyrany, D. Kohoutova et al. // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol.16, №24. - P.2978-2990.

160. Caly, W. R. A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis / W. R. Caly, E. Strauss // Journal Hepatology. - 1993. -Vol. 18 (3). - P. 353358.

161. Camilleri, M. Serotonin in the gastrointestinal tract / M. Camilleri // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2009. - №16. - P.53-59.

162. Caraceni. P. The endocannabinoid system and liver diseases / P. Caraceni, M. Domenicali, M. Bernardi // J. Neuroendocrinol.. - 2008. - Vol.20 (Suppl. 1). - P. 4752.

163. Castellanos-Pallares, G. Anatomical cardiac alterations in liver cirrhosis: An autopsy study / G. Castellanos-Pallares, N.X. Ortiz-Olvera, L.M. GómezJiménez et al. // Ann. Hepatol. - 2011. - Vol.10, №3. - P.321-326.

164. Cohen, M.C. Cytokine function / M.C. Cohen, S. Cohen // Amer. J. Clin. Pathol. - 1996. - Vol.105. - P.589-598.

165. Corfield, A.P. Mucins and mucosal protection in the gastrointestinal tract: new prospects for mucins in the pathology of gastrointestinal disease / A.P. Corfield, N. Myerscough, R. Longman et al. // Gut. - 2000. - Vol.47. - P.589-594.

166. Desai, A.P. Persistent spontaneous bacterial peritonitis: a common complication in patients with spontaneous bacterial peritonitis and a high score in the model for end-stage liver disease / A.P. Desai, N. Reau, K.G. Reddy et al. // Therap Adv Gastroenterol.. - 2012. - Vol.5, №5 - P. 275-283.

167. Desai, M.S. Hypertrophic cardiomyopathy and dysregulation of cardiac energetics in a mouse model of biliary fibrosis / M.S. Desai, Z. Shabier, M. Taylor et al. // J. Hepatology. - 2010. - Vol.51, №6. - P.2097-2107.

168. Drossman, D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process / D. A. Drossman // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, №5 - P.1377-1390.

169. Dunn W., Jamil L.H., Brown L.S. et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis // Hepatology. - 2005. - № 41 (2). - C. 307-328.

170. Farrokhyar, F. Functional Gastrointestinal Disorders and Mood Disorders in Patients with Inactive Inflammatory Bowel Disease: Prevalence and Impact on Health / F. Farrokhyar, J.K. Marshall, B. Easterbrook et al. // Inflamm Bowel Dis. -2006. - Vol.12, №1 - P.38-45.

171. Feghali, C.A. Cytokines in acute and chronic inflammation / C.A. Feghali, T.M. Wright // Frontiers in Bioscience. 1997. - Vol.2. - P. 12-26.

172. Feng, L. Plasma endothelin in patients with endotoxemia and dynamic comparison between vasoconstrictor and vasodilator in cirrhotic patients / L. Feng, JiXin Li, M. Chun Et al // World J. Gastroenterol.- 2001. - V.7. - №1. - P. 126-127.

173. Figueiredo, A. The end-organ impairment in liver cirrhosis: appointments for critical care / A. Figueiredo, F. Romero-Bermejo, R. Perdigoto et al. // Critical Care Research and Practice. - 2012; 2012: 539412 [DOI:10.1155/2012/539412].

174. Follo, A. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis / A. Follo, J.M. Llovet, M. Navasa et al. // Hepatology. - 1994. - Vol.20. - P.1495-1501.

175. Forrest E.H., Evans C.D.J., Stewart S. et al. Analysis of factors predictive of mortality in alcoholic hepatitis and derivation and validation of the Glasgow alcoholic hepatitis score // Gut. - 2005. - № 54. - C. 1174-1179.

176. Fouad. Y.M. Hepato-cardiac disorders / Y.M. Fouad, R. Yehia // J. Hepatology. - 2014. - 27. - Vol.6, №1. - P.41-54.

177. Fourlas, C.A. Cirrhotic Cardiomyopathy / C.A. Fourlas, A.A. Alexopoulou // J. Cardiol. - 2004. - Vol.45. - P.114-120.

178. Franfa A., Giordano H.M., Seva-Pereira T., Soares E.C. Five days of ceftriaxone to treat spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients. // World J Gastroenterol. - 2002. - № 37. - C. 119-122.

179. Frances R., Munoz C., Zapater P., Uceda F., Gascon I., Pascual S. et al. Bacterial DNA activates cell mediated immune response and nitric oxide overproduction in peritoneal macrophages from patients with cirrhosis and ascites // Gut . - 2004. - № 53. - C. 860-864.

180. Fujimoto M., Uemura M., Kojima H. et al. Prognostic Factors in severe alcoholic Liver injuri. Nara Liver Study Group // Alcohol Clin. Exp. Res. - 1999. -№ 23 (4). - C. 33S-38S.

181. Gao B., Seki E., Brenner D.A., Friedman S., Cohen J.I., Nagy L., Szabo G., Zakhari S. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011 Innate immunity in alcoholic liver disease // Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2011. - № 4. - C. 516-525.

182. Gasanov, N. Cirrhotic cardiomyopathy: A cardiologist's perspective / N Gassanov, E. Caglayan, N. Semmo et al. // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol 20, №42. - P.15492-15498.

183. Gautreaux, M.D. Bacterial translocation from the gastrointestinal tract to various segments of the mesenteric lymph node complex / M.D. Gautreaux, E.A. Deitch, R.D. Berg // Infect Immun. - 1994. - Vol.62, №5. - P.2132-2134.

184. Goel, A. Gut microbiota and liver disease / A. Goel, M. Gupta, R. Aggarwal // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2014. - Vol.29, №6. -P.1139.

185. Goldhaber, J.L. Effects of TNF-alpha on [Ca2+] ans contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes / J.L. Goldhaber, K.H. Kim, P.D. Natterson et. al. // Am. J. Physiol. - 1996. - Vol.271. - P.1449-1455.

186. Goulis, J. Bacterial infection in the pathogenesis of variceal bleeding. Is there any role for antibiotic prophylaxis in the cirrhotic patient / J. Goulis // Annals of Gastroenterology. - 2001. - Vol. 14,№3. - P.205-211.

187. Guarner, C. Bacterial translocation and its consequences in patients with cirrhosis / C. Guarner, G. Soriano // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2005 - Vol.17, №1. - P.27-31.

188. Guarner, C. Increased serum nitrite and nitrate in patients with cirrhosis of the liver: relationship to endotoxemia / C. Guarner, G. Soriano, A. Tomas et al. // Hepatology. - 1993. - Vol.18, №5. - P.1139-1143.

189. Guevara, P. Hepatorenal syndrome / P. Guevara, M. Arroyo, J. Rodés // J. Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P.1819-1827.

190. Guillo, P. Long-term prognosis in patients with alcoholic cardiomyopathy and severe heart failure after total abstinence / P. Guillo, J. Mansourati, B. Maheu et al. // Am J. Cardiol. - 1997. - Vol.79. - P.1276-1278.

191. Guinane, C.M. Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ / C.M. Guinane, P.D. Cotter // Therap Adv Gastroenterol. - 2013. - Vol.6. - P.295-308.

192. Gupta, A. Role of small intestinal bacterial overgrowth and delayed gastrointestinal transit time in cirrhotic patients with minimal hepatic encephalopathy / A. Gupta, R.K. Dhiman, S. Kumari et al. // J. Hepatology. - 2010. - Vol.53. - P.849-855.

193. Gut transit is associated with gastrointestinal symptoms and gut hormone profile in patients with cirrhosis / E. Kalaitzakis, R. Sadik, J. J. Holst et al. // Clin Gastroenterology Hepatology. - 2009. - Vol. 7 (3). - P. 346-52.

194. Gwee, K.A. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1 beta in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome / K.A. Gwee, S.M. Collins, N.W. Read et al. // Gut. - 2003. - Vol.52. - P.523-526.

195. Habib, F. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy / F. Habib, D. Springall, G. Davies et al. // Lancet. - 1996. -Vol.93. - P.704-711.

196. Henriksen, J.H. Acute non_selective beta_adrenergic blockade reduces prolonged frequency_adjusted Q—T interval (QTc) in patients with cirrhosis / J.H. Henriksen // J. Hepatol. - 2004. - Vol.40. - P.239-246.

197. Holmes, E. Gut microbiota composition and activity in relation to host metabolic phenotype and disease risk / E. Holmes, J.V. Li, J.R. Marchesi, J.K. Nichols // Cell Metabolism. - 2012. - Vol.16, №5. - P.559-564.

198. Hoyert, D.L. Deaths: preliminary data for 2011 / D.L. Hoyert, J. Xu // Natl Vital Stat Rep. - 2012. - Vol.61. - P.1-52.

199. Kowalcki, H. The cardiac output at rest in Laennec's cirrhosis / H. Kowalcki, W. Abelmann // J. Clin. Invest.. - 1953. - Vol.32, №10. - P.1025-1033.

200. Kuntz E., Kuntz H-D. Hepatology, Textbook and Atlas. Verlag: Springer Medizin Verlag Heidelberg; 2008.

201. Lata, J. The effect of probiotics on gut flora, level of endotoxin and Child-Pugh score in cirrhotic patients: results of a double-blind randomized study / J. Lata,I. Novotny, V. Pribramska et al. // Europ. J. Gastroenter. and Hepatol. - 2007. -V. 19.-№12.-P. 1111-1113.

202. Lebrec, D. Complications of portal hypertension in adults: a French consensus / D. Lebrec, J. P. Vinel, J. L. Dupas // Eur. Journal Gastroenterology, Hepatology. - 2005. -Vol 17(4). - P. 402-410.

203. Lin, H.C. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome / H.C. Lin // JAMA. - 2004. - Vol. 292. -P.852-858.

204. Liu, H. Contribution of nitric oxide to the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats / H. Liu, Z. Ma, S. Lee // Gastroenterology. -2000. - Vol.118. - P.937-944.

205. Liu, S. G-protein-mediated supression of L-type C++ current by interleukin-1 beta in cultured rat ventricular myocytes / S. Liu, K.D. Schreur // AmJ.Physiol. - 1995. - Vol.268. - P.339-C349.

206. Lopez-Talavera, J.C. Thalidomide inhibits tumor necrosis alpha, cedreases nitric oxide synthesis and ameliorates the hyperdynamic circulatory syndrome in portal-hypertensive rats / J.C. Lopez-Talavera, G. Cadelina, J. Olchowski et al. // Hepatology. - 1996. - Vol.23. - P.1616-1621.

207. Lozano, R. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study2010 / R. Lozano, M. Naghavi, K. Foreman // Lancet. - 2012. - Vol.380. - P. 2095-2128.

208. Mahmoud, H.S. Role of Portal Hypertension in Prediction of Bacterial Infection in Decompensated Cirrhosis / H.S. Mahmoud, S.E. El-Din, S. Bazeed // Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol.4. - P.97-104.

209. Marcellin P. Hepatitis B and hepatitis C in 2009 / P. Marcellin // Liver International. - 2009. - Vol. 29 (Suppl. 1). - P. 1-8.

210. McTiernan, C.F. Interleukin-1-beta inhibits phospholamban gene expression in cultured cardiomyocytes / C.F. McTiernan, B.H. Lemster, C. Frye et al. -Circ. Res. - 1997. - Vol.81. - P.493-503.

211. Mendez, C. Alcoholic liver disease. Advanced Therapy in gastroenterology and liver disease / C. Mendez, L. Marsano, D.B. Hill, C.J. McClain // T.M. Bayless, A.M. Diehl - 2005. - Vol.115. - P.665-670.

212. Milani, A. Cirrhotic cardiomyopathy / A. Milani, R. Zaccaria, G. Bombardier et al. // Dig. Liver Dis. - 2007. - Vol.39. - P.507—515.

213. Moller, S. Cardiovascular complications of cirrhosis / S. Moller, J. Henriksen // Gut. - 2008. - Vol.57, №2. - P.268-278.

214. Nelson, D.R. Activation of tumor necrosis factor a svstem in chronic hepatitis С infection / D.R. Nelson, H.L. Lim, C.G. Marousis et al. // Dig. Dis. Sci. 1997. - №42. - P.2487-2494.

215. Nikaido, H. Permeability of the lipid domains of bacterial membranes / H. Nikaido // Advances in Membrane Fluidity. - 1990. - Vol.4. - P.165-190.

216. Noack, F. Zirrhotische cardiomyopathy / F. Noack, A. Zipprich, M. Dollinger // Hepatitis&more. - 2011. - №1. - P. 45-47.

217. Pagani, F.D. Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factor-alfa in conscious dogs / F.D. Pagani, L.S. Baker, C. Hsi et al. // J.Clin.Invest. - 1992. - Vol. 90. - P. 389-398.

218. Palmer, J.N. Interleukin-1 beta induces cardiac myocyte growth but inhibits fibroblast proliferation in culture / J.N. Palmer, W.E. Hartogensis, M. Patten et al. // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol.95. - P.2555-2564.

219. Parfieniuk, A. Role of cannabinoids in chronic liver diseases / A. Parfieniuk, R. Flisiak // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol.14, №40. - P.6109-6114.

220. Peck-Radosavljevic et al. // J. Hepatology. - 2013. - Vol.58. - P.593-608.

221. Pinzone, M.R. Microbial translocation in chronic liver diseases. M.R. Pinzone, B.M. Celesia, M.Di Rosa et al. // Int. J. Microbiol. - 2012. - Vol. 2012. -. (DOI: 10.1155/2012/694629).

222. Piper, R.D. Myocardial dysfunction in sepsis / R.D. Piper // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1998. - Vol.25. - P.951-954.

223. Piscaglia, F. Left ventricular volumes in liver cirrhosis / F. Piscaglia, M. Valgimigli, C. Rapezzi et al. // Digestive and Liver Dis.. - 2000. - Vol.32, №5. - P.392-397.

224. Pozzi, M. Time-course of diastolic dysfunction in different stages of chronic HCV related liver diseases / M. Pozzi, E. Redaelli, L. Ratti et al. // Minerva Gastroenterologica e Dietologica. - 2005. - Vol.51, №2. - P.179-186.

225. Prevalence of dyspepsia in liver cirrhosis: a clinical and epidemiological investigation / M. Grassi, B. Albiani, A. De Matteis et al. // Minerva Med. - 2001. -Vol. 92(1). - P. 7-12.10

226. Pugh, R.N. Transection of the esophagus for bleeding esophageal varices / R.N. Pugh, I.M. Murray-Lyon, J.L. Dawson et al. // Br. J. Surg. - 1973. - Vol.60, №8. -P.646-649.

227. Raizada, V. Intracardiac and intrarenal renin-angiotensin systems: mechanisms of cardiovascular and renal effects / V. Raizada, B. Skipper, W. Luo, J. Griffith // J. Investig Med. - 2007. - Vol.55. - P.341-359.

228. Regulation of megakaryopoiesis / K. Kaushansky, J. Loscalzo, A.I Schafer et al. // Thrombosis and hemorrhage. - 2003. - P. 120-39.

229. Ruan, P. Changes of plasma D(-)-lactate, diamine oxidase and endotoxin in patients with liver cirrhosis / P. Ruan, Z.J. Gong, Q.R. Zhang // Hepatobiliary & pancreatic diseases international. - 2004. - Vol.3, №1. - P.58-61.

230. Sawant, P. Management of cardiopulmonary complications of cirrhosis. / P. Sawant, C. Vashishtha, M. Nasa // International Journal of Hepatology. - Vol.2011 (2011), (DOI: 10.4061/2011/28056).

231. Schuppan, D. Liver cirrhosis / D. Schuppan, N.H. Afdhal // - Lancet. -2008. - V.371, №9615. - P.838-851.

232. Seta, Y. Basic mechanisms in herart failure: the cytokine hypothesis / Y. Seta, K. Shan, B. Bozkurt et al. // J.Cardiac Failure. - 1996. - Vol.2. - P.243-249.

233. Shaikh, S. Frequency of cirrhotic cardiomyopathy in patientswith cirrhosis of liver: A tertiary care hospital experience / S. Shaikh, M. Abro, I. Qazi, A. Yousfani // Pakistan Journal of Medical Sciences. - 2011. - Vol.27, №4. - P.744-748.

234. Singh, V.V. Small bowel bacterial overgrowth: presentation, diagnosis, and treatment / V.V. Singh, P.P. Toskes // Curr Treat Options Gastroenterol. - 2004. -Vol.7, №1. - P.19-28.

235. Sogni, P. Endotoxemia: an unnecessary but aggravating condition in portal hypertension? / P. Sogni, R. Moreau, D. Lebrec // Journal of Hepatology. - 1999. -Vol.30, №6. - P.1160-1162.

236. Spiller, R.C. Postinfectious irritable bowel syndrome / R.C. Spiller // Gastroenterology. - 2003. -Vol. 124. - P.1662-1671.

237. Szabo, G. Innate immune response and hepatic inflammation / G. Szabo, P.Mandrekar, A. Dolganiuc // Semin. Liver Dis. - 2007. - V.27. - №4. - P. 339-350.

238. Thaik, C.M. Interleukin-lbeta modulates the growth and phenotype of neonatal rat cardiac myocytes / C.M. Thaik, A. Calderone, N. Takahashi, W.S. Colucci // J. Clin. Invest. - 1995. - Vol.96. - P.1093-1099.

239. Thalheimer, U. Infection, coagulation and variceal bleeding in cirrhosis / U. Thalheimer, C.K. Triantos, D.N. Samonakis et al. // Gut. - 2005. - Vol.54, №4. -P.556-563.

240. Theocharidou, E. Cardiac dysfunction in cirrhosis - does adrenal function play a role? A hypothesis / E. Theocharidou, A. Krag, F. Bendtsen, S. M0ller // Issue Liver International. - 2012. - Vol.32, №9, P.1327-1332.

241. Trautwein, C. Cytokines: Interleukin-6 and TNF signaling / C. Trautwein // Liver Cirrhosis: From Pathophysiology to Disease Management. // International Congress Center Dresden. Falk Symposium 162. Abstracts of Invited Lectures. -October 13- 14, 2007. - P.23-24.

242. Tsochatzis, E.A Liver cirrhosis / E.A Tsochatzis, J. Bosch, A.K. Burroughs // The Lancet. - 2014. - Vol.383, №9930. - P.1749-1761.

243. Tsochatzis, E.A. New therapeutic paradigm for patients with cirrhosis / E.A. Tsochatzis, J. Bosch, A.K. Burroughs // Hepatology. - 2012. - Vol.56, №5. -P.1983-1992.

244. Vajro, P. Microbiota and Gut-Liver Axis: Their Influences on Obesity and Obesity-Related / P. Vajro, G. Paolella, A. Fasano // Liver Disease. - 2012. - Vol. 12, №5. - P.611-622.

245. von Hahn, T. Relevance of endotoxin receptor CD14 and TLR4 gene variants in chronic liver disease / T. von Hahn, J. Halangk, H. Witt et al. // Scandinavian journal of gastroenterology. - 2008. - Vol.43, №5. - P.584-592.

246. Walters, B. Detection of bacterial overgrowth in IBS using the lactulose H2 breath test: comparison with 14C-Dxylose and healthy controls / B. Walters, S.J. Vanner // Am J Gastroenterol. - 2005. - Vol.100 - P.1566-1570.

247. Weisensee, D. Effects of cytokines on the contractility of cultured cardiac myocytes / D. Weisensee, J. Bereoter-Hahn, W. Schoeppe, I. Low-Friedrich // Int. J. Immunopharmacol. - 1993. - Vol.15. - P.581-587.

248. Wiest, R. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis / R. Wiest, M. Lawson, M. Geuking // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol.60. - P.197-209. (223)

249. Yang, C.Y. Small-intestinal bacterial overgrowth in patients with liver cirrhosis, diagnosed with glucose H2 or CH4 breath tests / C.Y. Yang, C.S. Chang, G.H. Chen // Scand. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol.33. - P.867-871.

250. Yilmaz, V.T. The relationship of increased serum brain natriuretic peptide levels with hepatic failure, portal hypertension and treatment in patients with cirrhosis / V.T. Yilmaz, C. Eken, A.B. Avci et al. // Turk J Gastroenterol. - 2010. - Vol.21. -P.381-386.

251. Yokoyama, T. Tumor necrosis factor-alfa provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes / T. Yokoyama, M. Nakano, J.L. Bednerczyk et al. // Circulation. - 1997. - Vol.95. - P.1247-1252.

252. Yakovenko, E.P. Grigoriev P. Y. / Is irritable bovel syndrom related to altered gut flora? / E.P. Yakovenko, P. Y. Grigoriev // Gut.- 1997. - Vol. 41, supp.3, P.-A12.

253. Ziada, D. Predictive value of N-terminal pro B-type natriuretic peptide in tissue doppler-diagnosed cirrhotic cardiomyopathy / D. Ziada, R. Gaber, N. Kotb et al. // Heart Mirror Journal. - 2011. - Vol.5, № 1. - P.264-270.