Молекулярно-генетический анализ синдрома Рубинштейна-Тейби в Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Исмагилова Ольга Раисовна

• Исмагилова Ольга Раисовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Исмагилова Ольга Раисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования:

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объём диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о синдроме Рубинштейна-Тейби

1.2 Клиническая характеристика СРТ

1.3 Клиническая диагностика СРТ

1.4 Картирование генов СКЕББР и ЕР300, ответственных за СРТ

1.5 Строение и функции белков СВР и р300

1.6 Генетические дефекты в генах, ответственных за СРТ

1.7 Гено-фенотипические корреляции

1.8 Аллельные заболевания, связанные с дефектами в генах СКЕББР и ЕР300

1.9 Дифференциальная диагностика СРТ

1.10 Роль метилирования ДНК в патогенезе хроматинопатий

1.11 Методы молекулярной диагностики СРТ

1.12 Подходы к терапии СРТ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика выборки

2.2 Методы исследования

2.2.1 Забор венозной крови

2.2.2 Выделение геномной ДНК

2.2.3 Мультиплексная амплификация лигированных зондов

2.2.4 Массовое параллельное секвенирование

2.2.5 Анализ т silico

2.2.6 Полимеразная цепная реакция

2.2.7 Электрофорез в ПААГ

2.2.8 Секвенирование по Сенгеру

2.2.9 Анализ эпигенетических сигнатур

2.2.10 Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Разработанная система поиска мутаций при СРТ и её характеристика

3.2 Доли генетических вариантов СРТ в исследованной выборке

3.3 Спектр и доли мутаций в исследованных генах

3.3.1 Спектр мутаций в гене СКЕББР

3.3.2 Спектр мутаций в гене ЕР300

3.3.3 Локализация миссенс-вариантов в генах СКЕББР и ЕР300

3.3.4 Выявленный патогенный вариант в гене 8ЯСЛР

3.4 Определение эписигнатуры ДНК как вспомогательный метод диагностики

3.5 Оптимизация алгоритма молекулярно-генетической диагностики при подозрении на СРТ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГПС - генитопателларный синдром

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПААГ - полиакриламидный гель

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

еРНК - энхансерная РНК

мРНК - матричная РНК

СБО - синдром Боринга-Опитца

СВШ - синдром Видемана-Штайнера

СК - синдром Кабуки

СКдЛ - синдром Корнелии де Ланге

СКС - синдром Коффина-Сирис

СРТ - синдром Рубинштейна-Тейби

СФХ - синдром Флоатинг-Харбор

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

ЭЭГ - электроэнцефалография

BRD - (англ. bromodomain) - бромодомен

CH (1-3) - (англ. cysteine/histidine-rich region) - гистидин-цистеин-богатый регион FISH - (англ. fluorescent in situ hybridization) - флуоресцентная гибридизация in situ HAT - (англ. histone acetyltransferase domain) - гистонацетилтрансферазный домен HDACi - (англ. histone deacetylase inhibitors) - ингибиторы гистондеацетилаз HGMD - (англ. The Human Gene Mutation Database) - крупнейшая база данных мутаций в генах человека

KIX - (англ. kinase inducible domain of CREB interacting domain) - индуцируемый киназой домен взаимодействия с CREBP

MLPA - (англ. multiplex ligation-dependent probe amplification) - метод мультиплексной амплификации лигированных зондов

NCBD - (англ. nuclear coactivator binding domain) - домен, связывающий коактиватор ядерного рецептора

NGS - (англ. next generation sequencing) - массовое параллельное секвенирование NMD - (англ. nonsense-mediated mRNA decay) - нонсенс-опосредованный распад мРНК NRID - (англ. nuclear receptor interaction domain) - домен взаимодействия с ядерным рецептором

PHD - (англ. plant homeodomain) - растительный гомеодомен

SSCP - (англ. Single-strand conformation polymorphism) - конформационный полиморфизм одноцепочечной ДНК

VUS - (англ. variants of uncertain significance) - варианты неопределённого клинического значения

TAZ (1-2) - (англ. Transcriptional-adaptor zinc-finger domain) - цинк-связывающий транскрипционный адаптер

ZZ - (англ. ZZ-type zinc finger domain) - цинк-связывающий мотив типа ZZ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетический анализ синдрома Рубинштейна-Тейби в Российской Федерации»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Синдром Рубинштейна-Тейби (СРТ) - мультисистемная патология, характеризуемая умственной отсталостью и задержкой постнатального роста в сочетании с расширением дистальных фаланг первых пальцев кистей и стоп, комплексом лицевых дизморфизмов: густые арковидные брови, опущенные вниз внешние углы глаз, гипертелоризм, широкая переносица, «клювовидный» нос с выступающей колумеллой, низко посаженные ротированные назад ушные раковины, аномалии роста зубов, а также, зачастую - с разнообразными пороками развития внутренних органов, которые, вместе с фенотипическими особенностями, составляют узнаваемую картину заболевания [1].

В настоящее время выделяют два генетических варианта СРТ - тип 1 и тип 2, ассоциированные с патогенными и вероятно патогенными вариантами (далее по тексту для краткости могут также быть обозначены как «мутации») в генах СЯЕББР и ЕР300, соответственно [2]. Фенотипические признаки СРТ-1 и СРТ-2 в большинстве случаев схожи и укладываются в представленную выше классическую картину СРТ, однако среди выявленных случаев СРТ-2 встречаются и более мягкие фенотипы, что затрудняет распознавание синдрома при первичном медико-генетическом консультировании [3]. СРТ наследуется по аутосомно-доминантному типу, отражающему чувствительность организма к дозе генов [4]. Продукты экспрессии генов СЯЕББР и ЕР300 - СВР и р300 -являются транскрипционными коактиваторами с функцией лизинацетилтрансферазы, они участвуют в регуляции транскрипции, влияют на поддержание хроматина в «открытом» для взаимодействий состоянии, а также выполняют роль каркаса и стабилизатора различных белков в комплексах инициации транскрипции [5,6]. Аутосомно-доминантный тип наследования указывает на чувствительность организма к гаплонедостаточности функционирующих белков и критическое нарушение регуляции транскрипции множества подконтрольных им генов [7].

По рекомендованному в настоящее время алгоритму диагностики СРТ с поиском делеций или дупликаций, а затем - точковых мутаций в генах СЯЕББР и ЕР300, молекулярно-генетически подтвердить диагноз удаётся в 50-55% и 5-8% случаев для каждого гена, соответственно, среди которых 10-16% составляют крупные внутригенные

перестройки, тогда как частота точковых мутаций превышает 50% [1]. Несмотря на высокую степень гомологии генов СЯЕББР и ЕР300 и продуктов их экспрессии, к настоящему моменту не определена природа вариабельности клинических проявлений внутри синдрома и гено-фенотипические корреляции. До 40% пациентов не показывают дефекта в ассоциированных с СРТ генах, что позволяет предположить дополнительные, пока не установленные, причины формирования СРТ-подобного фенотипа. Внедрение технологий массового параллельного секвенирования позволило дополнительно обнаружить у 1-2% пациентов с СРТ-подобным фенотипом мутации в генах, ответственных за эпигенетические модификаторы в клетке (к которым также относятся СЯЕББР и ЕР300), и связанных с патогенетически близкими синдромами, для которых описаны случаи фенотипического сходства с СРТ (в их числе БЯСАР - синдром Флоатинг-Харбор (СФХ), КМТ2А - синдром Видемана-Штайнера (СВШ), и некоторые другие) [8,9].

Степень разработанности темы

На сегодняшний день частота встречаемости СРТ принята за 1:100000-125000 человек [10]. Зарубежные исследования отражают долгий путь от первых клинических описаний синдрома до расширяющегося спектра фенотипов, связанных с мутациями в генах СКЕББР и ЕР300, а внедрение новых методов генетических и функциональных исследований в последние десятилетия позволило предположить некоторые патогенетические механизмы развития заболевания [12]. В русскоязычной литературе представлены единичные описания случаев СРТ, и вопрос распространённости и молекулярно-генетической структуры синдрома остаётся неисследованным [12-23]. С учётом выявляемой в последние годы генетической гетерогенности, актуальной становится проблема дифференциальной диагностики СРТ среди других форм синдромальной умственной отсталости, которые могут иметь особенности клинического ведения на протяжении жизни, а в перспективе - прогнозы в плане терапевтических медикаментозных воздействий в зависимости от выявленного генетического дефекта [1,8, 24].

Таким образом, в настоящее время исследований больших групп пациентов с диагнозом СРТ в России не проводилось, не разработан алгоритм молекулярно-

генетической диагностики. Соответственно, на данном этапе СРТ в России является малоизученной нозологической формой.

Цель исследования

Целью настоящего исследования является молекулярно-генетический анализ синдрома Рубинштейна-Тейби в выборке больных из РФ.

Задачи, решаемые в ходе исследования:

1. Разработать систему поиска мутаций в генах, ответственных за синдром Рубинштейна-Тейби (СРТ), с последовательным использованием технологий мультиплексной амплификации лигированных зондов (МЬРЛ) и массового параллельного секвенирования (N08) и оценить её эффективность.

2. Определить доли тестируемых генетических форм в выборке больных с клиническими признаками СРТ.

3. Определить спектр и доли мутаций в исследованных генах.

4. Определить эффективность использования эписигнатур ДНК для подтверждения диагноза СРТ.

5. Оптимизировать алгоритм молекулярно-генетической диагностики при подозрении на СРТ в РФ.

Научная новизна

Впервые в РФ проведено исследование крупной выборки пациентов с подозрением на СРТ, определена генетическая структура и спектр мутаций в генах СЯЕББР и ЕР300, а также молекулярно-генетически подтверждена возможность участия других генов в формировании СРТ-подобного фенотипа. Впервые показана высокая эффективность разработанной системы определения эписигнатур для подтверждения диагноза СРТ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определение доли тестируемых генетических вариантов в общей структуре СРТ позволит оптимизировать алгоритм молекулярно-генетической диагностики СРТ, в то время как уточнение генетической гетерогенности позволит глубже понять природу заболевания. Внедрение в диагностическую практику методов массового параллельного секвенирования (NGS) позволит удешевить процесс установления молекулярно-генетической причины заболевания у больных с СРТ-подобным фенотипом.

В ходе исследования была разработана и внедрена в практику ФГБНУ «МГНЦ» NGS-панель «Синдром Рубинштейна-Тейби», включающая основные гены СРТ -СЯЕББР и ЕР300, а также, в целях дифференциальной диагностики, ген БЯСАР, мутации в котором ассоциированы с СФХ, для которого описаны случаи сходства клинических особенностей с СРТ у отдельных пациентов. На основе полученных данных была разработана и испытана методика определения эписигнатуры СРТ, показавшая свою эффективность в качестве биомаркера СРТ как синдрома, прогнозируемо изменяющего уровень метилирования генома.

Методология и методы диссертационного исследования

Основой для данного диссертационного исследования послужили научные работы зарубежных и отечественных исследователей, посвящённые синдромальным формам умственной отсталости, изучению её причин и разработке молекулярно-генетической и функциональной диагностики.

В работе были использованы методы: мультиплексной амплификации лигированных проб (MLPA), NGS, полимеразной цепной реакции (ПЦР), электрофореза в полиакриламидном геле (ПААГ), прямого автоматического секвенирования по Сенгеру, методы статистической обработки данных и биоинформатического анализа данных NGS.

Положения, выносимые на защиту

1. Последовательное применение методов МЬРЛ и N08 у 158 пациентов позволило подтвердить диагноз в 41,7% случаев, при этом в 12% случаев были обнаружены крупные делеции и дупликации, в 30,4% случаев - малые мутации в генах СЯЕББР и ЕР300, две из которых были выявлены методом прямого автоматического секвенирования по Сенгеру в связи с подозрением на потерю одного из экзонов на этапе MLPA. Две малых мутации были выявлены на двух хромосомах каждая у пробандов из двух неродственных семей. Также в 5 случаях (3,2%) были обнаружены варианты неопределённого клинического значения.

2. Распределение вариантов между генами демонстрирует значительное преобладание СРТ-1 при клинически подозреваемом СРТ - 41,1% (65 случаев); на долю СРТ-2 пришлось 2,5% (4 случая); в выборке также выявлен один патогенный вариант в гене БЯСАР, ответственном за СФХ, для которого целесообразной является дифференциальная диагностика в связи со сходством клинических проявлений.

3. У пациентов с СРТ преобладают варианты, приводящие к преждевременной остановке трансляции с потерей функции белка - без учёта крупных делеций и дупликаций, среди малых мутаций на долю приводящих к формированию стоп-кодона, сдвигу рамки считывания и разрушению консервативных сайтов сплайсинга приходится 92,1% (47 вариантов). Патогенные и вероятно патогенные миссенс-варианты были выявлены всего в 3 случаях (5,8%), все они были расположены в гистонацетилтрансферазном домене гена СЯЕББР, в настоящее время считающемся основной функциональной единицей белка СВР.

4. Несмотря на преобладание малых мутаций, как описанное в литературе, так и подтверждённое в этой работе, использованный в данном исследовании алгоритм диагностики позволил на первом же этапе молекулярно-генетически подтвердить диагноз для 21 пациента - 30% от всех выявленных патогенных вариантов в выборке и 13,3% от всех направленных с подозрением на СРТ пациентов. Дальнейшее расширение объёма исследования до панели из трёх генов, а также привлечение дополнительных методов, таких как определение соответствия эписигнатур характерному для СРТ паттерну, обнаружило ещё 70% патогенных и вероятно патогенных вариантов (31% - для всей выборки), в том числе один случай вовлечения гена БЯСАР, предложенного как один из

ярчайших примеров для дифференциальной диагностики с СРТ и подтвердившего вероятность перекрывания клинических проявлений с СФХ. Суммарно среди 158 пациентов было выявлено 70 патогенных и вероятно патогенных вариантов, составивших 44,3% подтверждённых случаев.

5. Хотя дифференциальная диагностика не ограничивается одной нозологией, невозможно исключить вероятность менее чёткой фенотипической картины как для СРТ, так и для синдромов, имеющих сходные патогенетические механизмы, что может потребовать более всеобъемлющих методов или возможной клинической переоценки имеющихся у пациента проявлений.

Степень достоверности результатов

Работа проведена на достаточном объеме выборки пациентов с подозрением на СРТ из РФ для определения генетической структуры СРТ. Исследование выполнено при использовании современных молекулярно-генетических методов диагностики, методов обработки данных и статистического анализа. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа изучено и привлечено большое количество источников мировых литературных данных. Результаты, полученные автором, свидетельствуют о выполнении поставленных задач, выводы подкреплены полученными экспериментально данными и полностью отражают результаты проведенного исследования.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XIII научной конференции «Генетика человека и патология», Томск, ноябрь 2022; V Научно-практической онлайн конференции Российского общества медицинских генетиков «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней», Москва, апрель 2023; VI Научно-практической онлайн конференции Российского общества медицинских генетиков «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней, Москва, октябрь 2023.

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор непосредственно участвовал в разработке плана эксперимента, постановке целей и задач, выборе методов исследования, формировании выборки 158 образцов ДНК пациентов с подозрением на СРТ, проведении молекулярно-генетического анализа, обработке и интерпретации результатов. Автором изучен большой объем литературных источников по теме диссертации, проведены обработка и структуризация полученных данных и подготовка рукописи данной диссертации. Результаты настоящего исследования опубликованы в рецензируемых журналах, а также представлены на российских научных конференциях лично автором.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с областями исследования специальности 1.5.7. - Генетика (биологические науки) - «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость» - работа включает в себя обсуждение генетики человека, моногенных наследственных заболеваний, спектров мутаций в генах, используются молекулярно-генетические методы.

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 5 печатных работах, в том числе в 5 статьях (3 в Web of Science и/или Scopus, К1 - 1, К2 - 1), опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата биологических наук. В опубликованных научных работах полностью отражены основные результаты диссертации, положения и выводы.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа имеет следующую структуру: список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список публикаций по теме диссертации, список литературы. Работа представлена на 125 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц и 21 рисунок. Библиографический указатель включает 279 наименований, из них 9 отечественных и 270 иностранных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения о синдроме Рубинштейна-Тейби

Синдром Рубинштейна-Тейби (СРТ) впервые описали в 1963 году J. H. Rubinstein и H. Taybi, обнаружившие нескольких пациентов со схожим фенотипом и предположившие общность его происхождения [25]. СРТ характеризуется достаточно хорошо описанным комплексом различных аномалий, включающим в себя умственную отсталость различной степени выраженности, постнатальную задержку роста, микроцефалию, специфические лицевые дизморфизмы и расширенные дистальные фаланги первых пальцев на руках и ногах. Изначально диагноз СРТ основывался, в первую очередь, на ярких фенотипических признаках, однако впоследствии тщательное изучение патологии позволило углубиться в понимание молекулярной природы заболевания, расшифровка которой остаётся актуальной проблемой.

В настоящее время выделены два генетических варианта СРТ: тип 1 (OMIM:180849) и тип 2 (OMIM:613684), связанные с генами CREBBP и EP300, мутации в которых выявляются примерно в 50-55% и 5-8% всех клинически определяемых пациентов, соответственно [10,26,27,28]. В подавляющем большинстве случаев мутации возникают de novo, однако описано несколько случаев аутосомно-доминантного наследования от пораженных родителей и носителей мутации в мозаичной форме [4,29]. Минимальная частота встречаемости патологии в мире была посчитана в 1990 году на основании анализа данных 95 пациентов из Нидерландов и США и 407 случаев, описанных в мировой литературе - 1:100000-125000 новорождённых [10]. Эти цифры остаются приближёнными, так как диагностика основывалась только на клинически установленном диагнозе, а также сохраняется вероятность того, что часть пациентов могла быть пропущена в связи с низкой осведомлённостью врачей или младенческой смертностью из-за пороков развития и рецидивирующих инфекционных процессов.

1.2 Клиническая характеристика СРТ

СРТ характеризуется мультисистемным поражением, основными отправными точками для диагностики которого являются типичные лицевые дизморфизмы,

расширенные фаланги первых пальцев кистей и стоп и задержка психомоторного развития, выявляющиеся у всех пациентов. Однако клиническая картина не ограничивается только приведёнными выше признаками, а зачастую сопровождается множественными и разнообразными нарушениями развития и функционирования других систем организма, которые требуют раннего выявления и принятия мер для их коррекции.

Характерными чертами лица считаются опущенные наружные углы глаз - так называемый «антимонголоидный» разрез глаз, гипертелоризм, густые, нередко арковидные брови, широкая переносица, «клювовидный» нос с отчётливо свисающей колумеллой, асимметрия лица (рисунок 1). Возможно выявление низкого роста волос на лбу, эпиканта, низко посаженных диспластичных ушей, иногда ротированных кзади. Часто встречаются микростомия, микрогнатия и нарушение прикуса, высокое арковидное нёбо, скученность зубов, а также заострённые выступы на лингвальной стороне резцов (рисунок 1, с). Практически для всех характерна микроцефалия [25,30,31]. Высокоспецифичным, но наблюдаемым не у всех пациентов, признаком является характерная гримаса с закрыванием глаз при улыбке (рисунок 1, d) [32].

Рисунок 1 - Классический фенотип СРТ-1 в анфас (а, d) и в профиль (Ь), заострённые выступы на резцах (с). ^С.М. Неппекат (2006), D. МПат (2015) [33,34]

При сравнительном исследовании фотографий пациентов, сделанных в разном возрасте, А11ашоп ^ а1. было отмечено некоторое усиление определяемых субъективно черт лица - более заметными становится асимметрия лица, гипертелоризм, опущенные наружные углы глаз (рисунок 2) [36]. Позже развивается птоз, нередко - страбизм.

Рисунок 2 - Фотографии пациента с СРТ в динамике, сделанные в детстве, в 7 лет и во

взрослом возрасте. J.E. АПашоп (1990) [36]

Рецидивирующие инфекции дыхательных путей и среднего уха, диагностируемые более чем у 70% пациентов, могут быть связаны с нарушением строения ротоглотки (микрогнатия/ретрогнатия, высокое нёбо, смещение носовой перегородки), гипотонией мышц гортани, гипертрофией миндалин, укороченной шеей и ожирением. Вклад также вносят гастроэзофагеальный рефлюкс и сопутствующая микроаспирация [32,37]. Регулярно публикуются данные о возможной ассоциации с СРТ дефектов клеточного и гуморального иммунитета [38,39,40,41]. Причинами количественных нарушений клеточного состава различных популяций лейкоцитов может быть наличие в организме персистирующих очагов инфекции, однако не исключается дисрегуляция на уровне развития клеточных линий, ведущая к чрезмерной пролиферации дефектных клонов клеток [42]. Исследование 97 пациентов с СРТ и сопутствующими аномалиями иммунной системы показало также нередкое наличие аутоиммунных и лимфопролиферативных состояний, требующих специфического лечения и заместительной терапии фракциями иммуноглобулинов для предупреждения тяжёлых инфекционных осложнений [43].

Аномалии строения ротоглотки описаны также как возможная причина развития апноэ во сне, с риском последующего присоединения лёгочной гипертензии [44,45]. Необходимо учитывать их и при проведении оперативных вмешательств, так как могут возникнуть проблемы при интубации пациентов и последующем их ведении [46,47].

Врождённые пороки сердечно-сосудистой системы обнаруживаются примерно у трети пациентов с СРТ, наиболее часто это открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок [32,48]. Иногда выявляются клапанные пороки, коарктация аорты, нарушения ритма, гипоплазия левого сердца [49,50,51]. Описаны цереброваскулярные аномалии, такие как спонтанное расслоение супрааортальных артерий и инсульт вследствие разрыва передней мозговой артерии [52,53].

Аномалии зубочелюстной системы представлены наличием сверхчисленных зубов, скученностью, нарушением прикуса вследствие неправильного роста зубов и строения челюсти, гипоплазией эмали. До 70% пациентов имеют заостренные выступы, чаще всего расположенные на лингвальной стороне резцов [54,55].

Офтальмологическая патология в большинстве случаев представлена страбизмом (до 70%), нарушениями рефракции, встречающимися примерно у половины пациентов, и обструкцией слёзного протока с рецидивирующими дакриоциститами [32,56,57,58]. Описаны рано развивающаяся глаукома, катаракта, а также колобомы радужки/сетчатки/зрительного нерва [59,60]. При углубленном офтальмологическом исследовании часто выявляются аномалии глазного дна в виде изменения пигментации, дистрофия сетчатки, отсутствие фовеальных рефлексов, а также изменения на электроретинографии [57].

Тугоухость у детей с СРТ может как быть связана с рецидивирующими отитами, так и являться самостоятельной патологией [56,61]. До 24% пациентов имеют неявное ухудшение слуха, которое может быть пропущено без специального исследования [56].

Нарушения функции ЖКТ проявляются раньше всего в виде гастроэзофагеального рефлюкса и срыгивания, которые нарушают вскармливание и приводят в том числе к недостаточной массе тела и замедленным темпам физического развития [62,63]. Часто диагностируются запоры [32,56]. Описано сочетание СРТ с болезнью Гиршпрунга и мегаколоном, эзофагит с выраженной дисфункцией нижнего пищеводного сфинктера [64,65].

Аномалии развития почек выявляют примерно у половины пациентов и часто сопровождаются инфекционными осложнениями [56,66]. В литературе можно найти примеры таких дефектов, как агенезия, гипоплазия или удвоение почек, подковообразная почка, расширение почечных лоханок, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, и других

нарушений, без чёткой тенденции к преобладанию конкретных состояний [28,56,67]. Крипторхизм обнаруживают практически у всех пациентов мужского пола. Примерно в 10% случаев выявляется гипоспадия [66,68].

Эндокринные нарушения при СРТ наблюдают крайне редко, хотя теоретически предполагаются пути влияния мутаций СЯЕВВР на изменение функций желёз [66,69]. В сочетании с СРТ описаны единичные случаи врождённого гипотиреоза и гипоплазии щитовидной железы, транзиторные нарушения метаболизма глюкозы и недостаток гормона роста [32,70,71,72]. Шага К. й а1. в 1999 году представили случай развития преждевременного телархе без отклонений в уровнях половых гормонов у шестилетней пациентки с СРТ [73].

Расширение фаланг и пястных/плюсневых костей первого пальца рук и ног характерно для практически всех поражённых, является одним из ключевых признаков СРТ и выявляется как при визуальном осмотре, так и при рентгенологическом исследовании. В некоторых случаях выявляется частичная дупликация фаланг первых пальцев, примерно у трети пациентов наблюдают радиальное отклонение дистальной фаланги первого пальца, образующее угол относительно кисти. Характерна клинодактилия пятого пальца, иногда могут быть расширены дистальные фаланги и других пальцев (рисунок 3) [25,32,66].

Рисунок 3 - Расширенные первые пальцы рук (а) и ног (Ь) при СРТ.

Другие скелетные аномалии могут проявляться нарушением оссификации (чаще всего - большие размеры родничков и позднее их закрытие, отставание костного возраста), деформацией грудной клетки и искривлением позвоночника [32,63,74]. Частой находкой может быть слабость связочного аппарата, возможны гипермобильность

суставов и вывихи надколенника [75,76]. Описаны случаи гипоплазии зуба второго шейного позвонка, сакрализации пятого поясничного позвонка, спондилолистеза и spina bifida, которые могут приводить к серьёзным неврологическим осложнениям. При СРТ также описаны такие дефекты развития нервной системы, как гипоплазия мозолистого тела и червя мозжечка, аномалия Арнольда-Киари, синдром фиксированного спинного мозга, миеломенингоцеле и сирингомиелия [77,78,79,80,81].

В исследованиях было показано, что масса и рост новорожденных с СРТ соответствуют среднепопуляционным физическим показателям, однако на первом году жизни начинается отставание вплоть до -2,5 - 3 стандартных отклонений к возрасту 1013 лет. Также отмечено отсутствие всплеска роста в подростковом возрасте, вследствие чего конечный рост пациентов снижен [82]. В юности наблюдается тенденция к избыточному весу и ожирению (у мужчин раньше, чем у женщин) [82].

У пациентов с СРТ отмечена тенденция к развитию опухолей в раннем возрасте, как доброкачественных, так и злокачественных [1,68,83,84,85]. Описаны опухоли, происходящие из тканей нервного гребня - медуллобластомы, олигодендроглиомы, нейробластомы, менингиомы и др. [85,86,87,88]. Рецидивирующие хромосомные транслокации с участием CREBBP и EP300 обнаруживаются при лейкозах и лимфомах без СРТ, а генетические изменения, приводящие к аминокислотным изменениям или укорочению белка p300, обнаруживаются в солидных опухолях, что может быть связано с потенцирующим влиянием нарушенных сигнальных путей, подконтрольных данным генам, на возникновение других перестроек, провоцирующих канцерогенез [89,90,91,92,93,94]. Также описаны различные новообразования других систем и тканей, такие как множественные пиломатриксомы, саркомы, карциномы, семиномы [95,96,97].

Образование келоидных рубцов, часто выявляющихся у пациентов с СРТ как после травматизации или оперативных вмешательств, так и без каких-либо предшествующих повреждений кожи, по данным различных исследований, характерно примерно для 24% случаев. Было предположено наличие связи между дефектом функции CBP/p300 и нарушением процессов пролиферации фибробластов [83,98].

Уровень интеллектуального дефицита, по данным различных исследований, в случаях классического СРТ варьирует от умеренного до выраженного (IQ 25-80), в среднем около 50, однако есть данные и о более высоких цифрах IQ, что может быть связано как с особенностями конкретных случаев, так и с используемыми методиками

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Исмагилова Ольга Раисовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Spena S., Gervasini C., Milani D. Ultra-rare syndromes: the example of Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of pediatric genetics. - 2015. - T. 4. - №. 03. - C. 177186.

2. Roelfsema J. H., White S.J., Ariyurek Y., Bartholdi D., Niedrist D., Papadia F., Bacino C.A., den Dunnen J.T., van Ommen G.J.B., Breuning M.H., Hennekam R.C. Genetic heterogeneity in Rubinstein-Taybi syndrome: mutations in both the CBP and EP300 genes cause disease //The American Journal of Human Genetics. - 2005. - T. 76. - №. 4. - C. 572-580.

3. Cohen J. L., Schrier Vergano S.A., Mazzola S., Strong A., Keena B., McDougall C., Ritter A., Li D., Bedoukian E.C., Burke L.W., Hoffman A. EP300-related Rubinstein-Taybi syndrome: Highlighted rare phenotypic findings and a genotype-phenotype meta-analysis of 74 patients //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2020. - T. 182. - №. 12. - C. 29262938.

4. Bartsch O. et al. Inheritance and variable expression in Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2010. - T. 152. - №. 9. - C. 22542261.

5. Chan H. M., La Thangue N. B. p300/CBP proteins: HATs for transcriptional bridges and scaffolds //Journal of cell science. - 2001. - T. 114. - №. 13. - C. 2363-2373.

6. Sterner D. E., Berger S. L. Acetylation of histones and transcription-related factors //Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2000. - T. 64. - №. 2. - C. 435-459

7. Bjornsson H. T. The Mendelian disorders of the epigenetic machinery //Genome research. - 2015. - T. 25. - №. 10. - C. 1473-1481.

8. Negri G., Magini P., Milani D., Crippa M., Biamino E., Piccione M., Sotgiu S., Perria C., Vitiello G., Frontali M., Boni A. Exploring by whole exome sequencing patients with initial diagnosis of Rubinstein-Taybi syndrome: the interconnections of epigenetic machinery disorders //Human genetics. - 2019. - T. 138. - №. 3. - C. 257-269.

9. Di Fede E., Massa V., Augello B., Squeo G., Scarano E., Perri A.M., Fischetto R., Causio F.A., Zampino G., Piccione M., Curridori E. Expanding the phenotype associated to KMT2A variants: overlapping clinical signs between Wiedemann-Steiner and Rubinstein-Taybi syndromes //European Journal of Human Genetics. - 2020. - C. 1-11

10. Hennekam R. C. M., Stevens C. A., Van de Kamp J. J. P. Etiology and recurrence risk in Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics. - 1990. - Т. 37. -№. S6. - С. 56-64.

11. Pérez-Grijalba V., García-Oguiza A., López M., Armstrong J., García-Miñaur S., Mesa-Latorre J.M., O'Callaghan M., Pineda Marfa M., Ramos-Arroyo M.A., Santos-Simarro F. and Seidel V. New insights into genetic variant spectrum and genotype-phenotype correlations of Rubinstein-Taybi syndrome in 39 CREBBP-positive patients //Molecular Genetics & Genomic Medicine. - 2019. - Т. 7. - №. 11. - С. e972

12. Тарасова А. А., Карасева Л. Н., Ватолин К. В. Случай надклапанного стеноза легочной артерии у новорожденного с синдромом Рубинштейна-Тейби //У льтразвуковая диагностика. - 2000. - Т. 4. - С. 79.

13. Глухов М. Г., Андреева Г. И., Пухлова О. В., Кульдпере О. В., Геллер В. Л. Случаи рождения детей с синдромом Рубинштейна-Тейби (Mim№ 180849) и синдромом Дауна в дизиготной двойне //Дальневосточный медицинский журнал. - 2005. - №. 4. - С. 102-103.

14. Сагутдинова Э. Ш., Томенко Т. Р., Степаненко Д. Г., Перунова Н. Ю. Синдром Рубинштейна-Тейби: сочетание с мезиальным височным склерозом и продолженной элилептиформной активностью //Уральский медицинский журнал. 2008. -Т. 41. - № 1.

15. Мартынчик Д. И., Наумчик И. В., Румянцева Н. В., Юсубова Э. Р., Разина С. А., Мотюк И. Н. Синдром Рубинштейна-Тейби (Описание клинического случая) Rubinstein-Taybi Syndrome (RSTS; OMIM 180849) //Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и травматологии. - 2011. - С. 207-209.

16. Жантлеуова А. Р., Кадржанова Г. Б., Сейтказыкызы А. Синдром Рубинштейна-Тейби //Наука о жизни и здоровье. - 2011. - №. Спецвыпуск. - С. 11-12.

17. Левиашвили Ж. Г., Аничкова И. В., Леви Н. Л., Любимова О. В., Лебедев Д. А., Лысенко Л. А. Особенности патологии почек при синдроме Rubinstein-Taybi //Нефрология. - 2014. - Т. 18. - №. 3. - С. 89-95.

18. Лисовский Е. В., Кусаинова К. К., Раисова А. М., Кенжебекова М. О., Жылкыбаев Г. Л. Синдром Рубинштейна-Тейби в практике детского невропатолога //Journal of Clinical Medicine of Kazakhstan. - 2015. - №. 2 (36). - С. 39-43.

19. Черненков Ю. В., Эйберман А. С., Белова Г. Ю., Мальцева Л. А. Синдром Рубинштейна-Тейби у ребенка четырех лет: описание клинического случая //Саратовский научно-медицинский журнал. - 2016. - Т. 12. - №. 4. - С. 578-581.

20. Емельянова Т. А., Миненкова Т. А., Серёжкина А. В., Разинькова Н. С., Хмелевская И. Г., Сычева Г. М., Чаплыгина Н. В., Феоктистова, Т. В. Клинический случай апластической анемии Фанкони //Трудный пациент. - 2019. - Т. 17. - №. 4. - С. 39-42.

21. Рябоконь А. Г., Доронина О. Е. Клинико-экспертный случай при сочетании синдромов Саула Вильсона и Рубинштейна-Тейби // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2021. - Т. 24. - №. 3. - С. 63-70.

22. Урумова Д. М., Минаева О. А., Колесникова Е. В. Синдром Рубинштейна-Тейби (клинический случай) //ББК 74.48 я43. - 2022. - С. 175.

23. Решетникова В. И., Григорьева Д. Ф. Клинический случай синдрома Рубинштейна-Тейби //XXVII региональная конференция молодых учёных и исследователей Волгоградской области. - 2022. - С. 276-280.

24. Woods S. A., Robinson H.B., Kohler L.J., Agamanolis D., Sterbenz G., Khalifa M. Exome sequencing identifies a novel EP300 frame shift mutation in a patient with features that overlap Cornelia de Lange syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. -2014. - Т. 164. - №. 1. - С. 251-258.

25. Rubinstein J. H., Taybi H. Broad thumbs and toes and facial abnormalities: a possible mental retardation syndrome //American journal of diseases of children. - 1963. - Т. 105. - №. 6. - С. 588-608.

26. Negri G., Milani D., Colapietro P., Forzano F., Della Monica M., Rusconi D., Consonni L., Caffi L. G., Finelli P., Scarano G., Magnani C., Selicorni A., Spena S., Larizza L., Gervasini C. Clinical and molecular characterization of Rubinstein-Taybi syndrome patients carrying distinct novel mutations of the EP300 gene //Clinical genetics. - 2015. - Т. 87. - №. 2. - С. 148-154.

27. Rusconi D, Negri G., Colapietro P., Picinelli C., Milani D., Spena S., Magnani C., Silengo M. C., Sorasio L., Curtisova V., Cavaliere M.L., Paolo Prontera P., Stangoni G., Ferrero G.B., Biamino E., Fischetto R., Piccione M., Gasparini P., Salviati L., Selicorni A., Finelli P., Larizza L., Gervasini C. Characterization of 14 novel deletions underlying Rubinstein-Taybi syndrome: an update of the CREBBP deletion repertoire //Human genetics. - 2015. - Т. 134. -№. 6. - С. 613-626.

28. Spena S., Milani D., Rusconi D., Negri G., Colapietro P., Elcioglu N., Bedeschi F., Pilotta A., Spaccini L., Ficcadenti A., Magnani C., Scarano G., Selicorni A., Larizza L., Gervasini C. et al. Insights into genotype-phenotype correlations from CREBBP point mutation screening in a cohort of 46 Rubinstein-Taybi syndrome patients //Clinical genetics. - 2015. - T. 88. - №. 5. - C. 431-440.

29. Marion R. W., Garcia D. M., Karasik J. B. Apparent dominant transmission of the Rubinstein-Taybi syndrome //American journal of medical genetics. - 1993. - T. 46. - №. 3. -C. 284-287.

30. Hennekam R. C., den Boogaard Van M. J., Van J. M. D. A cephalometric study in Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of craniofacial genetics and developmental biology. -1991. - T. 11. - №. 1. - C. 33-40.

31. Allanson J. E., Hennekam R. C. M. Rubinstein-Taybi syndrome: Objective evaluation of craniofacial structure //American journal of medical genetics. - 1997. - T. 71. -№. 4. - C. 414-419

32. Rubinstein J. H. Broad thumb-hallux (Rubinstein-Taybi) syndrome 1957-1988 //American Journal of Medical Genetics. - 1990. - T. 37. - №. S6. - C. 3-16.

33. Hennekam R. C. Rubinstein-taybi syndrome //European journal of human genetics. - 2006. - T. 14. - №. 9. - C. 981-985.

34. Milani D., Manzoni F.M.P., Pezzani L., Ajmone P., Gervasini C., Menni F., Esposito S. Rubinstein-Taybi syndrome: clinical features, genetic basis, diagnosis, and management //Italian Journal of Pediatrics. - 2015. - T. 41. - C. 1-9.

35. Lacombe D. et al. Diagnosis and management in Rubinstein-Taybi syndrome: first international consensus statement //Journal of medical genetics. - 2024. - T. 61. - №. 6. - C. 503-519.

36. Allanson J. E. Rubinstein-Taybi syndrome: The changing face //American Journal of Medical Genetics. - 1990. - T. 37. - №. S6. - C. 38-41

37. Partington M. W. Rubinstein-Taybi syndrome: A follow-up study //American Journal of Medical Genetics. - 1990. - T. 37. - №. S6. - C. 65-68.

38. Naimi D. R., Munoz J., Rubinstein J., Hostoffer Jr. R. W. Rubinstein-Taybi syndrome: An immune deficiency as a cause for recurrent infections //Allergy & Asthma Proceedings. - 2006. - T. 27. - №. 3.

39. Pasic S. Rubinstein-Taybi syndrome associated with humoral immunodeficiency //Journal of investigational allergology & clinical immunology. - 2015. - T. 25. - №. 2. - C. 137.

40. Lougaris V., Facchini E., Baronio M., Lorenzini T., Moratto D., Specchia F., Plebani A. Progressive severe B cell deficiency in pediatric Rubinstein-Taybi syndrome //Clinical immunology (Orlando, Fla.). - 2016. - T. 173. - C. 181.

41. Saettini F., Maitz S. A novel EP300 mutation associated with Rubinstein-Taybi syndrome type 2 presenting as combined immunodeficiency //Pediatric Allergy and Immunology. - 2018. - T. 29. - №. 7. - C. 776-781.

42. Saettini F., Fazio G., Bonati M. T., Moratto D., Massa V., Di Fede E., Castiglioni S., Marchetti D., Chiarini M., Sottini A., Iascone M., Cazzaniga G., Imberti L., Biondi A., Gervasini C., Badolato R. Identical EP300 variant leading to Rubinstein-Taybi syndrome with different clinical and immunologic phenotype //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2022. - T. 188. - №. 7. - C. 2129-2134.

43. Saettini F., Herriot R., Prada E., Nizon M., Zama D., Marzollo A., Romaniouk I., Lougaris V., Cortesi M., Morreale A., Kosaki R., Cardinale F., Ricci S., Domínguez-Garrido E., Montin D., Vincent M., Milani D., Biondi A., Gervasini C., Badolato R. Prevalence of immunological defects in a cohort of 97 rubinstein-taybi syndrome patients //Journal of Clinical Immunology. - 2020. - T. 40. - №. 6. - C. 851-860.

44. Zucconi M., Ferini-Strambi L., Erminio C., Pestalozza G., Smirne S. Obstructive sleep apnea in the Rubinstein-Taybi syndrome //Respiration. - 1993. - T. 60. - №. 2. - C. 127132

45. Choi H. S., Yu, J.J., Kim, Y.H., Ko, J.K., Park, I.S. Pulmonary hypertension due to obstructive sleep apnea in a child with Rubinstein-Taybi syndrome //Korean journal of pediatrics. - 2012. - T. 55. - №. 6. - C. 212

46. Dearlove O. R., Perkins R., Twigg S.J., Cook, T.M. Anaesthesia in an adult with Rubinstein-Taybi syndrome //British journal of anaesthesia. - 2003. - T. 90. - №. 3. - C. 399400

47. Patel S. M., Hakim M., Krishna S. G., Tobias J. D. Anesthetic Implications in Rubinstein-Taybi Syndrome //Journal of Medical Cases. - 2015. - T. 6. - №. 11. - C. 534-536.

48. Stevens C. A., Bhakta M. G. Cardiac abnormalities in the Rubinstein-Taybi syndrome //American journal of medical genetics. - 1995. - T. 59. - №. 3. - C. 346-348.

49. Bartsch O., Wagner A., Hinkel G. K, Krebs P., Stumm M., Schmalenberger B., Böhm S., Balci S., Majewski F. FISH studies in 45 patients with Rubinstein-Taybi syndrome: deletions associated with polysplenia, hypoplastic left heart and death in infancy //European Journal of Human Genetics. - 1999. - T. 7. - №. 7. - C. 748-756.

50. Hanauer D., Argilla M., Wallerstein R. Rubinstein-Taybi syndrome and hypoplastic left heart //American journal of medical genetics. - 2002. - T. 112. - №. 1. - C. 109111.

51. Loomba R. S., Geddes G. Tricuspid atresia and pulmonary atresia in a child with Rubinstein-Taybi syndrome //Annals of pediatric cardiology. - 2015. - T. 8. - №. 2. - C. 157.

52. Ishizaka S., Sou G., Morofuji Y., Hayashi K., Kitagawa N., Tateishi Y., Morikawa M., Suyama K., Nagata I. Dissecting aneurysm of the anterior cerebral artery with Rubinstein-Taybi syndrome--a case report //Brain and nerve= Shinkei kenkyu no shinpo. - 2010. - T. 62. -№. 10. - C. 1083-1088.

53. Fischer S., Bäzner H., Henkes H. Cervical artery dissection in a young patient with Rubinstein-Taybi syndrome //Clinical neuroradiology. - 2013. - T. 23. - №. 1. - C. 41-44.

54. Hennekam R. C. M., Van Doorne J. M. Oral aspects of Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics. - 1990. - T. 37. - №. S6. - C. 42-47

55. Bloch-Zupan A., Stachtou J., Emmanouil D., Arveiler B., Griffiths D., Lacombe D. Oro-dental features as useful diagnostic tool in Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2007. - T. 143. - №. 6. - C. 570-573

56. Stevens C. A., Carey J. C., Blackburn B. L. Rubinstein-Taybi syndrome: A natural history study //American Journal of Medical Genetics. - 1990. - T. 37. - №. S6. - C. 30-37.

57. van Genderen M. M., Kinds G.F., Riemslag F.C., Hennekam R.C. Ocular features in Rubinstein-Taybi syndrome: investigation of 24 patients and review of the literature //British journal of ophthalmology. - 2000. - T. 84. - №. 10. - C. 1177-1184.

58. Marabotti A., Giannecchini G., Cariello A., Cappelli C., Giannecchini I., Bedei A. Stenosis of the lachrymal system in Rubinstein-Taybi syndrome //Ophthalmologica. - 2002. -T. 216. - №. 4. - C. 272-276.

59. Brei T. J., Burke M. J., Rubinstein J. H. Glaucoma and findings simulating glaucoma in the Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of pediatric ophthalmology and strabismus. - 1995. - T. 32. - №. 4. - C. 248-252

60. Ge N., Crandall B.F., Shuler J.D., Bateman J.B. Coloboma associated with Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of pediatric ophthalmology and strabismus. - 1995. - T. 32. - №. 4. - C. 266-268.

61. Peñaranda A., Cerón M. Rubinstein-Taybi syndrome and mixed bilateral hypoacousia case report //Otology & Neurotology. - 2007. - T. 28. - №. 4. - C. 501-503

62. Grunow J. E. Gastroesophageal reflux in Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 1982. - T. 1. - №. 2. - C. 273-274

63. Hennekam R. C. M., Van Den Boogaard M.J., Sibbles B.J., Van Spijker H.J. Rubinstein-Taybi syndrome in the Netherlands //American Journal of Medical Genetics. - 1990.

- T. 37. - №. S6. - C. 17-29.

64. Isidor B., Podevin G., Camby C., Mosnier J.F., Chauty A., Lyet J.M., Fergelot P., Lacombe D., Arveiler B., Pelet A., Amiel J., David A. et al. Rubinstein-Taybi syndrome and Hirschsprung disease in a patient harboring an intragenic deletion of the CREBBP gene //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2010. - T. 152. - №. 7. - C. 1847-1848.

65. Noble A., Drouin E., Faure C. Eosinophilic esophagitis and gastritis in Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2007. - T. 44. - №. 4. -C. 498-500.

66. Hennekam R.C. Rubinstein-Taybi Syndrome //Cassidy and Allanson's Management of Genetic Syndromes. - 2021. - C. 823-835.

67. Solomon B. D., Bodian D.L., Khromykh A., Mora G.G., Lanpher B.C., Iyer R.K., Baveja R., Vockley J.G., Niederhuber J.E. Expanding the phenotypic spectrum in EP300-related Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2015. - T. 167.

- №. 5. - C. 1111-1116

68. Roelfsema J. H., Peters D. J. M. Rubinstein-Taybi syndrome: clinical and molecular overview //Expert reviews in molecular medicine. - 2007. - T. 9. - №. 23. - C. 1-16.

69. Olson D. P., Koenig R. J. Thyroid function in Rubinstein-Taybi syndrome //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1997. - T. 82. - №. 10. - C. 3264-3266.

70. Wyatt D. Transient hypoglycemia with hyperinsulinemia in a newborn infant with Rubinstein-Taybi syndrome //American journal of medical genetics. - 1990. - T. 37. - №. 1. -C. 103-105.

71. Kurtoglu S., Akcakus M., Gunes T., Cetin N., Topaloglu N. Congenital hypothyroidism associated with Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. - 2003. - T. 16. - №. 3. - C. 457-460.

72. Marzuillo P., Grandone A., Coppola R., Cozzolino D., Festa A., Messa F., Luongo C., Del Giudice E.M., Perrone L. Novel cAMP binding protein-BP (CREBBP) mutation in a girl with Rubinstein-Taybi syndrome, GH deficiency, Arnold Chiari malformation and pituitary hypoplasia //BMC medical genetics. - 2013. - T. 14. - №. 1. - C. 28.

73. Ihara K., Kuromaru R, Takemoto M, Hara T. Rubinstein-Taybi syndrome: A girl with a history of neuroblastoma and premature thelarche //American journal of medical genetics. - 1999. - T. 83. - №. 5. - C. 365-366.

74. Tatara Y., Kawakami N, Tsuji T, Miyasaka K, Ohara T, Nohara A. Rubinstein-Taybi syndrome with scoliosis //Scoliosis. - 2011. - T. 6. - №. 1. - C. 21.

75. Stevens C. A. Patellar dislocation in Rubinstein-Taybi syndrome //American journal of medical genetics. - 1997. - T. 72. - №. 2. - C. 188-190.

76. Lázaro J. S., Herráez S.S., Gállego L.D., Caballero E.G., Díaz J.F. Spontaneous patella dislocation in Rubinstein Taybi Syndrome //The Knee. - 2007. - T. 14. - №. 1. - C. 6870.

77. Robson M. J., Brown L. M., Sharrard W. J. Cervical spondylolisthesis and other skeletal abnormalities in Rubinstein-Taybi syndrome //The Journal of bone and joint surgery. British volume. - 1980. - T. 62. - №. 3. - C. 297-299.

78. Yamamoto T., Kurosawa K., Masuno M., Okuzumi S., Kondo S., Miyama S., Okamoto N., Aida N., Nishimura G. Congenital anomaly of cervical vertebrae is a major complication of Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. -2005. - T. 135. - №. 2. - C. 130-133.

79. Tanaka T., Ling B.C., Rubinstein J.H., Crone K.R. Rubinstein-Taybi syndrome in children with tethered spinal cord //Journal of Neurosurgery: Pediatrics. - 2006. - T. 105. - №. 4. - C. 261-264.

80. Parsley L., Bellus G., Handler M., Tsai A.C.H. Identical twin sisters with Rubinstein-Taybi syndrome associated with Chiari malformations and syrinx //American journal of medical genetics Part A. - 2011. - T. 155. - №. 11. - C. 2766-2770.

81. Hadzsiev K., Gyorsok Z., Till A., Czako M., Bartsch O. Rubinstein-Taybi syndrome 2 with cerebellar abnormality and neural tube defect //Clinical dysmorphology. -2019. - T. 28. - №. 3. - C. 137.

82. Beets L., Rodriguez-Fonseca C., Hennekam R. C. Growth charts for individuals with Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2014. - T. 164. - №. 9. - C. 2300-2309.

83. Siraganian P. A., Rubinstein J. H., Miller R. W. Keloids and neoplasms in the Rubinstein-Taybi syndrome //Medical and pediatric oncology. - 1989. - T. 17. - №. 5-6. - C. 485-491.

84. Miller R. W., Rubinstein J. H. Tumors in Rubinstein-Taybi syndrome //American journal of medical genetics. - 1995. - T. 56. - №. 1. - C. 112-115.

85. Boot M. V., van Belzen M.J., Overbeek L.I., Hijmering N., Mendeville M., Waisfisz Q., Wesseling P., Hennekam R.C., de Jong D. Benign and malignant tumors in Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2018. - T. 176. - №. 3. - C. 597-608.

86. Skousen G. J., Wardinsky T., Chenaille P. Medulloblastoma in patient with Rubinstein-Taybi syndrome //American journal of medical genetics. - 1996. - T. 66. - №. 3. -C. 367-367.

87. Taylor M. D., Mainprize T.G., Rutka J.T., Becker L., Bayani J., Drake J.M. Medulloblastoma in a child with Rubenstein-Taybi Syndrome: case report and review of the literature //Pediatric neurosurgery. - 2001. - T. 35. - №. 5. - C. 235-238.

88. de Kort E., Conneman N., Diderich K. A case of Rubinstein-Taybi syndrome and congenital neuroblastoma //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2014. - T. 164. -№. 5. - C. 1332-1333.

89. Jacobson S., Pillus L. Modifying chromatin and concepts of cancer //Current opinion in genetics & development. - 1999. - T. 9. - №. 2. - C. 175-184

90. Gayther S. A., Batley S.J., Linger L., Bannister A., Thorpe K., Chin S.F., Daigo Y., Russell P., Wilson A., Sowter H.M., Delhanty J.D. Mutations truncating the EP300 acetylase in human cancers //Nature genetics. - 2000. - T. 24. - №. 3.- C. 300-303

91. Iyer N. G., Ozdag H., Caldas C. p300/CBP and cancer //Oncogene. - 2004. - T. 23. - №. 24. - C. 4225-4231.

92. Mullighan C. G. Zhang J., Kasper L.H., Lerach S., Payne-Turner D., Phillips L.A., Heatley S.L., Holmfeldt L., Collins-Underwood J.R., Ma J., Buetow K.H. CREBBP mutations in relapsed acute lymphoblastic leukaemia //Nature. - 2011. - T. 471. - №. 7337. - C. 235-239.

93. Pasqualucci L., Dominguez-Sola D., Chiarenza A., Fabbri G., Grunn A., Trifonov V., Kasper L.H., Lerach S., Tang H., Ma J., Rossi D. Inactivating mutations of acetyltransferase genes in B-cell lymphoma //Nature. - 2011. - T. 471. - №. 7337. - C. 189-195.

94. Mar N., Digiuseppe J. A., Dailey M. E. Rubinstein-Taybi syndrome-a window into follicular lymphoma biology //Leukemia & lymphoma. - 2016. - T. 57. - №. 12. - C. 29082910.

95. Cambiaghi S., Ermacora E., Brusasco A., Canzi L., Caputo, R. Multiple Pilomatricomas in Rubinstein-Taybi Syndrome; A Case Report //Pediatric dermatology. - 1994. - T. 11. - №. 1. - C. 21-25.

96. Rokunohe D., Nakano H., Akasaka E., Toyomak, Y., Sawamura D. Rubinstein-Taybi syndrome with multiple pilomatricomas: The first case diagnosed by CREBBP mutation analysis //Journal of dermatological science. - 2016. - T. 83. - №. 3. - C. 240-242.

97. Johannesen E. J., Williams T., Miller D.C., Tuller E. Synchronous ovarian and endometrial carcinomas in a patient with Rubinstein-Taybi syndrome: a case report and literature review //International Journal of Gynecological Pathology. - 2015. - T. 34. - №. 2. - C. 132135.

98. Van de Kar A. L., Houge G., Shaw A.C., De Jong D., Van Belzen M.J., Peters D.J.M., Hennekam R.C.M. Keloids in Rubinstein-Taybi syndrome: A clinical study //British Journal of Dermatology. - 2014. - T. 171. - №. 3. - C. 615-621.

99. Hennekam R. C., Baselier A.C., Beyaert E., Bos A., Blok J.B., Jansma H.B., Thorbecke-Nilsen V.V., Veerman H. Psychological and speech studies in Rubinstein-Taybi syndrome //American journal of mental retardation: AJMR. - 1992. - T. 96. - №. 6. - C. 645660.

100. Yagihashi T., Kosaki K., Okamoto N., Mizuno S., Kurosawa K., Takahashi T., Sato Y., Kosaki R. Age-dependent change in behavioral feature in Rubinstein-Taybi syndrome //Congenital Anomalies. - 2012. - T. 52. - №. 2. - C. 82-86.

101. Gotts E. E., Liemohn W. P. Behavioral characteristics of three children with the broad thumb-hallux (Rubinstein-Taybi) syndrome //Biological psychiatry. - 1977. - T. 12. - №. 3. - C. 413-423

102. Ellis K., Oliver C., Stefanidou C., Apperly I. and Moss J. An Observational Study of Social Interaction Skills and Behaviors in Cornelia de Lange, Fragile X and Rubinstein-Taybi Syndromes //Journal of Autism and Developmental Disorders. - 2020. - C. 1-10.

103. Galera C., Taupiac E., Fraisse S., Naudion S., Toussaint E., Rooryck-Thambo C., Delrue M.A., Arveiler B., Lacombe D., Bouvard M.P. Socio-behavioral characteristics of children with Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of Autism and Developmental Disorders. -2009. - T. 39. - №. 9. - C. 1252-1260.

104. Verhoeven W. M. A., Tuinier S., Kuijpers H.J.H., Egger J.I.M., Brunner H.G. Psychiatric profile in rubinstein-taybi syndrome //Psychopathology. - 2010. - T. 43. - №. 1. -C. 63-68.

105. Waite J., Moss J., Beck S.R., Richards C., Nelson L., Arron K., Burbidge C., Berg K., Oliver C. Repetitive behavior in Rubinstein-Taybi syndrome: Parallels with autism spectrum phenomenology //Journal of Autism and Developmental Disorders. - 2015. - T. 45. - №. 5. -C. 1238-1253.

106. Crawford H., Waite J., Oliver C. Diverse profiles of anxiety related disorders in fragile X, Cornelia de Lange and Rubinstein-Taybi syndromes //Journal of autism and developmental disorders. - 2017. - T. 47. - №. 12. - C. 3728-3740.

107. Stevens C. A., Pouncey J., Knowles D. Adults with Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2011. - T. 155. - №. 7. - C. 1680-1684.

108. Cantani A., Gagliesi D. Rubinstein-Taybi syndrome. Review of 732 cases and analysis of the typical traits //European Review for Medical and Pharmacological Sciences. -1998. - T. 2. - №. 2. - C. 81-87.

109. Giacobbe A., Ajmone P.F., Milani D., Avignone S., Triulzi F., Gervasini C., Menni F., Monti F., Biffi D., Canavesi K., Costantino M.A. Electroclinical phenotype in Rubinstein-Taybi syndrome //Brain and Development. - 2016. - T. 38. - №. 6. - C. 563-570.

110. Ajmone P. F., Avignone S., Gervasini C., Giacobbe A., Monti F., Costantino A., Esposito S., Marchisio P., Triulzi F., Milani D. Rubinstein-Taybi syndrome: New neuroradiological and neuropsychiatric insights from a multidisciplinary approach //American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. - 2018. - T. 177. - №. 4. - C. 406-415.

111. Bartholdi D., Roelfsema J.H., Papadia F., Breuning M.H., Niedrist D., Hennekam, R.C., Schinzel A., Peters D.J. Genetic heterogeneity in Rubinstein-Taybi syndrome: delineation

of the phenotype of the first patients carrying mutations in EP300 //Journal of medical genetics. - 2007. - T. 44. - №. 5. - C. 327-333

112. Foley P., Bunyan D., Stratton J., Dillon M., Lynch S.A. Further case of Rubinstein-Taybi syndrome due to a deletion in EP300 //American journal of medical genetics Part A. - 2009. - T. 149. - №. 5. - C. 997-1000.

113. Wiley S., Swayne S., Rubinstein J.H., Lanphear N.E., Stevens C.A. Rubinstein-Taybi syndrome medical guidelines //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2003. -T. 119. - №. 2. - C. 101-110.

114. Greco E., Sglavo G., Paladini D. Prenatal sonographic diagnosis of Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of Ultrasound in Medicine. - 2009. - T. 28. - №. 5. - C. 669-672.

115. Bedeschi M. F., Crippa B.L., Colombo L., Guez S., Cerruti M., Fogliani R., Gervasini C., Lalatta F. Unusual prenatal presentation of Rubinstein-Taybi syndrome: A case report //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2014. - T. 164. - №. 10. - C. 26632666.

116. Cardalliac C., Vincent M., Joubert M., Le Vaillant C. Rubinstein-Taybi Syndrome in a Fetus: Contribution of 2-and 3-Dimensional Ultrasonography //Journal of Ultrasound in Medicine. - 2018. - T. 37. - №. 2. - C. 531-534.

117. Van-Gils J., Naudion S., Toutain J., Lancelot G., Attie-Bitach T., Blesson S., Demeer B., Doray B., Gonzales M., Martinovic J., Whalen S. Fetal phenotype of Rubinstein-Taybi syndrome caused by CREBBP mutations //Clinical genetics. - 2019. - T. 95. - №. 3. - C. 420-426

118. D'Ambrosi F., Ronzoni L., Villa R., De Marinis S., Cetera G.E., Soldavini C.M., Ferrazzi E. Ultrasound 2-D and 3-D diagnosis of Rubinstein-Taybi syndrome in a 21-week-old fetus //Journal of Ultrasound. - 2020. - C. 1-4.

119. Imaizumi K., Kuroki Y. Rubinstein-Taybi syndrome with de novo reciprocal translocation t(2;16)(p13.3; p13.3) //American journal of medical genetics. - 1991. - T. 38. -№. 4. - C. 636-639.

120. Lacombe D., Saura R., Taine L., Battin J. Confirmation of assigment of a locus for rubinstein-taybi syndrome gene to 16p13. 3 //American journal of medical genetics. - 1992. -T. 44. - №. 1. - C. 126-128.

121. Breuning M. H., Dauwerse H.G., Fugazza G., Saris J.J., Spruit L., Wijnen H., Tommerup N., Van der Hagen C.B., Imaizumi K., Kuroki Y., van den Boogaard M.J.

Rubinstein-Taybi syndrome caused by submicroscopic deletions within 16p13.3 //American journal of human genetics. - 1993. - T. 52. - №. 2. - C. 249.

122. Petrij F., Giles R.H., Dauwerse H.G., Saris J.J., Hennekam R.C., Masuno M., Tommerup N., van Ommen G.J.B., Goodman R.H., Peters D.J., Breuning M.H. Rubinstein-Taybi syndrome caused by mutations in the transcriptional co-activator CBP //Nature. - 1995. -T. 376. - №. 6538. - C. 348-351.

123. Chrivia J. C., Kwok R.P., Lamb N., Hagiwara M., Montminy M.R., Goodman R.H. Phosphorylated CREB binds specifically to the nuclear protein CBP //Nature. - 1993. - T. 365. - №. 6449. - C. 855-859.

124. Yee S. P., Branton P. E. Detection of cellular proteins associated with human adenovirus type 5 early region 1A polypeptides //Virology. - 1985. - T. 147. - №. 1. - C. 142153.

125. Eckner R., Ewen M.E., Newsome D., Gerdes M., DeCaprio J.A., Lawrence J.B., Livingston D.M. Molecular cloning and functional analysis of the adenovirus E1A-associated 300-kD protein (p300) reveals a protein with properties of a transcriptional adaptor //Genes & development. - 1994. - T. 8. - №. 8. - C. 869-884.

126. Arany Z., Sellers W.R., Livingston D.M., Eckner, R. E1A-associated p300 and CREB-associated CBP belong to a conserved family of coactivators //Cell. - 1994. - T. 77. -№. 6. - C. 799.

127. Korzus E. Rubinstein-Taybi syndrome and epigenetic alterations //Neuroepigenomics in Aging and Disease. - Springer, Cham, 2017. - C. 39-62.

128. Dyson H. J., Wright P. E. Role of intrinsic protein disorder in the function and interactions of the transcriptional coactivators CREB-binding protein (CBP) and p300 //Journal of Biological Chemistry. - 2016. - T. 291. - №. 13. - C. 6714-6722.

129. Kalkhoven E., Roelfsema J.H., Teunissen H., den Boer A., Ariyurek Y., Zantema A., Breuning M.H., Hennekam R.C., Peters D.J. Loss of CBP acetyltransferase activity by PHD finger mutations in Rubinstein-Taybi syndrome //Human molecular genetics. - 2003. - T. 12. -№. 4. - C. 441-450

130. Murata T., Kurokawa R., Krones A., Tatsumi K., Ishii M., Taki T., Masuno M., Ohashi H., Yanagisawa M., Rosenfeld M. G., Glass C.K., Hayashi Y. Defect of histone acetyltransferase activity of the nuclear transcriptional coactivator CBP in Rubinstein-Taybi syndrome //Human Molecular Genetics. - 2001. - T. 10. - №. 10. - C. 1071-1076.

131. Park E., Kim Y., Ryu H., Kowall N.W., Lee J., Ryu H. Epigenetic mechanisms of Rubinstein-Taybi syndrome //Neuromolecular medicine. - 2014. - T. 16. - №. 1. - C. 16-24.

132. Ramos Y. F. M., Hestand M.S., Verlaan M., Krabbendam E., Ariyurek Y., van Galen M., van Dam H., van Ommen G.J.B., den Dunnen J.T., Zantema A., 't Hoen, P.A. Genome-wide assessment of differential roles for p300 and CBP in transcription regulation //Nucleic acids research. - 2010. - T. 38. - №. 16. - C. 5396-5408.

133. Kasper L. H., Qu C., Obenauer J.C., McGoldrick D.J., Brindle P.K. Genome-wide and single-cell analyses reveal a context dependent relationship between CBP recruitment and gene expression //Nucleic acids research. - 2014. - T. 42. - №. 18. - C. 11363-11382.

134. Viosca J., Lopez-Atalaya J.P., Olivares R., Eckner R., Barco A. Syndromic features and mild cognitive impairment in mice with genetic reduction on p300 activity: differential contribution of p300 and CBP to Rubinstein-Taybi syndrome etiology //Neurobiology of disease. - 2010. - T. 37. - №. 1. - C. 186-194.

135. McManus K. J., Hendzel M. J. Quantitative analysis of CBP-and P300-induced histone acetylations in vivo using native chromatin //Molecular and cellular biology. - 2003. -T. 23. - №. 21. - C. 7611-7627.

136. Yao T. P., Oh S.P., Fuchs M., Zhou N.D., Ch'ng L.E., Newsome D., Bronson R.T., Li E., Livingston D.M., Eckner R. Gene dosage-dependent embryonic development and proliferation defects in mice lacking the transcriptional integrator p300 //Cell. - 1998. - T. 93.

- №. 3. - C. 361-372.

137. Tanaka Y., Naruse I., Hongo T., Xu M.J., Nakahata T., Maekawa T., Ishii S. Extensive brain hemorrhage and embryonic lethality in a mouse null mutant of CREB-binding protein //Mechanisms of development. - 2000. - T. 95. - №. 1-2. - C. 133-145.

138. De Guzman R.N, Martinez-Yamout M.A, Dyson H.J, Wright P.E. Structure and function of the CBP/p300 TAZ domains //Zinc Finger Proteins: from Atomic Contact to Cellular Function. - 2005. - C. 114-120.

139. De Guzman R. N., Wojciak J.M., Martinez-Yamout M.A., Dyson H.J., Wright P.E. CBP/p300 TAZ1 domain forms a structured scaffold for ligand binding //Biochemistry. - 2005.

- T. 44. - №. 2. - C. 490-497.

140. De Guzman R. N., Liu H.Y., Martinez-Yamout M., Dyson H.J., Wright P.E. Solution structure of the TAZ2 (CH3) domain of the transcriptional adaptor protein CBP //Journal of molecular biology. - 2000. - T. 303. - №. 2. - C. 243-253

141. Ponting C. P., Blake D.J., Davies K.E., Kendrick-Jones J., Winder S.J. ZZ and TAZ: new putative zinc fingers in dystrophin and other proteins //Trends in biochemical sciences. - 1996. - T. 21. - №. 1. - C. 11-13.

142. Legge G. B., Martinez-Yamout M.A., Hambly D.M., Trinh T., Lee B.M., Dyson H.J., Wright P.E. ZZ domain of CBP: an unusual zinc finger fold in a protein interaction module //Journal of molecular biology. - 2004. - T. 343. - №. 4. - C. 1081-1093.

143. Zhang Y., Xue Y., Shi J., Ahn J., Mi W., Ali M., Wang X., Klein B.J., Wen H., Li W., Shi X. The ZZ domain of p300 mediates specificity of the adjacent HAT domain for histone H3 //Nature structural & molecular biology. - 2018. - T. 25. - №. 9. - C. 841-849.

144. Manning E. T., Ikehara T., Ito T., Kadonaga J.T., Kraus W.L. p300 forms a stable, template-committed complex with chromatin: role for the bromodomain //Molecular and cellular biology. - 2001. - T. 21. - №. 12. - C. 3876-3887.

145. Park S., Martinez-Yamout M.A., Dyson H.J., Wright P.E. The CH2 domain of CBP/p300 is a novel zinc finger //FEBS letters. - 2013. - T. 587. - №. 16. - C. 2506-2511.

146. Aasland R., Gibson T. J., Stewart A. F. The PHD finger: implications for chromatin-mediated transcriptional regulation //Trends in biochemical sciences. - 1995. - T. 20. - №. 2. - C. 56-59.

147. Zeng L., Zhou M. M. Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain //FEBS letters. - 2002. - T. 513. - №. 1. - C. 124-128.

148. Park S., Stanfield R.L., Martinez-Yamout M.A., Dyson H.J., Wilson I.A., Wright P.E. Role of the CBP catalytic core in intramolecular SUMOylation and control of histone H3 acetylation //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2017. - T. 114. - №. 27. - C. E5335-E5342.

149. Rack J. G. M., Lutter T., Bjerga G.E.K., Guder C., Ehrhardt C., Värv S., Ziegler M., Aasland R. The PHD finger of p300 influences its ability to acetylate histone and nonhistone targets //Journal of molecular biology. - 2014. - T. 426. - №. 24. - C. 3960-3972.

150. Kalkhoven E., Teunissen H., Houweling A., Verrijzer C.P., Zantema A. The PHD type zinc finger is an integral part of the CBP acetyltransferase domain //Molecular and cellular biology. - 2002. - T. 22. - №. 7. - C. 1961-1970.

151. Yuan L. W., Gambee J. E. Histone acetylation by p300 is involved in CREB-mediated transcription on chromatin //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. - 2001. - T. 1541. - №. 3. - C. 161-169

152. Radhakrishnan I., Perez-Alvarado G.C., Parker D., Dyson H.J., Montminy M.R., Wright P.E. Solution structure of the KIX domain of CBP bound to the transactivation domain of CREB: a model for activator: coactivator interactions //Cell. - 1997. - T. 91. - №. 6. - C. 741-752.

153. Parker D., Jhala U.S., Radhakrishnan I., Yaffe M.B., Reyes C., Shulman A.I., Cantley L.C., Wright P.E., Montminy M. Analysis of an activator: coactivator complex reveals an essential role for secondary structure in transcriptional activation //Molecular cell. - 1998. -T. 2. - №. 3. - C. 353-359.

154. Bedford D. C., Kasper L.H., Fukuyama T., Brindle P.K. Target gene context influences the transcriptional requirement for the KAT3 family of CBP and p300 histone acetyltransferases //Epigenetics. - 2010. - T. 5. - №. 1. - C. 9-15.

155. Zhu D. Y., Lau L., Liu S.H., Wei J.S., Lu Y.M. Activation of cAMP-response-element-binding protein (CREB) after focal cerebral ischemia stimulates neurogenesis in the adult dentate gyrus //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004. - T. 101. - №. 25. - C. 9453-9457

156. Merz K., Herold S., Lie D. C. CREB in adult neurogenesis-master and partner in the development of adult-born neurons? //European Journal of Neuroscience. - 2011. - T. 33. -№. 6. - C. 1078-1086.

157. Ateca-Cabarga J. C., Cosa A., Pallares V., Lopez-Atalaya J.P., Barco A., Canals S., Moratal D. Brain size regulations by cbp haploinsufficiency evaluated by in-vivo MRI based volumetry //Scientific reports. - 2015. - T. 5. - C. 16256.

158. Alari V., Russo,S., Terragni,B., Ajmone,P.F., Sironi,A., Catusi,I., Calzari,L., Concolino,D., Marotta,R., Milani,D., Giardino,D. iPSC-derived neurons of CREBBP-and EP300-mutated Rubinstein-Taybi syndrome patients show morphological alterations and hypoexcitability //Stem cell research. - 2018. - T. 30. - C. 130-140.

159. Coffin G. S. Brachydactyly, peculiar facies and mental retardation //American journal of diseases of children. - 1964. - T. 108. - №. 4. - C. 351-359.

160. Fukunaga N., Suda S., Ebihara Y., Laovoravit N., Laovoravit M. Rubinstein-Taybi syndrome - a case report //Pathology International. - 1969. - T. 19. - №. 4. - C. 501-510.

161. Pogacar S. Neuropathological findings in the rubinstein-taybi syndrome //RI Med J. - 1973. - T. 56. - C. 114-121.

162. Calzari L., Barcella M., Alari V., Braga D., Munoz-Viana R., Barlassina C., Finelli P., Gervasini C., Barco A., Russo S., Larizza L. Transcriptome analysis of iPSC-derived neurons from Rubinstein-Taybi patients reveals deficits in neuronal differentiation //Molecular Neurobiology. - 2020. - T. 57. - №. 9. - C. 3685-3701.

163. Wang L., Tang Y., Cole P.A., Marmorstein R. Structure and chemistry of the p300/CBP and Rtt109 histone acetyltransferases: implications for histone acetyltransferase evolution and function //Current opinion in structural biology. - 2008. - T. 18. - №. 6. - C. 741747.

164. Bose D. A., Donahue G., Reinberg D., Shiekhattar R., Bonasio R., Berger S.L. RNA binding to CBP stimulates histone acetylation and transcription //Cell. - 2017. - T. 168. -№. 1-2. - C. 135-149. e22.

165. Ogryzko V. V., Schiltz R.L., Russanova V., Howard B.H., Nakatani Y. The transcriptional coactivators p300 and CBP are histone acetyltransferases //Cell. - 1996. - T. 87. - №. 5. - C. 953-959.

166. Das C., Lucia M.S., Hansen K.C., Tyler J.K. CBP/p300-mediated acetylation of histone H3 on lysine 56 //Nature. - 2009. - T. 459. - №. 7243. - C. 113-117.

167. Jin Q., Yu L.R., Wang L., Zhang Z., Kasper L.H., Lee J.E., Wang C., Brindle P.K., Dent S.Y., Ge K. Distinct roles of GCN5/PCAF-mediated H3K9ac and CBP/p300-mediated H3K18/27ac in nuclear receptor transactivation //The EMBO journal. - 2011. - T. 30. - №. 2. -C. 249-262.

168. Weinert B. T., Narita T., Satpathy S., Srinivasan B., Hansen B.K., Scholz C., Hamilton W.B., Zucconi B.E., Wang W.W., Liu W.R., Brickman J.M. Time-resolved analysis reveals rapid dynamics and broad scope of the CBP/p300 acetylome //Cell. - 2018. - T. 174. -№. 1. - C. 231-244.

169. Bannister A. J., Kouzarides T. The CBP co-activator is a histone acetyltransferase //Nature. - 1996. - T. 384. - №. 6610. - C. 641-643.

170. Kalkhoven E. CBP and p300: HATs for different occasions //Biochemical pharmacology. - 2004. - T. 68. - №. 6. - C. 1145-1155.

171. Giordano A., Avantaggiati M. L. p300 and CBP: partners for life and death //Journal of cellular physiology. - 1999. - T. 181. - №. 2. - C. 218-230

172. Zocchi L., Sassone-Corsi P. Joining the dots: from chromatin remodeling to neuronal plasticity //Current opinion in neurobiology. - 2010. - T. 20. - №. 4. - C. 432-440

173. Borrelli E., Nestler E.J., Allis C.D., Sassone-Corsi P. Decoding the epigenetic language of neuronal plasticity //Neuron. - 2008. - T. 60. - №. 6. - C. 961-974

174. Wang J., Weaver I.C., Gauthier-Fisher A., Wang H., He L., Yeomans J., Wondisford F., Kaplan D.R., Miller F.D. CBP histone acetyltransferase activity regulates embryonic neural differentiation in the normal and Rubinstein-Taybi syndrome brain //Developmental cell. - 2010. - T. 18. - №. 1. - C. 114-125.

175. Wood M. A., Kaplan M.P., Park A., Blanchard E.J., Oliveira A.M., Lombardi T.L., Abel T. Transgenic mice expressing a truncated form of CREB-binding protein (CBP) exhibit deficits in hippocampal synaptic plasticity and memory storage //Learning & memory. - 2005.

- T. 12. - №. 2. - C. 111-119

176. Alarcon J. M., Malleret G., Touzani K., Vronskaya S., Ishii S., Kandel E.R., Barco A. Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP+/- mice: a model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its amelioration //Neuron. - 2004. - T. 42.

- №. 6. - C. 947-959

177. Korzus E., Rosenfeld M. G., Mayford M. CBP histone acetyltransferase activity is a critical component of memory consolidation //Neuron. - 2004. - T. 42. - №. 6. - C. 961-972.

178. Bourtchouladze R., Lidge R., Catapano R., Stanley J., Gossweiler S., Romashko D., Scott R., Tully T. A mouse model of Rubinstein-Taybi syndrome: defective long-term memory is ameliorated by inhibitors of phosphodiesterase 4 //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003. - T. 100. - №. 18. - C. 10518-10522

179. Oliveira A. M. M., Wood M.A., McDonough C.B., Abel T. Transgenic mice expressing an inhibitory truncated form of p300 exhibit long-term memory deficits //Learning & memory. - 2007. - T. 14. - №. 9. - C. 564-572.

180. Oliveira A. M. M., Estevez M.A., Hawk J.D., Grimes S., Brindle P.K., Abel T. Subregion-specific p300 conditional knock-out mice exhibit long-term memory impairments //Learning & memory. - 2011. - T. 18. - №. 3. - C. 161-169.

181. Vieira P. A., Korzus E. CBP-Dependent memory consolidation in the prefrontal cortex supports object-location learning //Hippocampus. - 2015. - T. 25. - №. 12. - C. 15321540.

182. Wood M. A., Attner M.A., Oliveira A.M., Brindle P.K., Abel T. A transcription factor-binding domain of the coactivator CBP is essential for long-term memory and the expression of specific target genes //Learning & Memory. - 2006. - T. 13. - №. 5. - C. 609-617.

183. Haettig J., Stefanko D.P., Multani M.L., Figueroa D.X., McQuown S.C., Wood M.A. HDAC inhibition modulates hippocampus-dependent long-term memory for object location in a CBP-dependent manner //Learning & Memory. - 2011. - T. 18. - №. 2. - C. 7179.

184. Valor L.M., Pulopulos M.M., Jimenez-Minchan M., Olivares R., Lutz B., Barco A. Ablation of CBP in forebrain principal neurons causes modest memory and transcriptional defects and a dramatic reduction of histone acetylation but does not affect cell viability //Journal of Neuroscience. - 2011. - T. 31. - №. 5. - C. 1652-1663.

185. Chatterjee S., Angelakos C.C., Bahl E., Hawk J.D., Gaine M.E., Poplawski S.G., Schneider-Anthony A., Yadav M., Porcari G.S., Cassel J.C., Giese K.P. The CBP KIX domain regulates long-term memory and circadian activity //BMC biology. - 2020. - T. 18. - №. 1. - C. 1-23.

186. McNulty S. E., Barrett R.M., Vogel-Ciernia A., Malvaez M., Hernandez N., Davatolhagh M.F., Matheos D.P., Schiffman A., Wood M.A. Differential roles for Nr4a1 and Nr4a2 in object location vs. object recognition long-term memory //Learning & Memory. -2012. - T. 19. - №. 12. - C. 588-592.

187. Lee S., Lee S. K. Crucial roles of histone-modifying enzymes in mediating neural cell-type specification //Current opinion in neurobiology. - 2010. - T. 20. - №. 1. - C. 29-36.

188. Hao Y., Creson T., Zhang L., Li P., Du F., Yuan P., Gould T.D., Manji H.K., Chen G. Mood stabilizer valproate promotes ERK pathway-dependent cortical neuronal growth and neurogenesis //Journal of Neuroscience. - 2004. - T. 24. - №. 29. - C. 6590-6599.

189. Hsieh J., Nakashima K., Kuwabara T., Mejia E., Gage F.H. Histone deacetylase inhibition-mediated neuronal differentiation of multipotent adult neural progenitor cells //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004. - T. 101. - №. 47. - C. 1665916664.

190. Yu I. T., Park J.Y., Kim S.H., Lee J.S., Kim Y.S., Son H. Valproic acid promotes neuronal differentiation by induction of proneural factors in association with H4 acetylation //Neuropharmacology. - 2009. - T. 56. - №. 2. - C. 473-480

191. Barco A. The Rubinstein-Taybi syndrome: modeling mental impairment in the mouse //Genes, Brain and Behavior. - 2007. - T. 6. - C. 32-39.

192. Lopez-Atalaya J. P., Ciccarelli A., Viosca J., Valor L.M., Jimenez-Minchan M., Canals S., Giustetto M., Barco A. CBP is required for environmental enrichment-induced

neurogenesis and cognitive enhancement //The EMBO journal. - 2011. - T. 30. - №. 20. - C. 4287-4298.

193. Lopez-Atalaya J. P., Gervasini C., Mottadelli F., Spena S., Piccione M., Scarano G., Selicorni A., Barco A., Larizza L. Histone acetylation deficits in lymphoblastoid cell lines from patients with Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of medical genetics. - 2012. - T. 49. -№. 1. - C. 66-74.

194. Dutto I., Scalera C., Prosperi E. CREBBP and p300 lysine acetyl transferases in the DNA damage response //Cellular and Molecular Life Sciences. - 2018. - T. 75. - №. 8. - C. 1325-1338. //Neurobiology of disease. - 2010. - T. 37. - №. 1. - C. 186-194.

195. Gu W., Roeder R. G. Activation of p53 sequence-specific DNA binding by acetylation of the p53 C-terminal domain //Cell. - 1997. - T. 90. - №. 4. - C. 595-606.

196. Grossman S. R. p300/CBP/p53 interaction and regulation of the p53 response //European journal of biochemistry. - 2001. - T. 268. - №. 10. - C. 2773-2778.

197. Reed S. M., Quelle D. E. p53 acetylation: regulation and consequences //Cancers. - 2015. - T. 7. - №. 1. - C. 30-69

198. Zhang R., Edwards J.R., Ko S.Y., Dong S., Liu H., Oyajobi B.O., Papasian C., Deng H.W., Zhao M. Transcriptional regulation of BMP2 expression by the PTH-CREB signaling pathway in osteoblasts //PLoS One. - 2011. - T. 6. - №. 6. - C. e20780.

199. Shim J. H., Greenblatt M.B., Singh A., Brady N., Hu D., Drapp R., Ogawa W., Kasuga M., Noda T., Yang S.H., Lee S.K. Administration of BMP2/7 in utero partially reverses Rubinstein-Taybi syndrome-like skeletal defects induced by Pdk1 or Cbp mutations in mice //The Journal of clinical investigation. - 2012. - T. 122. - №. 1. - C. 91-106.

200. Oike Y., Hata A., Mamiya T., Kaname T., Noda Y., Suzuki M., Yasue H., Nabeshima T., Araki K., Yamamura K.I. Truncated CBP protein leads to classical Rubinstein— Taybi syndrome phenotypes in mice: implications for a dominant-negative mechanism //Human molecular genetics. - 1999. - T. 8. - №. 3. - C. 387-396.

201. Coupry I., Roudaut C., Stef M., Delrue M.A., Marche M., Burgelin I., Taine L., Cruaud C., Lacombe D., Arveiler B. Molecular analysis of the CBP gene in 60 patients with Rubinstein-Taybi syndrome //Journal of medical genetics. - 2002. - T. 39. - №. 6. - C. 415421.

202. Petrij F., Dauwerse H.G., Blough R.I., Giles R.H., van der Smagt J.J., Wallerstein R., Maaswinkel-Mooy P.D., van Karnebeek C.D., van Ommen G.J.B., van Haeringen A. and

Rubinstein J.H. Diagnostic analysis of the Rubinstein-Taybi syndrome: five cosmids should be used for microdeletion detection and low number of protein truncating mutations //Journal of medical genetics. - 2000. - T. 37. - №. 3. - C. 168-176.

203. Negri G., Magini P., Milani D., Colapietro P., Rusconi D., Scarano E., Bonati M.T., Priolo M., Crippa M., Mazzanti L., Wischmeijer A. From Whole Gene Deletion to Point Mutations of EP300-Positive Rubinstein-Taybi Patients: New Insights into the Mutational Spectrum and Peculiar Clinical Hallmarks //Human mutation. - 2016. - T. 37. - №. 2. - C. 175183.

204. Cotsirilos P., Taylor J.C., Matalon R., Opitz J.M., Reynolds J.F. Dominant inheritance of a syndrome similar to Rubinstein-Taybi //American journal of medical genetics.

- 1987. - T. 26. - №. 1. - C. 85-93.

205. Chiang P. W., Lee N.C., Chien N., Hwu W.L., Spector E., Tsai A.C.H. Somatic and germ-line mosaicism in Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2009. - T. 149. - №. 7. - C. 1463-1467

206. de Vries T. I., R Monroe G., van Belzen M.J., van der Lans C.A., Savelberg S., Newman W.G., van Haaften G., Nievelstein R.A., van Haelst M.M. Mosaic CREBBP mutation causes overlapping clinical features of Rubinstein-Taybi and Filippi syndromes //European Journal of Human Genetics. - 2016. - T. 24. - №. 9. - C. 1363-1366.

207. Bartsch O., Rasi S., Delicado A., Dyack S., Neumann L.M., Seemanova E., Volleth M., Haaf T., Kalscheue, V.M. Evidence for a new contiguous gene syndrome, the chromosome 16p13. 3 deletion syndrome alias severe Rubinstein-Taybi syndrome //Human genetics. - 2006. - T. 120. - №. 2. - C. 179-186

208. Bartsch O., Labonte J., Albrecht B., Wieczorek D., Lechno S., Zechner U., Haaf T. Two patients with EP300 mutations and facial dysmorphism different from the classic Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2010. - T. 152.

- №. 1. - C. 181-184

209. Hamilton M. J., Newbury-Ecob R., Holder-Espinasse M., Yau S., Lillis S., Hurst J.A., Clement E., Reardon W., Joss S., Hobson E., Blyth M. Rubinstein-Taybi syndrome type 2: report of nine new cases that extend the phenotypic and genotypic spectrum //Clinical dysmorphology. - 2016. - T. 25. - №. 4. - C. 135-145.

210. López M., Seidel V., Santibáñez P., Cervera-Acedo C., Castro-de Castro P., Domínguez-Garrido E. First case report of inherited Rubinstein-Taybi syndrome associated with a novel EP300 variant //BMC medical genetics. - 2016. - T. 17. - №. 1. - C. 1-5.

211. Fergelot P., Van Belzen M., Van Gils J., Afenjar A., Armour C.M., Arveiler,B., Beets L., Burglen L., Busa T., Collet M., Deforges J. Phenotype and genotype in 52 patients with Rubinstein-Taybi syndrome caused by EP300 mutations //American journal of medical genetics Part A. - 2016. - T. 170. - №. 12. - C. 3069-3082.

212. Menke L. A., van Belzen M.J., Alders M., Cristofoli F., DDD Study, Ehmke N., Fergelot P., Foster A., Gerkes E.H., Hoffer M.J., Horn D. CREBBP mutations in individuals without Rubinstein-Taybi syndrome phenotype //American Journal of Medical Genetics Part A.

- 2016. - T. 170. - №. 10. - C. 2681-2693.

213. Menke L. A., DDD Study, Gardeitchik T., Hammond P., Heimdal K.R., Houge G., Hufnagel S.B., Ji J., Johansson S., Kant S.G., Kinning E. Further delineation of an entity caused by CREBBP and EP300 mutations but not resembling Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2018. - T. 176. - №. 4. - C. 862-876.

214. Banka S., Sayer R., Breen C., Barton S., Pavaine J., Sheppard S.E., Bedoukian E., Skraban C., Cuddapah V.A., Clayton-Smith J. Genotype-phenotype specificity in Menke-Hennekam syndrome caused by missense variants in exon 30 or 31 of CREBBP //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2019. - T. 179. - №. 6. - C. 1058-1062.

215. Marangi G., Leuzzi V., Orteschi D., Grimaldi M.E., Lecce R., Neri G., Zollino M. Duplication of the Rubinstein-Taybi region on 16p13. 3 is associated with a distinctive phenotype //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2008. - T. 146. - №. 18. - C. 23132317

216. Thienpont B., Béna F., Breckpot J., Philip N., Menten B., Van Esch H., Scalais E., Salamone J.M., Fong C.T., Kussmann J.L., Grange D.K. Duplications of the critical Rubinstein-Taybi deletion region on chromosome 16p13. 3 cause a novel recognisable syndrome //Journal of medical genetics. - 2010. - T. 47. - №. 3. - C. 155-161.

217. Li Z., Liu J., Li H., Peng Y., Lv W., Long Z., Liang D., Wu L. Phenotypic expansion of the interstitial 16p13.3 duplication: a case report and review of the literature //Gene.

- 2013. - T. 531. - №. 2. - C. 502-505.

218. Mattina T., Palumbo O., Stallone R., Pulvirenti R.M., Di Dio L., Pavone P., Carella M., Pavone L. Interstitial 16p13. 3 microduplication: case report and critical review of genotype-

phenotype correlation //European journal of medical genetics. - 2012. - Т. 55. - №. 12. - С. 747-752.

219. Demeer B., Andrieux J., Receveur A., Morin G., Petit F., Julia S., Plessis G., Martin-Coignard D., Delobel B., Firth H.V., Thuresson A.C. Duplication 16p13. 3 and the CREBBP gene: confirmation of the phenotype //European journal of medical genetics. - 2013. - Т. 56. - №. 1. - С. 26-31.

220. Lee C. G., Cho E., Ahn Y. M. Maternally inherited autosomal dominant intellectual disability caused by 16p13. 3 microduplication //European Journal of Medical Genetics. - 2016. - Т. 59. - №. 4. - С. 210-214.

221. Palka C., Alfonsi M., Morizio E., Guanciali-Franchi P., Mohn A., Chiarelli F., Palka G., Calabrese G. 16p13. 3 microduplication syndrome: A new characteristic case without intellectual disability //Gene Reports. - 2016. - Т. 4. - С. 218-221.

222. Kaur M., Blair J., Devkota B., Fortunato S., Clark D., Lawrence A., Kim J., Do W., Semeo B., Katz O., Mehta D., Yamamoto N., Schindler E., Al Rawi Z., Wallace N., Wilde J.J., McCallum J., Liu J., Xu D., Jackson M., Rentas S., Tayoun A.A., Zhe Z., Abdul-Rahman O., Allen B., Angula M.A., Anyane-Yeboa K., Argente J., Arn P.H., Armstrong L., Basel-Salmon L., Baynam G., Bird L.M., Bruegger D., Ch'ng G., Chitayat D., Clark R., Cox G.F., Dave U., DeBaere E., Field M., Graham Jr J.M., Gripp K.W., Greenstein R., Gupta N., Heidenreich R., Hoffman J., Hopkin R.J., Jones K.L., Jones M.C., Kariminejad A., Kogan J., Lace B., Leroy J., Lynch S.F., McDonald M., Meagher K., Mendelsohn N., Micule I., Moeschler J., Nampoothiri S., Ohashi K., Powell C.M., Ramanathan S., Raskin S., Roeder E., Rio M., Rope A.F., Sangha K., Scheuerle A.E., Schneider A., Shalev S., Siu V., Smith R., Stevens C., Tkemaladze T., Toimie J., Toriello H., Turner A., Wheeler P.G., White S.M., Young T., Loomes K.M., Pipan M., Harrington A.T., Zackai E., Rajagopalan R., Conlin L., Deardorff M.A., McEldrew D., Pie J., Ramos F., Musio A., Kline A.D., Izumi K., Raible S.E., Krantz I.D. Genomic analyses in Cornelia de Lange Syndrome and related diagnoses: Novel candidate genes, genotype-phenotype correlations and common mechanisms //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2023. - Т. 191. - №. 8. - С. 2113-2131.

223. Wenger T., Miller D., Evans K. FGFR Craniosynostosis Syndromes Overview [Электронный ресурс] / T. Wenger, D. Miller, K. Evans // GeneReviews. - 2020. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1455/

224. Gallagher E.R., Ratisoontorn C., Cunningham M.L. Saethre-Chotzen Syndrome [Электронный ресурс] / E.R. Gallagher, C. Ratisoontorn, M.L. Cunningham // GeneReviews. - 2019. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1189/

225. Biesecker L.G., Johnston J.J. Greig Cephalopolysyndactyly Syndrome [Электронный ресурс] / L.G. Biesecker, J.J. Johnston // GeneReviews. - 2024. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1446/

226. Deardorff M. A., Noon S. E., Krantz I. D. Cornelia de Lange syndrome [Электронный ресурс] / M. A. Deardorff, S. E. Noon, I. D. Krantz // GeneReviews. - 2016. -Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1104/.

227. Horsfield J., Print C.G., Monnich M. Diverse developmental disorders from the one ring: distinct molecular pathways underlie the cohesinopathies //Frontiers in genetics. -2012. - Т. 3. - С. 171.

228. Schierding W., Horsfield J., O'Sullivan J. M. Low tolerance for transcriptional variation at cohesin genes is accompanied by functional links to disease-relevant pathways //Journal of medical genetics. - 2021. - Т. 58. - №. 8. - С. 534-542.

229. Cucco F., Sarogni P., Rossato S., Alpa M., Patimo A., Latorre A., Magnani C., Puisac B., Ramos F.J., Pié J., Musio A. Pathogenic variants in EP300 and ANKRD11 in patients with phenotypes overlapping Cornelia de Lange syndrome // /American Journal of Medical Genetics Part A. - 2020. - Т. 182. - №. 7. - С. 1690-1696.

230. Nowaczyk M. J. M., Nikkel S. M., White S. M. Floating-harbor syndrome [Электронный ресурс] / M. J. M. Nowaczyk, S. M. Nikkel, S. M. White // GeneReviews. -2022. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114458/

231. Hood R. L., Lines M.A., Nikkel S.M., Schwartzentruber J., Beaulieu C., Nowaczyk M.J., Allanson J., Kim C.A., Wieczorek D., Moilanen J.S., Lacombe D. Mutations in SRCAP, encoding SNF2-related CREBBP activator protein, cause Floating-Harbor syndrome //The American Journal of Human Genetics. - 2012. - Т. 90. - №. 2. - С. 308-313.

232. Hood R. L., Schenkel L.C., Nikkel S.M., Ainsworth P.J., Pare G., Boycott K.M., Bulman D.E., Sadikovic B. The defining DNA methylation signature of Floating-Harbor Syndrome //Scientific reports. - 2016. - Т. 6. - №. 1. - С. 1-9.

233. Lemire G., Campeau P. M., Lee B. H. KAT6B disorders [Электронный ресурс] / G. Lemire, P. M. Campeau, B. H. Lee // GeneReviews. - 2020. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114806/

234. Allis C. D., Jenuwein T. The molecular hallmarks of epigenetic control //Nature Reviews Genetics. - 2016. - T. 17. - №. 8. - C. 487

235. Fallah M. S. et al. Impaired regulation of histone methylation and acetylation underlies specific neurodevelopmental disorders //Frontiers in genetics. - 2021. - T. 11. - C. 613098.

236. Bukowska-Olech E., Majchrzak-Celiñska A., Przyborska M., Jamsheer A.. Chromatinopathies: insight in clinical aspects and underlying epigenetic changes //Journal of Applied Genetics. - 2024. - T. 65. - №. 2. - C. 287-301.

237. Fahrner J. A., Bjornsson H. T. Mendelian disorders of the epigenetic machinery: postnatal malleability and therapeutic prospects //Human Molecular Genetics. - 2019. - T. 28.

- №. R2. - C. R254-R264.

238. Jones W. D., Dafou D., McEntagart M., Woollard W.J., Elmslie F.V., Holder-Espinasse M., Irving M., Saggar A.K., Smithson S., Trembath R.C., Deshpande C. De novo mutations in MLL cause Wiedemann-Steiner syndrome //The American Journal of Human Genetics. - 2012. - T. 91. - №. 2. - C. 358-364.

239. Ng S. B., Bigham A.W., Buckingham K.J., Hannibal M.C., McMillin M.J., Gildersleeve H.I., Beck A.E., Tabor H.K., Cooper G.M., Mefford H.C., Lee C. Exome sequencing identifies MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome //Nature genetics. - 2010.

- T. 42. - №. 9. - C. 790-793.

240. Hoischen A., van Bon B.W., Rodríguez-Santiago B., Gilissen C., Vissers L.E., de Vries P., Janssen I., van Lier B., Hastings R., Smithson S.F., Newbury-Ecob R. De novo nonsense mutations in ASXL1 cause Bohring-Opitz syndrome //Nature genetics. - 2011. - T. 43. - №. 8. - C. 729-731.

241. Bramswig N. C., Lüdecke H.J., Alanay Y., Albrecht B., Barthelmie A., Boduroglu K., Braunholz D., Caliebe A., Chrzanowska K.H., Czeschik J.C., Endele S. Exome sequencing unravels unexpected differential diagnoses in individuals with the tentative diagnosis of Coffin-Siris and Nicolaides-Baraitser syndromes //Human genetics. - 2015. - T. 134. - №. 6. - C. 553568.

242. Yuan B., Pehlivan D., Karaca E., Patel N., Charng W.L., Gambin T., Gonzaga-Jauregui C., Sutton V.R., Yesil G., Bozdogan S.T., Tos T. Global transcriptional disturbances underlie Cornelia de Lange syndrome and related phenotypes //The Journal of clinical investigation. - 2015. - T. 125. - №. 2. - C. 636-651.

243. Zeng Y., Chen T. DNA methylation reprogramming during mammalian development //Genes. - 2019. - T. 10. - №. 4. - C. 257.

244. Sadikovic B., Levy M. A., Aref-Eshghi E. Functional annotation of genomic variation: DNA methylation episignatures in neurodevelopmental Mendelian disorders //Human molecular genetics. - 2020. - T. 29. - №. R1. - C. R27-R32

245. Jaenisch R., Bird A. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals //Nature genetics. - 2003. - T. 33. - №. 3. - C. 245-254

246. Awamleh Z., Goodman S., Choufani S., Weksberg R.. DNA methylation signatures for chromatinopathies: current challenges and future applications //Human Genetics. - 2024. - T. 143. - №. 4. - C. 551-557

247. Montano C., Britton J.F., Harris J.R., Kerkhof J., Barnes B.T., Lee J.A., Sadikovic B., Sobreira N., Fahrner J.A. Genome-wide DNA methylation profiling confirms a case of low-level mosaic Kabuki syndrome 1 //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2022. - T. 188. - №. 7. - C. 2217-2225.

248. Oexle K., Zech M., Stühn L.G., Siegert S., Brunet T., Schmidt W.M., Wagner M., Schmidt A., Engels H., Tilch E., Monestier O., Destree A., Hanker B., Boesch S., Jech R., Berutti R., Kaiser F., Haslinger B., Haack T.B., Garavaglia B., Krawitz P., Winkelmann J., Mirza-Schreiber N. Episignature analysis of moderate effects and mosaics //European Journal of Human Genetics. - 2023. - T. 31. - №. 9. - C. 1032-1039

249. Bend E. G., Aref-Eshghi E., Everman D.B., Rogers R.C., Cathey S.S., Prijoles E.J., Lyons M.J., Davis H., Clarkson K., Gripp K.W., Li D., Bhoj E., Zackai E., Mark P., Hakonarson H., Demmer L.A., Levy M.A., Kerkhof J., Stuart A., Rodenhiser D., Friez M.J. Stevenson R.E, Schwartz C.E., Sadikovic B. Gene domain-specific DNA methylation episignatures highlight distinct molecular entities of ADNP syndrome //Clinical epigenetics. - 2019. - T. 11. - C. 1-17

250. Velasco G., Francastel C. Genetics meets DNA methylation in rare diseases //Clinical genetics. - 2019. - T. 95. - №. 2. - C. 210-220

251. Tang Y., Ye X., Zhan Y., Zhang K., Qiu W., Yang W., Gu X., Yu Y., Xiao B., Sun Y. Correlations between phenotype and gene region-specific episignatures in Rubinstein-Taybi syndrome and Menke-Hennekam syndrome. - Preprint from Research Square, 15 Mar 2023.

252. Chen Y., Lemire M., Choufani S., Butcher D.T., Grafodatskaya D., Zanke B.W., Gallinger S., Hudson T.J., Weksberg R. Discovery of cross-reactive probes and polymorphic

CpGs in the Illumina Infinium HumanMethylation450 microarray //Epigenetics. - 2013. - T. 8.

- №. 2. - C. 203-209

253. Choufani S., Cytrynbaum C., Chung B. H. Y., Turinsky A. L., Grafodatskaya D., Chen Y. A., Cohen A. S. A., Dupuis L., Butcher D. T., Siu M. T., Luk H. M., Lo I. F. M., Lam S. T. S., Caluseriu O., Stavropoulos D. J., Reardon W., Mendoza-Londono R., Brudno M., Gibson W. T., Chitayat D., Weksberg R. NSD1 mutations generate a genome-wide DNA methylation signature //Nature communications. - 2015. - T. 6. - №. 1. - C. 10207

254. Pidsley R., Zotenko E., Peters T.J., Lawrence M.G., Risbridger G.P., Molloy P., Van Djik S., Muhlhausler B., Stirzaker C., Clark S.J. Critical evaluation of the Illumina MethylationEPIC BeadChip microarray for whole-genome DNA methylation profiling //Genome biology. - 2016. - T. 17. - C. 1-17

255. Monica D. R. The picture exchange communication system (PECS) and its effect on communicative abilities in Rubinstein-Taybi syndrome: A retrospective case study : ahc. ... Masters Thesis / Monica Danielle R. - M., 2016.

256. Grunstein M. Histone acetylation in chromatin structure and transcription //Nature.

- 1997. - T. 389. - №. 6649. - C. 349-352.

257. Vecsey C. G., Hawk J.D., Lattal K.M., Stein J.M., Fabian S.A., Attner M.A., Cabrera S.M., McDonough C.B., Brindle P.K., Abel T., Wood M.A. Histone deacetylase inhibitors enhance memory and synaptic plasticity via CREB: CBP-dependent transcriptional activation //Journal of Neuroscience. - 2007. - T. 27. - №. 23. - C. 6128-6140.

258. Heerboth S., Lapinska K., Snyder N., Leary M., Rollinson S., Sarkar S. Use of epigenetic drugs in disease: an overview //Genetics & epigenetics. - 2014. - T. 6. - C. GEG. S12270.

259. Shukla S., Tekwani B. L. Histone Deacetylases Inhibitors in Neurodegenerative Diseases, Neuroprotection and Neuronal Differentiation //Frontiers in Pharmacology. - 2020. -T. 11. - C. 537

260. Levenson J. M., O'Riordan K.J., Brown K.D., Trinh M.A., Molfese D.L., Sweatt J.D. Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus //Journal of Biological Chemistry. - 2004. - T. 279. - №. 39. - C. 40545-40559.

261. Di Fede E., Ottaviano E., Grazioli P., Ceccarani C., Parodi C., Colombo E.A., Bassanini G., Severgnini M., Milani D., Verduci E., Vaccari T. Exogenous and endogenous

HDAC inhibitor effects in Rubinstein-Taybi syndrome models //BioRxiv. - 2020. - С. 2020.03. 31.015800.

262. Berdasco M., Esteller M. Genetic syndromes caused by mutations in epigenetic genes //Human genetics. - 2013. - Т. 132. - №. 4. - С. 359-383.

263. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019; 18(2): 3-23 DOI: 10.25557/20737998.2019.02.3-23

264. Земляная О. А., Калинкин А.И., Танас А.С., Ефремова А.В., Исмагилова О.Р., Залетаев Д. В., Стрельников В.В. Косвенная диагностика синдрома Рубинштейна-Тэйби 1 типа с применением методов таргетного анализа уровня метилирования ДНК //Медицинская генетика. - 2024. - Т. 23. - №. 8. - С. 13-22

265. Karpenko D. V. A Method Using One Fluorophore Signal in Sanger Read to Determine CpG Methylation in Bisulfite Converted DNA //Russian Journal of Genetics. - 2023. - Т. 59. - №. 11. - С. 1255-1262

266. Enomoto Y., Yokoi T., Tsurusaki Y., Murakami H., Tominaga M., Minatogawa M., Abe-Hatano C., Kuroda Y., Ohashi I., Ida K., Shiiya S., Kumaki T., Naruto T., Mitsui J., Harada N., Kido Y., Kurosawa K. Divergent variant patterns among 19 patients with Rubinstein-Taybi syndrome uncovered by comprehensive genetic analysis including whole genome sequencing //Clinical Genetics. - 2022. - Т. 101. - №. 3. - С. 335-345

267. Yu S., Wu B., Qian Y., Zhang P., Lu Y., Dong X., Wang Q., Zhao X., Liu R., Zhou W., Wang H. Clinical exome sequencing identifies novel CREBBP variants in 18 Chinese Rubinstein-Taybi Syndrome kids with high frequency of polydactyly //Molecular Genetics & Genomic Medicine. - 2019. - Т. 7. - №. 12. - С. e1009.

268. Lee Y. R., Lin Y.C., Chang Y.H., Huang H.Y., Hong Y.K., Aala W.J.F., Tu W.T., Tsai M.C., Chou Y.Y., Hsu C.K. Genetic Diagnosis of Rubinstein-Taybi Syndrome With Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA) and Whole-Exome Sequencing (WES): Case Series With a Novel CREBBP Variant //Frontiers in Genetics. - 2022. - Т. 13. -С.848879.

269. Tanaka Y., Naruse I., Maekawa T., Masuya H., Shiroishi T., Ishii S. Abnormal skeletal patterning in embryos lacking a single Cbp allele: a partial similarity with Rubinstein-Taybi syndrome //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1997. - T. 94. - №. 19.

- C. 10215-10220.

270. Cross E., Duncan-Flavell P. J., Howarth R. J., Hobbs J. I., Thomas N. S., Bunyan D. J. Screening of a large Rubinstein-Taybi cohort identified many novel variants and emphasizes the importance of the CREBBP histone acetyltransferase domain //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2020. - T. 182. - №. 11. - C. 2508-2520.

271. Liu P., Meng L., Normand E.A., Xia F., Song X., Ghazi A., Rosenfeld J., Magoulas P.L., Braxton A., Ward P., Dai H., Yuan B., Bi W., Xiao R., Wang X., Chiang T., Vetrini F., He W., Cheng H., Dong J., Gijavanekar C., Benke P.J., Bernstein J.A., Eble T., Eroglu Y., Erwin

D., Escobar L., Gibson J.B., Gripp K.W., Kleppe S., Koenig M.K., Lewis A.M., Natowicz M., Mancias P., Minor L., Scaglia F., Schaaf C.P., Streff H., Vernon H., C.L. Uhles C.L., Zackai

E.H., Wu N., Sutton V.R., Beaudet A.L., Muzny D., Gibbs R.A., Posey J.E., Lalani S., Shaw C., Eng C.M., Lupski J.R., Yang Y. Reanalysis of clinical exome sequencing data //New England Journal of Medicine. - 2019. - T. 380. - №. 25. - C. 2478-2480.

272. Sheahan T. W. TAZ2 domain of CBP binds DNA to regulate histone acetylation : ahc. Doctor of Philosophy in Cell and Molecular Biology / Thomas W. Sheahan - M., 2020.

273. Chakravarti D, LaMorte V.J., Nelson M.C., Nakajima T., Schulman I.G., Juguilon H., Montminy M., Evans R.M. Role of CBP/P300 in nuclear receptor signalling //Nature. - 1996.

- T. 383. - №. 6595. - C. 99-103.

274. Liu Y., Liu X., Qin D., Zhao Y., Cao X., Deng X., Cheng Y., Liu F., Yang F., Zhang T., Yang X.A. Clinical utility of next-generation sequencing for developmental disorders in the rehabilitation department: experiences from a single Chinese center //Journal of Molecular Neuroscience. - 2021. - T. 71. - C. 845-853.

275. van Uitert M., Moerland P.D., Enquobahrie D.A., Laivuori H., van der Post J.A., Ris-Stalpers C., Afink G.B. Meta-analysis of placental transcriptome data identifies a novel molecular pathway related to preeclampsia //PLoS One. - 2015. - T. 10. - №. 7. - C. e0132468.

276. Bartsch O., Schmidt S., Richter,M., Morlot S., Seemanova E., Wiebe G., Rasi S. DNA sequencing of CREBBP demonstrates mutations in 56% of patients with Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS) and in another patient with incomplete RSTS //Human genetics. - 2005. - T. 117. - C. 485-493

277. Bentivegna A, Milani D., Gervasini C., Castronovo P., Mottadelli F., Manzini S., Colapietro P., Giordano L., Atzeri F., Divizia M.T., Giovannucci Uzielli M.L., Neri G., Bedeschi M.F., Faravelli F., Selicorni F., Larizza L. Rubinstein-Taybi Syndrome: spectrum of CREBBP mutations in Italian patients //BMC medical genetics. - 2006. - T. 7. - C. 1-13

278. Schorry E. K., Keddache M., Lanphear N., Rubinstein J.H., Srodulski S., Fletcher D., Blough-Pfau R.I., Grabowski G.A. Genotype-phenotype correlations in Rubinstein-Taybi syndrome //American Journal of Medical Genetics Part A. - 2008. - T. 146. - №. 19. - C. 25122519

279. Wincent J., Luthman A., van Belzen M., van der Lans C., Albert,J., Nordgren,A., Anderlid, B. M. CREBBP and EP300 mutational spectrum and clinical presentations in a cohort of Swedish patients with Rubinstein-Taybi syndrome //Molecular genetics & genomic medicine. - 2016. - T. 4. - №. 1. - C. 39-45