Молекулярный механизм взаимодействия кверцетина с фосфатидилхолином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат физико-математических наук Шарафутдинова, Римма Ринатовна

• Шарафутдинова, Римма Ринатовна
• кандидат физико-математических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Шарафутдинова, Римма Ринатовна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Строение и свойства флавоноидов

1.2 Особенности структуры и некоторые физико-химические свойства кверцетина

1.3 Биологические мембраны и их функции

1.3.1 Структура биологических мембран

1.4 Взаимодействие флавоноидов с биологическими системами

Глава 2. Методы исследования

2.1 Ядерный магнитный резонанс

2.1.1. Основы ЯМР

2.1.1.1 Химический сдвиг

2.1.1.2 Релаксационные эффекты

2.1.2 Ядерный эффект Оверхаузера

2.1.2.1 Природа ЯЭО

2.1.2.2 Метод разностных спектров 34 2.2. Квантово-химические методы расчетов

2.2.1. Основные приближения квантово- химических методов расчета электронной структуры молекул

2.2.2 Приближения полуэмпирических методов и требования ^ к ним

2.2.2.1 Обзор полуэмпирических методов расчета

2.2.2.2 Степень надежности и достоверности результатов квантово- химических расчетов

2.2.3 Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном моделировании

Глава 3. Повышение чувствительность спектров ЯМР

3.1. Методы повышения чувствительности

3.2. Алгоритм обработки данных

Глава 4. Эксперименты и квантово-химические расчеты

4.1 Эксперименты ЯМР

4.1.1 Материалы и условия проведения ЯМР экспериментов

4.1.2 Результаты ЯМР 13С

4.2 Результаты квантово-химических расчетов

4.2.1 Методика проведения квантово-химических расчетов

4.2.2 Исследуемые разновидности комплексов

4.2.3 Изменения структуры и электронного строения кверце

4.2.4 Изменения структуры и электронного строения ФХ

4.3. Результаты экспериментальных измерений ЯЭО 84 Обсуждение результатов 88 Выводы 91 Список литературы 92 Приложение 1 109 Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярный механизм взаимодействия кверцетина с фосфатидилхолином»

Актуальность темы. Установление связи между структурой молекулы и ее биологической активностью является одной из важнейших задач фундаментальной науки. Без решения этих задач невозможно понимание молекулярных основ жизни и управление процессами, протекающими в биологических системах. Возможности современной экспериментальной техники и методов квантовой химии позволяют осуществлять исследования сложных биологических систем.

Флавоноиды представляют собой класс биологически активных веществ, обладающих антиаллергическими, антиоксидантными, противовоспалительными и многими другими свойствами. Биологическая активность веществ широкого спектра действия зависит от их способности взаимодействовать с биологическими объектами и в первую очередь с клеточными мембранами [5,7,9,87,38]. Основным структурообразующим компонентом клеточных мембран являются фосфолипиды. Среди них особое место занимают молекулы фосфатидилхолина (ФХ), которые сконцентрированы в наружном молекулярном слое клеточных мембран. Для создания теории связи структуры химических соединений с их биологической активностью необходимо проведение исследований конкретных соединений с биосистемами. В рамках этой задачи аналогичные исследования проводились с типичным представителем класса флавоноидов - 3,5,7,3',4'- пентаоксифлавонолом (кверцетином) - с клеточным ФХ.

Существует множество работ, посвященных исследованиям образования различных комплексов флавоноидов с фосфолипидами, включая формирование посредством водородных связей. Несмотря на это, комплексы, образующиеся за счет тс-системы, представляют больший интерес вследствие того, что данный механизм объясняет существование биоактивности вещества в случаях, когда другие типы связываний становятся невозможными из-за стерических препятствий. Подробное раскрытие механизма данного типа взаимодействия может иметь огромное значение, так как он является наиболее информативным с точки зрения определения возможных конформационных свойств и изменения электронного строения взаимодействующих молекул. Учитывая, что при связывании с биологическими системами молекулы класса флавоноидов не претерпевают разрушение своей структуры, то изучение изменений структуры и электронного строения молекул при их взаимодействии является актуальным.

Цель работы. Исследование молекулярного механизма взаимодействия кверцетина с ФХ.

Исследование молекулярного механизма взаимодействия кверцетина с клеточным ФХ требует решения следующих задач:

- установление существования комплексов с участием 7г-системы электронов колец А и С кверцетина с К+(СН3)3-группой ФХ методами ЯМР-спектроскопии и квантовой химии;

- определение возможных конформационных состояний кверцетина с использованием методов квантовой химии;

- исследование конформационных состояний методом ядерного эффекта Оверхаузера;

- создание программного продукта обработки сигналов ЯМР с целью повышения отношения сигнал/шум;

- определение изменения структуры и электронного строения молекул при комплексообразовании.

Научная новизна исследований. Методами ЯМР-спектроскопии и квантовой химии показано образование комплексов флавоноида с ФХ за счет взаимодействия 71-системы электронов колец кверцетина и холиновой группы ФХ. Определены значительные изменения пространственной структуры кверцетина при комплексообразовании с ФХ. Эти данные были подтверждены экспериментально измерениями ЯЭО. Кроме того, выявлены значительные изменения пространственной структуры и электронного строения и молекулы ФХ. Разработана программа, дающая возможность повысить соотношение сигнал/шум в непрерывном режиме работы спектрометра.

Теоретическая и практическая ценность работы. Результаты исследований взаимодействия кверцетина с ФХ, комплексообразование которых подтверждено экспериментами ЯМР, могут быть использованы при построении теории связи структура - биологическая активность. Механизм взаимодействия кверцетина с ФХ представляет как фундаментальный, так и практический интерес. Информация об изменениях конформационных состояний ФХ позволяет предсказать проницаемость клеточных мембран. Определение точек локализации кверцетина дает возможность установить путь доставки лекарственных веществ из препаратов, в которых изучаемое соединение присутствует, и предложить новые эффективные лекарственные формы препарата.

Использование разработанного программного продукта с целью обработки массивов данных, полученных экспериментами ЯМР с непрерывной разверткой, позволяет значительно повысить отношение сигнал/шум.

Данная работа проводилась в рамках обширной программы кафедры физики БГМУ по исследованию молекулярного механизма действия биологически активных препаратов с целью построения теории связи структуры молекул с их биологической активностью при поддержке гранта РФФИ Поволжье (№40/60-11).

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Шарафутдинова, Римма Ринатовна

1. Установлено образование комплексов «кверцетин-ФХ» с участием к системы электронов колец кверцетина и ]ЧГ(СН3)з- группы ФХ. Показано, что наибольшее значение энергии комплексообразования соответствует взаимодей ствию кверцетина одновременно с двумя молекулами ФХ, расположенными с одной стороны относительно плоскости флавоноида.2. Методами квантовой химии и экспериментальных измерений ЯЭО на ядрах 'Н показаны изменения конформационного состояния кверцетина при образовании комплекса: изгиб кольца В и поворот кольца С относительно оди ночной связи. Показано значительное изменение электронного строения на кольцах кверцетина, взаимодействующих с полярной головкой фосфолипида.3. Разработан программный продукт в среде Delphi, позволяющий прово дить обработку спектральных данных, полученных методом ЯМР с непрерыв ной разверткой, с целью повышения отношения сигнал/шум.4. Установлено, что формирование исследуемых комплексов приводит также и к изменениям пространственной структуры и электронного строения молекул ФХ. Показано, что активное участие в процессе комплексообразования кверцетина с ФХ принимает не только холиновая группа фосфолипида, но и фосфатная. При этом данный комплекс является достаточно прочным и блоки рует активные центры ФХ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Шарафутдинова, Римма Ринатовна, 2009 год

1. Абрагам, А. Ядерный магнетизм.: пер. с англ. — М., 1963. - 552 С.

2. Байгулова О.В. Физические аспекты взаимодействия полихлорированных дибензо-п-диоксинов с клеточным фосфатидилэтаноламином: дисс. канд. физ.-мат. наук. Уфа, 2003. — 308 с.

3. Байгулова, О.В. Квантовохимические исследования механизмов взаимодействия диоксинов с клеточными фосфолипидами / О.В. Байгулова, P.C. Насибуллин // Исследовано в России. 2003. - с. 733-742. (httm://zhumal.ape.relarn.ru/articles/2003/064.pdf).

4. Биологические мембраны. Методы / под. ред. Дж. Финдлея, У. Эванза. М.: Мир, 1990. - 424 с.

5. Богатыренко, E.H. Влияние органических пероксидов на рост культивируемых клеток высших растений / E.H. Богатыренко, Г.П. Редкозубова, A.A. Конрадов // Биофизика. 1989. - Т. 34, № 2. - С. 327-329.

6. Буркерт У., Эллинджер Н. Молекулярная механика. М.: Мир, 1986.

7. Бурлакова, Е.Б. Влияние ингибиторов радикальных реакций окисления липидов на электрическую активность изолированного нейрона виноградной улитки / Е.Б. Бурлакова, E.H. Греченко, E.H. Соколов, С.Ф. Терехова// Биофизика. 1986. - Т. 31, №5. - С. 921-923.

8. Влияние на перекисное окисление фосфолипидов генистеина и дайдзеина, полученных кислотным гидролизом их гликозидов / Б.А. Уткина, C.B. Антошина, A.A. Селищева и др. // Биоорганическая химия. 2004. — Т. 30, № 4. - С. 429-435.

9. Гладышева, Т.В. Дозовая зависимость различных нагрузок в методе розеткообразования / Т.В. Гладышева, A.A. Конрадов, К.А. Лебедев // Биофизика. 1989. - Т. 34, № 5. - С. 833-834.

10. Грищенко, О.М. Физико-химические свойства электронного строения кверцетина / О.М. Грищенко, JI.C. Дегтярев, Л.Б. Пилипчук // Фарм. журнал. 1999. - № 2. - С. 34-38.

11. Гюнтер, X. Введение в курс спектроскопии ЯМР: пер. с англ. под ред. Ю.А.Устынюка, Н.М.Сергеева. М., 1984 - 480 С.

12. Давыдов, A.C. Квантовая химия. М.: Наука, 1973. - 703 с.

13. Дероум, Э. Современные методы ЯМР для химических исследований: пер.с англ. М., 1992. - 401 С.

14. Загитов Г.Н., Математическое моделирование процессов взаимодействия пиразола и некоторых его производных с фосфолипидами клеточных мембран: дисс. канд. физ.-мат. наук. Уфа, 1992. - 115 е.;

15. Зелеев М.Х. Математическое моделирование процессов взаимодействия пиридина и некоторых его производных с клеточными фосфолипидами: дисс. канд. физ.-мат. наук. Уфа, 1995. - 110 е.;

16. Ивков, И.Г. Липидный бислой биологических мембран / И.Г. Ивков, Г.Н. Берестовкий. М.: Наука, 1982. - 224 с.

17. Исследование комплекса 3,5,7,3',4'-пентаоксифлавонола с фосфатидилхолином / Насибуллин P.C., Никитина Т.И., Афанасьева Ю.Г. и др. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. - № 6.

18. Квантово-химические исследования воздействия 2,3,7,8-ТХДД на клеточные фосфолипиды / P.C. Насибуллин, О.В. Байгулова, Е.Р. Фахретдинова и др. // Токсикологический вестник. 1999. - № 4. - С. 14-16.

19. Кислородные радикалы в химии, биологии и медицине / А.И. Потапович, В.А. Костюк, С.М. Терещенко, И.Б. Афанасьев. Рига, 1988. - 25 с.

20. Комплексообразование 2,3,7,8- ТХДД с двумя молекулами ФЭ / О.В. Байгулова, М.С. Сетченков, Д.И. Косарева и др. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 1999. - № 2.

21. Косарева, Д.И. Математическое моделирование конформационных свойств фосфолипидов клеточных мембран при образовании комплексов с пиридином и некоторыми его производными: дис. канд. физ.-мат. наук. Уфа, 1999.-203 с.

22. Костецкий, Э.Я. Эволюция фосфолипидного состава морских беспозвоночных/ Э.Я. Костецкий, Ю.А. Щипунов // Журнал эвол. биохим. физиол.- 1983. -Т. 19, № 1.-С. 11-19.

23. Котык, А. Мембранный транспорт / А. Котык, К. Яначек. М.: Мир, 1980.-45 с.

24. Ландау, Л.Д. Квантовая механика / Л.Д. Ландау, Е.М. Лившиц. М.: Наука, 1974. - 752 с.

25. Лодиш, X. Сборка клеточных мембран / X. Лодиш, Дж. Ротмен // Молекулы и клетки.-М.: Мир, 1982.-Вып. 7. С. 149-153.

26. Насибуллин, P.C. Квантовохимическое моделирование взаимодействия полихлорированных дибензо-п-диоксинов с фосфатидилэтаноламином / P.C. Насибуллин, О.В. Байгулова // Токсикологический вестник. 2001. - № 1. - С. 10-14.

27. Насибуллин, P.C. Комплекс пиридина с фосфолипидами клеточных мембран / P.C. Насибуллин, Л.В. Спирихин, Д.И. Косарева // Биополимеры и клетка 1998.-Т. 14, №5.-С. 15-17.

28. Насибуллин, P.C. Комплексообразование полихлорированных дибензо-п-диоксинов с фосфатидилэтаноламином / P.C. Насибуллин, О.В. Байгулова, Д.И. Косарева // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2001. - № 4.

29. Насибуллин, P.C. Образование комплексов молекулы пиразола с фосфолипидами / P.C. Насибуллин, Л.В. Спирихин, В.А. Пономарева // Биофизика. 1991. - Т. 36, № 4. - С. 594-598.

30. Полу эмпирические методы расчета электронной структуры: в 2-х т. / под ред. Дж. Сигал. М.: Мир, 1980. - Т. 1. - 704 с.

31. Потапович, А.И. Сравнительное исследование антиоксидантных цитопротекторной активности флавоноидов / А.И. Потапович, В. А. Костюк // Биохимия. 2003. - Т. 68, № 5. - С. 632-638.

32. Рабинович, A.JI. Исследование структуры и свойств полиненасыщенных липидных монослоев методом молекулярной динамики / A.JI. Рабинович, П.О. Рипатти, Н.К. Балабаев // Журнал физической химии. -2002. Т. 76, № 11. - С. 2007-11.

33. Раевский, O.A. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ/ O.A. Раевский //Успехи химии. 1999. Т.68, №6. - 555-76.

34. Рошаль, А.Д. Теоретический анализ структуры комплексов 5-гидрооксифлавонолов с ионами металлов и производными бора / А.Д. Рошаль, Т.В. Сахно // Вестн. Харьковского нац. университета. Серия: Химия. 2001. — Вып. 7 (30). - № 532. - С. 123-129.

35. Сетченков, М.С. О модернизации спектрометра "TESLA BS-567 А" / М.С. Сетченков, P.P. Шарафутдинова, P.C. Насибуллин, // Датчики и системы. -2006. №2 - С.38-39.

36. Слэтер, Дж. Электронная структура молекул. М.: Мир, 1965. - 587 с.

37. Современные методы ЯМР для химических исследований: пер.с англ. / Э.Дероум М., 1992. - 401 с

38. Хохлов, А.П. Синтетические фенольные антиоксиданты -полифункциональные модуляторы биологических мембран / А.П. Хохлов, К.Н. Ярыгин, Е.Б. Бурлакова // Биол. мембраны. 1989. - № 6. - С. 133.

39. Хурсан, C.JI. Квантовая механика и квантовая химия: конспекты лекций. Уфа, 2005. - 164 с.

40. Шарафутдинова, P.P. Исследование комплекса кверцетин-фосфатидилхолин / P.P. Шарафутдинова, Р.С. Насибуллин // Известия ЮФУ. Технические науки 2008. - №5 - С.213-216.

41. Шарафутдинова, P.P. Исследование конформационного состояния кверцетина при комплексообразовании с лецитином / P.P. Шарафутдинова, Р.С. Насибуллин, Е.Р. Фахретдинова // Химическая физика и мезоскопия. 2008. -Т.10.-№4-С.510-513.

42. A biologically active lipophilic flavonol from Tanacetumparthenium / C.A. Williams, J.R. Hoult, J.B. Harborne et al. // Phytochemistry. 1995. - Vol. 38. -P. 267-270.

43. A quantum chemical explanation of the antioxidant activity of flavonoids / S.A. van Acker, M.J. De Groot, D.J. van den Berg et al. // Chem. Res. Toxicol. -1996.-Vol. 9.-P. 1305-12.

44. A quantum-mechanical study on the complexation of p-cyclodextrin with quercetin / Ch. Yan, X. Li, Zh. Xiu, C. Hao // J. Mol. Struct. Theochem. 2006. -Vol. 764, №1-3.-P. 95-100.

45. A theoretical study of the conformational behavior and electronic structure of taxifolin correlated with the free radical-scavenging activity / P. Trouillas, C. Fagnere, R. Lazzaroni et al. // Food Chemistry. 2004. - Vol. 88, № 4. - P. 571-82.

46. Affinity of isoflavonoids for lipid bilayers evaluated with liposomal systems / Ryuichi Kato, Katsuko Kajiya, Hiromi Tokumoto et al. // BioFactors. -2003.-Vol. 19.-P. 179-187.

47. Aimers, W. Воротные токи и движение зарядов в возбудимых мембранах / W. Aimers // Мембраны: ионные каналы: сб. статей. М.: Мир, 1981.-С. 141-142.

48. Andrieux, A. Conformation of the polar group of phosphatidylcholine in aqueous solution determined by nuclear magnetic resonance / A. Andrieux, J. Dufourcq, C. Lussan // C. R. Acad. Sci. Hebd. Seances Acad. Sci. D. 1972. - Vol. 274.-P. 2358-61.

49. Anti-inflammatory activity of some Ginkgo biloba constituents and of their phospholipid complexes / R. Delia Loggia, S. Sosa, A. Tubaro et al. // Fitoterapia. 1996. -Vol. 17.-P. 257-63.

50. Antioxidant activity of natural flavonoids is governed by number and location of their aromatic hydroxyl groups / Z.Y. Chen, P.T. Chan, K.Y. Ho et al. // Chemistry and Physics of Lipids. 1996. - Vol. 79. - P. 157-163.

51. Antioxidant and iron-chelation activities of the flavonoids catechin, quercetin and diosmetin on iron-loaded rat hepatocyte cultures /1. More, G. Lescoat, P. Cogrel et al. // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol. 45. - P. 13-19.

52. Antioxidant effect of flavonoids after ascorbate/Fe -induced oxidative stress in cultured retinal cells / F.M. Areias, A.C. Rego, C.R. Oliveira et al.//Biochem. Pharmacol. 2001. - Vol. 62. - P. 111-118

53. Arnold, K. 31p-NMR investigations of phase separation in phosphatidylcholine/phosphatidylethanolamine mixtures / K. Arnold, A. Loshe, K. Gawrisch // Biochim. Biophys. Acta. 1981. - Vol. 645. - P. 143-8.

54. Balasubramanian K. New theoretical insight into interactions and properties of molecular crystal of formic acid // SAR QSAR Environ. Res. 1994. -Vol. 2.-P. 59

55. Bell, R.A. Correlation of the intramolecular nuclear Overhauser effect with inter nuclear distance / R.A. Bell, J.K.M. Sounders // Can. J. Chem. 1970. -Vol. 48.-P. 1114-22.

56. Biophysics and physiology of excistable membranes / ed. by W.J. Adelman. N.Y.: van Nostrand Reinhold Co., 1971.-527 p.

57. Bowman, W.G. MNDO-MOCIC evaluation of the uracil force field: Application to the interpretation of flavin vibrational spectra / W.G. Bowman, T.G. Spiro // J. Chem. Phys. 1980. - Vol. 73. - P. 5482-92.

58. Breitmaier, E. PH-abhangigkeit der 13C-chemischen verschiebungen sechsgliedriger stickstoff-heteroaromaten / E. Breitmaier, K.H. Spohn, // Tetrahedron. 1973. - Vol. 29, № 8. - P. 1145.

59. Characterization of flavonoid-biomembrane interactions / F. Ollila, K. Hailing, P. Vuorela et al. // Arch. Biochem. Biophys. 2002. - Vol. 399. - P. 103108.

60. Comard J.P. Structural and spectroscopic investigation of 5-hydrooxyflavones and its complex with aluminium / J.P. Comard, J.C. Merlin // Journal of Mol. Structure.-2001.-Vol. 569. P. 129-138.

61. Comparative antilipoperoxidant, antinecrotic and scavenging properties of terpenes and biflavones from Ginkgo and some flavonoids / M. Joyeux, A. Lobstein, R. Anton, F. Mortier // Planta Medica. 1995. - Vol. 61. - P. 126-129.

62. Dawson, R.M.C. On the mechanism of action of phospholipase A / R.M.C. Dawson // Biochem. J. 1963. - Vol. 88, № 3. - P. 414-423.

63. Dewar, M.J.S. An MNDO study of the structures, vibrational frequencies, and ionization energies of the first five poly-ynes / M.J.S. Dewar, G.P. Ford, H.S. Rzepa // Chem. Phys. Lett. 1977. - Vol. 50. - P. 262-65.

64. Dewar, M.J.S. Calculation of the vibrational frequencies of polyethylene and polyethylene-d4 by the MNDO semi-empirical SCF method / M.J.S. Dewar, Y. Yamaguchi, S.H. Suck // Chem. Phys. Lett. 1977. - Vol. 51. - P. 175-77.

65. Dewar, M.J.S. Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Approximations and parameters / M.J.S. Dewar, W. Thiel // J. Am. Chem. Soc. — 1977. Vol. 99. - P. 4899-4907.

66. Dewar, M.J.S. The molecular orbital theory of organic chemistry. NY: McGraw-Hill, 1969. - 484 p.

67. DFT study of the reactivity of OH groups in quercetin and taxifolin antioxidants: The specificity of the 3-OH site / P. Trouillas, Ph. Marsal, D. Siri et al. // Food Chemistry. 2006. - Vol. 97. - P. 679-88.

68. Differential interaction of Sophora isoflavonoids with lipid bilayers / B. Hendrich, R. Malon, A. Pola et al. // Eur. J. Pharm. Sci. 2002. - Vol. 16. - P. 201208.

69. Dijk, C. van The uncoupling efficiency and affinity of flavonoids for vesicules / C. van Dijk, A.J. Driessen, K. Recourt // Biochem. Pharmacol. 2000. -Vol. 60.-P. 1593-1600.

70. Dougherty, D.A. Cation-pi interactions in chemistry and biology: a new of benzene, phe, tyr, and tpr / D.A. Dougherty // Science. 1996. - Vol. 271. - P. 163168.

71. Dunnick, J.K. Toxicity and carcinogenicity studies of quercetin, a natural component of foods / J.K. Dunnick, J.R. Hailey // Fundam. Appl. Toxicol. 1992. -Vol. 19.-P. 423-31.

72. Dynamics of membrane penetration of the fluorescent 7-nitrobenz-2-oxa-l,3-diazol-4-yl (NBD) group attached to an acyl chain of phosphatidylcholine / D. Huster, P. Müller, K. Arnold, A. Herrmann // Biophys. J. 2001. - Vol. 80. - P. 82231.

73. Effect of naturally occurring flavonoids on lipid peroxidation and membrane permeability transition in mitochondria / A.C. Santos, S.A. Uyemura, J.L. Lopes et al. // Free Radie. Biol. Med. 1998. - Vol. 24. - P. 1455-61.

74. Evaluation of the total peroxyl radical-scavenging capacity of flavonoids: structure-activity relationships / A J. Dugas Jr., J. Castaneda-Acosta, G.C. Bonin et al. // J. Nat. Prod. 2000. - Vol. 63. - P. 327-31.

75. Ferriola, P.C. Protein kinase C inhibition by plant flavonoids Kinetic mechanisms and structure-activity relationships / P.C. Ferriola, V. Cody, E. Middleton Jr. // Biochem. Pharmacol. 1989. - Vol. 38, № 10. - P. 1617-24.

76. Flavonoids as antioxidant agents: importance of their interaction with biomembranes / A. Saija, M. Scalese, M. Lanza et al. // Free Radie. Biol. Med. -1995.-Vol. 19.-P. 481-86.

77. Flavonoids as antioxidant: determination of radical-scavenging efficiencies / W. Bors, W. Heller, C. Michel, M. Saran // Methods Enzymol. 1990. -Vol. 186.-P. 343-55.

78. Fock, V.A. Näherungsmethode zur Lösung des quantenmechanischen Mehrkörperproblems / V.A. Fock // Ztschr. Phys. 1930. - Bd. 61. - S. 126-134.

79. Galliard, T. Phospholipid metabolism in photosynthetic plants / T. Galliard // Form and function of phospholipids / ed. by G.B. Ansell, J.N. Howthorne, R.M. Dawson. Amsterdam: Elsevier, 1973. - P. 253.

80. Growth hormone-releasing factor regulates growth hormone mRNA in primary cultures of rat pituitary cells / G.G. Gick, F.N. Zeytin, P. Brazeau et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81. - P. 1553-5.

81. Hatch, F.T. Structural and quantum chemical factors affecting mutagenic potency of aminoimidazo-azaarenes / F.T. Hatch, M.E. Colvin, E.T. Seidl // Environ. Mol. Mutagen. 1996. - Vol. 27. - P. 314-30.

82. Henderson, T.O. Phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy of phospholipids / T.O. Henderson, T. Glonec, T.S. Myers // Biochemistry. 1974. -Vol. 13.-P. 523-8.

83. Holte, L. Determining ethanol distribution in phospholipid multilayers with MAS-NOESY spectra / L. Holte, K. Gawrisch // Biochemistry. 1997. - Vol. 36. - P. 4669-74.

84. Hong, M. Conformational constraints on the headgroup and sn-2 chain of bilayer DMPC from NMR dipolar coplings / M. Hong, K. Schmidt-Rohr, H. Zimmerman // Biochemistry. 1996. - Vol. 35. - P. 8335-41.

85. Huguet, A.I. Superoxide scavenging properties of flavonoids in a non-enzymic system / A.I. Huguet, S. Manez, M.J. Alcaraz // Z. Naturforschung. 1990. -Vol. 45.-P. 19-24.

86. Increased adhesion between neutral lipid bilayers: interbilayer bridges formed by tannic acid / S.A. Simon, E.A. Disalvo, K. Gawrisch et al. // Biophys. J. 1994. - Vol. 66. - P. 1943-58.

87. Inhibition of human breast cancer cell proliferation and delay of mammary tumorigenesis by flavonoids and citrus juices / F.V. So, N. Guthrie, A.F. Chambers et al. //Nutr. Cancer. 1996. - Vol. 26. - P. 167-81.

88. Inhibition of LDL oxidation by flavonoids in relation to their structure and calculated enthalpy / J. Vaya, S. Mahmood, A. Goldblum et al. // Phytochemistry. -2003.-Vol. 62.-P. 89-99.

89. Inhibition of mast cell histamine release by flavonoids and biflavonoids / M. Amellal, C. Bronner, F. Briancon et al. // Planta Medica. 1985. - Vol. 51. - P. 16-20.

90. Inhibitory effects of some flavonoids on the activity of mushroom tyrosinase / L.P. Xie, Q.Y. Chen, H. Huang et al. // Biochemistry. 2003. - Vol. 68.-P. 487-91.

91. Investigation of the membrane localization and dinamics of flavonoids by high-resolution magic angle spinning NMR spectroscopy / H.A. Scheidt, A. Pampel, L. Nissler et al. // Biochim. Biophys. Acta. Biomembranes. 2004. - Vol. 1664, № 1-2.-P. 97-107.

92. Israelachvili, J.N. Intermolecular and surface forces. London: Academic Press, 1992.-450 p.

93. Kahl, R. Protective and adverse biological actions of phenolic antioxidants / R. Kahl // Oxidative stress: oxidants and antioxidants / ed. by H. Sies. London: Academic Press, 1991. - P. 245-273.

94. Kim, H. Molecular dynamics simulations on the coplanarity of quercetin backbone for the antioxidant activity of quercetin-3-monoglycoside / H. Kim, K. Jeong, S. Jung // Bull. Korean Chem. Soc. 2006. - Vol. 24, № 2. - P. 325-328.

95. Lee, A.G. Interactions between anesthetics and lipid mixtures. Normal alcohols / A.G. Lee // Biochemistry. 1976. - Vol. 15. - P. 2448-54.

96. Lehninger, A.L. Principles of biochemistry / A.L. Lehninger, D.L. Nelson, M.M. Cox. N.Y.: Worth Publishers, 1993. - 1013 p.

97. Luna, E.J. Multiple phase equilibria in binary mixtures of phospholipids / EJ. Luna, H.M. McConnel // Biochim. Biophys. Acta. 1978. - Vol. 509. - P. 46273.

98. Mendelson, R. Deuterated phospholipids as Raman spectroscopic probes of membrane structure: dipalmitoylphosphatidylcholine-dipalmitoylphosphatidylethanolamine multilayers / R. Mendelson, T. Taraschi // Biochemistry. 1978. - Vol. 17. - P. 3944-9.

99. Middleton, E. Modulation of basophil histamine release by naturally occurring flavonoids / E. Middleton // Antibodies: protection, destruction, regular role.-Basel, 1985.-P. 314-319.

100. Movileanu, L. Interaction of the antioxidant flavonoid quercetin with planar lipid bilayers / L. Movileanu, I. Neagoe, M.L. Flonta // Int. J. Pharm. 2000. -Vol. 205, № 1-2. - P. 135-146.

101. Natural products. Their chemistry and biological significance / ed. by J. Mann, J.B. Davidson, J.B. Harborne. UK: Longman Group Ltd., 1994. - 455 p.

102. Neutron diffraction studies on selectively deuterated phospholipids bilayer / G. Biildt, H.I. Gaily, A. Seelig et al. //Nature. 1978. - Vol. 271. - P. 182-84.

103. NOESY cross-relaxation rates and ethanol distribution across membranes / S.E. Feller, C.A. Brown, D.T. Nizza, K. Gawrisch // Biophys. J. 2002. - Vol. 82. -P. 1396-04.

104. Pampel, A. Lateral diffusion of a transmembrane peptide in lipid studied by pulsed field gradient NMR in combination with magic sample spinning / A. Pampel, J. Karger, D. Michel // Chem. Phys. Lett. 2003. - Vol. 379. - P. 555-561.

105. Parr, R.G. Absolute hardness: companion parameter to absolute electronegativity / R.G. Parr, R. Pearson // J. Am. Chem. Soc. 1983. - Vol. 105. -P. 7512-16

106. Pariser, R. A semi-empirical theory of the electronic spectra and electronic structure of complex unsaturated molecules / R. Pariser, R.G. Parr // J. Chem. Phys. 1953. - Vol. 21. - P. 446-471.

107. Pearson, R.H. The molecular structure of lecithin dehydrate / R.H. Pearson, L. Pascher//Nature. 1979. - Vol. 281, № 5731. - P. 499-501.

108. Peterson, J. Flavonoids: dietary occurrence and biochemical activity / J. Peterson, J. Dwyer//Nutrition Res. 1998. - Vol. 18. - P. 1995.

109. Petty, H. R. Molecular biology of membrane: structure and function. -N.Y.: Plenum, 1993. 424 p.

110. Pietta, P.G. Flavonoids as antioxidants / P.G. Pietta // J. Nat. Prod. 2000. -Vol. 63.-P. 1035-42.

111. Plant flavonoids in biology and medicine: biochemical, pharmacological and structure-activity relationships: proc. conf. // Prog. Clin. Biol. Res. 1986. - Vol. 213.-P. 1-592.

112. Polyol accumulation in galactosemic and diabetic rats: control by an aldose reductase inhibitor / D. Dvornik, N. Simard-Duquesne, M. Krami et al. // Science. 1973. - Vol. 182. - P. 1146-48.

113. Pople, J.A. Approximate molecular orbital theory / J.A. Pople, D.L. Beveridge. NY: McGraw-Hill, 1970. - 224 p.

114. Pullman, B. Quantum-mechanical studies on the conformation of phospholipids: the conformational properties of the polar head / B. Pullman, H. Berthod // FEBS Lett. 1974. - Vol. 44, № 3. - P. 266-69.

115. Reactivity of flavonoids with 1-hydroxyethyl radical: a gamma-radiolysis study / A. Marfak, P. Trouillas, D.P. Allais et al. // Biochem. Biophys. Acta. -2004. Vol. 1670. - P. 28-39.

116. Rice-Evans, C.A. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids / C.A. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga // Free Radic. Biol. Med. 1996. - Vol. 20. - P. 933-56.

117. Rodgers, E.H. The effect of the flavonoids, quercetin, myricetin and epicatechin on the growth and enzyme activities of MCF7 human breast cancer cells / E.H. Rodgers, M.H. Grant // Chem. Biol. Interact. 1998. - Vol. 116. - P. 213-28.

118. Role of lipophilicity and hydrogen peroxide formation in the cytotoxicity of flavonols / K. Kajiya, M. Ichiba, S. Kumazawa, T. Nakayama // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2001. - Vol. 65. - P. 1227-29.

119. Roothan, C.C.J. New developments in molecular orbital theory / C.C.J. Roothan // Rev. Mod. Phys. -1951.- Vol. 23. P. 69-89

120. Rossi, M. The crystal and molecular structure of quercetin: a biologically active and naturally occurring flavonoid / M. Rossi, L.F. Rickles, W.A. Halpin // Bioorganic Chemistry. 1986. - Vol. 14, № 1. - P. 55-69.

121. Russo, N. Semiempirical molecular modeling into quercetin reactive site: structural, conformational, and electronic features / N. Russo, M. Toscano, N. Uccella // J. Agricult. Food Chem. 2000. - Vol. 48. - P. 3232-37.

122. Shimshilc, E.J. Lateral phase separation in phospholipid membranes / E.J. Shimshik, H.M. McConnel // Biochemistry. 1973. - Vol. 12. - P. 2351-60.

123. Silver, B.L. The physical chemistry of membranes: and introduction to the structure and dynamics of biological membranes. Jamaica: Solomon Press, 1985. -432 p.

124. Singer, SJ. The fluid mosaic model of the sructure of cell membranes / S.J. Singer, G.L. Nicolson // Science. 1972. - Vol. 175. - P. 720.

125. Singer, S.J. The molecular organization of membranes / S .J. Singer // Ann. Rev. Biochem. 1974. - Vol. 43. - P. 805.

126. Structural aspects of antioxidant activity of flavonoids / S.A. van Acker, D.J. van den Berg, M.N. Tromp et al. // Free Radic. Biol. Med. 1996. - Vol. 20, № 3. - P. 331-42.

127. Structure-activity relationship of flavonoids with superoxide scavenging activity / J.P. Hu, M. Calomme, A. Lasure et al. // Biol. Trase Element Res. 1995. -Vol. 47.-P. 327-31.

128. Structure-activity relationships of polymethoxyflavones and other flavonoids as inhibitors of non-enzymic lipid peroxidation / A. Mora, M. Paya, J.L. Rios, M.J. Alcaraz // Biochem. Pharmacol. 1990. - Vol. 40. - P. 793-97.

129. Studies of cuticle drugs from natural sources. III. Inhibitory effect of Myrica rubra on melanin biosynthesis / H. Matsuda, M. Higashino, W.Z. Chen et al. // Biol. Pharm. Bull. 1995. - Vol. 18. - P. 1148-50.

130. Studies on Scutellariae radix. IV. Effects on lipid peroxidation in rat liver / Y. Kimura, M. ICubo, T. Tani et al. // Chem. Pharm. Bull. 1981. - Vol. 29. - P. 2610-17.

131. Study on the quantitative relationship between the structures and electrophoretic mobilities of flavonoids in micellar electrokinetic capillary chromatography / S. Wang, C. Xue, X. Chen et al. // J. Chromatogr. A. 2004. -Vol. 1033, № l.-p. 153-159.

132. Sundaralingam, M. Discussion paper: molecular structures and conformations of the phospholipids and sphingomyelins / M. Sundaralingam // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1972. - Vol. 195. - P. 324-55.

133. Terao, J. Protective effect of epicatechin, epicatechin gallate, and quercetin on lipid peroxidation in phospholipid bilayers / J. Terao, M. Piskula // Arch. Biochem. Biophys. 1994. - Vol. 308. - P. 278-84.

134. The 31P chemical shielding tensor in phospholipids / H. Hauser, C. Radio ff, R.R. Ernst et al. // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 110. - P. 1054-58.

135. The lipid handbook / ed. by F.D. Gunstone, J.L. Harwood, F.E. Padley. -London: Chapman and Hall, 1994. 1273 p.

136. The preference of tryptophan for membrane interfaces / W.M. Yau, W.C. Wimley, K. Gawrisch, S.H. White // Biochemistry. 1998. - Vol. 37. - P. 14713718.

137. Tordera, M. Influence of anti-inflammatory flavonoids on degranulation and arachidonic acid release in rat neutrophils / M. Tordera, M.L. Ferrandiz, M.J. Alcaraz // Z. Naturforschung. C. 1994. - Vol. 49. - P. 235-240.

138. Varma, S.D. Inhibition of lens aldose reductase by flavonoids—their possible role in the prevention of diabetic cataracts / S.D. Varma, J.H. Kinoshita // Biochem. Pharmacol. 1976. - Vol. 25. - P. 2505-13.

139. White, D.A. The phospholipid composition of mammalian tissues / D.A. White // Form and function of phospholipids / ed. by G.B. Ansell, J.N. Howthorne, R.M. Dawson. Amsterdam: Elsevier, 1973. - P. 441.

140. White, S.H. The liquid-crystallographic structure of fluid lipid bilayer membranes / S.H. White, M.C. Wiener // Membrane structure and dynamics / ed. by K.M. Merz, B. Roux. Boston, 1996. - P. 127-144.

141. Wiener, M.C. Fluid bilayer structure determination by the combined use of X-ray and neutron diffraction / M.C. Wiener, S.H. White // Biophys. J. 1991. -Vol. 59.-P. 162-173.

142. Wiener, M.C. Structure of a fluid dioleoylphosphatidylcholine bilayer determined by joint refinement of x-ray and neutron diffraction data. III. Complete structure / M.C. Wiener, S.H. White // Biophys. J. 1992. - Vol. 61. - P. 434-47.

143. Wimley, W.C. Experimentally determined hydrophobicity scale for proteins at membrane interfaces / W.C. Wimley, S.H. White // Nat. Struct. Biol. -1996.-Vol.3.-P. 842-848.109