Морфологические и иммуногистохимические особенности опухолей человека с мутацией рецептора эпидермального фактора роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Иванцов, Александр Олегович

• Иванцов, Александр Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванцов, Александр Олегович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.1. Факторы прогноза при раке лёгкого.

1.1.2. Рецептор эпидермального фактора роста (ЕОЫ1).

1.1.3. Кл-67.

1.1.4. Вс1-2.

1.1.5. Р-53.

1.1.6. Рецепторы эстрогена (ЕБ1).

1.2.1. Светлоклеточный рак почки.

1.2.2. Особенности иммуногистохимической экспрессии маркеров Р-53, Вс1-2, Ю-67, ЕЯ в светлоклеточном раке почки.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Сравнительный анализ экспрессии иммуногистохимических маркеров пролиферации и апоптоза, таргетных маркеров в аденокарциномах лёгкого с мутацией и без мутации гена ЕСЫ*.^

3.1.1. Клинические данные.

3.1.2. Определение мутационного статуса гена ЕОИ*.

3.1.3. Экспрессия К1-67.

3.1.4. Экспрессия Р-53.

3.1.5. Экспрессия Вс1-2.

3.1.6. Экспрессия ЕЫ- а.

3.1.7. Экспрессия ЕОШ1.

3.2. Сравнительный анализ экспрессии иммуногистохимических маркеров пролиферации и апоптоза, таргетных маркеров в светлоклеточном раке почки с мутацией гена ЕСЫ1.

3.2.1. Клинические данные.

3.2.2. Определение мутационного статуса гена ЕОБЯ.

3.2.3. Экспрессия иммуногистохимических маркеров (К1-67, Р-53, Вс1-2, рецепторы эстрогена альфа) в светлоклеточном почечноклеточном раке почки с мутацией ЕвРЯ в 19 экзоне.^

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические и иммуногистохимические особенности опухолей человека с мутацией рецептора эпидермального фактора роста»

Актуальность проблемы. В настоящее время во всем мире, в том числе и в России, онкологические заболевания являются одной из самых частых причин инвалидизации и смертности трудоспособного населения. В связи с этим, в настоящее время многие исследования сосредоточены на поиске новых подходов к противоопухолевой терапии.

В последние годы в качестве лекарственной мишени (таргетная терапия) изучается рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR), как молекулярный фактор, ответственный за митогенную активность опухолевого роста. EGFR - трансмембранный гликопротеин молекулярной массой 170 kD, обладающий тирозинкиназной активностью. EGFR (или HERI) относится к семейству рецепторов эпидермального фактора роста, которое также представлено другими его видами: erbB2/HER2-neu; erbB3/HER3 и erbB4/HER4. EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и трансформированных эпителиальных клеток, а также участвует в регуляции клеточного роста и дифференцировки. Гиперэкспрессия EGFR опухолевыми клетками ассоциируется с поздними стадиями и метастатическим фенотипом заболевания, коррелирует с плохим прогнозом, резистентностью к проводимой лекарственной и лучевой терапии. Наиболее хорошо гиперэкспрессия EGFR изучены в бронхиолоальвеолярных аденокарциномах легких, инвазивном раке молочной железы, раке толстой кишки, раке предстательной железы.

Ингибиторы EGFR - группа препаратов, которые конкурентно связываясь с активными точками тирозинкиназы С (интрацеллюлярная часть) блокируют процесс фосфорилирования, и тем самым препятствуют фосфорилированию белков-переносчиков сигналов. Одним из ингибиторов EGFR является Гефитиниб (Иресса). Он одобрен в 2003 г. Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США для лечения химиорезистентного диссеминированного немелкоклеточного рака лёгкого. 4

Ответ на терапию гефитинибом в общей популяции больных наблюдается лишь у 10-20 % пациентов (Fukuoka М., 2003). В то же время исследования, в которые были включены больные с мутацией гена EGFR, выявили невиданную ранее для этого заболевания частоту объективных ответов (от 55 до 100 %), при этом медиана времени до прогрессирования опухоли почти вдвое превышала исторический контроль (Lynch Т. J., 2004). Несравненно высокая эффективность терапии ингибиторами тирозинкиназных рецепторов у больных с активирующей мутацией гена EGFR требует обязательного определения данной мутации у больных с аденокарциномой лёгкого.

Многие исследователи указывают на зависимость между выраженным клиническим ответом к ингибиторам EGFR и наличием соматических мутаций внутри тирозинкиназного домена EGFR при многих опухолях эпителиальной природы (Blons Н., 2006; Zakowski M.F., 2009). Наиболее подробно изучены мутации EGFR при бронхиолоальвеолярном раке легкого в группе немелкоклеточных раков легкого. Выявлены наиболее часто встречающиеся мутации EGFR (экзоны 19 и 21), изменяющие пространственную структуру центров связывания тирозинкиназной части EGFR (Cohen S., 1974; Cohen D., 2007). Большинство исследователей указывают на молекулярную гетерогенность мутаций (Cohen S., 1974; Blons Н, 2006; Cohen D., 2007; Zakowski M.F., 2009).

Часть исследователей указывают на отсутствие стандартов в области иммуногистохимического определения сверхэкспрессии EGFR, так как результаты определения мембранного и цитоплазматического EGFR достоверно отличаются друг от друга, но не коррелируют с общей выживаемостью и рецидивированием заболевания (Cohen S., 1974; Cohen D., 2007).

В некоторых статьях указывается на различия в количестве и интенсивности окрашивания при иммуногистохимическом методе исследования опухолевых клеток с сверхэкспрессией EGFR в первичной 5 опухоли и метастазах, в частности, при светлоклеточном раке почки (Badalian G., 2007).

Статей содержащих описание иммунофенотипа с мутацией гена EGFR светлоклеточным раком почки нам не встретилось, хотя имеются работы описывающих иммунофенотипический статус (Ki-67, Р-53, Вс1-2) как при светлоклеточном раке почки (Suzuki К., 2002), так и при немелкоклеточном раке легкого (Radovic S., 2007).

Таким образом, анализ морфологических и иммуногистохимических особенностей опухолей с мутацией EGFR, в частности светлоклеточного рака почки, бронхиолоальвеолярного рака легкого, способен выявить те морфологические и иммуногистохимические критерии, которые могут способствовать как определению прогноза заболевания, так и выбора адекватного метода лечения.

Положения выносимые на защиту

1. У больных с аденокарциномой лёгких и светлоклеточным раком почки Северо-Западного региона РФ встречаются мутации гена EGFR (20,3 % и 1,2 % соответственно).

2. У больных аденокарциномой лёгких с мутацией гена EGFR в 61 % встречается делеция 19 экзона, в 39 % - мутация L858R в 21 экзоне, а у больных светлоклеточным раком почки выявляется только делеция в 19 экзоне гена EGFR.

3. Гиперэкспрессия EGFR на мембране опухолевой клетки не зависит от статуса гена EGFR у больных с аденокарциномой лёгких.

4. Экспрессия Ki-67, Р—53, Bcl-2, ER-a не способствуют выявлению мутации гена EGFR в светлоклеточном раке почки.

Цель исследования

Сравнительный анализ морфологических и иммуногистохимических особенностей опухолей у больных с мутацией гена ЕОРЯ и без неё.

Задачи исследования

1. Изучить частоту наиболее часто встречаемых мутаций в гене ЕвРЯ у больных с аденокарциномой лёгких Северо-Западного региона РФ.

2. Оценить возможную роль экспрессии Кл-67, Р—53, Вс1-2, рецепторов эстрогена альфа (ЕЯ-а), БвРЯ, в выявлении мутации гена ЕОРЯ у пациентов с аденокарциномой лёгких.

3. Выявить различия иммуногистохимической экспрессии Кл-67, Р-53, Вс1-2, ЕЯ-а, БвРЯ у больных с аденокарциномой лёгких с различными активирующими мутациями гена ЕОРЯ.

4. Изучить частоту наиболее часто встречаемых мутаций в гене ЕОРЯ у пациентов со светлоклеточным раком Северо-Западного региона РФ.

5. Оценить роль экспрессии Ю-67, Р-53, Вс1-2, ЕЯ-а, ЕОРЯ в выявлении мутации гена ЕОРЯ у больных со светлоклеточным раком почки, и определить особенности экспрессии иммуногистохимических маркеров.

Научная новизна

Впервые проведено исследование по выявлению активирующих мутаций гена ЕОРЯ у больных со светлоклеточным раком почки СевероЗападного региона РФ. Были изучены иммуногистохимические особенности аденокарцином лёгких и светлоклеточного рака почки с мутацией в гене ЕОРЯ у пациентов Северо-Западного региона РФ. Выявлены принципиальные различия в частоте и выраженности экспрессии маркеров пролиферации и апоптоза. Показано, что иммуногистохимические маркеры пролиферации и апоптоза не связаны с частотой мутации ЕОРЯ при аденокарциноме лёгких.

Практическое значение

Определение типа мутации гена ЕОИ1 в аденокарциномах лёгких обладающих разным биологическим потенциалом, позволяет более полно дать биологическую характеристику опухоли, оценку её агрессивности.

Апробация работы

Результаты исследования были представлены в докладах на: 4 Российской конференции по фундаментальной онкологии (Санкт-Петербург, Россия, 2008); 20 конференция Европейской ассоциации исследования рака (Лион, Франция, 2008); 20 международном конгрессе противоракового лечения (Париж, Франция, 2009); б съезд онкологов и радиологов СНГ (Душанбе, Таджикистан, 2010).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 16 опубликованных работах, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК, 6 - в зарубежных журналах.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, описания материала и методов, результатов собственного исследования, обсуждения полученных данных и выводов. Текст иллюстрирован 7 таблицами, 28 рисунками. Список литературы содержит 157 наименований, из которых 13 отечественных и 144 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Иванцов, Александр Олегович

выводы

1. Частота активирующих мутаций в гене ЕОБЯ у больных с аденокарциномой лёгких Северо-Западного региона РФ, составляет 20,3 %. Делеции экзона 19 (61 %) являются основной разновидностью выявленных мутаций; мутации Ь85811 в 21 экзоне встречаются несколько реже (39 %).

2. Наличие и степень выраженности иммуногистохимических маркеров К1-67, Р—53, Вс1-2, ЕЯ-а, ЕвРЯ не способствуют выявлению мутации гена ЕОБЯ у больных с аденокарциномой лёгких, основное значение имеет молекулярно-генетический анализ мутации ЕОРЯ.

3. Аденокарциномы лёгких с мутацией гена БОРЯ Ь858Я в 21 экзоне характеризуется наиболее низкой пролиферативной активностью среди всех вариантов аденокарцином, отсутствием экспрессии Вс1-2.

4. Частота мутаций в гене ЕвРЯ у больных со светлоклеточным раком почки Северо-Западного региона РФ составляет 1,2 %. Делеции экзона 19 является основной разновидностью выявленной мутации; мутация 1,85811 в 21 экзоне не встречена.

5. Иммуногистохимические маркеры Кл-67, Р-53, Вс1-2, ЕЫ-а, их степень и характер экспрессии не способствуют выявлению мутации гена ЕвРЯ в светлоклеточном раке почки. В 1 из 4 случаев светлоклеточного рака почки с мутацией БОРИ. (25 %) встречена умеренная экспрессия рецепторов эстрогена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Нецелесообразно использовать иммуногистохимические маркеры Кь-67, Р-53, Вс1-2, ЕИ-а, ЕОБЯ для выявления групп с высокой вероятностью наличия мутации гена БОРЯ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванцов, Александр Олегович, 2011 год

1. Волкова, О. В. Основы гистологии с гистологической техникой / О. В. Волкова, Ю. К. Елецкий. — М.: Медицина, 1971. 272 с.

2. Дьердь, К. Практическая микротехника и гистохимия / К. Дьердь. -Будапешт: Изд-во акад. наук Венгрии, 1962. — 399 с.

3. Коржевский, Д. Э. Применение гематоксилина в гистологической технике / Д. Э. Коржевский // Морфология. 2007. - Т. 132, № 6. - С. 77 - 81.

4. Лавдовский, М. Д. Основания к изучению микроскопической анатомии человека и животных / М. Д. Лавдовский. СПб., 1887. - 398 с.

5. Лилли, Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия / Р. Лилли. М.: Мир, 1969. - 645 с.

6. Меркулов, Г. А. Курс патогистологической техники / Г. А. Меркулов / Л.: Медицина, 1969. 340 с.

7. Ромейс, Б. Микроскопическая техника / Б. Ромейс. М.: Изд-во иностранной лит., 1954. - 718 с.

8. Роскин, Г. И. Микроскопическая техника / Г. И. Роскин, Л. Б. Левинсон. М.: Совет, наука, 1957. - 467 с.

9. Сапожников, А. Г. Гистологическая и микроскопическая техника / А. Г. Сапожников, А. Е. Доросевич. Смоленск: САУ, 2000. - 476 с.

10. Саркисов, Д. С. Микроскопическая техника: Рук. для врач, и лаборантов / Д. С. Саркисов, Ю. Л. Перов. М.: Медицина, 1996. - 468 с.

11. Соболев, Л. В. Основы патолого-гистологической техники / Л. В. Соболев. СПб.:В. Безобразовъ и Ко, 1910. - 242 с.

12. Фрайштат, Д. М. Реактивы и препараты для микроскопии: Справ. / Д. М. Фрайштат. -М., 1980.-480 с.

13. Шацева, Т. А. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции / Т. А. Шацева, М. С. Мухина // Вопр. онкол.- 2004— №2.-С. 157-164.

14. Albain, K. S. Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience / K. S. Albain, J. J. Crowley, M. LeBlanc et al. // J Clin Oncol.- 1991.-Vol. 9, № 9.- P. 1618-1626.

15. Badalian, G. EGFR and VEGFR2 protein expressions in bone metastases of clear cell renal cancer / G. Badalian, K. Derecskei, A. Szendroi et al. // Anticancer Res.- 2007.- Vol. 27, № 2.- P. 889-94.

16. Bargonetti, J. Multiple roles of the tumor suppressor p53 / J. Bargonetti, J. J. Manfredi // Curr Opin Oncol.- 2002.- Vol. 14, № 1.- P. 86-91.

17. Betticher, D. C. Prognostic significance of CCND1 (cyclin Dl) overexpression in primary resected non-small-cell lung cancer / D. C. Betticher, J. Heighway, P. S. Hasleton et al. // Brit J Cancer. 1996. - Vol. 73, № 3. - P. 294300.

18. Blons, H. Epidermal growth factor receptor mutation in lung cancer are linked to bronchioloalveolar differentiation / H. Blons, J. F. Côté, D. Le Corre et al. // Am J Surg Pathol.- 2006.- Vol. 30, № 10.- P. 1309-15.

19. Bot, F. J. Prognostic factors in renal-cell carcinoma: immunohistochemical detection of p53 protein versus clinico-pathological parameters / F. J. Bot, J. C. Godschalk, K. K. Krishnadath et al. // Int J Cancer.- 1994.-Vol. 57, № 5.- P.634 -7.

20. Bourdon, J. C. p53 and its isoforms in cancer / J. C. Bourdon // Brit J Cancer.- 2007.-Vol. 97, № 3.- P. 277 282.

21. Bourke, W. Lung cancer in young adults / W. Bourke, D. Milstein, R. Giura et al. // Chest.- 1992.- Vol. 102, № 6. P. 1723-1729.

22. Brundage, M. D. Mackillop Prognostic Factors in Non-small Cell Lung Cancer A Decade of Progress / M. D. Brundage, W. Davies // Chest. 2002. -Vol. 122, № 3. - P. 1037-1057.

23. Brundage, M. D. Phase I study of a decision aid for patients with locally advanced non-small cell lung cancer / M. D. Brundage, D. Feldman-Stewart, R. Cosby et al. // J Clin Oncol.- 2001.-Vol. 19, № 5,- P. 1326-1335.

24. Buccheri, G. Prognostic factors in lung cancer: tables and comments / G. Buccheri, D. Ferrigno // Eur Respir J.- 1994.- Vol. 7, № 7.- P. 1350-1364.

25. Buccheri, G. Prognostic value of the tissue polypeptide antigen in lung cancer / G. Buccheri, D. Ferrigno // Chest. 1992.- Vol. 101, № 5.- P. 12871292.

26. Bukowski, R. M. Interferon-gamma and CXC chemokine induction by interleukin 12 in renal cell carcinoma / R. M. Bukowski, P. Rayman, L. Molto et al. // Clin Cancer Res.- 1999.- Vol. 5, № 10.-P. 2780-9.

27. Caputi, M. Prognostic role of cyclin D1 in non small cell lung cancer: an immunohistochemical analysis / M. Caputi, L. De Luca, G. Papaccio et al. // Eur J Histochem.- 1997.- Vol. 41, № 2.- P. 133-138.

28. Chen, L. Steroid receptors in human renal carcinoma / L. Chen, F. R. Weiss, S. Chaichik et al. // Isr J Med Sci. 1980. - Vol. 16, № 11.- P. 756-60.

29. Cho, Y. Crystal structure of a p53 tumor suppressor-DNA complex: understanding tumorigenic mutations / Y. Cho, S. Gorina, P. D. Jeffrey et al. // Science. 1994.-Vol. 265, № 5170. - P. 346-55.

30. Clarke, M. Meta-analyses of adjuvant therapies for women with early breast cancer: the Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group overview / M. Clarke // Ann Oncol. 2006. -Vol. 10, suppl. 17. - P. 59-62.

31. Cohen, S. Epidermal growth factor: chemical and biological characterization / S. Cohen, J. M. Taylor // Recent Prog Horm Res. 1974- Vol. 30, №0.-P. 2188-2194.

32. Cortes-Funes, H. Epidermal growth factor receptor activating mutations in Spanish gefitinib-treated non-small-cell lung cancer patients / H. Cortes-Funes, C. Gomez, R. Rosell et al. // Ann Oncol. 2005. - Vol. 16, № 7. - P. 1081- 1086.

33. Couse, J. F. Estrogen receptor null mice: what have we learned and where will they lead us / J. F. Couse, K. S. Korach // Endocr Rev. 1999. - Vol. 20, № 3.-P. 358^17.

34. Dabbs. D.J. Diagnostic immunohistochemistry / D. J. Dabbs. Churchill Livingstone, 2002. - 828 p.

35. Diez, M. Prediction of survival and recurrence by serum and cytosolic levels of CEA, CA125 and SCC antigens in resectable non-small-cell lung cancer / M. Diez, A. Torres, M.L. Maestro et al. // Brit J Cancer.- 1996 Vol. 73, № 10.-P. 1248-1254.

36. Diez, M. Value of serum neuronspecific enolase in nonsmall cell lung cancer / M. Diez, A. Torres, L. Ortega et al. // Oncology (Huntingt). 1993. - Vol. 50, №2.-P. 127-131.

37. Downyard, J. Close similarity of epidermal growth factor receptor and v— erb-B oncogene protein sequences / J. Downyard, Y. Yarden, E. Mayes et al. // Nature.- 1984.-Vol. 307, № 5951. -P.521-7.

38. El-Deiry, W. S. Definition of a consensus binding site for p53 / W. S. El-Deiry S. E. Kern, J. A. Pietenpol et al. // Nat Genet.- 1992.-Vol. 1, № 1.-P.45- 9.

39. Ellis, R. E. Mechanisms and functions of cell death / R. E. Ellis, J. Y. Yuan, H. R. Horvitz // Ann Rev Cell Biol.-1991.-№ 7.- P. 663-98.

40. Feinstein, A. R. Clinical biostatistics XIV: the purposes of prognostic stratification / A. R. Feinstein // Clin Pharmacol Ther. 1972.-Vol. -13, № 2.-P. 285-297.

41. Fukuoka, M. Multi-institutional randomized phase II trial of gefltinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer / M. Fukuoka, S. Yano, G. Giaccone et al. // J Clin Oncol.- 2003.- Vol. 21, № 12.- P. 2227-9.

42. Furge, K. A. Met receptor tyrosine kinase: enhanced signaling through adapter proteins / K. A. Furge, Y. W. Zhang, G. F. Vande Woude // Oncogene.-2000.- Vol. 19, № 49.-P. 5582-5589.

43. Gerdes, J. Ki-67 and other proliferation markers useful for immunohistological diagnostic and prognostic enaluations in human malignancies / J. Gerdes // Semin Cancer Biol. -1990. Vol. 1, № 3.-P. 99-206.

44. Gerdes, J. Stein Producing of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated witn cell proliferation / J. Gerdes, U. Schwab, H. Lemke // Int J Cancer.- 1983.-Vol. 31, № 1.- P. 13-20.

45. Girgin, C. P53 mutations and other prognostic factors of renal cell carcinoma / C.Girgin, H. Tarhan, M. Hekimgil et al. // Urol Int.- 2001 Vol. 66, № 2 — P. 78-83.

46. Gofrit, O. N. Renal cell carcinoma: evaluation of the 1997 TNM system and recommendations for follow-up after surgery / O. N. Gofrit, A. Shapiro, N. Kovalski et al. // Eur Urol.- 2001.- Vol. 39, № 6.-P. 669-74.

47. Gruber, D. M. Conjugated estrogens—the natural SERMs / D. M. Gruber, J. C. Huber// Gynecol Endocrinol. -1999-Vol. 6, suppl. 13. -P. 9-12.94

48. Gustafsson, J. A. What pharmacologists can learn from recent advances in estrogen signaling / J. A. Gustafsson // Trends Pharmacol Sci.-2003. Vol. 24, №9.P. 479-485.

49. Hainsworth, J. D. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib / J. D. Hainsworth, J. A. Sosman, D. R. Spigel et al. // J Clin Oncol.- 2005.- Vol. 23, №31- P. 7889-96.

50. Hall, J. M. The multifaceted mechanisms of estradiol and estrogen receptor signaling / J. M. Hall, J. F. Couse, K. S. Korach // J Biol Chem.- 2001.- Vol. 276, № 40.-P. 36869- 36872.

51. Harada, M. Prognostic significance of the expression of ras oncogene product in non-small cell lung cancer / M.Harada, H. Dosaka-Akita, H. Miyamoto et al. // Cancer.- 1992.- Vol. 69, № 1.- P. 72-77.

52. Hirata, T. Expression of CD44 variant exon 6 in stage I non-small cell lung carcinoma as a prognostic factor / T. Hirata, T. Fukuse, H. Naiki et al. // Cancer Res.- 1998.- Vol. 58, № 6.-P. 1108-1110.

53. Horio, Y. Prognostic significance of p53 mutations and 3p deletions in primary resected non-small cell lung cancer / Y. Horio, T. Takahashi, T. Kuroishi et al. // Cancer Res.- 1993.-Vol. 53, № 1.- p.

54. Imyanitov, E. N. Partial restoration of degraded DNA from archival paraffin-embedded tissues / E. N. Imyanitov, M. Y. Grigoriev, V. M. Gorodinskaya et al. // Biotechniques. 2001. - Vol. 31, № 5. - P. 1000-1002.

55. Ishida, H. The prognostic significance of p53 and bcl-2 expression in lung adenocarcinoma and its correlation with Ki-67 growth fraction / H. Ishida, K. Irie, T. Itoh et al. // Cancer. 1997. - Vol. 80, № 6.- P. 1034-45.

56. Itoi, T. Impact of frequent Bcl-2 expression on better prognosis in renal cell carcinoma patients / T. Itoi, K. Yamana, V. Bilim et al. // Brit J Cancer — 2004-Vol. 90, № 1.- P. 200-205.

57. Jayson, M. Increased incidence of serendipitously discovered renal cell carcinoma / M. Jayson, H. Sanders // Urology. 1998.-Vol. 51, № 2.- P. 203-5.

58. Jensen, E. V. On the mechanism of estrogen action / E. V. Jensen // Perspect Biol Med.-1962.-№ 6.-P. 47-54.

59. Kaghad, M. Monoallelically expressed gene related to p53 at lp36, a region frequently deleted in neuroblastoma and other human cancers / M. Kaghad, H. Bonnet, A. Yang et al. // Cell.- 1997.- Vol. 90, № 4. P. 809-819.

60. Kato, S. Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogen-activated protein kinase / Kato S., Endoh H., Masuhiro Y., et al. // Science.-1995.-Vol. 270, № 5241.-P. 1491-1494.

61. Katzel, J.A. Recent advances of novel targeted therapy in non-small cell lung cancer / J. A. Katzel, M. P. Fanucchi, Z. Li // J Hematol Oncol 2009.-№ 2—P. 2.

62. Kawai, H. Estrogen receptor alpha and beta are prognostic factors in non-small cell lung cancer / H. Kawai, A. Ishii, K. Washiya et al. // Clin Cancer Res.-2005.-Vol. 11, № 14.-P. 5084-5089.

63. Kessler, R. Blood vessel invasion is a major prognostic factor in resected non-small cell lung cancer / R. Kessler, B. Gasser, G. Massard et al. // Ann Thorac Surg.- 1996.-Vol. 62, № 5.-P. 1489-1493.

64. Kirkali, Z. Recent advances in kidney cancer and metastatic disease / Z. Kirkali, E. Tuzel, M. U. Mungan // Bju Int.- 2001.-Vol. 88, № 8.-P. 818-824.

65. Knudson, C. M. Bcl-2 and Bax function independently to regulate cell death / C. M. Knudson, S. J. Korsmeyer // Nature Genet. 1997-Vol. 16, № 4. -P. 358-63.

66. Kobayashi, S. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib / S. Kobayashi, T. J. Boggon, T. Dayaram et al. // New Engl J Med.- 2005.-Vol. 352, № 20.-P. 786-792.

67. Komaki, R. Apoptosis and mitosis as prognostic factors in pathologically staged N1 nonsmall cell lung cancer / R. Komaki, T. Fujii, P. Perkins et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1996.- Vol. 36, № 3.- P.601-605.

68. Komaki, R. Prognostic biomarker study in pathologically staged N1 non-small cell lung cancer / R. Komaki, L. Milas, J. Y. Ro et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1998.- Vol. 40, № 4.- P. 787-796.

69. Korsmeyer, S. J. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death / S. J. Korsmeyer // Blood. 1992.-Vol. 80, № 4. - P. 879-86.

70. Krajewski, S. Immunohistochemical analysis of in vivo patterns of Bcl-X expression / S. Krajewski, M. Krajewska, A. Shabaik et al. // Cancer Res-1994-Vol. 54, №21.-P. 5501-7.

71. Kuiper, G. G. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary / G. G. Kuiper, E. Enmark, M. Pelto-Huikko et al. // Proc Natl Acad Sci USA.-1996.-Vol. 93, № 12.-P. 5925-5930.

72. Lager, D. J. The expression of epidermal growth factor receptor and transforming growth factor alpha in renal cell carcinoma / D. J. Lager, D. D. Slagel, P. L. Palechek // Modern Pathol.- 1994.- Vol. 7, № 5.-P. 544-8.

73. Langner, C. Steroid hormone receptor expression in renal cell carcinoma: an immunohistochemical analysis of 182 tumors / C. Langner, M. Ratschek, P. Rehak et al. // J Urol.- 2004.- Vol. 171, № 2.- P. 611-4.

74. Lee, J. S. Expression of p53 oncoprotein in non-small-cell lung cancer: a favorable prognostic factor / J. S. Lee, A. Yoon, S. K. Kalapurakal et al. // J Clin Oncol.- 1995,-Vol. 13, № 8.-P. 1893-903.

75. Levine, A. J. P 53, the cellular gatekeeper for growth and division / A. J. Levine // Cell. 1997.-Vol. 88, № 3.- P. 323-331.

76. Liu, M.M. Opposing action of estrogen receptors alpha and beta on cyclin D1 gene expression / M. M. Liu, C. Albanese, C. M. Anderson et al. // J Biol Chem-2002- Vol. 277, № 27.-P. 24353-24360.

77. Lynch, T. J. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib / T. J. Lynch, D. W. Bell, R. Sordella et al, // New Engl J Med.- 2004.- Vol. 350, № 21.-P. 2129-2139.

78. Mackillop, W. J. The importance of prognosis in cancer medicine / W. J. Mackillop // Prognostic factors in cancer / Ed. by M. K. Gospodarowicz, D. E. Henson, R. B. P. Hutter et al. New York: Wiley & Sons, 2001. - 832 p.

79. Martinez-Arribas, F. Bcl-2 expression in breast cancer: a comparative study at the mRNA and protein level / F. Martinez-Arribas, T. Alvarez, G. Del Val et al. // Anticancer Res. 2007.-Vol. 27, № 1 A.- P.219-222.

80. Martins, C. P. Modeling the therapeutic efficacy of p53 restoration in tumors / C. P. Martins, L.Brown-Swigart, G. I. Evan // Cell.- 2006.-Vol. 127, № 7.-P. 1323-1334.

81. Maruyama, R. Absence of Bcl-2 and Fas/CD95/APO-l predicts the response to immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma / R. Maruyama, K. Yamana, T. Itoil et al. // Brit J Cancer.- 2006.- Vol. 95, № 9.-P. 1244 1249.

82. Massard, G. Bronchogenic cancer in the elderly: operative risk and long-term prognosis / G. Massard, R. Moog, J. M. Wihlm et al. // Thorac Cardiovasc Surg.- 1996.- Vol. 44, № 1.- P. 40-45.

83. Massaro, D. Estrogen regulates pulmonary alveolar formation, loss, regeneration in mice / D. Massaro, G. D. Massaro // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2004.- Vol. 287, № 6.-P. LI 154-L1159.

84. Mazel, S. Regulation of cell division cycle progression by bcl-2 expression: a potential mechanism for inhibition of programmed cell death / S. Mazel, D. Burtrum, H. T. Petrie // J Exp Med. 1996.-Vol. 183, № 5. - P. 221926.

85. Meert, A. P. EFGR, c-erbB-2 and ki-67 in NSCLC and preneoplastic bronchial lesions / A. P. Meert, B. Martin, J. M. Verdebout et al. // Anticancer Res.-2006-Vol. 26, № 1A.-P. 135-8.

86. Mendelson, J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer / J. Mendelson, H. Baselga // J Clin Oncol-2003 .-Vol. 21, № 14.-P. 2787-99.

87. Miettinen, P. J. Epithelial immaturity and multiorgan failure in mice lacking epidermal growth factor receptor / P. J. Miettinen, J. E. Berger, J. Meneses et al. // Nature.-1995.-Vol. 376, № 6538.- P. 337-341.

88. Mitsudomi, T. Mutations of the p53 gene as a predictor of poor prognosis in patients with non-small-cell lung cancer / T. Mitsudomi, T. Oyama, T. Kusano et al. // J Natl Cancer I.- 1993.- Vol. 85, № 24.- P. 2018-2023.

89. Mitsudomi, T. Ras gene mutations in non-small cell lung cancers are associated with shortened survival irrespective of treatment intent / T. Mitsudomi, S. M. Steinberg, H. K. Oie et al. // Cancer Res.- 1991.- Vol. 51, № 18.- P. 49995002.

90. Mitsutoshi, S. Prognostic implication of Ki-67 immunostaining in treating subclinical pleural cancer found at thoracotomy in lung cancer patients / S. Mitsutoshi, K. Kimitaka, K. Hiromasa et al. // Ann Thorac Surg 2001.-Vol. 71, № 6.-P. 1765-1771.

91. Mombini, H. Relationship Between Expression of p53 Protein and Tumor Subtype and Grade in Renal Cell Carcinoma / H. Mombini, G. Majid, R. Iran // Urology. -2006-Vol. 3, № 2.-P. 79-81.

92. Montanaro, D. Antiestrogens upregulate estrogen receptor beta expression and inhibit adrenocortical H295R cell proliferation / D. Montanaro, M. Maggiolini, A. G. Recchia et al. // J Mol Endocrinol.- 2005.- Vol. 35, № 2.-P. 245-256.

93. Morani, A. B. R. Lung dysfunction causes systemic hypoxia in estrogen receptor beta knockout (ERbeta-/-) mice / A. B. R. Morani, O. Imamov, K. Hultenby et al. // Proc Natl Acad Sci USA.-2006.- Vol. 103, № 18.-P. 71657169.

94. Morkve, O. Prognostic significance of p53 protein expression and DNA ploidy in surgically treated non-small cell lung carcinomas / O. Morkve, O. J. Halvorsen, R. Skjaerven et al. // Anticancer Res. 1993. - Vol. 13, № 3.- P. 571578.

95. Motzer, R.J. Prognostic factors for survival of patients with stage IV renal cell carcinoma: memorial sloan-kettering cancer center experience / R J. Motzer, J. Bacik, M. Mazumdar // Clin Cancer Res. 2004. - Vol. 10, № 18.- P. 6302S-3S.

96. Motzer, R. J. Renal-cell carcinoma / R. J. Motzer, N. H. Bander, D. M. Nanus // New Engl J Med.- 1996.- Vol. 335, № 12.- P. 865-75.

97. Mountain, C. F. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer / C. F. Mountain// Chest. 1997.-Vol. Ill, № 6.-P. 1710-1717.

98. Murray-Zmijewski, F. P 53/p63/p73 isoforms: an orchestra of isoforms to harmonise cell differentiation and response to stress / F. Murray-Zmijewski, D. P. Lane, J. C. Bourdon // Cell Death Differ.- 2006.-Vol. 13, № 6,- P. 962-972.

99. Nakano, E. Hormone receptor in renal cell carcinoma and correlation with clinical response to endocrine therapy / E. Nakano, Y. Tada, H. Fujioka et al. // J Urol.- 1984.- Vol. 132, № 2.-P. 240-5.

100. Neilan, J. G. An African swine fever virus gene with similarity to the proto-oncogene bcl-2 and the Epstein-Barr virus gene BHRF1 / J. G. Neilan, Z. Lu, C. L. Afonso et al. // J Virol.-1993.-Vol. 67, № 7.- P. 4391-94.

101. Normanno, N. Group NCNBC. Mechanisms of endocrine resistance and novel therapeutic strategies in breast cancer / N. Normanno, M. Di Maio, E. De Maio et al. // Endocr-relat Cancer.- 2005-Vol. 12, № 4.-P. 721-747.

102. Nunez, G. Deregulated Bcl-2 gene expression selectively prolongs survival of growth factor-deprived hematopoietic cell lines / G. Nunez, L. London, D. Hockenbery et al. // J Immunol.-1990.-Vol. 144, № 9.- P. 3602-10.

103. Olive, K. P. Mutant p53 gain of function in two mouse models of Li-Fraumeni syndrome / K. P. Olive, D. A. Tuveson, Z. C. Ruhe et al. // Cell.- 2004.-Vol. 119, №6.-P. 847-60.

104. Olivier, M. The IARC TP53 database: new online mutation analysis and recommendations to users / M. Olivier, R. Eeles, M. Hollstein et al. // Hum Mutât.- 2002.- Vol. 19, № 6.-P. 607-614.

105. Oltvai, Z. N. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death / Z. N. Oltvai, C. L. Milliman, S. J. Korsmeyer // Cell.-1993.-Vol. 74, № 4.- P. 609-19.

106. Oltvai, Z. N. Checkpoints of dueling dimers foil death wishes / Z. N. Oltvai, S. J. Korsmeyer // Cell.-1994.- Vol. 79, № 2.-P. 189-92.

107. Omoto, Y. Expression, function, and clinical implications of the estrogen receptor beta in human lung cancers / Y. Omoto, Y. Kobayashi, K. Nishida et al. // Biochem Bioph Res Co.-2001.-Vol. 285, № 2.- P. 340-347.

108. Paez, J. G. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy / J. G. Paez, P. A. Janne, J. C. Lee et al. // Science-2004.-Vol. 304, № 5676.-P. 1497-1500.

109. Palomares, M. R. Gender influence on weight-loss pattern and survival of nonsmall cell lung carcinoma patients / M. R. Palomares, J. W. Sayre, K. C. Shekar et al. // Cancer.- 1996.- Vol. 78, № 10.- P. 2119-2126.

110. Parker, A. S. Development and Evaluation of BioScore: A Biomarker Panel to Enhance Prognostic Algorithms for Clear Cell Renal Cell Carcinoma / A. S. Parker, B. C. Leibovich, M. L. Christine et al. // Cancer.- 2009.-Vol. 115, № 10.-P. 2092-2103.

111. Pietras, R. J. Membraneassociated estrogen receptor signaling pathways in human cancers / R. J. Pietras, D. C. Marquez-Garbab // Clin Cancer Res.-2007-Vol. 13, № 16.-P. 4672^4676.

112. Pujol, J. L. Hypodiploidy, Ki-67 growth fraction and prognosis of surgically resected lung cancers / J. L. Pujol, J. Simony, G. Jolimoy et al. // Brit J Cancer.- 1996.-Vol. 74, № 6.-P.964-970.

113. Quinlan, D. C. Accumulation of p53 protein correlates with a poor prognosis in human lung cancer / D. C. Quinlan, A. G. Davidson, C. L. Summers et al. // Cancer Res.- 1992.-Vol. 52, № I7.p. 4828-4831.

114. Radovic, S. Non-small cell lung carcinoma: cyclin Dl, bcl-2, p53, Ki-67 and HER-2 proteins expression in resected tumors / S. Radovic, M. Babic, M. Doric et al. // Bosn J Basic Med Sci.- 2007.- Vol. 7, № 3.- P. 205-11.

115. Renouf, D. J. BCL-2 expression is prognostic for improved survival in non-small cell lung cancer / D. J. Renouf, R. Wood-Baker, D. N. Ionescu et al. // J Thorac Oncol.- 2009.- Vol. 4, № 4.- P. 486-91.

116. Rodenhuis, S. Clinical significance of ras oncogene activation in human lung cancer / S. Rodenhuis, R. J. Slebos // Cancer Res.- 1992,- Vol. 52, № 9.- P. 2665-2669.

117. Saiwaki, T. In vivo dynamics and kinetics of pKi-67: transition from a mobile to an immobile form at the onset of anaphase / T. Saiwaki, I. Kotera, M. Sasaki et al. // Exp Cell Res.- 2005.- Vol. 308, № 1,- P. 123-34.

118. Salomon, D. S. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies / D. S. Salomon, R. Brandt, F. Ciardiello et al. // Crit Rev Oncol Hematol.- 1995.-Vol. 19, № 3.- P. 183-232.

119. Scagliotti, G. V. Prognostic significance of Ki67 labelling in resected non small cell lung cancer / G. V. Scagliotti, M. Micela, L. Gubetta et al. // Eur J Cancer. 1993.-Vol. 29A, № 3.-P. 363-5.

120. Schwartz, A. G. Nuclear estrogen receptor beta in lung cancer: Expression and survival differences by sex / A. G. Schwartz, G. M. Prysak, V. Murphy et al. // Clin Cancer Res. 2005.-Vol. 11, № 20.- P. 7280-7287.

121. Selby, P. The value of quality of life scores in clinical cancer research / P. Selby // Eur J Cancer.- 1993.-Vol. 29A, № 12.- P.1656-1657.

122. Skov, B. G. Oestrogen receptor beta overexpression in males with nonsmall cell lung cancer is associated with better survival / B. G. Skov, B. M. Fischer, H. Pappot//Lung Cancer.-2008.-Vol. 59, № l.-P. 88-94.

123. Slebos, R. J. K-ras oncogene activation as a prognostic marker in adenocarcinoma of the lung / R. J. Slebos, R. E. Kibbelaar, O. Dalesio et al. // New Engl J Med.- 1990.-Vol. 323, № 9.-P. 561-565.

124. Sobue, T. Prognostic factors for surgically treated lung adenocarcinoma patients, with special reference to smoking habit / T. Sobue, T. Suzuki, I. Fujimoto et al. // Jpn J Cancer Res.- 1991.- Vol. 82, № 1.- P. 33-39.

125. Takai, E. Tumor-induced hypercalcemia and parathyroid hormone-related protein in lung carcinoma / E. Takai, T. Yano, H. Iguchi et al. // Cancer-1996-Vol. 78, №7.-P. 1384-1387.

126. Thatcher, N. First- and second-line treatment of advanced metastatic non-small-cell lung cancer: a global view / N. Thatcher // BMC Proc 2008-Vol.2, suppl. 2.-P. S3.

127. Tungekar, M. F. Ki-67 immunostaining and survival in operable lung cancer / M. F. Tungekar, K. C. Gatter, M. S. Dunnil et al. // Histopathology-1991.-Vol. 19, №6.-P. 545-550.

128. Uchida, T. Clinical significance of p53, mdm2, and bcl-2 proteins in renal cell carcinoma / T. Uchida, J. P. Gao, C. Wang et al. // Urology.- 2002.-Vol. 59, № 4.-P. 615-620.

129. Vaux, D. L. Bcl-2 gene promotes hematopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells / D. L. Vaux, S. Cory, J. M. Adams //Nature.- 1988.-Vol. 335, № 6189.- P.440^12.

130. Volm, M. Prognostic value of ERBB-1, VEGF, cyclin A, FOS, JUN and MYC in patients with squamous cell lung carcinomas / M. Volm, W. Rittgen, P. Drings // Brit J Cancer.- 1998,- Vol. 77, № 4p. 663- 669.

131. Vousden, K. H. Live or let die: the cell's response to p53 / K. H. Vousden, X. Lu // Nat Rev Cancer.- 2002.- Vol. 2, № 8.- P. 594-604.

132. Warburton, H. E. P 53 Regulation and Function in Renal Cell Carcinoma / H. E. Warburton, M. Brady, N. Vlatkovic et al. // Cancer Res.- 2005.- Vol. 65, № 15.-P. 6498-6503.

133. World Cancer Report by Boyle P., IARC press, 2008.

134. Wu, C. T. The significance of estrogen receptor beta in 301 surgically treated non-small cell lung cancers / C. T. Wu, Y. L. Chang, J. Y. Shih et al. // J Thorac Cardiovasc Surg.-2005.-Vol. 130, № 4. -P. 979-986.

135. Yang, J. Prognostic significance of MCM2, Ki-67 and gelsolin in non-small cell lung cancer / J. Yang, N. Ramnath, K. B. Moysich et al. // BMC Cancer.- 2006.-№ 6.-P. 203.

136. Yano, S. EGFR tyrosine kinase inhibitor «gefitinib (Iressa)» for cancer therapy / S. Yano, M. Yamaquchi, R. P. Donq // Nippon Yakuriqaku Zasshi-2003.-Vol. 122, № 6.-P. 491-7.

137. Zigeuner, R. Value of p53 as a prognostic marker in histologic subtypes of renal cell carcinoma: a systematic analysis of primary and metastatic tumor tissue / R. Zigeuner, M. Ratschek, P. Rehak et al. // Urology. 2004 - Vol. 63, №> 4.-P. 651-5.