Неразвивающаяся беременность: клинико-лабораторные особенности при нормальном и патологическом геноме эмбриона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Потапов Николай Николаевич

• Потапов Николай Николаевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Потапов Николай Николаевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Современные представления об этиопатогенезе неразвивающейся беременности (обзор литературы)

1.1 Социально-экономическое значение невынашивания беременности

1.2 Анализ причин неразвивающейся беременности

1.3 Роль хромосомных аномалий при неразвивающейся беременности

1.4 Генетическая предрасположенность к неразвивающейся беременности

1.5 Мужской фактор невынашивания беременности

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.3 Статистическая обработка материала

2.4 Клиническая характеристика исследуемых групп

2.5 Лабораторные показатели у пациенток исследуемых групп

Глава 3. Генетические факторы неразвивающейся беременности

3.1.Хромосомные аберрации у эмбриона в генезе неразвивающейся беременности

3.2. Особенности распределения генетических полиморфизмов у пациенток исследуемых групп

3.3. Патогенетическое значение мужского фактора при неразвивающейся

беременности

Глава 4. Прогностические модели в оценке риска невынашивания беременности

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АНА - антинуклеарные анитела атТПО - антитела к тиреопероксидазе АФС - антифосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВПР - врожденные пороки развития

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИАП-1 - эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена

ИМТ - индекс массы тела

КВМ - контроль взятия материала

КТР - копчико-теменной размер

МВА - мануальная вакуум-аспирация

МНО - международное нормализованное отношение

МПС - мочеполовая система

МТГРФ - метионинтетрагидрофолат редуктаза

НБ - невынашивание беременности

НПО - научно-производственное предприятие

ОМТ - органы малого таза

ОШ - отношение шансов

ПБ - потеря беременности

ПНБ - привычное невынашивание беременности

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СВД - средний внутренний диаметр плодного яйца

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ТПО - тиреопероксидаза

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХА - хромосомные аномалии

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКО - экстракорпорального оплодотворения

А -аденин

C - цитозин

eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

ESHRE - Европейское общество репродукции и эмбриологи

FII - Протромбин

FV - V коагуляционный фактор

FVII - VII коагуляционный фактор

F XIII - XIII коагуляционный фактор

FGB - фибриноген (фактор свертывания I)

G- гуанин

HELLP-синдром - (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) - тяжелое осложнение беременности, для которого характерна триада признаков: гемолиз, повреждение печеночной паренхимы и тромбоцитопения

HLA (DP, DQ, DR, DPB1, DQB1, DRB1) - главный комплекс гистосовмести (локусы и гаплотипы) IL - интерлейкин

ITGA2 - тромбоцитарный гликопротеин Ia ITGB3 - тромбоцитарный гликопротеин IIIa MTHFR - метилентетрагидрофалатредуктаза MTR - метионинредуктаза MTRR - метионинсинтаза-редуктаза NO - nitric oxide (оксид азота)

NOS3 - эндотелиальная синтаза оксида азота (NO-синтаза)

PAI 1 - ингибитор активатора плазминогена первого типа

PROMISE - Progesterone in recurrent miscarriages - исследование терапии прогестероном в I триместре для снижения числа выкидышей у женщин, имеющих в анамнезе НБ SAM - S-аденозилметионин

SCSA-метод - Sperm Chromatin Structure Assay - определение структуры хроматина по Эвенсону T - тимидин Th- Т-хелпер

TNF-a - фактор некроза опухолей Уа - активная форма 5 фактора Xa - активная форма 10 фактора

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неразвивающаяся беременность: клинико-лабораторные особенности при нормальном и патологическом геноме эмбриона»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Популяционная частота невынашивания беременности составляет 15-20% среди всех клинически зарегистрированных беременностей, в связи чем невынашивание беременности представляет собой самое частое осложнение в ее течении. В журнале Lancet в 2021 году было указано, что в мире ежегодно происходит 23 миллиона случаев невынашивания беременности, а риск потери беременности в 1 триместре составляет 12,5-18,7% от всех клинически зарегистрированных беременностей [87, 150]. Причем в настоящее время во всем мире данный показатель тенденции к снижению не имеет, несмотря на бесспорные научные и организационные успехи, достигнутые службой охраны материнства и детства [1, 72]. Каждый день в мире регистрируется примерно 7500 спонтанных выкидышей, каждая пятая желанная беременность в России заканчивается потерей, поэтому данная проблема имеет не только медицинское, но и социальное значение [52].

Открытые за последние 20-30 лет важнейшие генетические факторы (генные сети) многих мультифакториальных состояний, таких как тромбофилия, нарушения работы системы детоксикации, дефекты фолатного обмена, гормональная недостаточность, иммунологическая несостоятельность и так далее, могут выступать в качестве ведущих причин тяжелой акушерской патологии, в том числе и невынашивания беременности [8]. В мире в настоящее время изучен аллельный полиморфизм более 100 генов, относящихся к различным генным сетям и являющихся генами-кандидатами невынашивания беременности [5,22].

Согласно современным представлениям, проблему невынашивания нельзя решить непосредственно во время беременности. Для выявления и понимания причин выкидышей и неразвивающейся беременности, а также для оценки состояния репродуктивной системы супругов, необходимо комплексное

обследование (женщин и мужчин) вне беременности [8]. Особую важность приобретает разработка новых высокотехнологических диагностических подходов, направленных на раннее, доклиническое выявление супружеских пар высокого риска по невынашиванию беременности, т.е. прогнозирование осложненного течения и исхода беременностей [5].

На сегодняшний день большинство научных работ посвящено привычному невынашиванию беременности [72, 83, 170]. Однако даже однократная потеря беременности подчас влечет за собой тяжёлые последствия для пациентки [1, 11, 72]. Вместе с тем, проблема спорадического невынашивания и неразвивающейся беременности (НБ) остается недооценённой [147].

Крайне важно провести качественное обследование, направленное на выявление комплекса причин НБ, чтобы провести персонализированную преконцепционную подготовку супружеской пары к следующей беременности.

Цель исследования

Обосновать персонализированную преконцепционную подготовку супружеских пар с неразвивающейся беременностью в анамнезе на основании комплексного изучения результатов клинических, лабораторных и генетических исследований, а также показателей здоровья партнера.

Задачи исследования

1. Определить частоту и структуру хромосомных аберраций, выявляемых у эмбрионов при неразвивающейся беременности.

2. Представить клинико-анамнестическую характеристику пациенток с неразвивающейся беременностью при нормальном и патологическом геноме эмбриона, определив ее ведущие детерминанты.

3. Оценить значение генетических полиморфизмов генов тромбофилии и фолатного цикла в генезе неразвивающейся беременности при нормальном и патологическом геноме эмбриона.

4. Определить значение некоторых мужских факторов в генезе неразвивающейся беременности при нормальном и патологическом геноме эмбриона.

5. Разработать прогностическую модель неразвивающейся беременности и алгоритм преконцепционной подготовки при данной патологии в анамнезе в зависимости от результатов цитогенетического исследования эмбриона.

Методология и методы исследования

Методология исследования базировалась на принципах доказательной медицины. От всех участниц исследования было получено добровольное информированное согласие на участие в научном исследовании. Все исследования проведены в соответствии с положениями 59 (Seoul, Republic of Korea, 2008) и 64 (Fortaleza, Brazil, 2013) пересмотров Хельсинкской декларации «Этические принципы проведения научных и медицинских исследований с участием человека», разработанной Всемирной медицинской ассоциацией и нормативных документов «Правила клинической практике в Российской Федерации», утвержденными приказом №226 от 19.06.03 Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

От всех участниц исследования было получено добровольное информированное согласие на участие в научном исследовании и на обработку персональных данных.

Для решения поставленных в данной работе цели и задач мы использовали комплексный подход, который включал в себя анамнестические, клинические, лабораторные, инструментальные, молекулярно-генетические и статистические методы исследования. Выбор в работе методов исследования определялся в соответствии с отраслевыми стандартами обследования в акушерстве и

гинекологии, рекомендациями по лабораторной диагностике и статистическим исследованиям.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Личный вклад соискателя состоит в том, что автор разработал концептуальные подходы к достижению поставленной цели исследования, полностью провел сбор первичного материала, его обработку, осуществил анализ результатов и интерпретацию полученных данных, участвовал в публикации результатов выполненной работы, формулировке выводов и практических рекомендаций диссертационного исследования.

Исследования проводились в соответствии с принципами доказательной медицины. Высокая степень достоверности результатов исследования, обоснованность выводов и практических рекомендаций базируются на достаточном числе наблюдений, продуманном методическом и методологическом подходах к выполнению исследования, статистической обработке полученных результатов современными методами статистического анализа с использованием пакета прикладных компьютерных программ Microsoft Excel (2016), SPSS 22.0, IBM, Statistica for Windows 10.0 (Stat Soft Inc., США), StatPlus: mac v.3.3.32 (AnalystSoft Inc., США).

Диссертационная работа обсуждена на заседании проблемной комиссии «Акушерство и гинекология» ФГБОУ ВО «УГМУ» 2 декабря 2021 года, протокол №2.

Положения диссертации представлены на следующих научно-практических конференциях и конгрессах: XVIII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и дитя» (Москва, 2017), V Общероссийский научно-практический семинар «Репродуктивный потенциал России: уральские чтения» (Екатеринбург, 2021), Всероссийский конкурс молодых ученых «Бенедиктовские чтения», проходивший в рамках X юбилейной европейской недели качества в УГМУ IV Всероссийского

чемпионата «medical soft skills» (Екатеринбург, 2021), I Межрегиональный Форум «Современные проблемы акушерства и гинекологии» (Екатеринбург, 2021).

Положения, выносимые на защиту

Ведущей причиной неразвивающейся беременности являются хромосомные аномалии эмбриона.

Факторы риска неразвивающейся беременности, связанной и не связанной с хромосомными аномалиями у эмбриона, различаются.

1. Ряд полиморфных вариантов генов тромбофилии, фолатного цикла и генов, ответственных за состояние эндотелия, чаще встречаются у пациенток с неразвивающейся беременностью в анамнезе, особенно при нормальном кариотипе эмбриона.

2. Разработанные математические модели обеспечивают прогнозирование неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями эмбриона и не связанной с ними, что позволяет включить их в алгоритм преконцепционной подготовки и ведения беременности.

Научная новизна

Впервые при анализе факторов риска и причин неразвивающейся беременности применен дифференцированный подход: разделение пациенток на группы в зависимости от хромосомного набора эмбриона и изучение роли полиморфных вариантов генов тромбофилии, фолатного цикла, генов сосудистого тонуса отдельно у пациенток с нормальным и патологическим геномом эмбриона. Впервые изучена роль отца - наличие факторов риска и показатели спермограммы супруга у пациенток с потерей беременности и с нормальным геномом эмбриона и у пациенток с подтвержденными хромосомными аномалиями у эмбриона.

Определены генетические маркёры системы фолатного цикла, системы гемостаза и генов, ответственных за состояние сосудистого тонуса, наиболее часто встречающиеся у пациенток с неразвивающейся беременностью.

Теоретическая и практическая значимость

Расширены представления о патогенезе неразвивающейся беременности, уточнена роль генетической предрасположенности в ее развитии.

На основании проведенных исследований разработаны правила прогноза для определения уровня риска неразвивающейся беременности связанной и не связанной с ХА у эмбриона.

Предложен алгоритм обследования пациенток при преконцепционной подготовке, оптимизирована тактика ведения женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику в ГАУЗ СО ГКБ№14, ГАУЗ СО ГКБ№40, ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России (г. Екатеринбург), используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии, трансфузиологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Екатеринбург), включены в рабочие программы и учебно-методические комплексы преподавания дисциплины «акушерство и гинекология» для студентов, клинических ординаторов, врачей-курсантов.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 124 страницах машинописного текста, включает 12 рисунков и 28 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы исследования», главы посвещенной результатам

собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций.

Список литературы включает 185 литературных источников, в том числе 60 отечественных и 125 иностранных.

Глава 1. Современные представления об этиопатогенезе неразвивающейся беременности (обзор литературы)

1.1 Социально-экономическое значение невынашивания беременности

Невынашивание беременности - самопроизвольное прерывание беременности, которое заканчивается рождением незрелого и нежизнеспособного плода при сроке до 22 недель беременности, либо рождением плода массой менее 500 грамм. Согласно российским клиническим рекомендациям «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения» (2016 г.) привычное невынашивание беременности обозначалось как самопроизвольное прерывание 3 - х и/или более беременностей подряд в сроке до 22 недель [1]. Однако, в рекомендациях Европейского общества репродукции человека (ESHRE), опубликованных в 2017 г. указано, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести семью к категории привычного невынашивания, при этом масштаб проблемы возрастает до 4-6% [72]. В действующих российских клинических рекомендациях «Выкидыш (самопроизвольный аборт)» (2021 год), «Привычный выкидыш» (2021 г.) уже написано, что привычный выкидыш (ПВ) -это наличие у женщины двух и более самопроизвольных потерь беременности в сроках 22 недель [12, 46].

Около 50% спорадических ранних выкидышей обусловлено хромосомными дефектами, с увеличением срока беременности доля эмбрионов с геномными мутациями снижается [1, 29].

Данная группа представляет собой весьма сложный контингент пациентов. Попытки углубленного обследования, в том числе выходящего за пределы принятых на сегодняшний день методов, часто не результативны, что во многом связано с неясностью значения различных факторов, потенциально способных привести к неразвивающейся беременности. Поэтому представляется очевидным, что поиск реально значимых причин в данной клинической ситуации представляет не только научный интерес, но и является необходимым для практической работы.

Нередко женщины, страдающие невынашиванием беременности в анамнезе, пытаются помочь себе самостоятельно, занимаются самолечением. Многие супружеские пары недовольны рекомендациями лечащего врача, которые в основном сводятся к изменению образа жизни и рекомендациям «попробовать еще раз» [87, 150]. При безуспешном лечении пациентки начинают испытывать чувство вины от того, что не могут забеременеть или теряют беременность, что может приводить к психологическим расстройствам. Зачастую женщины, у которых не могут при обследовании найти причины потери беременности, разочаровываются в традиционной медицине и прибегают к другим методам лечения с весьма сомнительной эффективностью, например, к гомеопатии, несут значительные финансовые потери, не получая при этом желаемого результата [5, 19].

Цель лечения таких женщин очевидна - рождение доношенного живого здорового ребенка, но способы достижения этой цели не всегда понятны. Невынашивание беременности остается одной из наиболее актуальных социальных проблем современности [1, 5, 19, 72, 147]. Сложность патогенеза дисфункции репродуктивной системы требует углубленного многопланового обследования. Поиск новых возможных причин гибели эмбрионов на ранних сроках и поиск способов их устранения остается актуальным на сегодняшний день.

1.2 Анализ причин неразвивающейся беременности

Наиболее часто в качестве основных причин неразвивающейся беременности (НБ) рассматривают хромосомные аберрации (ХА), анатомические дефекты внутренних половых органов, инфекционные заболевания, и гормональные нарушения [1, 2, 15, 34, 49-51, 72]. Но даже при проведении полноценного обследования, соответствующего современным рекомендациям, установить истинную причину неразвивающейся беременности удается не всегда.

По данным Сидельниковой В.М. все факторы можно разделить на социально-биологические, такие как возраст матери, условия труда, наличие профессиональных вредностей, стрессовые ситуации, привычные интоксикации, и

т.д., и медицинские - генетические, эндокринологические, инфекционные, иммунологические, анатомические (патология матки) [50, 51].

Одной из причин НБ являются гормональные нарушения. Одним из частых типов гормональной дисфункции, приводящей к прерыванию беременности, считается лютеиновая недостаточность, поэтому при прегравидарной подготовке и при развитии угрожающего выкидыша при беременности часто применяются препараты прогестерона. При этом в 2015 году было проведено рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, международное многоцентровое исследование PROMISE: терапия прогестероном в первом триместре у женщин с историей невынашивания беременности по необъяснимой причине. Был сделан вывод, что нет никаких доказательств того, что терапия прогестероном в первом триместре улучшает результаты у женщин с необъяснимой потерей беременности (ПБ) в анамнезе [84]. Но в 2019 году было проведено другое многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование прогестерона у женщин с вагинальными кровотечениями на ранних сроках беременности в 48 больницах в Великобритании (PRISM). Это исследование было предпринято, чтобы проверить, увеличивает ли назначение прогестерона беременным женщинам с кровотечением на ранних сроках беременности количество живорождений по сравнению с плацебо. Хотя коэффициент живорождения был всего лишь на 3% выше в группе прогестерона, чем в группе плацебо, этот результат был статистически значиным. Потенциальная польза оказалась наиболее значительной для женщин, имевших три или более выкидыша в анамнезе [85, 86].

Повышенный уровень андрогенов также может быть связан с задержкой развития эндометрия в лютеиновой фазе и может быть возможной причиной повторяющейся потери плода, однако в рекомендациях Европейского общества репродукции человека (ESHRE) тестирование на андрогены женщинам с НБ в анамнезе рутинно не рекомендуется. Такое исследование необходимо только в случаях, если у женщины есть какие-либо клинические признаки гиперандрогении [72].

Еще одной эндокринной причиной неразвивающейся беременности может быть нарушение функции щитовидной железы. Vissenberg et al. (2015) и van Dijk et al. (2016) в недавнем обзоре функции щитовидной железы и репродукции пришли к выводу, что повышение уровня антител к тиреопероксидазе (атТПО) связаны с нарушением фолликулогенеза, сперматогенеза, оплодотворения и эмбриогенеза [90, 176]. В рекомендациях Европейского общества репродукции человека (ESHRE) рекомендован скрининг щитовидной железы (антитела к ТТГ и ТПО) рекомендуется женщинам с повторной потерей беременности. Стоит отметить, что это единственное из гормональных исследований, которое, согласно данным рекомендациям, необходимо проводить всем женщинам с привычной потерей беременности [72].

Также частота досрочного прерывания беременности повышена при сахарном диабете, ожирении, дефиците массы тела [112]. Механизмами потери беременности при этих гормональных расстройствах являются недостаточная подготовка эндометрия к исплантации, повышенная возбудимость миометрия, нарушение развития плода в результате эмбриотоксического действия гипергликемии [8]. В некоторых исследованиях (Kazerooni et al., 2013, Li et al., 2012) показано, что резистентность к инсулину чаще встречается у женщин с повторной потерей беременности, чем у женщин без потерь беременности в анамнезе [112, 125].

К анатомическим факторам невынашивания беременности относят: врожденные аномалии развития матки (такие как полное удвоение матки, двурогая или седловидная матка, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка) и приобретенные анатомические дефекты (внутриматочные синехии, миома матки, истмико-цервикальная недостаточность [36, 38, 94, 106, 129, 173].

Прерывание беременности при анатомических аномалиях матки может быть связано с недостаточно развитой васкуляризацией и рецепцией эндометрия, истмико-цервикальной недостаточностью и гормональными нарушениями [30]. Saravelos et al., 2008, Chan et al., 2011, Venetis et al., 2014, указывают на большую распространенность аномалий анатомии матки у женщин, имевших в анамнезе

одну или несколько потерь беременности в раннем сроке (13,3%; 95% ДИ 8,9-20), чем у женщин без потерь (10,9%; 95% ДИ 3,6-33,3) [78, 158, 175]. Среди пороков развития матки наиболее распространенным вариантом аномалий у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе является внутриматочная перегородка [55, 126, 129, 157, 173].

Ранние привычные потери беременности могут быть обусловлены воздействием инфекционного фактора. Большую группу этиологических факторов представляют острые и хронические инфекционные процессы у женщины, в значительной части случаев приводящие к развитию хронического эндометрита [13, 34, 42].

По данным ряда авторов диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован более чем у половины пациенток с потерями беременности в 1 триместре [43, 44]. Был опубликован ряд статей, предполагающих распространенность от 7 до 58% в популяции хронического эндометрита у женщин с потерей беременности в анамнезе [20, 81, 127, 128]. Тем не менее, качественных рандомизированных исследований, сравнивающих частоту эндометрита у женщин с потерей беременности и у женщин не имеющих нарушений репродукции (бесплодия, невынашивания беременности) не проведено.

Иммунологические нарушения могут быть аллоиммунными и аутоиммунными. В результате повреждения материнских тканей плод страдает вторично. В настоящее время общепризнанным аутоиммунным состоянием, ведущим к гибели эмбриона, является антифосфолипидный синдром (АФС). Заболеваемость и распространенность антифосфолипидного синдрома оценивается примерно в 5 случаев de novo на 100 000 человек в год и 40-50 случаев на 100 000 человек, соответственно [174]. Доказано, что выкидыш или тромбоз в анамнезе при АФС в значительной степени увеличивает частоту неблагоприятного исхода беременности, поскольку увеличивается количество циркулирующих антител и иммунных комплексов. Даже небольшие отклонения (порядка 10-15 % от нормы) в содержании антител примерно в каждом восьмом случае ведут к остановке развития беременности или рождению ребенка с нарушениями, а

стойкое двукратное превышение их уровня ведет к неблагоприятным исходам более чем в 60% случаев. Избыток материнских антител, может создавать предпосылки для развития патологии плода за счет прямой антителообусловленной агрессии либо в результате эпигенетического иммунного импринтинга [60, 89]. Антифосфолипидные антитела также оказывают прямое негативное влияние на плаценту, когда они связываются с трофобластом, снижая их способность к инвазии и провоспалительные эффекты, такие как активация комплемента и рекрутирование нейтрофилов, способствующие плацентарной недостаточности, ограничению внутриутробного развития и потере плода [153].

Много исследований посящено аллоиммунным нарушениям. При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ материнского организма направлен против антигенов эмбриона, которые получены от отца и являются чужеродными для организма матери. В этом ведущую роль играют гены НЬА (главного комплекса гистосовмести), которые находятся на 6-й хромосоме. В последние годы идет активное изучение региона HLA II, который состоит из нескольких локусов, таких как HLA-DP, HLA-DQ и НЬА^Я, кодирующих поверхностные белки клеточной оболочки. Aruna et а1. (2011) было показано, что значение для прогноза повтора неразвивающейся беременности имеют только отдельные материнские локусы и гаплотипы (^А-ОРБ1, и ^А-ОЯЫ; DPБ1-DQБ1-DRБ1)

[69]. Другими группами исследователей в последних статьях и мета-анализах [82, 179, 180] также показано, как однонуклеотидный полиморфизм и гаплотипы (HLA-DP, HLA-DR и HLA-DQ) могут вызывать прерывание беременности в ранние сроки.

В когортном исследовании было высказано предположение, что предшествующее рождение мальчика у женщин с вторичным привычным выкидышем может отрицательно повлиять на последующий исход беременности (при рождении после первого мальчика по сравнению с девочкой-первенцем; скорректированный ОЯ 0,37; 95% ДИ 0,2-0,7) [138]. Однако, это было показано только в единственном большом скандинавском исследовании и требует дальнейшего подтверждения [72].

Антинуклеарные (антиядерные) антитела (АНА) представляют собой группу аутоантител, которые, вступая в реакцию с ядрами собственных клеток организма, разрушают их. Несколько крупных исследований обнаружили значительное увеличение АНА количества у женщин с привычным выкидышем по сравнению с контрольной группой [79, 134, 156], тогда как в других исследованиях это не подтведилось [96, 101]. Chen S et al. (2020); Sakthiswary R. et al. (2015) указывают, что приблизительно у 10-15% женщин обнаруживаются АНА, независимо от предшествующих исходов беременности. Вероятность успешного завершения беременности не зависит от наличия или отсутствия АНА. Также установлено, что лечение с применением стероидных гормонов повышает количество осложнений у матери и плода без улучшения частоты рождаемости живых детей; поэтому регулярные анализы и лечение при наличии АНА не показаны [79, 156].

Антиспермальные антитела могут образоваться как в женском, так и в мужском организме [17] и оказывать негативное влияние как на процесс оплодотворения яйцеклетки, так и на раннее развитие эмбриона [8, 54]. Nielsen et al., 2010 в своем исследовании выявили, что у женщин без этих антител коэффициент живорождений составил 61% по сравнению с 48% у женщин с положительными антиспермальными антителами [139].

Много исследований было посвящено изучению роли цитокинов. В ряде публикаций продемонстрирована роль фактора некроза опухолей а (TNF-а) -маркера степени системного воспаления. Piosik et al., 2013 показывает, что у женщин со вторичным ПВ уровень TNF-а в плазме крови на ранних стадиях значительно выше по сравнению с женщинами с первичным ПВ [148]. Lee et al., 2013 обнаружили значительно повышенный процент Th1-клеток, экспрессирующих внутриклеточный TNF-а, в лимфоцитах периферической крови и значительно увеличенное соотношение Th-клеток TNF-a/IL10 у пациентов с ППН по сравнению с контролем [120]. Тестирование на цитокины не следует проводить у женщин с ПВ в клинической практике, поскольку концентрация цитокинов может изменяться в зависимости от срока беременности и выработки цитокинов лимфоцитами крови. Кроме того, в плазме концентрация цитокинов может

полностью отличаться от концентрации в матке (в ткани эндометрия, децидуальной ткани) [72].

Социально-демографические факторы существенно влияют на течение беременности и могут стать причиной ее преждевременного завершения. Так, например, у жительниц северных и отдаленных районов частота невынашивания беременности выше, чем в Европейской части РФ и в среднем по России. Особенно высок этот показатель у приезжих женщин, что связано со сложностью адаптации к новым, более тяжелым климатическим условиям. В осенне-весенний период частота осложнения возрастает вне зависимости от территории проживания [51].

Женский возраст является общепризнанным фактором риска недостаточной фертильности у женщин, аномалий развития плода, мертворождения и акушерских осложнений [141, 160]. Grande и др., 2012 показали, что женский возраст (старше 35 лет) был единственным статистически значимым предиктором риска хромосомных аномалий при спорадическом и привычным выкидыше [99].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Потапов Николай Николаевич, 2022 год

Список литературы

1. Адамян, Л. В. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (протокол лечения) / Л. В. Адамян, Н. В. Артымук, Т. Е. Белокриницкая [и др.]. - Москва, 2016. - 19 с.

2. Акушерство. Национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. - Москва: ГЭОТАР-Медиа. - 2019. -1080 с.

3. Андреева, М. Д. Акушерские и перинатальные исходы у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе, генетическими и приобретенными формами тромбофилии / М. Д. Андреева, Д. Л. Капанадзе, Н. В. Самбурова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - Т.8, № 4. - С. 54-55.

4. Атабаева, Х. Л. Основные принципы подготовки к беременности и ее ведение у беременных с преэклампсией на фоне выявленной тромбофилии / Х. Л. Атабаева // акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - Т.10, № 4. - С. 30-38.

5. Баранов, В. С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В. С. Баранова. - Санкт-Петербург : Н-Л. - 2009. - 528 с.

6. Баранов, В. С. Цитогенетика эмбрионального развития человека: Научно-практические аспекты / В. С. Баранов, Т. В. Кузнецова. - Санкт-Петербург : Н-Л. -2006. - 640 с.

7. Белокриницкая, Т. Е. Вазоактивные гены как молекулярно-генетические предикторы тяжелой преэклампсии / Т. Е. Белокриницкая, Н. И. Фролова, Н. Н. Страмбовская, К. А. Колмакова // Гинекология. - 2019. - Т. 21, № 1. - С. 10-13.

8. Беспалова, О.Н. Генетические факторы риска невынашивания беременности. Диссертация доктора медицинский наук : 14.01.01 / Беспалова Олея Николаевна. -Санкт-Петербург, 2009. - 359 с.

9. Бицадзе, В. О. Фолатдефицитные состояния в акушерской практике и проблема их коррекции / В. О. Бицадзе, Н. В. Самбурова, Н. А. Макацария, А. Л. Мищенко // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - Т.10, № 1. - С. 38-48.

10. Буштырева, И. О. Роль генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением фолатного цикла и риском развития тромбофилии, в генезе

ретрохориальной гематомы в I триместре беременности / И. О. Буштырева, Н. Б. Кузнецова, Е. И. Пелогеина // Современные технологии в медицине. -2015. - Т.7,№ 3. - С. 85-89.

11. Воропаева, Е. Е. Самопроизвольный аборт // Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Б.И. Меведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова. - Челябинск : изд-во ЮУГМА. - 2014. -163 с.

12. Выкидыш (самопроизвольный аборт) : Клинические рекомендации [электронный ресурс]. - 2021. - режим доступа https://roag-portal.ru/recommendations_obstetrics

13. Гизингер, О. Ультразвуковая кавитация в терапии женщин с кандидозно-микоплазменной инфекцией генитального тракта / О. Гизингер, О. Летяева // Врач. - 2014. - № 1. - С. 83-87.

14. Демьяненко, А. В. Роль генетического полиморфизма компонентов плазменного звена гемостаза в патогенезе венозного тромбоэмболизма / А.В. Демьяненко, С. И. Капустин, В. В. Сорока, П. В. Чечулова // Гематология. 2013. -Т.14, № 5. - С. 819-844.

15. Доброхотова, Ю. Э. Несостоявшийся выкидыш. Причины и возможности реабилитации / Ю. Э. Доброхотова, Ж. А. Мандрыкина, М. Р. Нариманова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2016. - Т.16, № 4. - С. 85-90.

16. Долгушина, В. Ф. Цервиковагинальные инфекции у женщин со спонтанными сверхранними преждевременными родами / В. Ф. Долгушина, М. В. Асташкина, Ю. А. Семенов, И. В. Курносенко // Вестник СУРГУ. Медицина. 2020. Т. 2. № 44. С. 41-45.

17. Есина, Е. В., Роль иммунных взаимодействий в развитии бесплодия: обзор литературы / Е. В. Есина, Н. Ю. Логина, О. С. Аляутдина // Здоровье Казахстана. -2014. - № 3. - С. 6-7.

18. Жилкова, Е. С. Анализ полиморфных вариантов генов MTHFR (С677Т, А1298С) и МТЯЯ (A66G) у мужчин со сниженной репродуктивной функцией / Е. С. Жилкова, Н. М. Сотник, О. М. Феськова, О. М. Федота // Вестник проблем биологии и медицины. - 2015. - Т.2, № 125. - С. 253-258.

19. Завгородняя И. В. Невынашивание беременности как переживание перинатальной утраты [электронный ресурс] / И. В. Завгородняя // Клиническая и медицинская психология исследования, обучение, практика электрон. науч. журн.. 2017. Т. 5. № 2. - Режим доступа : http://www.medpsy.ru/climp/2017_2_16/article09.php

20. Казачкова, Э. А. Хронический эндометрит и рецептивность эндометрия / Э. А. Казачкова, Е. Л. Казачков, И. Г. Хелашвили, Е. Е. Воропаева // Челябинск: ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. - 2015. - 148 с.

21. Кирющенков, П. А. Значение полиморфизма ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (SERPINE1: 5G>4G) при отслойках хориона и плаценты на ранних сроках беременности / П. А. Кирющенков, З. С. Ходжаева, Н. К. Тетруашвили [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 5. - С. 34-37.

22. Киселева А. Н. Роль генетических полиморфизмов, ассоциированных с тромбофилией, протромботическими состояниями и нарушениями фолатного цикла, у женщин с репродуктивными расстройствами / А. Н. Киселева, Е. В. Бутина, Г. А. Зайцева [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2017. - Т.2, № 70. -С. 52-58.

23. Ковалев, В. В. Механизмы влияния полиморфизмов генов фолатного цикла на формирование акушерской патологии (обзор литературы) / В. В. Ковалев, Е. В. Кудрявцева // 2011. - Т.12, № 90. - С. 20-24.

24. Ковалев, В. В. Молекулярно-генетические девиации и акушерская патология / В. В. Ковалев, Е. В. Кудрявцева // Акушерство и гинекология. -2020. - №1. - С. 2831.

25. Ковалев, В. В. Цитогенетическая феноменология бесплодия неясного генеза / В. В. Ковалев, Е. В. Кудрявцева, Т. Б. Третьякова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2014. - Т.14, №1. - С. 19-21.

26. Куба, А. А., Никонова Ю.М., О.М. Ф. Ассоциация генетического полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота с сердечно - сосудистой патологией / А.

А. Куба, Ю. М. Никонова, О. М. Феликсова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - Т.3. - С. 19.

27. Кудрявцева, Е. В. Роль генов детоксикации в формировании патологии репродуктивной системы / Е. В. Кудрявцева // Уральский медицинский журнал. -2013. - Т.2, № 44. - С. 106-109.

28. Кудрявцева, Е. В. Оценка роли системы детоксикации при бесплодии неясного происхождения : диссертация кандидата медицинских наук : 14.00.01 / Кудрявцева Елена Владимировна. - Казань, 2014. - 131 с.

29. Кудрявцева, Е. В. Современные возможности выявления хромосомных аномалий в абортивном материале / Е. В. Кудрявцева, В. В. Ковалев, И. В. Канивец, С. А. Коростелев // Уральский медицинский журнал. - 2016. - № 11. - С. 5-8.

30. Кудрявцева, Е.В. «Большие акушерские синдромы»: патогенез, прогнозирование, тактика. : диссертация доктора медицинских наук : 14.01.01 / Кудрявцева Елена Владимировна. - Москва, 2020. - 347 с.

31. Кудрявцева, Е. В. Тромбофилии в акушерстве: от генотипа к фенотипу (учебное пособие) / Е. В. Кудрявцева, В. В. Ковалев. - Екатеринбург : изд-во УГМУ, 2019. -96 с.

32. Кузнецова, И. В. Фолиевая кислота и ее роль в женской репродукции / И. В. Кузнецова, В. А. Коновалов // Гинекология. - 2014. - № 4. - С. 17-23.

33. Любчич, Н. И. Анализ полиморфизма С677Т гена MTHFR у женщин с преждевременными родами / Н. И. Люблич, К. Т. Бобоев // Медицинская генетика. - 2015. - №11. - С. 36-39.

34. Макаров, И. О. Особености прегравидарной подготовки у женщин с инфекционым генезом невынашивания беременности / И. О. Макаров, Н. А. Шешукова, Т. В. Овсянникова // Акушерство, гинекология и репродукция. -2011. -№1. - С. 5-7.

35. Макацария, А.Д. Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. - Москва : Russo, 2001. - 86 с.

36. Мальгина, Г. Б. Беременность в аномальной матке: проблемы и пути решения / Г. Б. Мальгина, Е. Ю. Репалова, Н. Р. Шабунина-Басок, Н. М. Паначева. -Екатеринбург : Типография ООО «ИРА УТК», 2010. - 190 с.

37. Михайлиди, И. А. К вопросу о нарушениях в системе протеина С с разнообразной акушерской патологией в анамнезе у беременных / И. А. Михайлиди // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2014. - Т.8, №3. - С. 59-64.

38. Мшак-Манукян, И.А. Оптимизаций прегравидарного обследования супружеской пары при невынашивании беременности : диссертация кандидата медицинских наук : 14.01.01 / Мшак-Манукян Гоар Норайровна. - Челябинск, 2018. - 177 с.

39. Наследственные болезни. Национальное руководство / под ред. Н. П. Бочкова, Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 936 с.

40. Никитина, Т. В., Молекулярное кариотипирование (ACGH) как современный подход к исследованию причин невынашивания беременности / Т. В. Никитина, А. А. Кашеварова, Н. А. Скрябин // Медицинская генетика. - 2013. - Т.127, № 1. - С. 26-35.

41 . Овчинников, Р. И. Причины репродуктивных потерь у мужчин - фрагментация ДНК сперматозоидов / Р. И. Овчинников, С. И. Гамидов, А. Ю. Попова [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2015. - № 11. - С. 63.

42. Павлов, О. В. Плацентарные макрофаги: фенотипические характеристики и функциональные особенности: автореферат диссертации доктора медицинских наук : 14.00.01 / Павлов Олег Владимирович. - Санкт-Петербург, 2016. - 38 с.

43. Плясунова, М. П. Социально-биологическая характеристика и особенности анамнеза женщин с неразвивающейся беременностью / М. П. Плясунова, С. В. Хлыбова // Мать и дитя : материалы V Регионального научного форума. -2011. - С. 31-49.

44. Побединская, О. С. Хронический эндометрит в генезе невынашивания беременности (спонтанные и неразвивающиеся беременности) : автореферат диссертации кандидата медицинских наук : 14.00.01 / Побединская Олеся Сергеевна. - Москва, 2011. - 22 с.

45. Посисеева, Л. В. Мужской фактор невынашивания беременности: взгляд на проблему / Л. В. Посисеева, М. С. Тулупова, М. Б. Хамошина // Доктор.Ру. - 2013. - Т.7, № 85. - С. 56-60.

46. Привычный выкидыш : клинические рекомендации [Электронный ресурс]. -2022. - режим доступа https://roag-portal.ru/recommendations_obstetrics

47. Сагалов, А. В. Амбулаторно-поликлиническая андрология / А. В. Сагалов -Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 528 с.

48. Семенов, Ю. А. Оптимизация ведения беременных группы высокого риска невынашивания беременности и преждевременных родов / Ю. А. Сагалов, В. Ф. Долгушина, М. Г. Москвичева, В. С. Чулков // Российский вестник акушера -гинеколога. - 2020. - Т.20,№ 1. - С. 54-60.

49. Серов, В. Н. Эколого-генеративный диссонанс и патофизиологические аспекты нарушений генеративной функции центрального генеза / В. Н. Серов, А. А. Кожин // Акушерство и гинекология. - 1988. - №8. - С. 12-15.

50. Сидельникова, В. М. Невынашивание беременности : руководство для врачей / В. М. Сидельникова. - Москва: МИА, 2011. - 536 с.

51. Сидельникова, В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: методические пособия и клинические протоколы / В. М. Сидельникова. - Москва : Медпресс-и, 2013. - 224 с.

52. Ткаченко, Л.В. Прегравидарная подготовка как основной метод профилактики неразвивающейся беременности / Л. В. Ткаченко, Т. И. Костенко, Т. В. Складановская, Е. А. Хомич // Гинекология. - 2018. - Т. 20, №4. - с. 45-47.

53 . Третьякова, Т. Б. Генетические предикторы акушерских осложнений: межгенные ассоциации / Т. Б. Третьякова, Н. В. Башмакова, Н. С. Демченко // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т.6, № 5. - С. 23-28. 54. Турина, О. П., Антиспермальные антитела у женщин / О. П. Турина, А. Е. Блинов, О. Н. Варламова // Российский иммунологический журнал. - 2010. -Т.4, №13. - С. 396.

55. Фархат, К. Н. Аномалии развития матки и влагалища в сочетании с эндометриозом: тактика ведения и хирургическая коррекция / К. Н. Фархат, Л. В. Адамян // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 5. - С. 96-102.

56. Фетисова, И. Н. Полиморфизм генов фолатного цикла у женщин с невынашиванием беременности / И. Н. Фетисова, А. И. Малышкина, Н. С. Фетисов // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2019. - Т.24, №1. - С. 33-36.

57. Хаютин, Л. В. Анаэробный дисбиоз влагалища во время беременности: особенности течения и возможности коррекции / Л. В. Хаютин, Е. Э. Плотко, Е. С. Ворошилина // Уральский медицинский журнал. - 2016. - Т.2, № 135. - С. 55-60.

58. Хизроева, Д. Х. Значение определения протеина С в акушерской практике / Д. Х. Хизроева, И. А. Михайлиди, Н. С. Стулева // Практическая медицина. - 2013. -Т.7, №76. - С. 52-57.

59. Цепилов, Я. А. Разработка и применение новых моделей в полногеномном анализе ассоциаций: диссертация кандидата биологических наук : 03.02.07 / Цепилов Яков Александрович. - Новосибирск, 2016. - 122 с.

60. Чернышов, А. В. Современные вопросы патогенеза и диагностики антифосфолипидного синдрома (обзор литературы) / А. В. Чернышов, В. В. Талько, С. В. Андрейченко // Украинский медицинский журнал. - 2013. - Т.1, № 93. - С. 122125.

61. Aarabi, M. Polymorphisms of plasminogen activator inhibitor-1, angiotensin converting enzyme and coagulation factor XIII genes in patients with recurrent spontaneous abortion / M. Aarabi, T. Memariani, S. Arefi [et al.] // J. Matern. neonatal Med. Off. J. Eur. Assoc. Perinat. Med. Fed. Asia Ocean. Perinat. Soc. Int. Soc. Perinat. Obstet. - 2011. - Vol. 24, № 3. - P. 545-548.

62. ACOG Practice Bulletin No. 197: Inherited Thrombophilias in Pregnancy // Obstet. Gynecol. 2018. - Vol. 132, № 1. - P. e18-e34.

63. Agarwal, A. Commercial landscape of noninvasive prenatal testing in the United States. / A. Agarwal, L. C. Sayres, M. K. Cho [et al.] // Prenat. Diagn. - 2013. - Vol. 33, № 6. - P. 521-531.

64. Agarwal, A. Clinical utility of sperm DNA fragmentation testing: practice recommendations based on clinical scenarios / A. Agarwal, A. Majzoub, S. C. Tsteves [et al.] // Transl. Androl. Urol. - 2016. - Vol. 5, № 6. - P. 935-950.

65. Ajayi, O. O. Progesterone, selected heavy metals and micronutrients in pregnant Nigerian women with a history of recurrent spontaneous abortion / O. O. Ajayi, M. A. Charles-Davies, O. G. Arinola // Afr. Health Sci. - 2012. - Vol. 12, № 2. - P. 153-159.

66. Al-Turki, H.A. Effect of smoking on reproductive hormones and semen parameters of infertile Saudi Arabians / H. A. Al-Turki // Urol. Ann. - 2015. - Vol. 7, № 1. - P. 6366.

67. Anifandis, G. The impact of cigarette smoking and alcohol consumption on sperm parameters and sperm DNA fragmentation (SDF) measured by Halosperm(®) / G. Anifandis, T. Buonartzi, C. I. Messini [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 290, № 4. - P. 777-782.

68. Aracic, N. The Impact of Inherited Thrombophilia Types and Low Molecular Weight Heparin Treatment on Pregnancy Complications in Women with Previous Adverse Outcome / N. Aracic, D. Roje, I. Jakus, M. Bacotin, V. Stefanovic // Yonsei Med. J. -2016. - Vol. 57, № 5. - P. 1230-1235.

69. Aruna, M. Novel alleles of HLA-DQ and -DR loci show association with recurrent miscarriages among South Indian women / M. Aruna, T. Nagaraja, S. Andar Blashkar // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 4. - P. 765-774.

70. Barbonetti, A. Soluble products of Escherichia coli induce mitochondrial dysfunction-related sperm membrane lipid peroxidation which is prevented by lactobacilli / A. Barbonetti, M. R. C. Vassalo, B. Cinque [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, №12. - P. e83136.

71. Barlik, M. Correlation between factor VII and PAI-1 genetic variants and recurrent miscarriage / M. Barlic, A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews [et al.] // Ginekol. Pol. -2016. - Vol. 87, № 7. - P. 504-509.

72. Bender Atik, R. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss / R. Bender Atik, O. B. Christiansen, J. Elson [et al.] // Hum. Reprod. open. - 2018. - № 2. - P. hoy004.

73. Blue, N. R. Genetic abnormalities and pregnancy loss / N. R. Blue, J. M. Page, R. M. Silver // Semin. Perinatol. - 2019. - Vol. 43, № 2. - P. 66-73.

74. Bosco, P. Methionine synthase (MTR) 2756 (A --> G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three risk factors for having a child with Down syndrome / P. Bosco, R.-M. Gueant-Rodriguez, G. Anello [et al.] // Am. J. Med. Genet. A. - 2003. - Vol. 121A, № 3. - P. 219-224.

75. Burada, F. A rare occurrence of three consecutive autosomal trisomic pregnancies in a couple without offspring / F. Burada, S. Sosoi, D. Iliescu [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 43, № 2. - P. 287-290.

76. Cao X. The correlation of sperm morphology with unexplained recurrent spontaneous abortion : a systematic review and meta-analysis / X. Cao, Y. Cui, X. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 33. - P. 55646-55656.

77. Carlini, T. Sperm DNA fragmentation in Italian couples with recurrent pregnancy loss / T. Carlini, D. Paoli, M. Pelloni [et al.] // Reprod. Biomed. Online. 2017. T. 34. № 1. C. 58-65.

78. Chan, Y. Y. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review / Y. Y. Chan, K. Jayaprakasan, A. Tan [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. Off. J. Int. Soc. Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 38, № 4. - P. 371382.

79. Chen S. Antinuclear antibodies positivity is a risk factor of recurrent pregnancy loss: A meta-analysis / S. Chen, G. Yang, P. Wu [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. 2020. -Vol. 50, № 4. - P. 534-543.

80. Chu Y. Application of array-based comparative genomic hybridization technique in genetic analysis of patients with spontaneous abortion / Chu Y., Wu D., Hou Q. [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2016. - Vol. 51, № 8. - P. 592-596.

81. Cicinelli, E. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment / E. Cicinelli, M. Matteo, R. Tinelli [et al.] // Reprod. Sci. 2014. - Vol. 21, № 5. - P. 640-647.

82. Clarke, J. P2GPI-HLA-DR linked to recurrent pregnancy loss / J. Clarke // Nat. Rev. Rheumatol. - 2020. - Vol. 16, № 9. - P. 472.

83. Colley, E. Potential genetic causes of miscarriage in euploid pregnancies: a systematic review / E. Colley, S. Hamilton, P. Smith [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2019. - Vol. 25, № 4. - P. 452-472.

84. Coomarasamy A. PROMISE: first-trimester progesterone therapy in women with a history of unexplained recurrent miscarriages - a randomised, double-blind, placebo-controlled, international multicentre trial and economic evaluation / A. Coomarasamy, H. Williams, E. Truchanowicz // Health Technol. Assess. - 2016. -Vol. 20, № 41. - P. 1-92.

85. Coomarasamy, A. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Bleeding in Early Pregnancy / A. Coomarasamy, A. Devall, V. Cheed [et al.] // N. Engl. J. Med. -2019. - Vol. 380, № 19. - P. 1815-1824.

86. Coomarasamy A. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence / A. Coomarasamy, A. Devall, J. Brosens // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2020. - Vol. 223, № 2. - P. 167-176.

87. Coomarasamy A. Sporadic miscarriage: evidence to provide effective care // Lancet (London, England). 2021. - №10285 (397). - P. 1668-1674.

88. Dai R. Chromosomal copy number variations in products of conception from spontaneous abortion by next-generation sequencing technology / R. Dai, Q. Xi, R. Wang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, № 47. - P. e18041.

89. Dijk M. M. van. Recurrent pregnancy loss: diagnostic workup after two or three pregnancy losses? A systematic review of the literature and meta-analysis / M. M. van Dijk, A. Kolte, J. Limpens // Hum. Reprod. Update. - 2020. - Vol. 26, № 3. - P. 356-367.

90. Dijk M. M. van. Impact of an mHealth Platform for Pregnancy on Nutrition and Lifestyle of the Reproductive Population: A Survey / M. M. van Dijk, N. A. Huijgen, S. Willemsen [et al.] // JMIR mHealth uHealth. - 2016. - Vol. 4, № 2. - P. e53.

91. Dossenbach-Glaninger, A. Risk for early pregnancy loss by factor XIII Val34Leu: the impact of fibrinogen concentration / A. Dossenbach-Glaninger, M. van Trotsenburg, C. Oberkanins [et al.] // J. Clin. Lab. Anal. - 2013. - Vol. 27, № 6. - P. 444-449.

92. Eisenberg, M. L. The relationship between male BMI and waist circumference on semen quality: data from the LIFE study / M. L. Eisenberg, S. Kim, Z. Chen [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 29, № 2. - P. 193-200.

93. Fosse, N. A. Advanced parental age is associated with an increased risk of spontaneous miscarriage: a systematic review and meta-analysis / N. A. Fosse, M. P. van der Hoorn, J. M. M. van Lith, S.la Cessie, E. E. Lashley // Human reproduction update. 2020. - Vol. 26, №5. - P. 650-669

95. Galamb, A. Uterine anomalies in women with recurrent pregnancy loss / A. Galamb, B. Petho, D. Fekete, G. Petranyi, A. Pajor // Orv. Hetil. - 2015. - Vol. 156, № 27. - P. 1081-1084.

95. Giansily-Blaizot, M. Lethal factor VII deficiency due to novel mutations in the F7 promoter: functional analysis reveals disruption of HNF4 binding site / M. Giansily-Blaizot, E. Lopez, V. Viart [et al.] // Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 108, № 2. - P. 277283.

96. Giasuddin, A. S. M., Prevalence of anticardiolipin antibody in Bangladeshi patients with recurrent pregnancy loss / A. S. M. Giasuddin, I. Mazhar, A. M. M. Haq // Bangladesh Med. Res. Counc. Bull. - 2010. - Vol. 36, № 1. - P. 10-13.

97. Gil-Villa A. M. Role of male factor in early recurrent embryo loss: do antioxidants have any effect? / A. M. Gil-Villa, W. Carnona-Maya, A. Agarwal, R. Sharma, A. Cadavid // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92, № 2. - P. 565-571.

98. Goldstein, M. Does the number of previous miscarriages influence the incidence of chromosomal aberrations in spontaneous pregnancy loss? / M. Goldstein, R. Svirski, A. Reches, Y. Yaron // J. Matern. neonatal Med. Off. J. Eur. Assoc. Perinat. Med. Fed. Asia Ocean. Perinat. Soc. Int. Soc. Perinat. Obstet. - 2017. - Vol. 30, № 24. - P. 2956-2960.

99. Grande, M. The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage / M. Grande, A. Borrell, R. Garcia-Posada // Hum. Reprod. -2012. - Vol. 27, № 10. - P. 3109-3117.

100. Hardy, K. Temporal changes in chromosome abnormalities in human spontaneous abortions: Results of 40 years of analysis / K. Hardy, P. J. Hardy, P. Jacobs, K. Lewallen, T. J. Hassold // Am. J. Med. Genet. A. - 2016. - Vol. 170, № 10. - P. 2671-2680.

101. Hefler-Frischmuth, K. Serologic markers of autoimmunity in women with recurrent pregnancy loss [electronic resuerse] / K. Hefler-Frischmuth, K. Walch, L. Hefler, C. Tempfer, C. Rgimm // Am. J. Reprod. Immunol. - 2017. - Vol. 77, № 4. - URL: 10.1111/aji.12635

102. Hickey, S. E. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing / S. E. Hickey, C. J. Curry, H. V. Toriello // Genet. Med. 2013. -Vol. 15, № 2. - P. 153-156.

103. Hu X. The ß-fibrinogen gene 455G/A polymorphism associated with cardioembolic stroke in atrial fibrillation with low CHA(2)DS(2)-VaSc score / X. Hu, J. Wang, Y. Li // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 17517.

104. Hwang K.R. Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms and Risk of Recurrent Pregnancy Loss: a Case-Control Study / K. R. Hwang, Y. M. Choi, J. J. Kim [et al.] // J. Korean Med. Sci. - 2017. - Vol. 32, № 12. - P. 2029-2034.

105. Jackson, R. A. Synthetic combinations of missense polymorphic genetic changes underlying Down syndrome susceptibility / R. A. Jackson, M. L. Nguyen, A. Barrett [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2016. - Vol. 73, № 21. - P. 4001-4017.

106. Jaslow, C. R. Uterine factors / C. R. Jaslow // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. -2014. - Vol. 41, № 1. - P. 57-86.

107. Jivraj, S. Genetic thrombophilic mutations among couples with recurrent miscarriage / S. Jivraj, R. Rai, J. Underwood, L. Regan // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21, № 5. - P. 1161-1165.

108. Joksic, I. Combined presence of coagulation factor XIII V34L and plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G gene polymorphisms significantly contribute to recurrent pregnancy loss in Serbian population / I. Joksic, Z. Mikovic, D. Filimonovic [et al.] // J. Med. Biochem. - 2020. - Vol. 39, № 2. - P. 199-207.

109. Kacprzak, M. Genetic causes of recurrent miscarriages / M. Kacprzak, M. Chrzanowska, B. Skoczylas [et al.] // Ginekol. Pol. - 2016. - Vol. 87, № 10. - P. 722-726.

110. Kamali, M. Association between Thrombophilic Genes Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss Susceptibility in the Iranian Population: a Systematic Review

and Meta-Analysis / M. Kamali, S. Hantoushzadeh, S. Borna [et al.] // Iran. Biomed. J. -2018. - Vol. 22, № 2. - P. 78-89.

111. Kaser, D. The Status of Genetic Screening in Recurrent Pregnancy Loss / D. Kaser // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2018. - Vol. 45, № 1. - P. 143-154.

112. Kazerooni, T. Correlation between thrombophilia and recurrent pregnancy loss in patients with polycystic ovary syndrome: a comparative study / T. Kazerooni, F. Ghaffarpasand, N. Asadi [et al.] // J. Chin. Med. Assoc. - 2013. - Vol. 76, № 5. - P. 282288.

113. Khadem, N. Sperm DNA fragmentation in couples with unexplained recurrent spontaneous abortions / N. Khadem, A. Poorhoseyni, M. Jalali, A. Akbary, S. T. Heydari // Andrologia. - 2014. - Vol. 46, № 2. - P. 126-130.

114. Kim, J. H. Association of methionine synthase and thymidylate synthase genetic polymorphisms with idiopathic recurrent pregnancy loss / J. H. Kim, Y. Jeon, B. Lee [et al.] // Fertil. Steril. 2013. T. 99. № 6. C. 1674-1680.

115. Kim J. O. Interplay between 3'-UTR polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene and the risk of ischemic stroke / J. O. Kim, H. Park, C. Ryu et al. // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 12464.

116. Krikke G. G. Vitamin B12 and folate status in early pregnancy and cardiometabolic risk factors in the offspring at age 5-6 years: findings from the ABCD multi-ethnic birth cohort / G. G. Krikke, I. J. Grooten, T. G. M. Vrijkotte [et al.] // BJOG. - 2016. - Vol. 123, № 3. - P. 384-392.

117. Kumar, K. Predictive value of DNA integrity analysis in idiopathic recurrent pregnancy loss following spontaneous conception / K. Kumar, D. Deka, A. Sign [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. 29, № 9. - P. 861-867.

118. Kurzawski M. Association study of folate-related enzymes (MTHFR, MTR, MTRR) genetic variants with non-obstructive male infertility in a Polish population / M. Kurzawski, A. Wajda, D. Malinowsli [et al.] // Genet. Mol. Biol. - 2015. - Vol. 38, № 1. - P. 42-47.

119. Leach, M. Sperm DNA fragmentation abnormalities in men from couples with a history of recurrent miscarriage / M. Leach, R. J. Aitken, G. Sacks [et al.] // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. - 2015. - Vol. 55, № 4. - P. 379-383.

120. Lee B. E. Tumor necrosis factor-a gene polymorphisms in Korean patients with recurrent spontaneous abortion / B. E. Lee, Y. J. Jeon, J. E. Shin [et al.] // Reprod. Sci. -2013. - Vol. 20, № 4. - P. 408-413.

121. Lenz, B. The investigation of hereditary and acquired thrombophilia risk factors in the development of complications in pregnancy in Croatian women / B. Lenz, M. Samardzija, D. Drenjancevic [et al.] // J. Matern. neonatal Med. Off. J. Eur. Assoc. Perinat. Med. Fed. Asia Ocean. Perinat. Soc. Int. Soc. Perinat. Obstet. -2016. - Vol. 29, № 2. - P. 264-269.

122. León Bautista, M. P. de. Association of Cystathionine ß-Synthase Gene Polymorphisms With Preeclampsia / M. P. de León Bautista, M. Romero-Valdovinos, B. Zavaleta-Villa [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Off. J. Int. Acad. Clin. Appl. Thromb. -2018. - Vol. 24, № 9_suppl. - C. 285S-293S.

123. Li, J. Genetic association between FXIII and ß-fibrinogen genes and women with recurrent spontaneous abortion: a meta- analysis / J. Li, H. Wu, Y. Chtn [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2015a. - Vol. 32, № 5. - P. 817-825.

124. Li, X. Meta-analysis of the association between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and recurrent pregnancy loss / X. Li, Y. Liu, R. Zhang [et al.] // Med. Sci. Monit. Int. Med. J. Exp. Clin. Res. - 2015b. - Vol. 21. - P. 1051-1056.

125. Li, Z. Association between recurrent miscarriages and insulin resistance: a meta analysis / Z. Li, H. Xiang, L. Cheng [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2012. -Vol. 47, № 12. - P. 915-919.

126. Loddo, A. Pregnancy Complications After Hysteroscopic Metroplasty: A Ten-Year Case-Control Study / A. Loddo, M. N. D'Alterio, M. Neri [et al.] // Surg. Technol. Int. -2017. - Vol. 30, - P. 205-209.

127. McQueen, D. B. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss / D. B. McQueen, C. O. Perfetto, F. K. Hazard, L. B. Lahti // Fertil. Steril. - 2015. - Vol.104, № 4. - P. 927-931.

128. McQueen, D.B., Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise / D. B. McQueen, L. A. Bernardi, M. D. Stephenson // Fertil. Steril.

- 2014. - Vol. 101, № 4. - P. 1026-1030.

129. Medrano-Uribe, F. A., Prevalence of uterine anatomical anomalies in mexican women with recurrent pregnancy loss (RPL) / F. A. Medrano-Uribe, M. M. Enríquez-Pérez, E. Reyes-Muñoz // Gac. Med. Mex. - 2016. - Vol. 152, № 2. - P. 163-166.

130. Mehandjiev T. R. Impact of maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism on intervillous and decidual pathology with pregnancy loss / T. R. Mehandjiev, N. M. Tenno, Y. Nakura // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2019. - Vol. 45, № 1.

- P. 78-85.

131. Minor, K. Enoxaparin Effect on Pregnancy Outcomes in a Patient with Elevated Plasminogen Activator Inhibitor-1 / K. Minor, H. Leftwich // Case Rep. Obstet. Gynecol.

- 2020. - Vol. 2020. - P. 7860324.

132. Moerloose, P. de, Rare coagulation disorders: fibrinogen, factor VII and factor XIII / P. Moerloose, J.-F. Schved, D. Nugent // Haemophilia. - 2016. - Vol. 22 Suppl 5. - P. 61-65.

133. Mohanraj, P.S. Temporal expression of genes involved in folate metabolism and transport during placental development, preeclampsia and neural tube defects / P. S. Mohanraj, B. Rahat, A. Mahajan, R. Bagga, J. Kaur // Mol. Biol. Rep. - 2019. - Vol. 46, № 3. - P. 3193-3201.

134. Molazadeh, M. Prevalence and clinical significance of antinuclear antibodies in Iranian women with unexplained recurrent miscarriage / M. Molazadeh, H. Karimzadeh, M. R. Azizi // Iran. J. Reprod. Med. - 2014. - Vol. 12, № 3. - P. 221-226.

135. Nabi, A. Seminal bacterial contaminations: Probable factor in unexplained recurrent pregnancy loss / A. Nabi, M. Khalili, I. Halvaei, J. Ghazemzadeh, E. Zare // Iran. J. Reprod. Med. - 2013. T. 11. № 11. C. 925-932.

136. Nan, Y., MTHFR genetic polymorphism increases the risk of preterm delivery / Y. Nan, H. Li // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, № 6. - P. 7397-7402.

137. Nelson, D. B. Does stress influence early pregnancy loss? / D. B. Nelson // Ann. Epidemiol. 2003. T. 13. № 4. C. 223-229.

138. Nielsen H. S. Association of HY-restricting HLA class II alleles with pregnancy outcome in patients with recurrent miscarriage subsequent to a firstborn boy / H. S. Nielsen, R. Steffensen, K. Varming [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, № 9. -P. 1684-1691.

139. Nielsen H. S. H-Y antibody titers are increased in unexplained secondary recurrent miscarriage patients and associated with low male : female ratio in subsequent live births / H. S. Nielsen, F. Wu, Z. Aghai // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25, № 11. - P. 2745-2752.

140. Nowak, I. The methylenetetrahydrofolate reductase c.c.677 C>T and c.c.1298 A>C polymorphisms in reproductive failures: Experience from an RSA and RIF study on a Polish population / I. Nowak, A. Bylinska, K. Wilczynska [et al.] // PLoS One. - 2017. -Vol. 12, № 10. - P. e0186022.

141. Nybo Andersen, A. M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study / A. M. Nybo Andersen, J. Wohlfarht, P. Christens [et al.] // BMJ. -2000. - Vol. 320, № 7251. - P. 1708-1712.

142. Osunkalu, V. O. Methylene tetrahydrofolate reductase and methionine synthase gene polymorphisms as genetic determinants of pre-eclampsia / V. O. Osunkalu, I. A. Taiwo, C. C. Makwe, R. A. Quao // Pregnancy Hypertens. - 2020. -Vol. 20. - P. 7-13.

143. Ozdemir, O. Recurrent pregnancy loss and its relation to combined parental thrombophilic gene mutations / O. Ozdemir, G. Yenicesu, F. Silan [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2012. - Vol. 16, № 4. - P. 279-286.

144. P, K., Positive association of sperm dysfunction in the pathogenesis of recurrent pregnancy loss / K. P, S. S. Malini // J. Clin. Diagn. Res. - 2014. - Vol. 8, № 11. - P. OC07-10.

145. Pacey A. A. Environmental and lifestyle factors associated with sperm DNA damage / A. A. Pacey // Hum. Fertil. (Camb). - 2010. - Vol. 13, № 4. - P. 189-193.

146. Pathak, R. Association between recurrent miscarriages and organochlorine pesticide levels / R. Pathak, M. Mustafe, R. Ahmed [et al.] // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43, № 1-2. - P. 131-135.

147. Pinar M. H. Early Pregnancy Losses: Review of Nomenclature, Histopathology, and Possible Etiologies / M. H. Pinar, K. Gibbins, M. He, S. Kostadinov, R. Silver // Fetal Pediatr Pathol. - 2018. - Vol. 37, № 3. - P. 191-209.

148. Piosik Z. M. Plasma TNF-a levels are higher in early pregnancy in patients with secondary compared with primary recurrent miscarriage / Z. M. Piosik, Y. Goegebeur, L. Klitkou, R. Steffensen, O. B. Christiansen // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 70, № 5. - P. 347-358.

149. Plana-Ripoll, O. Severe stress following bereavement during pregnancy and risk of pregnancy loss: results from a population-based cohort study / O. Plana-Ripoll, E. Parner, J. Olsen, J. Li // J. Epidemiol. Community Health. - 2016. - Vol. 70, № 5. - P. 424-429.

150. Quenby, S. // Miscarriage mattersL the epidemiologic, physical, psychological, and economic costs of arely pregnancy loss / S. Quenby, I. D. Gallos, R. K. Dillon-Smith // Lancet (London, England). - 2021. - Vol. 397, №10285. - P. 1658-1667.

151. Rajcan-Separovic, E. Next generation sequencing in recurrent pregnancy loss-approaches and outcomes / E. Rajcan-Separovic // Eur. J. Med. Genet. - 2020. - Vol. 63, № 2. - P. 103644.

152. Rodrigo, L. Sperm genetic abnormalies and their contriburion to ambrio aneuploidy & miscarriage / L. Rodrigo // Clinacal endocrinology and metabolism. - 2020. - Vol. 34, №6, C. 101477.

153. Rodrigues, V. de O., Antiphospholipid Antibody Syndrome and Infertility / V. de O. Rodrigues, A. de G. E. S. Soligo, G. D. Pannain // Rev. Bras. Ginecol. e Obstet. Rev. da Fed. Bras. das Soc. Ginecol. e Obstet. - 2019. - Vol. 41, № 10. - P. 621-627.

154. Ruixue, W. The impact of semen quality, occupational exposure to environmental factors and lifestyle on recurrent pregnancy loss / W. Ruixue, Z. Hongli, Z. Zhihong, D. Rulin, G. Dongfeng, L. Ruizhi // J. Assist. Reprod. Genet. 2013. - Vol. 30, № 11. - P. 1513-1518.

155. Sahoo, T. Comprehensive genetic analysis of pregnancy loss by chromosomal microarrays: outcomes, benefits, and challenges / T. Sahoo, N. Dzidic, M. Strecker [et al.] // Genet. Med. - 2017. - Vol. 19, № 1. - P. 83-89.

156. Sakthiswary, R. Antinuclear Antibodies predict a higher number of Pregnancy Loss in Unexplained Recurrent Pregnancy Loss / R. Sakthiswary, S. Rajalingman, M. Norazman, H. Hussein // Clin. Ter. - 2015. - Vol. 166, № 2. - P. e98-101.

157. Salazar, C. A., A comprehensive review of Asherman's syndrome: causes, symptoms and treatment options / C. A. Salazar, K. Isaacson, S. Morris // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2017. - Vol. 29, № 4. - P. 249-256.

158. Saravelos, S. H. Prevalence and diagnosis of congenital uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal / S. H. Saravelos, K. A. Cocksedge, T.-C. Li // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 415-429.

159. Satra, M. Sequence variations in the FII, FV, F13A1, FGB and PAI-1 genes are associated with differences in myocardial perfusion / M. Satra, M. Samara, G. Wozniak [et al.] // Pharmacogenomics. - 2011. - Vol. 12, № 2. - P. 195-203.

160. Sauer, M. V. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health / M. V. Sauer // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103, № 5. - P. 1136-1143.

161. Schroeder, V. New developments in the area of factor XIII / V. Schroeder, H. P. Kohler // J. Thromb. Haemost. - 2013. - Vol. 11, № 2. - P. 234-244.

162. Seremak-Mrozikiewicz, A. The significance of -786T > C polymorphism of endothelial NO synthase (eNOS) gene in severe preeclampsia / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews, M. Barlic [et al.] // J. Matern. neonatal Med. Off. J. Eur. Assoc. Perinat. Med. Fed. Asia Ocean. Perinat. Soc. Int. Soc. Perinat. Obstet. - 2011. - Vol. 24, № 3. - P. 432-436.

163. Seremak-Mrozikiewicz, A. The importance of MTHFR, MTR, MTRR and CSE expression levels in Caucasian women with preeclampsia / A. Seremak-Mrozikiewicz, A. Bogacz, J. Bartkowiak [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2015. - Vol. 188. - P. 113-117.

164. Sharma, R. Effects of increased paternal age on sperm quality, reproductive outcome and associated epigenetic risks to offspring / R. Sharma, A. Agarwal, V. Rohra, M. Assidi, M. Abu-Elmagd, R. F. Turki // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2015. - Vol. 13, P. 35.

165. Sharma, R. Cigarette Smoking and Semen Quality: A New Meta-analysis Examining the Effect of the 2010 World Health Organization Laboratory Methods for the

Examination of Human Semen / R. Sharma, A. Harlev, A. Agarwal, S. C. Esceves // Eur. Urol. 2016. T. 70, № 4. - P. 635-645.

166. Shi X. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis / X. Shi, X. Xie, Y. Jai, S. Li // Clin. Genet. - 2017. - Vol. 91, № 2. - P. 265-284.

167. Silva, L.V.C. da. Influence of MBL2 and NOS3 polymorphisms on spontaneous preterm birth in North East Brazil: genetics and preterm birth / L.V.C. da Silva, N. Javorski, L. Andre Cavalcanti Brandao [et al.] // J. Matern. neonatal Med. Off. J. Eur. Assoc. Perinat. Med. Fed. Asia Ocean. Perinat. Soc. Int. Soc. Perinat. Obstet. - 2020. -Vol. 33, №1. - P. 127-135.

168. Smith, R. M. Antioxidants for male subfertility / R. M. Smith, R. Mackenzie-Proctor, A. Yazdani, M. T. Stankiewicz, V. Jordan, M. J. Showell // The Cochrene database of systematic reviews. - 2019. - Vol. 3, №3. - CD007411.

169. Stone, B.A. Age thresholds for changes in semen parameters in men / B. A. Stone, A. Alex, L. B. Werlin, R. P. Marrs // Fertil. Steril. 2013. - Vol. 100, № 4. -P. 952-958.

170. Suzumori, N., Sugiura-Ogasawara M. Genetic factors as a cause of miscarriage / N. Suzumori, M. Sugiura-Ogasawara // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol. 17, № 29. - P. 34313437.

171. Tormene D. Obstetric complications and pregnancy-related venous thromboembolism: the effect of low-molecular-weight heparin on their prevention in carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation / D. Tormene, E. Grandone, V. de Stefano [et al.] // Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 107, № 3. - P. 477484.

172. Trifonova, E. A. The interaction effect of angiogenesis and endothelial dysfunction-related gene variants increases the susceptibility of recurrent pregnancy loss / E. A. Trifonova, M. G. Swarovskaya, O. Ganzha [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2019.-Vol. 36, № 4. - P. 717-726.

173. Turocy J. M., Uterine factor in recurrent pregnancy loss / M. J. Turocy, B. W. Rackow // Semin. Perinatol. - 2019. - Vol. 43, № 2. - P. 74-79.

174. Uthman I. Management of antiphospholipid syndrome / I. Uthman, M. H. A. Noureldine, G. Ruiz-Irastorza, M. Khamashta // Ann. Rheum. Dis. - 2019. - Vol. 78, № 2. - P. 155-161.

175. Venetis C. A. Clinical implications of congenital uterine anomalies: a meta-analysis of comparative studies / C. A. Venetis, S. P. Papadopoulos, R. Campo [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2014. - Vol. 29, № 6. - P. 665-683.

176. Vissenberg, R. Live-birth rate in euthyroid women with recurrent miscarriage and thyroid peroxidase antibodies / R. Vissenberg, E. Fliers, J. van der Post, M. van Vely, P. H. Bisschop, M. Goddijn // Gynecol. Endocrinol. Off. J. Int. Soc. Gynecol. Endocrinol.

- 2016. - Vol. 32, № 2. - P. 132-135.

177. Wang, H. Effectiveness of Folic Acid Fortified Flour for Prevention of Neural Tube Defects in a High Risk Region / H. Wang, H. De Steur, G. Chen [et al.] // Nutrients. -2016. - Vol. 8, № 3. - P. 152.

178. Wang L. Diagnosis of a case with recurrent pregnancy loss resulted from maternal balanced translocation by chromosomal microarray analysis / L. Wang, N. Bai, L. Liu, Q. Zhang, X. Hong // Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi = Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese J. Med. Genet. - 2018. - Vol. 35, № 3. - P. 443-447.

179. Wang, Z. Relationship between HLA-DPA1 genetic polymorphism and anembryonic pregnanc / Z. Wang, X. Lu, X. Yao [et al.] // Mol. Genet. genomic Med. -2020. - Vol. 8, № 1. - P. e1046.

180. Yazdani, N. HLA-G regulatory variants and haplotypes with susceptibility to recurrent pregnancy loss / N. Yazdani, M. Shekari Khaniani, M. Bastami [et al.] // Int. J. Immunogenet. -2018. - Vol. 45, № 4. - P. 181-189.

181. Zee, B. van der. Ethical aspects of paternal preconception lifestyle modification / B. van der. Zee, G. de Wert, E. Steegers, I. D. de Beaufort // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013.

- Vol. 209, № 1. - P. 11-16.

182. Zhang L. Sperm chromatin integrity may predict future fertility for unexplained recurrent spontaneous abortion patients / L. Zhang, L. Wang, X. Zhang [et al.] // Int. J. Androl. - 2012. - Vol. 35, № 5. - P. 752-757.

183. Zhang, L. M. Comparison of the etiological constitution of two and three or more recurrent miscarriage / L. M. Zhang, Y. N. Yang, R. Zhang, L. Luo // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2018. - Vol. 53, № 12. - P. 855-859.

184. Zhao, X. Gene polymorphism associated with endothelial nitric oxide synthase (4VNTR, G894T, C786T) and unexplained recurrent spontaneous abortion risk: A metaanalysis / X. Zhao, Q. Li, Yu F. [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, № 4. -P.e14175.

185. Zidi-Jrah, I. Relationship between sperm aneuploidy, sperm DNA integrity, chromatin packaging, traditional semen parameters, and recurrent pregnancy loss / I. Zidi-Jrah, A. Hajlaoui, S. Mougou-Zerelli [et al.] // Fertil. Steril. - 2016. - Vol. 105, № 1. - P. 58-64.