Новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов, содержащие арилсульфонильный фрагмент: взаимосвязь структура-биологическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Головина, Елена Сергеевна

  • Головина, Елена Сергеевна
  • кандидат химических науккандидат химических наук
  • 2012, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ02.00.10
  • Количество страниц 103
Головина, Елена Сергеевна. Новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов, содержащие арилсульфонильный фрагмент: взаимосвязь структура-биологическая активность: дис. кандидат химических наук: 02.00.10 - Биоорганическая химия. Москва. 2012. 103 с.

Оглавление диссертации кандидат химических наук Головина, Елена Сергеевна

Список условных обозначений.

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Серотонин и серотониновые рецепторы.

1.2. Общие сведения о серотониновых рецепторах шестого типа.

1.3. Распределение 5-НТ6 рецепторов в центральной нервной системе.

1.4. Определение функций 5-НТ6 рецепторов in vivo.

1.5. Первые селективные лиганды 5-НТ6 рецепторов.

1.6. Фармакофорные модели и QSAR исследования антагонистов 5-НТ6 рецепторов.

1.7. Моделирование комплексов 5-НТ6 рецепторов с лигандами, содержащими ядро индола.

1.8. Обзор лигандов 5-НТ6 рецепторов.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Биоорганическая химия», 02.00.10 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов, содержащие арилсульфонильный фрагмент: взаимосвязь структура-биологическая активность»

Серотониновые рецепторы шестого типа (5-НТ6 рецепторы) открыты относительно недавно, в 1993 году. Установлено, что эти рецепторы влияют на холинергические, норадренергические, глутаматергические и допаминергические нейромедиаторные пути. Это позволяет рассматривать данный тип рецепторов как привлекательную мишень для разработки новых лекарственных средств для лечения различных заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств [1], [2], [3]. Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ6Р является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для снижения избыточного веса и ожирения

4].

5-НТ6 рецепторы локализованы почти исключительно в центральной нервной системе, причём наиболее высокая концентрация 5-НТ6 рецепторов наблюдается в областях, играющих существенную роль в когнитивных процессах [5]. Такая локализация 5-НТ6 рецепторов позволяет предположить, что лекарственные средства, селективно действующие на эти рецепторы, будут иметь мало побочных эффектов.

В настоящее время активно разрабатываются новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов. В этих разработках участвуют как известнейшие фармацевтические компании, такие как Roche и GlaxoSmithKline, так и научные лаборатории в разных странах [6], [7]. Некоторые антагонисты 5-НТ6 рецепторов находятся на различных стадиях клинических испытаний, но зарегистрированных препаратов с 5-НТ6 антагонистическим действием пока нет.

Данная работа посвящена поиску новых антагонистов серотониновых рецепторов шестого типа. В ходе работы был проведено тестирование фокусированной библиотеки соединений, содержащих сульфонильную группу, найдены новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов и разработаны новые фармакофорные модели антагонистов этих рецепторов.

1. Обзор литературы.

Похожие диссертационные работы по специальности «Биоорганическая химия», 02.00.10 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Головина, Елена Сергеевна

Выводы.

1. Разработан дизайн и создана новая фокусированная библиотека гетероциклических соединений, содержащих сульфонильную группировку и не соответствующих классической фармакофорной модели антагонистов 5-НТ6 рецепторов.

2. Разработана методика скрининга больших библиотек соединений на 5-НТ6Р антагонистическую активность и изучена взаимосвязь 5-НТ6К антагонистическая активность - структура гетероциклических соединений, содержащих сульфонильную группировку и не соответствующих классической фармакофорной модели 5-НТ6Р антагонистов.

3. Показана бесперспективность поиска эффективных антагонистов 5-НТ6 рецепторов среди гетероциклических соединений, содержащих алкилсульфонильные заместители или эндоциклическую сульфонильную группу.

4. В результате скрининга фокусированной библиотеки обнаружена серия хемотипов, перспективных для дальнейшей оптимизации их структуры и получения высокоэффективных 5-НТ6Р антагонистов, в том числе: 3-фенилсульфонил-тиено[2,3-е] [ 1,2,3]триазоло[ 1,5-а]пиримидины, 3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолины, 4-арилсулфонил-оксазол-5-ил)-метиламины и 3-арилсулфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины.

5. На примере замещённых (4-арилсулфонил-оксазол-5-ил)-метиламинов и 3-фенилсульфонил-5,7-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов показано, что введение в молекулы лигандов электронодонорных заместителей приводит к повышению их антагонистической активности.

6. Обнаружено, что введение метиламиногруппы в вицинальное положение к сульфонильной группе молекулы 5-НТ6Р лигандов приводит к радикальному повышению их 5-НТ6Р антагонистической активности.

7. Показано, что замена ]Ч-метила в (4-арилсулфонил-оксазол-5-ил)-метиламинах и 3-арилсулфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метиламинах на более объемный заместитель, как и переход последних к

88 соответствующим третичным аминам, приводит к радикальному снижению 5-НТ6Р активности.

8. Предложены новые гипотетические фармакофорные модели ФМ2 и ФМЗ высокоактивных 5-НТ6Р лигандов, которые в отличие от классической ФМ1 не содержат основного фрагмента (РІ) с атомом азота, способным протонироваться при физиологических значениях рН, но содержат дополнительно электронодонорный заместитель (ЕБ), например, метилмеркаптогруппу (ФМ2) или донор внутримолекулярной водородной связи (НЕЮ), предпочтительно метиламиногруппу, расположенную в вицинальном положении к НВА (ФМЗ).

9. Обнаружены высокоактивные 5-НТ6Р антагонисты АУ1Ч-211 и АУИ-216, показавшие в условиях конкурентного радиолигандного связывания на панели, включающей 67 рецепторов, ферментов и ионных каналов, хорошую селективность по отношению к 5-НТ6Р (соответственно, более чем 5000 и 50000 кратную).

10. Найден лекарственный кандидат АУ1Ч-211 для лечения шизофрении с антагонистическим 5-НТбР механизмом действия, который успешно прошёл фазы I и II клинических испытаний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Головина, Елена Сергеевна, 2012 год

1. Geldenhuys W.J., Van der Schyf C.J. Serotonin 5-HT6 receptor antagonists for the treatment of Alzheimer's disease. // Curr Top Med Chem.-2008.-t.8, №12.-p.1035-1048.

2. Mitchell E.S., Neumaier J.F. 5-HT6 receptors: a novel target for cognitive enhancement. //Pharmacol Ther.-2005.-t. 108, №3.-p. 320-333.

3. Geldenhuys W.J., Van der Schyf C.J. The serotonin 5-HT6 receptor: a viable drug target for treating cognitive deficits in Alzheimer's disease. // Expert Rev Neurother.-2009.-t.9, №7.-p.l073-1085.

4. Branchek T.A., Blackburn T.P. 5-ht6 receptors as emerging targets for drug discovery. // Annu Rev Pharmacol Toxicol.-2000.-t.40.-p.319-334.

5. Ivachtchenko A.V., Ivanenkov Y.A., Tkachenko S.E. 5-hydroxytryptamine subtype 6 receptor modulators: a patent survey. // Expert Opin Ther Pat.-2010.-t.20,№9.-p.l 171-1196.

6. Ivachtchenko A.V., Ivanenkov Y.A. 5HT(6) receptor antagonists: a patent update. Part 1. Sulfonyl derivatives. // Expert Opin Ther Pat.-2012.-t.22, № 8.-p.917-964.

7. Filip M., Bader M. Overview on 5-HT receptors and their role in physiology and pathology of the central nervous system. // Pharmacol Rep.-2009.-t.61, №5.-p.761-777.

8. Barnes N.M., Sharp T. A rewiew of central 5-HT receptors and their function. //Neuropharmacology.-1999.-t.38, №8.-p.l083-l 152.

9. Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors. // Behav. Brain.

10. Res.-2008.-t.195, №1.-p. 198-213.

11. Hoyer D., Harmon J.P., Martin G.R. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors. // Pharmacol. Biochem. Behav.-2002.-t.71, №4.-p.533-554.

12. Johnson C.N., Ahmed M., Miller N.D. 5-HT6 receptor antagonists: prospects for the treatment of cognitive disorders including dementia. // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel.-2008.-t.ll, №5.-p.642-654.

13. Monsma F.J., Shen Y., Ward R.P., Hamblin M.W., Sibley D.R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. // Mol. Pharmacol.-1993.-t.43.-p.320-327.

14. Unsworth C.D., Molinoff P.B. Characterization of a 5-hydroxytryptamine receptor in mouse neuroblastoma N18TG2 cells. // J Pharmacol Exp Ther.-1994.-t.269, №1.-p.246-255.

15. Wooley M.L., Marsden C.A., Fone K.C. 5-ht6 receptors. // Curr. Drug. Targets CNS and Neurological Disorders.-2004.-t.3.-p. 59-79.

16. Setola V., Roth B.L. Why mice are neither miniature humans nor small rats: a cautionary tale involving 5-hydroxytryptamine-6 serotonin receptor species variants. // Mol Pharmacol.-2003.-t.64, №6.-p. 1277-1278.

17. Sebben M., Ansanay H., Bockaert J., Dumuis A. 5-HT6 receptors positively coupled to adenylyl cyclase in striatal neurones in culture. // Neuroreport.1994.-t.5, №18.-p. 2553-2557.

18. Max S.I., Monsma F.J. Jr., Sibley D.R. // Agonist-induced desensitization of 5-HT6 serotonin receptor-coupled adenylyl cyclase in stably transfected HEK-293 cells. // J Serotonin Res.-1995.-t.2.-p.l01-l 16.

19. Olsen MA, Nawoschik S.P., Schurman B.R., Schmitt H.L., Burno M., Smith D.L., Schechter L.E. Identification of a human 5-HT6 receptor variant produced by alternative splicing. // Brain Res Mol Brain Res.-1999.-t.64, №l.-p.255-263.

20. Boess F.G., Monsma F.J. Jr, Meyer V., Zwingelstein C., Sleight A.J. Interaction of tryptamine and ergoline compounds with threonine 196 in the ligand binding site of the 5-hydroxytryptamine6 receptor. // Mol Pharmacol.-1997.-t.52,№3.-p.515-523.

21. Boess F.G., Monsma F.J. Jr, Sleight A.J. Identification of residues in transmembrane regions III and VI that contribute to the ligand binding site of the serotonin 5-HT6 receptor. // J Neurochem.-1998.-t.71, №5.-p. 21692177.

22. Tsai S.J., Liu H.C., Liu T.Y., Wang Y.C., Hong C.J. Association analysis of the 5-HT6 receptor polymorphism C267T in Alzheimer's disease. // Neurosci Lett.-1999.-t.276.-p. 138-139.

23. Liu H.C., Hong C.J., Liu C.Y., Lin K.N., Tsai S.J., Liu T.Y., Chi C.W., Wang P.N. Association analysis of the 5-HT6 receptor polymorphism C267T with depression in patients with Alzheimer's disease. // Psychiatry Clin Neurosci.-2001.-t.55.-p. 427-429.

24. Yu Y.W., Tsai S.J., Lin C.H., Hsu C.P., Yang K.H., Hong C.J. Serotonin-6 receptor variant (C267T) and clinical response to clozapine. // Neuroreport. -1999.-t.10, №6.-p. 1231-1233.

25. Bourson A., Boess F.G., Bos M., Sleight A.J. Involvement of 5-HT6 receptors in nigro-striatal function in rodents. // Br J Pharmacol.-1998.-t.125, №7.-p. 1562-1566.

26. Ward R.P., Hamblin M.W., Lachowicz J.E., Hoffman B.J., Sibley D.R, Dorsa D.M. Localization of serotonin subtype 6 receptor messenger RNA in the rat brain by in situ hybridization histochemistry. // Neuroscience.-1995.-t.64, №4.-p. 1105-1111.

27. Stefulj J., Jernej B., Cicin-Sain L., Rinner I., Schauenstein K. mRNA expression of serotonin receptors in cells of the immune tissues of the rat. // Brain Behav Immun.-2000.-t.14, №3.-p. 219-224.

28. Pierce P.A., Xie G.X., Levine J.D., Peroutka S.J. 5-Hydroxytryptamine receptor subtype messenger RNAs in rat peripheral sensory and sympathetic ganglia: a polymerase chain reaction study. // Neuroscience.-1996.-t.70, №2.-p. 553-559.

29. Gérard C., Martres M.P., Lefévre K., Miquel M.C., Vergé D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., el Mestikawy S. Immuno-localization of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system. // Brain Res.-1997.-t.746, №1-2.-p. 207-219.

30. East S.Z., Burnet P.W., Leslie R.A., Roberts J.C., Harrison P.J. 5-HT6 receptor binding sites in schizophrenia and following antipsychotic drug administration: autoradiographic studies with 125I]SB-258585. // Synapse.-2002.-t.45, №3.-p. 191-199.

31. Fink K.B., Gothert M. «5-HT receptor regulation of neurotransmitter release. // Pharmacol Rev.-2007.-t.59, №4.-p. 360-417.

32. Jorgensen H.S. Studies on the neuroendocrine role of serotonin. Dan Med Bu11.-2007.-t.54, №4.-p. 266-288.

33. Tecott L.H., Brennan T.J. Serotonin 5-HT6 receptor knockout mouse. // US patent 6060642.-2000.

34. Bourson A., Borroni E., Austin R.H., Monsma F.J. Jr, Sleight A.J. Determination of the role of the 5-ht6 receptor in the rat brain: a study using antisense oligonucleotides. // J Pharmacol Exp Ther.-1995.-t.274, №l.-p. 173-180.

35. Yoshioka M., Matsumoto M., Togashi H., Mori K., Saito H. Central distribution and function of 5-HT6 receptor subtype in the rat brain. // Life Sci.-1998.-t.62, №17-18.-p. 1473-1477.

36. Perez-Garcia G., Meneses A. Oral administration of the 5-HT6 receptor antagonists SB-357134 and SB-399885 improves memory formation in an autoshaping learning task. // Pharmacol Biochem Behav.-2005.-T.81, №3.-p. 673-682.

37. Woolley M.L., Bentley J.C., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. A role for 5-ht6 receptors in retention of spatial learning in the Morris water maze. //Neuropharmacology.-2001.-T.41, №2.-p. 210-219.

38. Hatcher P.D., Brown V.J., Tait D.S., Bate S., Overend P., Hagan J.J., Jones D.N. 5-HT6 receptor antagonists improve performance in an attentional set shifting task in rats. // Psychopharmacology (Berl).-2005.-T.181, №2.-p. 253259.

39. Liu K.G., Robichaud A.J. 5-HT6 medicinal chemistry. // Int Rev Neurobiol.-2010.-T.94.-p. 1-34.

40. Sleight A.J., Boess F.G., Bos M., Levet-Trafit B., Riemer C., Bourson A. Characterization of Ro 04-6790 and Ro 63-0563: potent and selective antagonists at human and rat 5-HT6 receptors. // Br J Pharmacol.-1998.t.124, №3.-p. 556-562.

41. Bos M., Sleight A.J., Godel T., Martin J.R., Riemer C., Stadler H. 5-HT(6) receptor antagonists: lead optimisation and biological evaluation of N-aryl and N-heteroaryl 4-amino-benzene sulfonamides. // Eur J Med Chem.-2001.-t.36, №2.-p. 165-178.

42. Bentley J.C., Bourson A., Boess F.G., Fone K.C., Marsden C.A., Petit N. Sleight A.J. Investigation of stretching behaviour induced by the selective 5-HT6 receptor antagonist, Ro 04-6790, in rats. // Br J Pharmacol.-1999.-t. 126, №7.-p. 1537-1542.

43. Tsai Y., Dukat M., Slassi A., MacLean N., Demchyshyn L., Savage J.E., Roth B.L., Hufesein S., Lee M., Glennon R.A. N1-(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel 5-HT6 antagonists. // Bioorg Med Chem Lett.-2000.-t.10, №20.-p. 2295-2299.

44. Glennon R.A. Higher-end serotonin receptors: 5-HT(5), 5-HT(6), and 5-HT(7). // J Med Chem.-2003.-t.46, №14.-p. 2795-2812.

45. Glennon R.A., Lee M., Rangisetty J.B., Dukat M., Roth B.L., Savage J.E., McBride A., Rauser L., Hufeisen S., Lee D.K. 2-Substituted tryptamines: agents with selectivity for 5-HT(6) serotonin receptors. // J Med Chem.-2000.-t.43, №5.-p. 1011-1018.

46. Gunner M.R, Mao J., Song Y., Kim J. Factors influencing the energetics of electron and proton transfers in proteins. What can be learned from calculations. // Biochim Biophys Acta.-2006.-t.1757, №8.-p. 942-968.

47. Bojarski A.J. Pharmacophore models for metabotropic 5-HT receptor ligands. // Curr Top Med Chem.-2006.-t.6, №18.-p. 2005-2026.

48. Holenz J., Mercé R., Díaz J.L., Guitart X., Codony X., Dordal A., Romero

49. Holenz J., Pauwels P.J., Díaz J.L., Mercé R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT(6) receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. // Drug Discov Today.-2006.-t.ll,№7-8.-p. 283-299.

50. Kolanos R., Siripurapu U., Pullagurla M., Riaz M., Setola V., Roth B.L., Dukat M., Glennon R.A. Binding of isotryptamines and indenes at h5-HT6 serotonin receptors. // Bioorg Med Chem Lett.-2005.-t.15, №8.-p. 19871991.

51. López-Rodríguez M.L., Benhamú B., de la Fuente T., Sanz A., Pardo L., Campillo M. A three-dimensional pharmacophore model for 5-hydroxytryptamine6 (5-HT6) receptor antagonists. // J Med Chem.-2005.-t.48, №13.-p. 4216-4219.

52. Doddareddy M.R., Cho Y.S., Koh H.Y., Pae A.N. CoMFA and CoMSIA 3D QSAR analysis on Nl-arylsulfonylindóle compounds as 5-HT6 antagonists. // Bioorg Med Chem.-2004.-t.12, №15.-p. 3977-3985.

53. Russell M.G., Baker R.J., Barden L., Beer M.S., Bristow L., Broughton

54. H.B., Knowles M., McAllister G., Patel S., Castro J.L. N-Arylsulfonylindole derivatives as serotonin 5-HT(6) receptor ligands. // J Med Chem.-2001.-t.44, №23.-p. 3881-389.

55. Doddareddy M.R., Lee Y.J., Cho Y.S., Choi K.I., Koh H.Y., Pae A.N. Hologram quantitative structure activity relationship studies on 5-HT6 antagonists. // Bioorg Med Chem.-2004.-t.12, №14.-p. 3815-3824.

56. Kim H.J., Doddareddy M.R., Choo H., Cho Y.S., No K.T., Park W.K., Pae A.N. New serotonin 5-HT(6) ligands from common feature pharmacophorehypotheses. // J Chem InfModel.-2008.-t.48, №l.-p. 197-206.

57. Pullagurla M.R., Westkaemper R.B., Glennon R.A. Possible differences in modes of agonist and antagonist binding at human 5-HT6 receptors. // Bioorg Med Chem Lett.-2004.-t.14, №17.-p. 4569-4573.

58. Boess F.G., Monsma F.J. Jr, Bourson A., Zwingelstein C., Sleight A.J. Residues in transmembrane regions III and VI contribute to the 5-ht6 receptor ligand binding site. // Ann N Y Acad Sci.-1998.-t.861.-p. 242-243.

59. Dukat M., Mosier P.D., Kolanos R., Roth B.L., Glennon R.A. Binding of serotonin and Nl-benzenesulfonyltryptamine-related analogs at human 5-HT6 serotonin receptors: receptor modeling studies. // J Med Chem.-2008.-t.51, №3.-p. 603-611.

60. Glennon R.A., Siripurapu U., Roth B.L., Kolanos R., Bondarev M.L., Sikazwe D., Lee M., Dukat M. The medicinal chemistry of 5-HT6 receptor ligands with a focus on arylsulfonyltryptamine analogs. // Curr Top Med Chem.-2010.-t.10, №5.-p. 579-595.

61. Pullagurla M., Siripurapu U., Kolanos R., Bondarev M.L., Dukat M., Setola V., Roth B.L., Glennon R.A. Binding of amine-substituted N1-benzenesulfonylindoles at human 5-HT6 serotonin receptors. // Bioorg Med Chem Lett.-2005.-t.15, №23.-p. 5298-5302.

62. HT(6) receptor agonist. // J Med Chem.-2007.-t.50, №23.-p. 5535-5538.

63. Svenningsson P, Tzavara E.T., Qi H., Carruthers R., Witkin J.M., Nomikos G.G., Greengard P. Biochemical and behavioral evidence for antidepressant-like effects of 5-HT6 receptor stimulation. // J Neurosci.-2007.-t.27, №15.-p. 4201-4209.

64. Carr G.V., Schechter L.E., Lucki I. Antidepressant and anxiolytic effects of selective 5-HT6 receptor agonists in rats. // Psychopharmacology (Berl). 2011.-t.213, №2-3.-p. 499-507.

65. Slassi A., Isaac M., O'Brien A. Recent progress in 5-HT6 receptor antagonists for the treatment of CNS diseases // Expert Opin. Ther. Pat.-2002.-t. 12, №4.-p. 513-527.

66. Zhou P, Yan Y, Bernotas R, Harrison B.L., Huryn D., Robichaud A.J., Zhang G.M., Smith D.L., Schechter L.E. 4-(2-Aminoethoxy)-N-(phenylsulfonyl)indoles as novel 5-HT6 receptor ligands. // Bioorg Med Chem Lett.-2005.-t.15, №5.-p. 1393-1396.

67. Liu K.G., Lo J.R., Comery T.A., Zhang G.M., Zhang J.Y., Kowal D.M.,

68. Smith D.L., Di L., Kerns E.H., Schechter L.E., Robichaud A.J. Identification of a series of benzoxazoles as potent 5-HT6 ligands. // Bioorg Med Chem Lett.-2009.-t.19, №4.-p. 1115-117.

69. Liu K.G., Lo J.R., Comery T.A., Zhang G.M., Zhang J.Y., Kowal D.M., Smith D.L., Di L., Kerns E.H., Schechter L.E., Robichaud A.J. 1-Sulfonylindazoles as potent and selective 5-HT6 ligands. // Bioorg Med Chem Lett.-2009.-t.19, №9.-p. 2413-2415.

70. Johnson C. N., Stemp G., Thompson M., Witty D. R 3-(Arylsulfonyl)quinolines as 5HT6 receptor antagonists for the treatment of CNS disorders, and their preparation, pharmaceutical compositions, and use. // WO Patent 2005030724.-2005.

71. Upton N., Chuang T.T., Hunter A.J., Virley D.J. 5-HT6 receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease. // Neurotherapeutics.-2008.-t.5, №3.-p. 458-469.

72. Maher-Edwards G., Dixon R., Hunter J., Gold M., Hopton G., Jacobs G., Hunter J., Williams P. SB-742457 and donepezil in Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled study. // Int J Geriatr Psychiatry.-2011.-t.26, №5.-p. 536-544.

73. Gee A.D., Martarello L., Johnson C.N., Witty D.R. Preparation of isotopomeric piperazine-containing ligands labeling and diagnostic imaging of 5-HT6 receptors // WO Patent 2006053785.-2006.

74. Johansson G., Jenmalm-Jensen A., Beierlein K. Preparation of pyridino-fused heterocycles useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders. // WO Patent 2004000828.-2003.

75. Tenbrink R.E., Kortum S.W. Preparation of arylsulfones as 5-HT6 receptor modulators // WO Patent 2003072558.-2003.

76. Arnt J., Bang-Andersen B., Grayson B., Bymaster F.P., Cohen M.P., DeLapp N.W., Giethlen B., Kreilgaard M., McKinzie D.L., Neill J.C., Nelson D.L., Nielsen S.M., Poulsen M.N., Schaus J.M., Witten L.M. Lu AE58054, a 5

77. HT6 antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats. // Int J Neuropsychopharmacol.-2010.-t.13, №8.-p. 1021-1033.

78. Cole D. C., Bernotas R.C. Preparation of arylsulfonyldihydrobenzimidazolones as serotonin 5-HT6 receptor ligands // US Patent 2005020575.-2005.

79. Seong C.M., Park W.K., Park C.M., Kong J.Y., Park N.S. Discovery of 3-aryl-3-methyl-lH-quinoline-2,4-diones as a new class of selective 5-HT6 receptor antagonists. // Bioorg Med Chem Lett.-2008.-t.18, №2.-p. 738-743.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.