Новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов, содержащие арилсульфонильный фрагмент: взаимосвязь структура-биологическая активность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Головина, Елена Сергеевна

• Головина, Елена Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Головина, Елена Сергеевна

Список условных обозначений.

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Серотонин и серотониновые рецепторы.

1.2. Общие сведения о серотониновых рецепторах шестого типа.

1.3. Распределение 5-НТ6 рецепторов в центральной нервной системе.

1.4. Определение функций 5-НТ6 рецепторов in vivo.

1.5. Первые селективные лиганды 5-НТ6 рецепторов.

1.6. Фармакофорные модели и QSAR исследования антагонистов 5-НТ6 рецепторов.

1.7. Моделирование комплексов 5-НТ6 рецепторов с лигандами, содержащими ядро индола.

1.8. Обзор лигандов 5-НТ6 рецепторов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов, содержащие арилсульфонильный фрагмент: взаимосвязь структура-биологическая активность»

Серотониновые рецепторы шестого типа (5-НТ6 рецепторы) открыты относительно недавно, в 1993 году. Установлено, что эти рецепторы влияют на холинергические, норадренергические, глутаматергические и допаминергические нейромедиаторные пути. Это позволяет рассматривать данный тип рецепторов как привлекательную мишень для разработки новых лекарственных средств для лечения различных заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств [1], [2], [3]. Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ6Р является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для снижения избыточного веса и ожирения

4].

5-НТ6 рецепторы локализованы почти исключительно в центральной нервной системе, причём наиболее высокая концентрация 5-НТ6 рецепторов наблюдается в областях, играющих существенную роль в когнитивных процессах [5]. Такая локализация 5-НТ6 рецепторов позволяет предположить, что лекарственные средства, селективно действующие на эти рецепторы, будут иметь мало побочных эффектов.

В настоящее время активно разрабатываются новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов. В этих разработках участвуют как известнейшие фармацевтические компании, такие как Roche и GlaxoSmithKline, так и научные лаборатории в разных странах [6], [7]. Некоторые антагонисты 5-НТ6 рецепторов находятся на различных стадиях клинических испытаний, но зарегистрированных препаратов с 5-НТ6 антагонистическим действием пока нет.

Данная работа посвящена поиску новых антагонистов серотониновых рецепторов шестого типа. В ходе работы был проведено тестирование фокусированной библиотеки соединений, содержащих сульфонильную группу, найдены новые антагонисты 5-НТ6 рецепторов и разработаны новые фармакофорные модели антагонистов этих рецепторов.

1. Обзор литературы.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Головина, Елена Сергеевна

Выводы.

1. Разработан дизайн и создана новая фокусированная библиотека гетероциклических соединений, содержащих сульфонильную группировку и не соответствующих классической фармакофорной модели антагонистов 5-НТ6 рецепторов.

2. Разработана методика скрининга больших библиотек соединений на 5-НТ6Р антагонистическую активность и изучена взаимосвязь 5-НТ6К антагонистическая активность - структура гетероциклических соединений, содержащих сульфонильную группировку и не соответствующих классической фармакофорной модели 5-НТ6Р антагонистов.

3. Показана бесперспективность поиска эффективных антагонистов 5-НТ6 рецепторов среди гетероциклических соединений, содержащих алкилсульфонильные заместители или эндоциклическую сульфонильную группу.

4. В результате скрининга фокусированной библиотеки обнаружена серия хемотипов, перспективных для дальнейшей оптимизации их структуры и получения высокоэффективных 5-НТ6Р антагонистов, в том числе: 3-фенилсульфонил-тиено[2,3-е] [ 1,2,3]триазоло[ 1,5-а]пиримидины, 3-фенилсульфонил-[1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолины, 4-арилсулфонил-оксазол-5-ил)-метиламины и 3-арилсулфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидины.

5. На примере замещённых (4-арилсулфонил-оксазол-5-ил)-метиламинов и 3-фенилсульфонил-5,7-диметил-пиразоло[1,5-а]пиримидинов показано, что введение в молекулы лигандов электронодонорных заместителей приводит к повышению их антагонистической активности.

6. Обнаружено, что введение метиламиногруппы в вицинальное положение к сульфонильной группе молекулы 5-НТ6Р лигандов приводит к радикальному повышению их 5-НТ6Р антагонистической активности.

7. Показано, что замена ]Ч-метила в (4-арилсулфонил-оксазол-5-ил)-метиламинах и 3-арилсулфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-метиламинах на более объемный заместитель, как и переход последних к

88 соответствующим третичным аминам, приводит к радикальному снижению 5-НТ6Р активности.

8. Предложены новые гипотетические фармакофорные модели ФМ2 и ФМЗ высокоактивных 5-НТ6Р лигандов, которые в отличие от классической ФМ1 не содержат основного фрагмента (РІ) с атомом азота, способным протонироваться при физиологических значениях рН, но содержат дополнительно электронодонорный заместитель (ЕБ), например, метилмеркаптогруппу (ФМ2) или донор внутримолекулярной водородной связи (НЕЮ), предпочтительно метиламиногруппу, расположенную в вицинальном положении к НВА (ФМЗ).

9. Обнаружены высокоактивные 5-НТ6Р антагонисты АУ1Ч-211 и АУИ-216, показавшие в условиях конкурентного радиолигандного связывания на панели, включающей 67 рецепторов, ферментов и ионных каналов, хорошую селективность по отношению к 5-НТ6Р (соответственно, более чем 5000 и 50000 кратную).

10. Найден лекарственный кандидат АУ1Ч-211 для лечения шизофрении с антагонистическим 5-НТбР механизмом действия, который успешно прошёл фазы I и II клинических испытаний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Головина, Елена Сергеевна, 2012 год

1. Geldenhuys W.J., Van der Schyf C.J. Serotonin 5-HT6 receptor antagonists for the treatment of Alzheimer's disease. // Curr Top Med Chem.-2008.-t.8, №12.-p.1035-1048.

2. Mitchell E.S., Neumaier J.F. 5-HT6 receptors: a novel target for cognitive enhancement. //Pharmacol Ther.-2005.-t. 108, №3.-p. 320-333.

3. Geldenhuys W.J., Van der Schyf C.J. The serotonin 5-HT6 receptor: a viable drug target for treating cognitive deficits in Alzheimer's disease. // Expert Rev Neurother.-2009.-t.9, №7.-p.l073-1085.

4. Branchek T.A., Blackburn T.P. 5-ht6 receptors as emerging targets for drug discovery. // Annu Rev Pharmacol Toxicol.-2000.-t.40.-p.319-334.

5. Ivachtchenko A.V., Ivanenkov Y.A., Tkachenko S.E. 5-hydroxytryptamine subtype 6 receptor modulators: a patent survey. // Expert Opin Ther Pat.-2010.-t.20,№9.-p.l 171-1196.

6. Ivachtchenko A.V., Ivanenkov Y.A. 5HT(6) receptor antagonists: a patent update. Part 1. Sulfonyl derivatives. // Expert Opin Ther Pat.-2012.-t.22, № 8.-p.917-964.

7. Filip M., Bader M. Overview on 5-HT receptors and their role in physiology and pathology of the central nervous system. // Pharmacol Rep.-2009.-t.61, №5.-p.761-777.

8. Barnes N.M., Sharp T. A rewiew of central 5-HT receptors and their function. //Neuropharmacology.-1999.-t.38, №8.-p.l083-l 152.

9. Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors. // Behav. Brain.

10. Res.-2008.-t.195, №1.-p. 198-213.

11. Hoyer D., Harmon J.P., Martin G.R. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors. // Pharmacol. Biochem. Behav.-2002.-t.71, №4.-p.533-554.

12. Johnson C.N., Ahmed M., Miller N.D. 5-HT6 receptor antagonists: prospects for the treatment of cognitive disorders including dementia. // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel.-2008.-t.ll, №5.-p.642-654.

13. Monsma F.J., Shen Y., Ward R.P., Hamblin M.W., Sibley D.R. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. // Mol. Pharmacol.-1993.-t.43.-p.320-327.

14. Unsworth C.D., Molinoff P.B. Characterization of a 5-hydroxytryptamine receptor in mouse neuroblastoma N18TG2 cells. // J Pharmacol Exp Ther.-1994.-t.269, №1.-p.246-255.

15. Wooley M.L., Marsden C.A., Fone K.C. 5-ht6 receptors. // Curr. Drug. Targets CNS and Neurological Disorders.-2004.-t.3.-p. 59-79.

16. Setola V., Roth B.L. Why mice are neither miniature humans nor small rats: a cautionary tale involving 5-hydroxytryptamine-6 serotonin receptor species variants. // Mol Pharmacol.-2003.-t.64, №6.-p. 1277-1278.

17. Sebben M., Ansanay H., Bockaert J., Dumuis A. 5-HT6 receptors positively coupled to adenylyl cyclase in striatal neurones in culture. // Neuroreport.1994.-t.5, №18.-p. 2553-2557.

18. Max S.I., Monsma F.J. Jr., Sibley D.R. // Agonist-induced desensitization of 5-HT6 serotonin receptor-coupled adenylyl cyclase in stably transfected HEK-293 cells. // J Serotonin Res.-1995.-t.2.-p.l01-l 16.

19. Olsen MA, Nawoschik S.P., Schurman B.R., Schmitt H.L., Burno M., Smith D.L., Schechter L.E. Identification of a human 5-HT6 receptor variant produced by alternative splicing. // Brain Res Mol Brain Res.-1999.-t.64, №l.-p.255-263.

20. Boess F.G., Monsma F.J. Jr, Meyer V., Zwingelstein C., Sleight A.J. Interaction of tryptamine and ergoline compounds with threonine 196 in the ligand binding site of the 5-hydroxytryptamine6 receptor. // Mol Pharmacol.-1997.-t.52,№3.-p.515-523.

21. Boess F.G., Monsma F.J. Jr, Sleight A.J. Identification of residues in transmembrane regions III and VI that contribute to the ligand binding site of the serotonin 5-HT6 receptor. // J Neurochem.-1998.-t.71, №5.-p. 21692177.

22. Tsai S.J., Liu H.C., Liu T.Y., Wang Y.C., Hong C.J. Association analysis of the 5-HT6 receptor polymorphism C267T in Alzheimer's disease. // Neurosci Lett.-1999.-t.276.-p. 138-139.

23. Liu H.C., Hong C.J., Liu C.Y., Lin K.N., Tsai S.J., Liu T.Y., Chi C.W., Wang P.N. Association analysis of the 5-HT6 receptor polymorphism C267T with depression in patients with Alzheimer's disease. // Psychiatry Clin Neurosci.-2001.-t.55.-p. 427-429.

24. Yu Y.W., Tsai S.J., Lin C.H., Hsu C.P., Yang K.H., Hong C.J. Serotonin-6 receptor variant (C267T) and clinical response to clozapine. // Neuroreport. -1999.-t.10, №6.-p. 1231-1233.

25. Bourson A., Boess F.G., Bos M., Sleight A.J. Involvement of 5-HT6 receptors in nigro-striatal function in rodents. // Br J Pharmacol.-1998.-t.125, №7.-p. 1562-1566.

26. Ward R.P., Hamblin M.W., Lachowicz J.E., Hoffman B.J., Sibley D.R, Dorsa D.M. Localization of serotonin subtype 6 receptor messenger RNA in the rat brain by in situ hybridization histochemistry. // Neuroscience.-1995.-t.64, №4.-p. 1105-1111.

27. Stefulj J., Jernej B., Cicin-Sain L., Rinner I., Schauenstein K. mRNA expression of serotonin receptors in cells of the immune tissues of the rat. // Brain Behav Immun.-2000.-t.14, №3.-p. 219-224.

28. Pierce P.A., Xie G.X., Levine J.D., Peroutka S.J. 5-Hydroxytryptamine receptor subtype messenger RNAs in rat peripheral sensory and sympathetic ganglia: a polymerase chain reaction study. // Neuroscience.-1996.-t.70, №2.-p. 553-559.

29. Gérard C., Martres M.P., Lefévre K., Miquel M.C., Vergé D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., el Mestikawy S. Immuno-localization of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system. // Brain Res.-1997.-t.746, №1-2.-p. 207-219.

30. East S.Z., Burnet P.W., Leslie R.A., Roberts J.C., Harrison P.J. 5-HT6 receptor binding sites in schizophrenia and following antipsychotic drug administration: autoradiographic studies with 125I]SB-258585. // Synapse.-2002.-t.45, №3.-p. 191-199.

31. Fink K.B., Gothert M. «5-HT receptor regulation of neurotransmitter release. // Pharmacol Rev.-2007.-t.59, №4.-p. 360-417.

32. Jorgensen H.S. Studies on the neuroendocrine role of serotonin. Dan Med Bu11.-2007.-t.54, №4.-p. 266-288.

33. Tecott L.H., Brennan T.J. Serotonin 5-HT6 receptor knockout mouse. // US patent 6060642.-2000.

34. Bourson A., Borroni E., Austin R.H., Monsma F.J. Jr, Sleight A.J. Determination of the role of the 5-ht6 receptor in the rat brain: a study using antisense oligonucleotides. // J Pharmacol Exp Ther.-1995.-t.274, №l.-p. 173-180.

35. Yoshioka M., Matsumoto M., Togashi H., Mori K., Saito H. Central distribution and function of 5-HT6 receptor subtype in the rat brain. // Life Sci.-1998.-t.62, №17-18.-p. 1473-1477.

36. Perez-Garcia G., Meneses A. Oral administration of the 5-HT6 receptor antagonists SB-357134 and SB-399885 improves memory formation in an autoshaping learning task. // Pharmacol Biochem Behav.-2005.-T.81, №3.-p. 673-682.

37. Woolley M.L., Bentley J.C., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. A role for 5-ht6 receptors in retention of spatial learning in the Morris water maze. //Neuropharmacology.-2001.-T.41, №2.-p. 210-219.

38. Hatcher P.D., Brown V.J., Tait D.S., Bate S., Overend P., Hagan J.J., Jones D.N. 5-HT6 receptor antagonists improve performance in an attentional set shifting task in rats. // Psychopharmacology (Berl).-2005.-T.181, №2.-p. 253259.

39. Liu K.G., Robichaud A.J. 5-HT6 medicinal chemistry. // Int Rev Neurobiol.-2010.-T.94.-p. 1-34.

40. Sleight A.J., Boess F.G., Bos M., Levet-Trafit B., Riemer C., Bourson A. Characterization of Ro 04-6790 and Ro 63-0563: potent and selective antagonists at human and rat 5-HT6 receptors. // Br J Pharmacol.-1998.t.124, №3.-p. 556-562.

41. Bos M., Sleight A.J., Godel T., Martin J.R., Riemer C., Stadler H. 5-HT(6) receptor antagonists: lead optimisation and biological evaluation of N-aryl and N-heteroaryl 4-amino-benzene sulfonamides. // Eur J Med Chem.-2001.-t.36, №2.-p. 165-178.

42. Bentley J.C., Bourson A., Boess F.G., Fone K.C., Marsden C.A., Petit N. Sleight A.J. Investigation of stretching behaviour induced by the selective 5-HT6 receptor antagonist, Ro 04-6790, in rats. // Br J Pharmacol.-1999.-t. 126, №7.-p. 1537-1542.

43. Tsai Y., Dukat M., Slassi A., MacLean N., Demchyshyn L., Savage J.E., Roth B.L., Hufesein S., Lee M., Glennon R.A. N1-(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel 5-HT6 antagonists. // Bioorg Med Chem Lett.-2000.-t.10, №20.-p. 2295-2299.

44. Glennon R.A. Higher-end serotonin receptors: 5-HT(5), 5-HT(6), and 5-HT(7). // J Med Chem.-2003.-t.46, №14.-p. 2795-2812.

45. Glennon R.A., Lee M., Rangisetty J.B., Dukat M., Roth B.L., Savage J.E., McBride A., Rauser L., Hufeisen S., Lee D.K. 2-Substituted tryptamines: agents with selectivity for 5-HT(6) serotonin receptors. // J Med Chem.-2000.-t.43, №5.-p. 1011-1018.

46. Gunner M.R, Mao J., Song Y., Kim J. Factors influencing the energetics of electron and proton transfers in proteins. What can be learned from calculations. // Biochim Biophys Acta.-2006.-t.1757, №8.-p. 942-968.

47. Bojarski A.J. Pharmacophore models for metabotropic 5-HT receptor ligands. // Curr Top Med Chem.-2006.-t.6, №18.-p. 2005-2026.

48. Holenz J., Mercé R., Díaz J.L., Guitart X., Codony X., Dordal A., Romero

49. Holenz J., Pauwels P.J., Díaz J.L., Mercé R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT(6) receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. // Drug Discov Today.-2006.-t.ll,№7-8.-p. 283-299.

50. Kolanos R., Siripurapu U., Pullagurla M., Riaz M., Setola V., Roth B.L., Dukat M., Glennon R.A. Binding of isotryptamines and indenes at h5-HT6 serotonin receptors. // Bioorg Med Chem Lett.-2005.-t.15, №8.-p. 19871991.

51. López-Rodríguez M.L., Benhamú B., de la Fuente T., Sanz A., Pardo L., Campillo M. A three-dimensional pharmacophore model for 5-hydroxytryptamine6 (5-HT6) receptor antagonists. // J Med Chem.-2005.-t.48, №13.-p. 4216-4219.

52. Doddareddy M.R., Cho Y.S., Koh H.Y., Pae A.N. CoMFA and CoMSIA 3D QSAR analysis on Nl-arylsulfonylindóle compounds as 5-HT6 antagonists. // Bioorg Med Chem.-2004.-t.12, №15.-p. 3977-3985.

53. Russell M.G., Baker R.J., Barden L., Beer M.S., Bristow L., Broughton

54. H.B., Knowles M., McAllister G., Patel S., Castro J.L. N-Arylsulfonylindole derivatives as serotonin 5-HT(6) receptor ligands. // J Med Chem.-2001.-t.44, №23.-p. 3881-389.

55. Doddareddy M.R., Lee Y.J., Cho Y.S., Choi K.I., Koh H.Y., Pae A.N. Hologram quantitative structure activity relationship studies on 5-HT6 antagonists. // Bioorg Med Chem.-2004.-t.12, №14.-p. 3815-3824.

56. Kim H.J., Doddareddy M.R., Choo H., Cho Y.S., No K.T., Park W.K., Pae A.N. New serotonin 5-HT(6) ligands from common feature pharmacophorehypotheses. // J Chem InfModel.-2008.-t.48, №l.-p. 197-206.

57. Pullagurla M.R., Westkaemper R.B., Glennon R.A. Possible differences in modes of agonist and antagonist binding at human 5-HT6 receptors. // Bioorg Med Chem Lett.-2004.-t.14, №17.-p. 4569-4573.

58. Boess F.G., Monsma F.J. Jr, Bourson A., Zwingelstein C., Sleight A.J. Residues in transmembrane regions III and VI contribute to the 5-ht6 receptor ligand binding site. // Ann N Y Acad Sci.-1998.-t.861.-p. 242-243.

59. Dukat M., Mosier P.D., Kolanos R., Roth B.L., Glennon R.A. Binding of serotonin and Nl-benzenesulfonyltryptamine-related analogs at human 5-HT6 serotonin receptors: receptor modeling studies. // J Med Chem.-2008.-t.51, №3.-p. 603-611.

60. Glennon R.A., Siripurapu U., Roth B.L., Kolanos R., Bondarev M.L., Sikazwe D., Lee M., Dukat M. The medicinal chemistry of 5-HT6 receptor ligands with a focus on arylsulfonyltryptamine analogs. // Curr Top Med Chem.-2010.-t.10, №5.-p. 579-595.

61. Pullagurla M., Siripurapu U., Kolanos R., Bondarev M.L., Dukat M., Setola V., Roth B.L., Glennon R.A. Binding of amine-substituted N1-benzenesulfonylindoles at human 5-HT6 serotonin receptors. // Bioorg Med Chem Lett.-2005.-t.15, №23.-p. 5298-5302.

62. HT(6) receptor agonist. // J Med Chem.-2007.-t.50, №23.-p. 5535-5538.

63. Svenningsson P, Tzavara E.T., Qi H., Carruthers R., Witkin J.M., Nomikos G.G., Greengard P. Biochemical and behavioral evidence for antidepressant-like effects of 5-HT6 receptor stimulation. // J Neurosci.-2007.-t.27, №15.-p. 4201-4209.

64. Carr G.V., Schechter L.E., Lucki I. Antidepressant and anxiolytic effects of selective 5-HT6 receptor agonists in rats. // Psychopharmacology (Berl). 2011.-t.213, №2-3.-p. 499-507.

65. Slassi A., Isaac M., O'Brien A. Recent progress in 5-HT6 receptor antagonists for the treatment of CNS diseases // Expert Opin. Ther. Pat.-2002.-t. 12, №4.-p. 513-527.

66. Zhou P, Yan Y, Bernotas R, Harrison B.L., Huryn D., Robichaud A.J., Zhang G.M., Smith D.L., Schechter L.E. 4-(2-Aminoethoxy)-N-(phenylsulfonyl)indoles as novel 5-HT6 receptor ligands. // Bioorg Med Chem Lett.-2005.-t.15, №5.-p. 1393-1396.

67. Liu K.G., Lo J.R., Comery T.A., Zhang G.M., Zhang J.Y., Kowal D.M.,

68. Smith D.L., Di L., Kerns E.H., Schechter L.E., Robichaud A.J. Identification of a series of benzoxazoles as potent 5-HT6 ligands. // Bioorg Med Chem Lett.-2009.-t.19, №4.-p. 1115-117.

69. Liu K.G., Lo J.R., Comery T.A., Zhang G.M., Zhang J.Y., Kowal D.M., Smith D.L., Di L., Kerns E.H., Schechter L.E., Robichaud A.J. 1-Sulfonylindazoles as potent and selective 5-HT6 ligands. // Bioorg Med Chem Lett.-2009.-t.19, №9.-p. 2413-2415.

70. Johnson C. N., Stemp G., Thompson M., Witty D. R 3-(Arylsulfonyl)quinolines as 5HT6 receptor antagonists for the treatment of CNS disorders, and their preparation, pharmaceutical compositions, and use. // WO Patent 2005030724.-2005.

71. Upton N., Chuang T.T., Hunter A.J., Virley D.J. 5-HT6 receptor antagonists as novel cognitive enhancing agents for Alzheimer's disease. // Neurotherapeutics.-2008.-t.5, №3.-p. 458-469.

72. Maher-Edwards G., Dixon R., Hunter J., Gold M., Hopton G., Jacobs G., Hunter J., Williams P. SB-742457 and donepezil in Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled study. // Int J Geriatr Psychiatry.-2011.-t.26, №5.-p. 536-544.

73. Gee A.D., Martarello L., Johnson C.N., Witty D.R. Preparation of isotopomeric piperazine-containing ligands labeling and diagnostic imaging of 5-HT6 receptors // WO Patent 2006053785.-2006.

74. Johansson G., Jenmalm-Jensen A., Beierlein K. Preparation of pyridino-fused heterocycles useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders. // WO Patent 2004000828.-2003.

75. Tenbrink R.E., Kortum S.W. Preparation of arylsulfones as 5-HT6 receptor modulators // WO Patent 2003072558.-2003.

76. Arnt J., Bang-Andersen B., Grayson B., Bymaster F.P., Cohen M.P., DeLapp N.W., Giethlen B., Kreilgaard M., McKinzie D.L., Neill J.C., Nelson D.L., Nielsen S.M., Poulsen M.N., Schaus J.M., Witten L.M. Lu AE58054, a 5

77. HT6 antagonist, reverses cognitive impairment induced by subchronic phencyclidine in a novel object recognition test in rats. // Int J Neuropsychopharmacol.-2010.-t.13, №8.-p. 1021-1033.

78. Cole D. C., Bernotas R.C. Preparation of arylsulfonyldihydrobenzimidazolones as serotonin 5-HT6 receptor ligands // US Patent 2005020575.-2005.

79. Seong C.M., Park W.K., Park C.M., Kong J.Y., Park N.S. Discovery of 3-aryl-3-methyl-lH-quinoline-2,4-diones as a new class of selective 5-HT6 receptor antagonists. // Bioorg Med Chem Lett.-2008.-t.18, №2.-p. 738-743.