Новые реакции функционализированных 2-азабута-1,3-диенов в синтезе пятичленных азотсодержащих гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Филиппов Илья Павлович

• Филиппов Илья Павлович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Филиппов Илья Павлович

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Методы синтеза 2-азабута-1,3-диенов

1.1.1. Синтез 2-азабута-1,3-диенов через образование связи N-€1

1.1.2. Синтез 2-азабута-1,3-диенов через образование связи С3-С4

1.1.3. Синтез 2-азабута-1,3-диенов через образование связи N-€3

1.1.4. Другие методы синтеза 2-азабутадиенов

2.2 Превращение 2-азабута-1,3-диенов в гетероциклические соединения

2.2.1. Реакции с нуклеофилами

2.2.2. Перициклические реакции

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Цель работы и объекты исследования

2.2 Синтез исходных соединений

2.3 Основно-промотируемые реакции 4-алкил-2-азабута-1,3-диенов в синтезе 1-пирролинов

2.4. Основно-промотируемая циклизация 4-циклопентил-2-азабута-1,3-диенов в 1#-циклопента[с]пирид-1-оны и 3-гидроксипирролы

2.5. Реакции формального (4+1)-циклоприсоединения 2-азабута-1,3-диенов с оксеном в синтезе оксазолинов

2.6. Реакции формального (4+1)-циклоприсоединения 2-азабута-1,3-диенов с нитреном и атомом серы в синтезе имидазолинов и тиазолинов

2.7. Синтез комплексов ацетата родия (II) с 2#-азиринами

3. ВЫВОДЫ

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Экспериментальная часть к разделу 2.1: синтез исходных соединений

4.2. Экспериментальная часть к разделу 2.2: основно-промотируемые реакции 4-алкил-2-азабута-1,3-диенов в синтезе 1-пирролинов

4.3. Экспериментальная часть к разделу 2.3: основно-промотируемая циклизация 4-циклопентил-2-азабута-1,3-диенов в 1#-циклопента[с]пирид-1-оны и 3-гидроксипирролы

4.4. Экспериментальная часть к разделу 2.4: реакции формального (4+1)-циклоприсоединения 2-азабута-1,3-диенов с оксеном в синтезе оксазолинов

4.5. Экспериментальная часть к разделу 2.5: реакции формального (4+1)-циклоприсоединения 2-азабута-1,3-диенов с нитреном и атомом серы в

синтезе имидазолинов и тиазолинов

4.6. Экспериментальная часть к разделу 2.6: синтез комплексов ацетата родия(П) с 2#-азиринами

5. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

6. БЛАГОДАРНОСТИ

7. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

8. ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые реакции функционализированных 2-азабута-1,3-диенов в синтезе пятичленных азотсодержащих гетероциклов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень разработанности. Гетероциклические соединения являются одними из ключевых объектов исследований современной органической химии, а разработке новых подходов к их синтезу уделяется большое внимание, что обусловлено, во многом, возрастающей потребностью в них медицинской химии. Представляет интерес также и поиск новых гетероциклических каркасов, не доступных ранее синтетически или не представленных среди природных соединений. Отметим, что в основном в состав лекарственных препаратов входят ароматические гетероциклы, что обусловлено их устойчивостью и разработанностью методов синтеза. В то же время частично гидрированные гетероциклы встречаются в меньшей степени, в первую очередь в связи с их синтетической труднодоступностью. Один из подходов к синтезу гетероциклических соединений, активно развивающийся в последние годы, основан на циклизациях аза- и оксазаполиеновых структур. Среди строительных блоков этого типа можно выделить такой класс структур как 2-азабута-1,3-диены, которые могут быть получены, например, в металл-катализируемых реакциях диазосоединений с 2Н-азиринами или некоторыми азолами. Ранее было показано, что циклизации замещенных 2-азабута-1,3-диенов могут быть использованы для синтеза четырёх-, пяти-, шести- и семичленных гетероциклов, а также мостиковых и полиядерных гетероциклических структур. В основе этих превращений 2-азабутадиенов лежат в основном перициклические реакции и циклизации под действием нуклеофилов. При этом синтез пятичленных неароматических гетероциклов из 2-азабута-1,3-диенов практически не представлен. Формирование таких гетероциклов из 2-азабутадиенов возможно с помощью электроциклизаций и реакций формального (4+1)-циклоприсоедиения, которые на сегодняшний день представлены всего несколькими примерами.

Цель и задачи работы. Целью данной работы является разработка методов синтеза пятичленных гетероциклических соединений ряда 1-пирролина, 3-оксазолина, 3-имидазолина и 3-тиазолина на основе новых реакций 2-азабута-1,3-диенов.

Задачи, поставленные для достижения указанной цели, были следующие: а) синтез исходных соединений - 2Н-азиринов, изоксазолов и диазосоединений;

б) синтез 2-азабута-1,3-диенов и оптимизация условий их получения;

в) поиск и оптимизация условий превращений 2-азабутадиенов в производные пирролина, оксазолина, имидазолина и тиазолина;

г) установление влияния заместителей в 2-азабутадиенах на их превращение в обозначенные пятичленные гетероциклы;

д) синтез производных пирролина, оксазолина, имидазолина и тиазолина;

е) изучение механизмов обнаруженных превращений.

Научная новизна и практическая значимость. В рамках диссертационного исследования обнаружены новые превращения 2-азабутадиенов в пяти- и шестичленные гетероциклические соединения, которые были доведены до синтетически значимых методов. Было показано, что 4-алкил-2-азабутадиены в присутствии основания ДБУ вступают в циклизацию с образованием 1 -пирролинов, тогда как в аналогичной реакции 4-циклопентил-2-азабутадиенов продуктами являются производные 1-оксо-1#-циклопента[с]пиридина. Впервые показана возможность основно-промотируемой изомеризации 4-алкил-2-азабутадиенов в 1-алкил-1-азабутадиены. Обнаружены реакции (4+1)-аннелирования 2-азабутадиенов с ж-хлорпероксибензойной кислотой и ^-аминофталимидом, и продемонстрирован их синтетический потенциал для получения производных 3-оксазолина и 3-имидазолина соответственно. Впервые синтезировано и охарактеризовано производное (1-азавинил)оксирана, являющееся интермедиатом на пути к 3-оксазолинам. Образование функционализированных 3-тиазолинов через формальное (4+1)-циклоприсоединение было продемонстрировано на примере реакции 2-азабутадиенов с серой. На основе проведённых квантово-химических расчётов и контрольных экспериментов предложены механизмы обнаруженных превращений. Показана возможность синтеза 2-азабутадиенов из 2Н-азиринов и арилдиазоацетатов в условиях катализа комплексами Си(11). Впервые получены комплексные соединения ацетата родия(11) и 2Н-азиринов.

Методология и методы исследования. При выполнении диссертации использовались современные методы работы в области органического синтеза. Контроль за протеканием реакций проводился с помощью метода ТСХ и спектроскопии ЯМР. Очистка продуктов осуществлялась колоночной хроматограифией на силикагеле или перекристаллизацией. Строение получаемых

соединений устанавливалось с использованием спектроскопии ЯМР и рентгеноструктурного анализа монокристаллов; в ряде случаев соединения были охарактеризованы с применением инфракрасной и ультрафиолетовой спектроскопии. Чистота полученных соединений оценивалась при помощи спектроскопии ЯМР 1Н. Брутто-состав полученных соединений подтверждался данными масс-спектрометрии высокого разрешения.

Степень достоверности и апробация работы. Основные результаты работы были опубликованы в 4 статьях в рецензируемых журналах, индексируемых базами данных Scopus и Web of Science:

1) Filippov I.P., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Rostovskii N.V. One-Pot Synthesis of Multifunctionalized 1-Pyrrolines from 2-Alkyl-2#-azirines and Diazocarbonyl Compounds // J. Org. Chem. 2022. Vol. 87, № 13. P. 8835-8840. DOI: 10.1021/acs.joc.2c00977.

2) Filippov I.P., Zakharov T.N., Grishin A.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Rostovskii N.V. DBU-Promoted Cyclizations of Cyclopentyl-Substituted Oxazapolyenes to Cyclopentapyridones and Hydroxypyrroles: Experimental and DFT Study // J. Org. Chem. 2024. Vol. 89, № 21. P. 15404-15413. DOI: 10.1021/acs.joc.4c00647.

3) Filippov I.P., Novikov M.S., Rostovskii N.V. One-pot modular synthesis of 3-oxazolines from 2H-azirines, diazo compounds, and m-CPBA enabled by 2-azadiene-oxene (4 + 1) cycloaddition // Org. Chem. Front. 2025, DOI: 10.1039/d5qo00717h

4) Grishin A.V., Filippov I.P., Rostovskii N.V. Synthesis, Structure, and Properties of Rhodium(II) Acetate Complexes with 2H-Azirines // Russ. J. Gen. Chem. 2024. Vol. 94 (Suppl 1). P. S47-S52. DOI: 10.1134/S107036322414007X.

Результаты работы представлены на всероссийских и международных конференциях:

1) International Student Conference «Science and Progress 2020» (Санкт-Петербург, 2020);

2) Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2021» (Москва, 2021);

3) VI International Symposium «The Chemistry of Diazo Compounds and Related Systems» (Санкт-Петербург, 2021);

4) VI Северо-Кавказский симпозиум по органической химии (Ставрополь, 2022);

5) Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической химии» (Санкт-Петербург, 2023);

6) XIII International Conference on Chemistry for Young Scientists "Mendeleev 2024" (Санкт-Петербург, 2024);

7) XXII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Федеральная территория «Сириус», 2024);

8) Cеминар «Современные проблемы органической химии» (Санкт-Петербург, 2025).

Личный вклад диссертанта. Автор принимал непосредственное участие в определении направления исследований, планировании и проведении экспериментов, анализе и интерпретации экспериментальных данных, обобщении результатов и написании публикаций. Работы по получению 4-циклопентилизоксазолов и комплексов 2Н-азиринов с тетраацетатом диродия, проводились совместно со студентом Института химии СПбГУ Гришиным Александром Валерьевичем. Квантово-химические расчёты проводились профессором, д.х.н. Ростовским Николаем Витальевичем и студентом Захаровым Тимофеем Николаевичем. Работы выполнялась при финансовой поддержке грантов Российского научного фонда (проекты 19-73-10090, 22-73-10184).

Содержание работы. Материал диссертации изложен на 186 страницах, содержит 93 схемы, 14 рисунков и 7 таблиц. Диссертация включает титульный лист, оглавление, а также следующие разделы: введение, литературный обзор, обсуждение результатов, выводы, экспериментальную часть, список обозначений, список цитируемой литературы из 117 наименований и приложение. Литературный обзор посвящен рассмотрению основных методов синтеза 2-азабута-1,3-диенов и их применению в синтезе гетероциклических соединений. Раздел «Обсуждение результатов» включает в себя описание использованных подходов к синтезу исходных соединений и 2-азабутадиенов и подробное рассмотрение результатов

• • и Т"Ч и

проведённых исследований по синтезу целевых гетероциклов. В экспериментальной части представлены методики синтеза исходных соединений, 2-азабутадиенов и целевых продуктов, физические и спектральные характеристики полученных соединений.

Основные научные результаты.

1. Показано, что ДБУ-промотируемая циклизация 4-алкил-2-азабута-1,3-диенов может быть использована для синтеза 1-пирролинов с хорошими выходами. Продемонстрирована возможность введения в структуру пирролинов широкого

и г 1 и и

круга заместителей в положения 2-5, в том числе сложноэфирной и амидной функций. Обнаружено, что 1-пирролины, которые содержат заместители одновременно при С3 и С4 кольца, образуются в виде транс-диастереомеров. Экспериментально и с помощью квантово-химических расчётов методом DFT был изучен механизм образования 1 -пирролинов. Он включает в себя ранее не описанную ДБУ-промотируемую изомеризацию 4-алкил-2-азабутадиена в 1-алкил-

1-азабутадиен, превращение последнего в азометин-илид и дальнейшую электроциклизацию в пирролиновый цикл [1] (личный вклад не менее 50%).

2. Установлено, что 4-циклопентилазабутадиены, получаемые из диазомалоновых эфиров, под действием ДБУ претерпевают циклизацию в производные циклопентапиридона и 3-гидроксипиррола. Согласно данным квантово-химических расчётов методом DFT, образование пиридонов и пирролов происходит через изомеризацию 4-циклопентил-2-азабутадиена в 1 -азабутадиен и его дальнейшее депротонирование. Образование пиридонов и пирролов происходит в результате 7-экзо-триг- и 5-экзо-триг-циклизаций с последующим каскадом превращений [2] (личный вклад не менее 40%).

3. На примере реакции 2-азабутадиенов с m-CPBA впервые продемонстрирована реакция формального (4+1)-циклоприсоединения диеновых субстратов с атомом кислорода (оксеном), продуктами которой являются 3 -оксазолины. Реакция была реализована для синтеза широкого круга оксазолинов с различными заместителями. Выяснено, что протеканию реакции 2-азабутадиенов с m-CPBA способствуют донорные заместители в положениях С1 и С4 азабутадиена. В реакциях m-CPBA с

2-азабутадиенами с двумя сложноэфирными группами при С1 и С4, а также с п-метоксифенильным заместителем при С1, помимо образования оксазолинового цикла, происходит внедрение дополнительного атома кислорода к атому С2. Механизм образования оксазолинов включает формирование (азавинил)оксирана из 2-азабутадиена, его раскрытие в кислой среде в 2-азаалленильный катион и 1,5-

циклизацию в 3-оксазолин. В одном случае такой (азавинил)оксиран был выделен и охарактеризован. Установлено, что использования катализатора Cu(tfacac)2 вместо Rh2(OAc)4 является эффективным в синтезе 2-азабута-1,3-диенов из арилдиазоацетатов и дифенилдиазометана и 2Н-азиринов [3] (личный вклад не менее 50%).

4. Впервые получены комплексы ацетата родия(П) с 2 Н-азиринами. Комплексы состава 1:2 охарактеризованы с помощью спектроскопии ЯМР и 13С, ИК- и УФ-спектроскопии, а также масс-спектрометрии высокого разрешения. Структура комплекса Rh2(OAc)4 с двумя молекулами 3-(4-метоксифенил)-2Н-азирина изучена методом РСА. В кристалле молекула этого комплекса имеет группу симметрии О [4] (личный вклад не менее 50%).

Положения, выносимые на защиту.

1) Основно-промотируемые превращения 4-алкил-2-азабута-1,3-диенов в производные 1-пирролина, 3-гидроксипиррола и 1Н-циклопента[с]пирид-1-она;

2) Реакции формального (4+1)-циклоприсоединения 2-азабутадиенов как метод синтеза 3-оксазолинов, 3-имидазолинов и 3-тиазолинов;

3) Синтез комплексных соединений ацетата родия(П) и 2Н-азиринов.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Обзор литературных данных в настоящем исследовании посвящён рассмотрению основных известных методов синтеза 2-азабута-1,3-диенов, анализу вводимых в структуру 2-азабутадиенов заместителей и функциональных групп, а также их применению в синтезе гетероциклических соединений. Будут рассмотрены перициклические реакции 2-азабутадиенов, которые представлены электроциклизациями и реакциями циклоприсоединения, а также циклизации 2-азабутадиенов под действием нуклеофильных реагентов. Требуют обзора и известные подходы к получению гетероциклических соединений, которые являются объектами синтеза в данной диссертационной работе, а именно 1-пирролинов, 2-пиридонов, 3-оксазолинов и 3-имидазолинов. Описание методов их синтеза будет кратко проведено в разделе «Обсуждение результатов» в соответствующих частях.

1.1 Методы синтеза 2-азабута-1,3-диенов

2-Азабута-1,3-диены - распространённые синтетические блоки для построения широкого круга органических соединений. На сегодняшний день известны методы синтеза 2-азабутадиенов, различающиеся типом формируемой связи и набором вводимых в структуру заместителей. А именно, известны конструктивные подходы, основанные на формировании связей N-0, N^3 C3-C4, а также ряд методов, в которых используются окислительно-восстановительные превращения и реакции элиминирования. Рассмотрим некоторые из этих подходов, в том числе и метод синтеза, использованный в данной работе.

1.1.1. Синтез 2-азабута-1,3-диенов через образование связи N-0

Одним из ключевых методов синтеза 2-азабутадиенов 4 стал подход, основанный на образовании двойной связи C=N азабутадиена. Эффективной и удобной для этой цели является реакция аза-Виттига, в которой в качестве исходных соединений используются альдегиды 3 и фосфазены 2, получаемые по реакции Штаудингера из винилазидов 1 [5] (схема 1).

О

N3 PPh3 N*PPh3 3 ^R3 . N^R3 R^= Me, Et, Ar

D1 1 --—i -Ы A R = C02Alk, P(0)Ph2

лхм n°n d1 А пум опт. R - * 1

r2 ДХМ, 0°C r^r2 ДХМ.20-С R3 = Me, Ph, Ph_CH=CH

1 2 4,86-92%

Вариация этого метода синтеза, включающая использование хлорангидридов карбоновых кислот 6 вместо альдегидов, позволяет вводить донорные заместители в положение 1 азабутадиена 8, такие, как фенокси, фенилсульфанил и диалкиламино группы (схема 2). Сначала по реакции фосфазенов 5 с хлорангидридами 6 образуются N-ацилированные аминофосфониевые соли 7, которые реагируют с O-, N- или ^-нуклеофильным реагентом HX с отщеплением трифенилфосфиноксида. Далее они трансформируются в азабутадиены 8, содержащие в положении 1 гетероатомный заместитель. Достоинством этого подхода является отсутствие необходимости выделения промежуточных аминофосфониевых солей 7, а также возможность проведения реакции в режиме «one-pot» [6]:

Схема 2

PPh R2COCI О

N* 3 6 nA.rPPh3+C|- Et3N,HX ¿k

Ph-^C02Et MeCN 7 -PPh30 PhI X = OPh, SPh, NEt2

7 8, 76-83%

Метод синтеза 2-азабутадиенов 11, основанный на генерации нитреновых частиц из изоксазол-5(4#)-онов 9 в условиях катализа Pd(0), был разработан в группе Окамото (схема 3) [7]. Обнаружено, что реакция промотируется бензойной кислотой, роль которой заключается в активации альдегида 10 в реакции аза-Виттига. Авторам удалось синтезировать широкий круг дизамещённых по С4 азабутадиенов 11, однако исследуемая реакция не протекала с кетонами вместо альдегидов. Не было показано и введение функциональных групп в структуру азабутадиенов 11.

Схема 3

Al4 sN ~ rnJ,nnu х, Ar R3

R1

Г" v. О [Pd(PPh3)4l I I ,

О + II -!—--3/4J » R1 1 J R4 = Ar, Alk, Ph-CH=CH

M R3 н РЙН t~N

9 10 толуол, 80 °C 11i38.85o/o

Превращение начинается с декарбоксилирования изоксазолона 9, которое происходит в результате окислительного внедрения палладиевого комплекса по связи N-O изоксазолона с образованием интермедиата 12. В результате декарбоксилирования формируется палладиевый нитрен 13, и далее происходит обмен палладия на трифенилфосфин с образованием винилфосфазена. Он вступает в реакцию аза-Виттига с участием альдегида 10, образуя 2-азабутадиен 11, элиминирование атома кислорода происходит в виде трифенилфосфиноксида (схема 4).

Общей чертой рассмотренных методов формирования связи N-0 в азабутадиене является реакция аза-Виттига. Иным образом эта связь может быть образована по реакции некоторых азотсодержащих гетероциклов с карбенами. Первый пример такого превращения был описан в 1985 году. Он представляет собой взаимодействие 2-моно- и 2,2-дизамещённых 3-фенил-2Н-азиринов 14 с хромовыми карбенами Фишера 15: продуктами такой реакции стали 1-метокси-2-азабутадиены (^-винилимидаты) 16 (схема 5). Авторами были опробованы стабилизированные пентакарбонилом хрома(0) метоксифенилкарбен и метилметоксикарбен. Проведение реакций таких карбенов именно в фотохимических условиях объясняется необходимостью элиминирования одного из карбонильных лигандов и формирования свободной валентности у атома хрома для возможности координации его к реагирующим молекулам (в частности, к 2Н-азирину). Оказалось, что 1-метокси-2-азабутадиены 16 могут быть получены из 2-метил-, 2-фенил- и 2,2-диметилазиринов, тогда как использование азиринов без заместителей при С2 и 3-

Схема 4

Аг\^[РсЛ

\

к3 н

+ РР113 + РЬС02Н

метилазирина привело лишь к осмолению реакционных смесей; в ряде случаев было обнаружено образование оксазолов, пиразолов и пирролов. Среди возможных механизмов образования азабутадиенов 16 авторами рассматривается (2+2)-циклоприсоединение хромового карбена 15 к азирину 14 с дальнейшим раскрытием азиринового цикла [8,9].

Схема 5

ЧтС ♦ ?<со,! "Уг"-»1

к' Р3 ОМе ОМе РМ

15 16,33-77%

N 14

,1 Р1, И2 = Н, Ме, Р1п Р3 = рь, Ме

Разновидностью этого метода, получившей широкую распространённость в синтезе азаполиенов 21 из 2Н-азиринов 19 [10], является подход, в котором используется родиевый карбен 18 вместо хромового, генерируемый из диазосоединений 17 при катализе комплексами КЬ(П) (схема 6). В рамках настоящей работы синтез всех 2-азабута-1,3-диенов проводили именно по реакции 2Н-азиринов с диазосоединениями. Первой публикацией, в которой сообщалось о такой реакции, явилась работа [11]; авторами была исследована реакция моно- и дизамещенных 2Н-азиринов 19 с диазосоединениями 17. Первой стадией механизма является образование родиевого карбена 18, который далее реагирует с азирином 19 с образованием азириниевого илида 20, после раскрытия которого по связи N-02 получается 2-азабута-1,3-диен 21.

Схема 6

Аг-

N2 РЯ12(ОАс)4

рЛсО,Ме ДХМ/ СНС'з'

17

кипячение

Л

Р1 С02Ме 18

Чг-

19 N

Аг>бк

Р1 С02Ме 20

Р1

)=М

" Ме02С ^-Аг

21,68-86% & Р1 = РЬ, С02Ме Р2 = РЬ, Н

В качестве исходн^1х соединений для синтеза 2-азабута-1,3-диенов можно использовать более стабильные и доступные 5-алкоксиизоксазолы 22: они выступают в качестве синтетических эквивалентов производных 2Н-азирин-2-карбоновых кислот в реакциях с диазосоединениями 17 [12]. С помощью этого подхода возможно введение сложноэфирной группы в положение 4 азабутадиенов 24. Кроме того, в отличие от предыдущего метода, он позволяет селективно получать

только (2)-изомер 2-азабутадиена 24 по связи С=С, что обусловлено строением изоксазолиевого илида 23 (схема 7):

Схема 7

А1кО.

Аг

А1кО

У V

N

22

М2

Р1^С02Ме 17

РИСРз, 103"С РЬ2(ОАс)4

N

Аг

Л

Р1 С02Ме

23

Ме02С

>=М

Р1 Ъ—Аг А1к02С—^

24, 51-80% Р1 = Р11, С02Ме

Аналогичным образом происходит реакция диазосоединений 27 с 4-галогенизоксазолами 25 или 2-галоген-2Н-азиринами 26, содержащих одновременно атом галогена и сложноэфирную или амидную функцию в положении 2: геометрия связи С=С в азабутадиене 28 в этом случае аналогична выше рассмотренному примеру (схема 8) [13].

Схема 8

27

В г. Аг \_/ Аг-

// \\ или

25

Вг

^СОР1

N 26

Ме02С

Р2'^С02Ме )=М. --Р2

^(ОАс^

Р1ОС-

//

Р1 = А1кО, Р1Р2Ы Аг Р2 = С02Ме, Аг

Вг

28, 51-80%

Говоря о взаимозаменяемости 5-алкоксиизоксазолов 25 и соответствующих им алкил 2Н-азирин-2-карбоксилатов 26, важно отметить, что 2Н-азирины, содержащие в положении 2 атом галогена и сложноэфирную или амидную группы, синтетически относительно малодоступны. Удобным подходом к получению таких азиринов 30 является изомеризация изоксазолов 29. В простейшем случае такая изомеризация может протекать термически [14], но есть и каталитические модификации такой изомеризации. Так, в роли катализаторов здесь могут выступать соли железа(11) [15] или, что гораздо более привлекательно в свете реакций азиринов с диазосоединениями, комплексы родия(11) [16]. Достоинством такой изомеризации является отсутствие необходимости выделения 2Н-азирина 30 (его выход часто количественный), а также наличие общего для изомеризации и разложения диазосоединения катализатора (схема 9).

И2 Аг

о

ЩИ) Аг-

О

^ Р1 = ОА1к, МРИ*', БР

К2 = Н, Ме, На1, Р11, С02Ме

29

30, до 99%

На рисунке 1 представлены структуры азабутадиенов 31-50, которые были получены по реакциям 2Н-азиринов или изоксазолов с диазосоединениями, выделены в чистом виде и охарактеризованы (не приведены азабутадиены, полученные в рамках данной диссертационной работы).

Так, описываемый метод синтеза позволяет вводить в структуру азабутадиенов 31-50 карбонильные (34-36, 50) и сложноэфирные группы (31-33, 37-50), циано-группу (39), арильный (31-35, 46-48) и трифторметильный заместители (40, 44) в положение 1, а также сложноэфирные группы (41-45, 48, 50), атом галогена (41-45), арильную (31, 32, 34, 35, 37-40, 46) и алкенильную группы (49) к атому С4. Положение 3, как правило, замещено ароматическим заместителем, реже алкилом или сложноэфирной группой. В то же время, практически отсутствуют примеры азабутадиенов, замещённых одной или двумя алкильными группами по положению 4.

Рисунок 1

I

СОММе2 (38), СМ (39), СР3 (40)

* = Ас (41 )■ В2(42). = РИ (46), А1к (47), С02Ме (43), СР3 (44), С02А1к (48) РО(ОМе)2 (45)

С02Ме

1.1.2. Синтез 2-азабута-1,3-диенов через образование связи С3-С4

Синтез 2-азабута-1,3-диенов может быть осуществлён и путём присоединения подходящих С- или N-нуклеофилов по тройной углерод-углеродной связи. Рассмотрим подробнее эти подходы.

Синтез 2-азабутадиенов 53 был продемонстрирован в реакции iV-алкилиминов 51 и газообразного ацетилена 52 при действии супероснования (схема 10). Вместо возможной нуклеофильной атаки ацетиленид-аниона по связи C=N имина происходило депротонирование алкильного фрагмента имина с образованием азааллильного аниона и дальнейшая его атака по тройной связи ацетилена [17].

Схема 10

52 Н = н Ме

R1 м R3 f-BuOK, ДМСО 1 о о

-—^-- у> y r1, r2, r3 = Alk, Ar, HetAr

К2 51 40 °С #

53, 55-80%

Важно, что данный подход обеспечивает селективное образование азабутадиена 53 с (-^-конфигурацией связи С=С, что может быть продемонстрировано на механизме реакции (схема 11). Первым шагом является депротонированние алкильной группы, находящейся при атоме азота имина 54. Дальнейшая нуклеофильная атака образовавшегося аниона 55 по тройной углерод-углеродной связи ацетилена приводит к образованию аллил-замещённого имина 56. При участии катиона калия, координированного к атому азота и винильному аниону в интермедиате 57, происходит прототропный сдвиг, в результате которого образуется 2-азабутадиен 58 с (^-конфигурацией связи С=С.

Схема 11

Ме. .РЬ 1ВиОК Н = Н Т ©

Y +ВиОН Меу'0^0 Ме^М^©/

Ph 54

Ph К 55

Ph

f-BuOH -i-BuOK

Me Ph

, N J6 , f-BuOH Mev >=\ , f-BuOK "Y1®

'Y I ' -f-BuOK d/\®'Q -f-BuOH

Me

Me^ ^N

"N^" ^ /-IM /«TN У~\ ■ « Ä . . у—ч.

N

58 Ph Ph 57 56

Ph 4K-

1.1.3. Синтез 2-азабута-1,3-диенов через образование связи N-03

Нуклеофильное присоединение ^-анионов по тройной углерод-углеродной связи также является способом формирования 2-азабутадиеновой системы. В качестве источника таких анионов может выступать имин бензофенона 59, а в роли «ацетиленовой» компоненты могут быть использованы как активированные алкины 60, так и ацетилены, не содержащие акцепторных групп. Результатом присоединения является смесь азабутадиенов 61 с (Е)- и (^-конфигурацией связи С=С (схема 12) [18].

Схема 12

Г + ^хм Ку^со2А1к

РИАРИ Р^ 20^Г Р = Н, Р1п, С02Е1

59 60 рь 61,85-95%

1.1.4. Другие методы синтеза 2-азабутадиенов

В 1979 году в работе [16] было сообщено о первом примере синтеза 3-алкоксикарбонил-2-азабутадиенов 64 действием карбоната серебра и основания ДБУ на тиазолидины 62, получаемые по реакции производных цистеина с альдегидами. Предполагаемый механизм образования азабутадиенов 64 включает в себя обратимое раскрытие тиазолидинового цикла с формированием имина 63 с тиольной группой и элиминирование сероводорода под действием Л§2СОз и ДБУ [19-21] (схема 13).

Схема 13

А1к02С^ дг _ ЕЮ2С М^Аг Ад2СОз < ЕЮ2С М^Аг Д-Ч Л-к ДБУ

Р 62 К 63

64, 77 - 92%, Р = Н, Ме

Имины 65, которые содержат при атоме азота гидроксиэтильный заместитель, могут быть превращены в 2-азабутадиены 66 с помощью карбонилдиимидазола (СБ1) (схема 14). Такие имины могут быть получены по реакции производных серина с ароматическими альдегидами. Спирты 65 вводились в реакцию с СБ1, а дальнейшее добавление триэтиламина приводило к элиминированию углекислого газа и имидазола. Аналогично рассмотренному выше, этот способ позволяет ввести

в структуру азабутадиена сложноэфирную функцию в третье положение 2-азабутадиена [22,23].

Схема 14

но.

1. С01

1.

Аг^м"^С02Ме 2-взм АГ N С02Ме 65 66,62-90%

Анализ рассмотренных методов синтеза 2-азабутадиенов позволяет сделать вывод о том, что наиболее распространенной функциональной группой в составе азабутадиенов является сложноэфирная функция.

Известен ряд методов, подходящих для синтеза фторированных 2-азабутадиенов 69. Первый из них позволяет получать азабутадиены, замещённые трифторметильными группами по положению 1 (схема 15). В качестве исходных соединений в таком синтезе выступают имины 67, которые содержат атом водорода в а-положении, а также гексафторизопропильный заместитель на атоме азота. Такие имины подвергались бромированию по а-положению с помощью N бромсукцинимида (N38) с образованием бромпроизводных 68 и последующему элиминированию бромоводорода с помощью оснований N£13 или ДБУ [24].

Схема 15

срз СР3 СР3

1 I 3 I 3

М^СР3 NBS М^СР3 Е13М или ДБУ М^СР3

V «7 - V V

Р2 вг К2 68,72-82% К2 69,43-79%

Р1 = Н, Ме; Р2 = А1к, рь

Похожие имины 70 с гексафторизопропильным заместителем на атоме азота могут быть введены в реакцию с комплексом трифторида бора с триэтиламином, известным реагентом для проведения реакций дегидрофторирования. Таким образом могут быть получены перфторпроизводные 2-азабутадиена 71 с хорошими выходами [25] (схема 16).

Схема 16 СР3 ^Р

N ог3

" .А

И " -- N ХРз Р = Н,С1,СР3

р3с

РзС р 70 11

71, 60-80%

Перейдём к рассмотрению химических свойств 2-азабутаденов, а именно, тех превращений, где происходит формирование гетероциклических соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филиппов Илья Павлович, 2026 год

^ // х

177

Х ^ 3 _К3

РИ2(ОАс)4 толуол, 140 "С

X Мс

N 179

ССЖ4

N

175

РИ2(ОАс)4 толуол, 110 "С

Р4ОС

180

толуол,110 °С -ТэН

4 N ^

рз 178,53-99%

^ = Аг, & = Н, Ме, Аг, СОХ, Р3 = Н, А1к, ^ = Н, На1, Ме, МеО, 1Ч02, X = СН, N

толуол,110 °С

СОР4

N N

л

С01Ч4

О

181,15-65% 182,50% 183,47%

К1 = Аг, Я2 = Н, А1к, РИ, (Ч4 = ОА1к, РИ, X = Н, На1, ОМе, СМ

Как уже было обозначено ранее, число примеров образования пятичленных гетероциклических соединений из 2-азабутадиенов весьма ограничено. Они представлены ранее рассмотренными реакциями 2-азабутадиенов с нуклеофилами, несколькими реакциями (4+1)-аннелирования и электроциклическими реакциями. Рассмотрим подробнее 1,5-электроциклические реакции 2-азабутадиенов.

Возможность циклизации 2-азабутадиенов в ^-замещённые пирролы 187 была показана на примере 2-азагекса-1,3,5-триенов 186 (схема 41) [67,68]. Они были получены по реакции 2Н-азиринов 184 с винильным фрагментом при С2 с

диазосоединениями 185. Тогда как полиен 186 с (Ё^-конфигурацией связи С3=С4 оказался стабилен, его изомер с (^-конфигурацией этой связи вступал в 1,5- и 1,6-электроциклизации с образованием производных пиррола 187 и дигидропиридина 188 соответственно. Образование пиррола 187 происходило в результате 1,5-электроциклизации с последующим прототропным сдвигом.

Схема 41

Ph

N' \ R1OC 184

N2 Rh2(OAc)4

R2\o2Alk ДХЭ, 84 °C 185

Ph N

COR1

1,5-циклизация

R2 "C02Alk 186 !

1,6-циклизация

Phv

VNN^C02Alk Ph ¿2

187, 13-17% R1 = MeO, Ph R2 = CF3, C02Me

HN

COR

188, 11-32% , R1 = MeO, H, Ph

з2_ ,

Р2 С02А1к Р? -СР3, С02Ме Похожий процесс был обнаружен для 2-азабутадиенов 191, синтезированных из диазокарбонильных соединений 190 и 2,2-дифенил-2#-азиринов 189. Так, азабутадиен 191, замещённый двумя фенильными группами по положению 4 вступал в 1,5-электроциклизацию с участием одного из фенилов, а последующий прототропный сдвиг в бетаине 192 приводил к образованию ^-замещённых индолов 193 (схема 42) [69].

Схема 42

рь

Ph

V™

N2 190

R2^COR3 Rh(ll)

189

Ri^N

192

Р11

N

Я3

193, до 100% Р1 = Р11, Ме, Р2 = С02Ме, СМ, СР3, Р1п Р3 = Ме, е1, ММе2

Использование 1-сульфонил-1,2,3-триазолов 194 вместо диазокарбонильных соединений позволяет модифицировать рассматриваемую циклизацию в индолы - в этом случае в качестве продуктов образуются 1-(2-аминовинил)индолы 198 с (X)-конфигурацией связи С=С при атоме азота индола (схема 43) [70]. Реакция между триазолом 194 и 2,2-дифенил-2#-азирином 189 протекает через образование

нестабильных 1,4-диазагекса-1,3,5-триенов 195, обратимо циклизующихся в 2,2-диарил-1,2-дигидропиразины 196; они, в свою очередь, претерпевают раскрытие цикла при продолжительном нагревании, далее происходит 1,5-электроциклизация азаполиена, продуктами которой являются производные индола 198. Рассматриваемые полиены 195 не могут быть выделены и охарактеризованы, тогда как промежуточные дигидропиразины 196 являются достаточно стабильными соединениями.

Схема 43

с>1 рь

Чт<

N

189

194 N=М

э2г> О-М^г^-Д!.

РЬ

КМ(М)

Аг

Э02Р N /Р|1

196

РИ

198, до 98о/о к ,Чч+ | 197

Р = РИ, Ме м^Ч^ -

К2 = Ме, Аг У .. _

Аг 1ЧН802Р2 ^N80^

Возможность образования 3-аминопирролов 205 и пиразинов 209 была

продемонстрирована в работах [45-48] (схема 44). Исходными соединениями для

получения этих гетероциклов стали 1-сульфонил-1,2,3-триазолы 199 и 2Н-азирины

201 или изоксазолы 206, которые реагировали в условиях Rh(П)-катализа с

образованием (5^-1,4-диазагекса-1,3,5-триенов 203, 206, при этом формирование

связи С=С (^-конфигурации объясняется селективным раскрытием

изоксазолиевого илида. Оказалось, что ключевым фактором, определяющим

образование пиррола 205 или пиразина 209, являются условия проведения синтеза.

Проведение реакции при нагревании в хлороформе в присутствии Rh2(OAc)4

благоприятствует образованию 3-аминопирролов 205. Напротив, выбор толуола в

качестве растворителя и катализатора пивалата родия(П) (Rh2Piv4) способствует

преимущественному образованию пиразинов 209. Первоначально образующиеся

путем 1,6-электроциклизации дигидропиразины подвергались ароматизации с

отщеплением я-толуолсульфиновой кислоты. Образование пирролов происходит в

результате 1,5-циклизации диазагексатриена 203 в бетаин 204, и после прототропного сдвига получается 3-аминопиррол 205. В аналогичную КИ(П)-катализируемую реакцию с 1-сульфонил-1,2,3-триазолами 199 были введены и 2Н-азирины. В этом случае более выгодным является раскрытие азириниевого илида в диазагексатриен 203 с (5^-конфигурацией связи С=С, что приводит с преимущественному образованию пирролов 205 в качестве продуктов реакции.

Схема 44

м=м

Аг

Аг

[КЬ] 200

199

201

N

№

Я2 /Я?

дг> 202

N.

3021Ч1

Н2'

N-0

206

вОоК1

I

203

М^Аг

1,5-цикпизация

Р3

^Огв

о2-4- .О ,

* N + БОгК1

К1023

Аг

N

N

К3ОС 208

Аг

207

\\

N

И2

204

1,6-цикпизация

209,25-77% ^ОС^ЛЧ И2 = Аг, Ме I

^ = ОА1к, Р1п Я2

ГО1(И)

205, 17-87% Н^-ЭО^1

Р1 = р-То1, Ме

Аг

Р2 = Аг, Ме Р3 = Н, С02Ме

// V

V

Н

Аг

При наличии двух заместителей в положении 4 азабутадиена в аналогичной реакции ароматизация промежуточного бетаина типа 204 становится невозможной. Так, в реакции спироциклических 2Н-азиринов 210 и 1-сульфонил-1,2,3-триазолов 211 были получены спироциклические ЗН-пирролы 214 [71]. Их образованию предшествует обратимая 1,6-циклизация азаполиена 212 в производные дигидропиразина 213. При этом среди продуктов реакции авторами исследования не было обнаружено ^-замещённых индолов, аналогичных полученным в описанной выше работе (схема 43), что может объясняться энергетически невыгодным образованием напряжённого промежуточного тетрациклического илида.

Ph

210

N

1,6-циклизация

PI

213

1,5-циклизация

214, 35-68% R = Me, p-Tol X = связь, C=0

Ph

Наконец, обсудим возможность циклизации анионов, генерируемых из 2-азабутадиенов под действием основания. Авторами исследования [72] были изучены такие циклизации в том числе и для бутадиенов 215, для которых возможность образования пентадиенильных анионов 216 была продемонстрирована на примере реакций бензилбутадиеновых субстратов с основанием 2,2,6,6-тетраметилпиперидидом лития (LiTMP). Необходимо отметить, что исследуемые циклизации интересовали авторов не с позиции разработки синтетического метода - ими изучалась только возможность таких циклизаций, их барьеры, стереохимия и зависимость от температурного режима. Оказалось, что пентадиенил-анион, образующийся при депротонировании транс,транс-пентадиена или цис,цис-пентадиена с помощью LiTMP, не циклизуется в циклопентенильный анион 217 в диапазоне температур от -80 °С до 130 °С (схема 46) ни термически, ни фотохимически. При обработке этой реакционной смеси уксусной кислотой при комнатной температуре происходит обратная реакция: образуется смесь пентадиенов 215 с транс,транс- (45%) и транс,цис- (55%) конфигурациями двойных связей.

Ph 215

СН3СООН

.Ph LiTMP, ТГФ Ph^^Q^f^Ph

Ph 216

217

Введение в структуру пентадиена атома азота делает электроциклизацию возможной: при депротонировании 2-азабутадиена 218 образующийся азапентадиенильный анион 219 нацело превращается в циклический анион 220 при температурах выше 0 °С (схема 47). Авторам удалось установить, что циклизация протекает с низкой диастереоселективностью: цис- и транс-продукты циклизации 220 были обнаружены в эквимолярном соотношении, несмотря на меньшую термодинамическую стабильность цис-изомера. С точки зрения правил Вудворда-Хоффмана, циклизация была классифицирована как дисротаторная.

Схема 47

Ph Ph

Ph Ph Ph

LiTMP, ТГФ

" CH3COOH

218

? Y ?

Ph Ph Ph 219

220

***

Обзор литературных данных показывает, что 2-азабута-1,3-диены являются удобными строительными блоками для синтеза широкого круга ценных гетероциклических соединений с разным размером цикла и входящими в его состав гетероатомами. Наиболее распространенными методами синтеза 2-азабута-1,3-диенов являются подходы, основанные на реакции аза-Виттига, а также металл-катализируемом взаимодействии карбенов из диазосоединений с 2^-азиринами или некоторыми азолами. Среди многочисленных примеров циклизаций азабутадиенов в гетероциклы наименее изученной группой превращений продолжают оставаться реакции образования пятичленных неароматических циклов, и, в частности реакции (4+1)-аннелирования, продемонстрированные на сегодняшний день всего на нескольких примерах. Разработке и поиску новых таких реакций будет посвящён следующий раздел диссертации.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Цель работы и объекты исследования

Целью настоящей работы стала разработка методов синтеза пятичленных гетероциклических соединений ряда 1-пирролина, 3-оксазолина, 3-имидазолина и 3-тиазолина на основе новых реакций 2-азабута-1,3-диенов (схема 48).

Схема 48

основание нгсл

-м-5 V

"О" II ТР \ - /"л

V Б- > V

V

Задачи, поставленные для достижения указанной цели, были следующие:

а) синтез исходных соединений - 2Н-азиринов, изоксазолов и диазосоединений;

б) синтез 2-азабута-1,3-диенов и оптимизация условий их получения;

в) поиск и оптимизация условий превращений 2-азабутадиенов в производные пирролина, оксазолина, имидазолина и тиазолина;

г) установление влияния заместителей в 2-азабутадиенах на их превращение в обозначенные пятичленные гетероциклы;

д) синтез производных пирролина, оксазолина, имидазолина и тиазолина;

е) изучение механизмов обнаруженных превращений. Исходные соединения

Для синтеза 2-азабута-1,3-диенов был выбран ряд 2Н-азиринов 1 (рисунок 2). В их число входили 2,2-дизамещённые 3-арил-2Н-азирины, представленные 2-алкил-2Н-азирин-2-карбоксилатами 1а,о, (2#-азирин-2-ил)(пирролидин-1-ил)метаноном 1Ь, 2,2-диметилазирином 1с, 2-метил-2-фенилазирином Ы и спироциклическим азирином 1р. Была синтезирована серия 2Н-азиринов, монозамещённых по С2: в число таких азиринов входили 2-этилазирин 1е, 2-бензилазирин И, метил (азирин-2-ил)ацетат 1g, 2-метилазирины П-1 и 2-

фенилазирин 1ц. Была синтезирована пара азиринов 1п,п', содержащих циклопропильный заместитель при С2 и С3 соответственно. Кроме того, в работе представлен (2#-азирин-2-ил)карбинол 1Ь, производные которого также были использованы в работе: это ТМ8-замещённый азирин 1Ь' и азирин-содержащий эфир бензойной кислоты 1т. Наконец, использовались в работе два незамещённых по С2 азирина 1г,8.

Рисунок 2

РИ Ме 1а

МеО

о

1Ь

рь

РИ

N 1с

Ме Ме

С02Ме

1д

РИ

1И

он

РЬ

N

N

ОТМБ 1И1

1д

Группа 2#-азирин-2-карбоксилатов была генерирована из 5-алкоксиизоксазолов 6 в условиях катализа КЬЩ) непосредственно перед реакцией с диазосоединениями 2 (см. схему 52). Для этого был использован ряд изоксазолов 6, содержащих ароматические заместители в третьем положении, алкильные группы при С4 и алкокси-группы при С5 (рисунок 3):

МеО Ме ба

сЛ^рь

Ви'О Ме 6Ь

Ви'О „ Ме МеО Ме

О ^

РИ

6с

6с1

МеО Е1 бе

сА^рь

МеО Рг"

о-'У™

МеО

МеО С9Н19" Ме0 ^р-То1 МеО бд 6М

ОМе

N Ме

6у

6и ОМе

Также для синтеза 2-азабутадиенов был выбран круг диазосоединений 2, включавший в себя диалкилдиазомалонаты 2а,Ь, этил 2-диазо-2-цианоацетат 2е, эфиры диазофенилуксусных кислот 2е,1-к, пиридотриазол 2d и дифенилдиазометан 21 (рисунок 4):

N2 N2 N2

Ме02С^С02Ме ЕЮ2С"^С02Е1 РИ^оС^ме 2а 2Ь 2с

МеО

С02Ме

С02Ме

2.2 Синтез исходных соединений Синтез 2Н-азиринов

Получение 2Н-азиринов, использованных в настоящей работе, осуществлялось с помощью трёх синтетических подходов.

Синтез дизамещённых по С2 азиринов 1c,d,p осуществлялся по так называемому методу Небера [73]. Исходными соединениями в нем являются кетоны, в а-положении которых есть енолизуемый атом водорода. Такие кетоны переводятся в диметилгидразоны путём взаимодействия с несимметричным диметилгидразином, а полученные гидразоны кватернизуются с помощью метилиодида. Наконец, после отщепления протона в а-положении под действием основания, например, трет-бутилата калия, триметилгидразиний иодид циклизуется в 2Н-азирин (схема 49):

Схема 49

О

Ме2М,

N

Аг

Р2

Н^Ме,

I*1

АсОН

Аг

Р2

Ме3М? ,© N

Ме| ,

Е1,0 АГ Т

1с, Аг = РЬ, Р1 = Р2 = Ме, 60%

1с1, Аг = 4-МеОС6Н4, Р1=РИ, Р2 = Ме, 50%

1р, Аг = 3-СЮ6Н4, К1, Р2 = -(СН2)5-, 20%

Р

^ВиОК /-РгОН

дг Р2

N к

Исходными соединениями для синтеза монозамещённых по С2 азиринов 2e,f,i-l,п,п' выступили соответствующие Р-алкилстиролы, которые были получены по реакции Виттига. Они были превращены в иодазиды путём присоединения

молекулы ГЫэ. Полученные иодазиды вводили в реакцию с трет-бутилатом калия, в результате чего происходило элиминирование иодоводорода с образованием винилазидов. Далее они подвергались термолизу при кипячении в толуоле с образованием 2Н-азиринов (схема 50) [74].

Схема 50

Дг^^г^ ---Л .Я -к о

МеС1Ч, -10°С Аг Е^О, 0°С Аг^^"

I

толуол кипячение

N

1е, Аг = 4-МеОС6Н4, К = ЕЪ 56% Л Аг = 4-МеОС6Н4, К = Вп, 20%

¿V р-То1 11. Аг = РЬ. К = Ме, 40% 1 11 о/ 11. Аг = 4-МеОС6Н4, = Ме, 93%

■ N 1к, Аг = р-То1, К = Ме, 70%

11, Аг = 4-ВгС6Н4, К = Ме, 67% 1 п, Аг = То1, К = с-Рг, 6%

Схожим методом, из алкенов через дибромиды и винилазиды, осуществлялся синтез азиринов 1g,h,q (схема 51) [75].

Схема 51

Вг К1

Вг5 I к 1. №N3, ДМСО N3

РИ Вг

толуол кипячение

1д, Р = СН2С02Ме, 50% рк Я 111,(4 = СН2ОН, 73% V/

К = Р1п, 70% |У|

Метод синтеза азиринов 1, содержащих во втором положении одновременно алкильную и сложноэфирную группы, заключается в КИ(П)-катализируемой изомеризации соответствующих 5-алкоксиизоксазолов 6а-х (схема 52) [16]. Эта группа азиринов не выделялась из реакционных смесей и использовалась далее без дополнительной очистки. Азирин 1Ь содержащий при С2 амидную функцию был получен из 5-аминоизоксазола 6у с помощью Ре(П)-катализируемой реакции и выделялся с помощью колоночной хроматографии.

N

РЬ

Р N

Р11

Р^О

РМ2(ОАс)4 толуол,I°С

N

Р1

Р202С 1 /л эНи

Аг

Ме-

А1к02С Ме02С

А1к = Ме, *-Ви, /-Ви Р = Ме, р-То1

(") С02А1к

Синтез изоксазолов

5-Алкоксиизоксазолы могут быть получены двумя путями - нуклеофильным замещением хлора в 5-хлоризоксазолах c помощью алкоксидов щелочных металлов (метод А) и метилированием соответствующих изоксазол-5-(4Н)-онов диазометаном (для 5-метоксиизоксазолов, метод Б) (схема 53) [16]. 5-Хлоризоксазолы могут быть получены из изоксазолонов путём хлорирования трихлорокисью фосфора в присутствии триэтиламина. Изоксазолоны являются легкодоступными соединениями и могут быть синтезированы из кетоэфиров по реакции с гидроксиламином (схема 53). Ряд изоксазолонов был получен с помощью конденсации Кневенагеля между незамещёнными по положению 4 изоксазолонами и карбонильными соединениями, и полученные алкилиден - и арилиденизоксазолоны подвергались восстановлению с помощью NaBH4 до 4-алкилизоксазол-5-(4Н)-онов [76].

о " , А'

-Н I

о

л,

РЮН, амин

РО"М+

о'УАг

С1^\|к Мет°дА

МаВН4, МеОН, О °С'

МН20Н*НС1

0Е1 МеОН-НоО

Р0С13, 80 °С

с/уА|

О А1к

[СН2М2]

Е^О, 0 °С м

Метод Б МеО А1к

Синтез диазосоединений

Синтез диазосоединений 2a,c,d,f,g,j,k осуществлялся с помощью реакции диазопереноса из алкилмалоновых эфиров и метиловых эфиров арилуксусных кислот (схема 54) [76]. В качестве диазопереносчика был использован тозилазид, а в роли основания - триэтиламин (синтез соединения 2а) и ДБУ (синтез соединений 2^,к).

Схема 54

"со2Ме

ТэМ3, основание 0°С *

М2 2а, Р = С02Ме; 2Ь, Р = РИ

Д^ 21, И = 4-МеОС6Н4; 2д, Р = 4-021\10С61-14

К С02Ме 21 Р = нафталин-2-ил; 21, Р = 2-ВгС6Н4

Синтез триазолопиридина 2d осуществлялся в две стадии из 2-метил-6-хлорпиридина. Сначала проводился синтез метилового эфира (6-метилпиридин-2-ил)уксусной кислоты, который далее вводили в реакцию диазопереноса с тозилазидом (схема 55) [66].

Схема 55

1)АРА,-78'С|С1^М^пп_Ма ТзМз,ДБУ) С| Ц^ 2). С1С02Ме Ц^ 0°С

М=М

^ 2(1,85%

Синтез этил 2-диазо-2-цианоацетата 2е проводился также с помощью реакции диазопереноса из цианоуксусного эфира, однако в роли агента-диазопереносчика использовался гидрохлорид имидазол-1-сульфонилазида (схема 56) [77]:

Схема 56 сг

\=/ _ N2

МеСМ МС С02Е1

2е

Диазосоединения 2Ь,Ь,1,1 в настоящей работе использовались готовыми. Получив в распоряжение необходимые исходные соединения, мы приступили к поиску условий и реагентов для разработки методов синтеза пятичленных гетероциклов на основе 2-азабута-1,3-диенов.

2.3 Основно-промотируемые реакции 4-алкил-2-азабута-1,3-диенов в синтезе 1-пирролинов

Поиск целевых превращений мы решили начать с изучения основно-промотируемой реакции 4-алкил-2-азабута-1,3-диенов, продуктами которой могли бы стать производные 1-пирролина (схема 57).

Схема 57

Согласно литературным данным, существует большое число подходов к синтезу 1-пирролинов [78]. Они представлены следующими группами превращений (схема 58): а) синтезы 1-пирролинов через конденсации аминокетонов, б) синтезы на основе циклизаций О-замещённых оксимов, в) методы, основанные на нуклеофильном присоединении к алкинам, г) синтезы 1-пирролинов с помощью реакций циклоприсоединения. Кроме того, возможность образования структуры пирролина в результате циклизации азапентадиенильного аниона была продемонстрирована в литературном обзоре (схема 47).

Итак, разработку нового метода синтеза 1-пирролинов мы начали с получения электронодефицитного 2-азабутадиена 3а по реакции азирина 1а с диазомалоновым эфиром 2а в присутствии катализатора Rh2(OAc)4 в толуоле при 110 °С (схема 59). Азабутадиен 3а был выделен с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с выходом 93% и охарактеризован. (^-Конфигурация связи С=С была определена с помощью данных спектроскопии 1Н-1Н NOESY. Ранее [13] подобная селективность образования связи С=С в 2-азабутадиенах была объяснена с использованием расчётных данных: раскрытие соответствующего азириниевого илида протекает с меньшим барьером в 2-азабутадиен именно с транс-расположением сложноэфирной группы при С4 относительно ароматического заместителя при С3.

Схема 59

N

Ме

рь

С02Ме 1а

Ме02С

Ме02С^М2 РИ12(ОАс)4 )

толуол " Ме02С Ъ— 110 "С Ме02С—\

Ме02С

'Г

Ме02С 2а

Ме

Ме02С

N

У~С02Ме

РЬ

Ме

За, 93%

Особенностью 2-азабутадиена 3а является относительно медленная инверсия атома азота при комнатной температуре, что проявляется в уширении сигналов в спектрах ЯМР, относящихся к атомам водорода и углерода в составе сложноэфирных групп. Предположив, что процесс инверсии может влиять на протекание циклизации 2-азабутадиена 3а в 1-пирролин, мы решили оценить барьер инверсии атома азота. С помощью метода динамического ЯМР 1Н (рисунок 5) было проведено обнаружение точки коалесценции для 2-азабутадиена 3а и барьера инверсии атома азота в его составе. Из спектров видно, что в диапазоне температур 243-258 K сигналы протонов метильных групп фрагмента (MeO2C)2C=N представлены двумя узкими синглетами при 3.95 и 3.80 м.д., тогда как при

повышении температуры достигается точка коалесценции (около 283 К), и эти сигналы совмещаются в один уширенный синглет. На основе этих результатов оказалось возможным определить барьер инверсии, который составил около 14 ккал/моль.

Рисунок 5

I—|—I—[—I—|—I—|—I—|—I—|—I—]—I—|—I—[—I—|—I—|—I—|—I—|—I—]—I—|—I—[—

3.98 3.96 3.94 3.92 3.90 3.88 3.86 3.84 3.82 3.80 3.78 3.76 3.74 3.72 3.70 3.68

ррт

Принимая во внимание достаточно высокий выход азабутадиена 3а, было решено проводить синтез 1-пирролина 4а в однореакторном режиме, для чего необходимо было провести оптимизацию условий получения 1 -пирролинов (таблица 1). Азабутадиен 3а оказался стабилен при нагревании в толуоле без каких -либо добавок. Нагревание при 110 °С в присутствии такого основания, как 1,8 -диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ, 0.5 экв.), обеспечивало образование целевого 1-пирролина 4а с выходом 54% (опыт 2). Была изучена зависимость выхода 4а от количества основания, и оказалось, что 1 мольный эквивалент ДБУ обеспечивал наибольший выход пирролина 4а (опыт 3) за вдвое меньшее время, чем в опыте 2, тогда как увеличение количества ДБУ до 2 эквивалентов понижало выход пирролина 4а более, чем в два раза (опыт 4). Это может быть объяснено побочными реакциями уже образовавшегося в реакционной смеси пирролина в присутствии избытка ДБУ. Реакция с менее основным триэтиламином протекала гораздо дольше, при этом

выход пирролина снижался незначительно, тогда как использование стерически загруженного основания Б1РЕА привело к снижению выхода продукта до 11% при практически полной конверсии исходного азабутадиена (опыты 5, 6). Реакция с трет-бутилатом калия (опыт 7) привела к очень низкому выходу пирролина, что можно объяснить конкурирующими реакциями с участием сложноэфирных групп. Использование ДБУ при пониженных температурах (опыты 8, 9) было также менее эффективным. Таким образом, оптимальными условиями синтеза пирролина 4а стало нагревание азабутадиена в толуоле при 110 °С в присутствии 1 экв. ДБУ.

Таблица 1

Ме02С^1Ч2 Т^РЬ Ме02С 2а Ме—[ -► С02Ме РИ2(ОАс)4 1а толуол 110 °С Ме02С Ме02С ^—рь Ме02С-д - Ме За условия ) Ме°2С^М<^РИ толуол * МеР2С \ / С02Ме 4а

Опыт Основание Условия Выход 4а, %

1 - 110 °С, 6 ч следы

2 ДБУ (0.5 экв.) 110 °С, 6 мин 54

3 ДБУ (1 экв.) 110 °С, 3 мин 75

4 ДБУ (2 экв.) 110 °С, 2 мин 34

5 №1з (2 экв.) 110°С, 10ч 60

6 Б1РЕА (1 экв.) 110°С, 10ч следы

7 Г-БиОК (1 экв.) 110 °С, 6 ч 11

8 ДБУ (1 экв.) 80 °С, 8 мин 45

9 ДБУ (2 экв.) 20 °С, 24 ч 20

Используя найденные подходящие условия, мы провели также масштабирование синтеза 1-пирролина 4а из 1 ммоль исходного азирина 1а, при этом выход пирролина снизился незначительно - до 57% (схема 60). Кроме того, в этом эксперименте нам удалось выделить и побочный продукт реакции -дигидроазет 5а, результат термической 4я-циклизации азабутадиена 4а.

Ме

С02Ме 1а (1 ммоль)

ph Ме02С 2а -- М

vf 2 МеО,С

Rh2(OAc)4 Ме0г(

Ме02С Ме02С-\—N

толуол, 110 °С

Ме^К

Ме02С 1

5а, 19%

Убедившись, что основно-промотируемая циклизация 4-метил-2-азабутадиена 3а может быть использована для синтеза 1-пирролина 4а, мы приступили к изучению границ применимости реакции (схема 61). Оказалось, что 2-азабутадиены с меньшей СН-кислотностью, чем у 3а, также могут превращаться в 1-пирролины в основных условиях. Так, третичная амидная группа в четвёртом положении 2-азабутадиена выдержала условия реакции, и в результате его взаимодействия с ДБУ был получен пирролин 4b. С хорошими выходами получены 1-пирролины 4c-f, содержащие метильные и фенильные заместители при С3 и С4; удалось ввести и сложноэфирную группу в положение 4 пирролина 4g, структура которого была доказана данными РСА (рисунок 6). Таким образом, оказался возможным селективный синтез региоизомерных пирролинов, что является достоинством разрабатываемого метода. Было обнаружено, что лёгкость циклизации зависит от природы заместителя в четвёртом положении 2-азабутадиена. Тогда как пирролины 4a,g содержащие сложноэфирную группу, образуются в течение нескольких минут при 110 °C, то пирролины 4d,f, в состав которых входит фенильная группа, получались из соответствующих 4-фенил- и 4-бензилазабутадиенов уже в течение десятков минут при 130 °C. Первоначальная попытка синтезировать 4-гидроксипроизводное 4h напрямую из 2-(гидроксиметил)азирина 1h и диазомалонового эфира не увенчалась успехом -реакция протекала неселективно и осмолялась, поэтому для синтеза гидроксипирролина 4h был использован ТМЗ-защищённый азирин 1h'. Такой шаг позволил нам получить пирролин 4h, но с низким выходом, при этом группа TMS удалялась в условиях реакции.

Г о

Аг Р02С 2

¿з

Rh2(OAc)4 1 толуол

110 °С

КуМ Аг

ко2с Х,К2

ДБУ

толуол 110 °С