Оптимизация организационно-методических аспектов получения, транспортировки и подготовки к хранению гемопоэтических стволовых клеток периферической крови для аутологичной трансплантации пациентам с множественной миеломой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Степанов, Андрей Александрович

• Степанов, Андрей Александрович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Степанов, Андрей Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Получение ГСК из периферической крови методом лейкоцитафереза

1.1.1 Определение оптимального момента для проведения лейкоцитафереза

1.1.2 Объем обработанной крови и кратность выполнения лейкоцитафереза

1.2 Транспортировка нативпых ГСК

1.2.1 Влияние продолжительности транспортировки на ГСК

1.2.2 Холодовая цепь при транспортировке ГСК

1.2.3 Влияние низкочастотных вибраций на ГСК

1.3 Редукция объема трансплантационного материала

1.3.1 Целесообразность выполнения редукции объема материала ■

1.3.2 Влияние редукции объема материала на ГСК

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика пациентов, порядок получения и работы с материалом

2.2 Лабораторные методы исследования

2.3 Методы математической статистики

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Результаты оптимизации процесса получения ГСК

3.1.1 Определение оптимального момента для проведения лейкогщтафереза

3.1.2 Управление продолэ/сительностью лейкоцитафереза

3.1.3 Алгоритм пролонгирования процедуры лейкоцитафереза

3.2 Оценка влияния продолжительной транспортировки на ГСК

3.2.1 Метод расчета трансплантационной дозы, с учетом снижения способности ГСК к восстановлению кроветворения в процессе

транспортировки

3.2.2 Результаты клинической апробаг{ии метода расчета

3.3 Влияние редукции объема трансплантационного материала на ГСК

3.3.1 Эффективность редукции объема материала

3.3.2 Негативное влияние редукции объема материала на ГСК

3.3.3 Клиническая апробация результатов редукции объема материала

3.3.4 Метод оптимизации процесса подготовки трансплантационного материала к криохраненшо

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение 1. Протокол выполнения лейкоцитафереза на НаетопейсБ МСБ+

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация организационно-методических аспектов получения, транспортировки и подготовки к хранению гемопоэтических стволовых клеток периферической крови для аутологичной трансплантации пациентам с множественной миеломой»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Множественная миелома (ММ) — опухолевое заболевание, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией клональных клеток, обусловленной хромосомными нарушениями и патологией стромалыюго микроокружения, и присутствием моиоклонального протеина в крови и/или моче. Частота ММ в популяции составляет 5-10 на 100 ООО населения в год. При этом доля больных ММ равна 10-13% от всех пациентов с гемобластозами.

Медиана общей выживаемости у нелеченых больных составляет всего 6 месяцев, а при применении стандартных программ химиотерапии она достигает 37 - 42 месяцев [27; 40]. Однако наибольших успехов удается достигнуть с помощью высокодозной химиотерапии (ВДХТ). По сравнению со стандартными курсами, ВДХТ позволяет улучшить показатели общей выживаемости и полной ремиссии [49; 80]. Успехи в лечении ММ позволяют назвать ВДХТ «золотым стандартом», но только для первичных пациентов моложе 65 лет [4]. Указанные ограничения также связаны с тем, что ВДХТ сопровождается глубоким угнетением кроветворения, что обуславливает опасные для жизни осложнения. Поэтому данное лечение выполняется с последующей аутотрансплантацией ГСК, что позволяет восстановить кроветворение в короткие сроки и значительно снизить риски летальности связанные с терапией. Следовательно, результат терапии зависит, в том числе, от качества выполнения трансплантации ГСК.

Первые попытки восстановления кроветворения с помощью клеточной трансплантации предпринимались достаточно давно. Еще в 1939 году группа американских врачей под руководством Е. Osgood внутривенно

вводили донорский костный мозг при апластических анемиях с целыо стимуляции кроветворения. В последующие годы концепция разработанного Е. Osgood метода терапии гематологических заболеваний являлась основой в многочисленных исследованиях. Однако, несмотря на отсутствие значимого клинического эффекта, большинство попыток клеточной терапии в 40 - 50 годы по-прежнему выполнялось с использованием только донорского материала. Лишь в 1959 году Е. Thomas и J. Ferrebee сообщили об успешной трансплантации костного мозга от однояйцевого близнеца пациенту с лейкозом в терминальной стадии после тотального облучения [87]. Кроветворение у пациента было восстановлено, а ремиссия продлилась 4 месяца. Данный клинический опыт и результаты исследований на сингенных животных показали, что проблема совместимости имеет большое значение в успешности выполнения трансплантации. Решение этой проблемы заняло еще десятилетие, пока было сформировано окончательное представление об HLA-совместимости и были разработаны методы гистотипирования данных антигенов.

Трудности, связанные с подбором донорского костного мозга, привели к тому, что все больше исследователей делали выбор в пользу терапии с применением аутологичной трансплантации. Однако материал костного мозга, полученный у самого пациента, потенциально может быть контаминирован клетками-предшественниками опухолевого роста, а процедура миелоэксфузии высокоинвазивна для больного, что делает данный источник ГСК не перспективным для выполнения аутотрансплаптации.

Альтернатива костному мозгу была найдена, после того как в 1964 году J. Cavins в биологических испытаниях показал, что с помощью аутологичной лейкоцитарной взвеси, полученной из периферической крови, можно эффективно восстановить кроветворение после летальных доз

облучения [38; 39]. Однако для получения значимого клинического эффекта требовалось выполнение многократных и объемных инфузий материала, полученного из периферической крови, а методы лабораторной оценки способности данного материала восстанавливать кроветворение еще только совершенствовались. Всё это затрудняло внедрение данного подхода в клиническую практику. И только в 1971 году К. МсСгесИе впервые получил колонии ГСК из образцов периферической крови, а с помощью афереза показал возможность увеличения количества данных колоний в полученном материале [69].

Следующий шаг, который окончательно определил перспективность применения аутологичных ГСК периферической крови в клинической практике, был сделан в 1976 году, когда С. ШсЬгпап с коллегами обнаружили 20-кратное увеличение КОЕ-ГСК в периферической крови пациентов после применения прерывистых курсов цитостатической терапии. Путем последующего афереза авторам удалось собрать значительное количество ГСК [77]. Предложенный авторами метод мобилизации ГСК в периферическую кровь получил еще более широкое применение, после того как в 1987 году были получены рекомбинантные формы колониестимулирующего фактора (КСФ), а в 2000 году было показано, что комбинированное применение цитостатических препаратов и КСФ еще более эффективно [72].

Параллельно совершенствовались и методы цитафереза. С начала 70-х годов на смену классическому центрифугированию по методу П. Рубинштейна, позволяющему обрабатывать ограниченный объем крови, пришли методы аппаратного цитафереза. Новая технология позволила работать с непрерывным потоком крови от пациента. При этом за короткое время обрабатывалось несколько ОЦК.

Таким образом, проблема выделения ГСК из периферической крови была решена. Внедрение данного вида лечения в практику потребовало почти 100 лет исследовательских работ в различных направлениях медицинской науки: гематология, трансфузиология, онкология и фармакология [5; 35; 66; 68; 88].

Следует отметить, что ММ па сегодняшний день является основным показанием для выполнения аутологичной трансплантации ГСК периферической крови [73]. Кроме того, в последние годы было показано, что применение повторных курсов ВДХТ с поддержкой АутоТГСК при ММ более эффективно [9; 28; 84]. Однако данный подход увеличивает в 2 раза необходимое для восстановления кроветворения количество трансплантируемых ГСК. Это обуславливает особые требования к проведению процедур, направленных на получение и сохранение дозы ГСК, необходимой для трансплантации пациентам с множественной миеломой. Многочисленные исследования протоколов мобилизации ГСК и подходов к хранению не позволили на сегодняшний день обеспечить предсказуемые и стабильные результаты применения АутоТГСК в лечении ММ. Доля неудачных аферезов по разным данным составляет 23 - 34%. Однако если даже трансплантационная доза получена, то в процессе хранения часто наблюдается ее значительное снижение, что в итоге может привести к увеличению сроков восстановления кроветворения в отдельных случаях до нескольких месяцев [11], что крайне не желательно.

Далеко не у всех пациентов удается получить количество ГСК достаточное для двукратной трансплантации. Эти трудности связаны с динамикой выхода ГСК в периферическую кровь, весьма индивидуальной вследствие специфических изменений костного мозга в результате заболевания, предшествующего лечения и возраста пациента [11; 85].

Влияние данных факторов на эффективность медикаментозной мобилизации хорошо изучено, однако разработанные на сегодняшний день протоколы мобилизации не позволяют окончательно решить данную проблему. Поэтому последствия резистентности к препаратам Г-КСФ приходится решать уже в ходе лейкоцитафереза. Резистентность к мобилизации часто делает невозможным получить трансплантационную дозу в результате однократного лейкоцитафереза, что вынуждает увеличивать как продолжительность самой мобилизации, так и количество операций. С клинической точки зрения целесообразнее получить трансплантационную дозу путем однократного, своевременно выполненного лейкоцитафереза с минимальной продолжительностью медикаментозной мобилизации, что выгоднее и экономически. В связи с этим, совершенно очевидно, что оптимизация данного этапа должна быть направлена на выработку алгоритма, который позволит правильно решать эти вопросы в конкретной клинической ситуации. Наконец, это позволит расширить группу пациентов с ММ, которым может быть проведена успешная трансплантация ГСК.

Ограниченное применение АутоТГСК у больных с ММ в России имеет и другие причины - организация лечения пациентов из регионов в федеральных центрах не удовлетворяет существующие потребности в актуальные сроки. Данное лечение наиболее эффективно в первые месяцы заболевания, что легче обеспечить в регионе проживания пациента. Однако в региональных учреждениях, способных выполнять ВДХТ, обычно отсутствуют подразделения заготовки и хранения трансплантационного материала. Их дополнительное оснащение потребует масштабной программы финансирования и подготовки большого числа специалистов, что экономически нецелесообразно. Альтернативный вариант - создание региональных центров по заготовке и хранению трансплантационного

материала, что позволит внедрить данный вид лечения сразу в нескольких удаленных стационарах региона. Такая работа предполагает транспортировку полученного у пациента концентрата ГСК в пределах региона [17]. Поэтому важной задачей является обеспечение оптимальных условий выполнения транспортировки с целью сохранения способности ГСК восстанавливать кроветворение.

Обеспечение трансплантационным материалом сразу несколько клинических учреждений региона по описанной схеме требует объемного хранилища, что может значительно влиять на стоимость хранения. Оптимизация подготовки материала к хранению может включать редукцию его объема. Кроме того, уменьшение объема трансплантационного материала целесообразно и с клинической точки зрения. Большой объем сложнее трансплантировать - вместе с ГСК в организм пациента вводится больше продуктов гемолиза и криопротектора, что, по мнению некоторых авторов, обуславливает клинически значимые осложнения при трансплантации [30; 43; 54; 55; 56; 70; 92]. Однако редукция объема трансплантационного материала допустима только при условии сохранения способности ГСК к кроветворению.

Следует полагать, что проведение исследований в данном направлении с использованием доступных и простых для применения методов исследования будет способствовать оптимизации процессов, направленных на обеспечение трансплантационным материалом больных, которым показано проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, что, в свою очередь, приведет к повышению эффективности лечения больных.

Цель исследования:

Оптимизировать методический подход к получению, транспортировке и подготовке к хранению гемопоэтических стволовых клеток периферической крови для аутологичной трансплантации пациентам с множественной миеломой.

Для решения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Повысить эффективность лейкоцитафереза при резистентности к медикаментозной мобилизации у пациентов с множественной миеломой, которым показана аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

2. Выявить оптимальные условия транспортировки нативного лейкоконцентрата, содержащего гемопоэтические стволовые клетки для аутотрансплантации.

3. Оценить влияние продолжительности транспортировки на свойства нативных гемопоэтических стволовых клеток для аутотрансплантации.

4. Оценить влияние редукции объема трансплантационного материала для аутотрансплантации на свойства гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна

Выявлено, что компенсаторные возможности костного мозга в условиях медикаментозной мобилизации позволяют сохранить высокую концентрацию ГСК в периферической крови, несмотря на их интенсивный отбор при выполнении аппаратного лейкоцитафереза.

Впервые установлено, что при транспортировке в течение суток, пролиферативный потенциал ГСК снижается в зависимости от времени, несмотря на сохранение их абсолютного количества.

Получены новые данные о влиянии концентрации лейкоцитов на сохранность ГСК на этапе введения криопротектора. Впервые показано, что

высокая концентрация ядросодержащих клеток (ЯСК) лейкоконцентрата коррелирует (г = 0,6) с низкой сохранностью ГСК после введения ДМСО. Чем меньше относительный объем плазмы в материале, тем выше начальная концентрация ДМСО в момент его введения, что ведет к высокой осмолярности и цитолизу ГСК.

Практическая значимость

Разработан и апробирован протокол выполнения лейкоцитафереза с учетом динамики мобилизации ГСК из костного мозга в периферическую кровь. Установлено, что в конце программы лейкоцитафереза концентрация ГСК в периферической крови позволяет продолжить процедуру и получить необходимую трансплантационную дозу. При проведении клинической апробации пациентам резистентным к медикаментозной мобилизации удалось уменьшить кратность лейкоцитафереза и сократить курс применения препаратов Г-КСФ.

Разработан метод расчета трансплантационной дозы ГСК с учетом снижение их способности к кроветворению при продолжительной транспортировке нативного материала.

Оптимизированы показания к редукции объема трансплантационного материала с учетом снижения количества ГСК и их пролиферативного потенциала при этом методе обработки. Разработан метод коррекции лейкоцитоза трансплантационного материала, что позволяет улучшить сохранность ГСК на этапе введения криопротектора.

Внедрение результатов работы в практику

На основании полученных результатов внесены изменения в Стандартные операционные процедуры Автономного учреждения

«Югорский НИИ клеточных технологий» г. Ханты-Мансийска. Разработан и утвержден Протокол выполнения лейкоцитафереза. Основные положения диссертации обосновали внедрение в практику учреждения системы этапного контроля качества трансплантационного материала.

Всего с 2011 по 2014 гг. в «Югорском НИИ клеточных технологий» выполнено более 50 аутологичных трансплантаций ГСК. Кстановлено, что разработанный методический подход актуален при выполнении АутоТГСК как пациентам с множественной миеломой, так и при других онкогематологических заболеваниях.

Результаты работы внедрены в практику работы Государственного Бюджетного Учреждения Здравоохранения «Банк стволовых клеток Департамента здравоохранения г. Москвы» и Государственного учреждения здравоохранения Самарской области «Клинический центр клеточных технологий» г. Самара.

Апробация диссертации и публикации результатов

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 14-й Международной конференции «Новое в трансфузиологии: нормативные документы и технологии», г. Москва, 16 мая 2013 года; П Конгрессе гематологов России, г. Москва, 17-19 апреля 2014 год.

Апробация диссертационной работы проведена на межлабораторном заседании в ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА России», г. Санкт-Петербург, 22 мая 2014 г.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 4 - в изданиях рекомендованных ВАК РФ для публикации диссертационных материалов. Результаты работы опубликованы в материалах: I Конгресса

гематологов России, 2-4 июля 2012 г., Москва; конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», 24-25 октября 2012 г., Санкт-Петербург; VI Ежегодного Международного Симпозиума «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий», 11-12 октября 2013 г., Москва; II Конгресса гематологов России, 17-19 апреля 2014 г., Москва.

Личный вклад соискателя в выполнение работы

Автором лично выполнялись: планирование исследований; лабораторные анализы количества ГСК и их пролиферативного потенциала, световая микроскопия в камере Горяева; ведение первичной документации и сбор информации из историй болезни; анализ полученных данных, статистическая обработка и обобщение результатов; разработка новых рабочих протоколов и методов; контроль над внедрением в практику.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с множественной миеломой, имеющим резистентность к медикаментозной мобилизации, выполнение лейкоцитафереза при концентрации ГСК в периферической крови < 45 ГСК/мкл не позволяет получить двукратную трансплантационную дозу (6x106/кг).

2. Концентрация ГСК в периферической крови > 10 ГСК/мкл по окончанию программы лейкоцитафереза позволяет пролонгировать операцию с целью получения двукратной трансплантационной дозы. Данный подход сокращает продолжительность медикаментозной мобилизации и исключает необходимость в повторном лейкоцитаферезе на следующий день.

3. Транспортировка лейкоконцентрата при температуре +24°С, в сравнении с температурой +4°С, позволяет уменьшить цитолиз ядросодержащих клеток на 9% через 12 часов и на 12% через 24 часа. Низкочастотные вибрации,

возникающие при транспортировке, не влияют на цитолиз лейкоцитов, на количество ГСК и их пролиферативный потенциал.

4. Транспортировка в течение суток не влияет на количество ГСК, но снижает их пролиферативный потенциал. Через 6 часов величина снижения пролиферативного потенциала составляет 16±1,2%, через 12 часов -37±4,1%, через 24 часа - 62±6,1%.

5. Редукция объема трансплантационного материала ведет к потере 23% ГСК на этапе плазмоэкстракции и уменьшению их способности к кроветворению на 47%. Увеличение концентрации лейкоцитов в результате редукции объема материала ведет к снижению сохранности ГСК при добавлении криопротектора ДМСО.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1Л Получение ГСК из периферической крови методом лейкоцитафереза

Проблематика необходимого количества ГСК для восстановления кроветворения после ВДХТ широко обсуждается. Так, например, мониторинг клеточного состава периферической крови в раннем посттрансплантационном периоде у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, показал, что сроки восстановления у них гемопоэза прямо коррелируют с дозой трансплантированных ГСК [34; 50; 76; 83; 91]. При этом доза ГСК, необходимая для восстановления кроветворения, по различным данным составляет 2-3x106 ГСК/кг массы тела [31].

Пациентам с множественной миеломой часто показано выполнение повторных курсов ВДХТ с применением АутоТГСК после каждого [28; 84]. При этом рекомендуется заранее заготовить количество ГСК достаточное для двукратной трансплантации, так как повторная заготовка клеток между двумя курсами ВДХТ не всегда возможна [33]. Данные обстоятельства обуславливают особые требования к величине трансплантационной дозы ГСК, которую необходимо заготовить для последующей двукратной аутотрансплантации. Таким образом, пациентам с множественной миеломой необходимо заготовить 4 - 6 х 106 ГСК/кг массы тела, что необходимо сделать в течение однократного курса медикаментозной мобилизации.

Сбор ГСК в ходе их мобилизации осуществляют автоматическим клеточным сепаратором при помощи операции лейкоцитафереза периферической крови. Однако, несмотря на развитие аппаратного лейкоцитафереза и протоколов медикаментозной мобилизации в современной клинической практике, получить достаточную для аутотрансплантации дозу ГСК из периферической крови пациентов удается

не всегда [3]. По разным данным у 5 - 45% онкогематологических больных не удается получить даже минимального количества ГСК, достаточного для одиночной АутоТГСК. Учитывая, что при множественной миеломе необходимо заготовить количество ГСК достаточное для двукратной трансплантации, доля неудачных попыток заготовки достигает 40 - 66% [61; 74].

Эти трудности связаны с кинетикой мобилизации ГСК в периферическую кровь, весьма индивидуальной вследствие специфических изменений костного мозга в результате заболевания, проводившегося лечения и возраста пациента [25; 31; 67; 85; 93].

В том числе по этим причинам клиницисты предпочитают назначать данный вид лечения молодым пациентам, не получавшим до этого терапию алкилирующими противоопухолевыми препаратами, вызывающими склерозирование костного мозга. Однако даже такой строгий отбор пациентов для аутотрансплантации не гарантирует отсутствие трудностей при получении ГСК.

Последнее десятилетие основная ставка была сделана на разработку и исследование эффективности различных протоколов медикаментозной мобилизации. Основной любого современного протокола является гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), который применяется либо в монорежиме, либо в сочетании с цитостатическими препаратами. Применение цитостатических препаратов перед курсом Г-КСФ не только увеличивает выход ГСК, но в том числе позволяет собрать материал с низким риском контаминации опухолевыми клетками и обедненный зрелыми лейкоцитами. Данные преимущества комбинированных схем мобилизации ГСК в сравнении с монорежимом сделали их наиболее распространенными в клинической практике [9; 72].

На сегодняшний день разработан принципиально новый препарат -антагонист CXCR4 (Плериксафор, Plerixafor). Препарат способен конкурентно блокировать молекулы адгезии на ГСК, что вызывает выход клеток из костного мозга с током крови. Применение Плериксафора, в сочетании с препаратами Г-КСФ, по некоторым данным [44; 45; 46; 48] позволяет решить проблему резистентности к медикаментозной мобилизации и тем самым повысить эффективность лейкоцитаферезов. Однако в некоторых исследованиях было показано, что не всегда с помощью данного препарата удается добиться ответа на мобилизацию [37; 76]. В фазе III клинических многоцентровых исследованиях было показано, что у больных с множественной миеломой, в группе с использованием Плериксафора, доза бхЮ6 ГСК/кг массы тела была получена в результате однократного лейкоцитафераза в 72% случаев. Следовательно, у оставшихся 28% пациентов проблема резистентности к мобилизации ГСК не была решена.

Таким образом, на сегодняшний день, трудности, возникающие в ходе медикаментозной мобилизации, приходится разрешать уже в ходе выполнения лейкоцитафереза.

В то время как прогностические факторы, влияющие на успех мобилизации, хорошо изучены, и разработаны многочисленные протоколы медикаментозной мобилизации, последующий лейкоцитаферез по-прежнему воспринимается как стандартная процедура не связанная с индивидуальной кинетикой ГСК в периферической крови в процессе операции. Наиболее спорными вопросами при получении трансплантационного материала является определение момента для проведения лейкоцитафереза, выбор оптимальной скорости обработки крови и кратности данной операции. Использование четкого методического алгоритма проведения лейкоцитафереза, обоснованного индивидуальной кинетикой ГСК в

кровотоке, позволит правильно решать эти вопросы в конкретной клинической ситуации.

1.1.1 Определение момента начала процедуры лейкоцитафереза

Комбинированные протоколы медикаментозной мобилизации предполагают однократное введение цитостатического препарата, после чего на 5-е сутки начинается подкожное введение Г-КСФ. Иногда, с целью снижения риска контаминации трансплантата опухолевыми клетками, введение Г-КСФ начинают только после достижения лейкоцитопении <1x109/л. Обычно на 3-й день введения Г-КСФ концентрация ГСК в периферической крови начинает повышаться, с пиком на пятый — шестой день. При максимальной концентрации ГСК целесообразно проведение операции лейкоцитафереза [62; 72].

Хорошо известно, что количество собранных ГСК зависит от их концентрации в периферическом кровотоке [47; 41; 59]. По-прежнему считается, что минимальная концентрация ГСК в периферической крови, при которой возможен сбор достаточной трансплантационной дозы, составляет >10 ГСК/мкл [16]. Такая рекомендация в значительной мере является условной, так как для каждого пациента требуется индивидуальная трансплантационная доза ГСК, определяемая массой тела и планом лечения, например - необходимостью проведения двойной трансплантаций, как это показано пациентам с множественной миеломой. Кроме того, не исключено, что в каждые последующие сутки концентрация ГСК в крови будет повышаться, и окажется, что лейкоцитаферез проведен преждевременно. В то же время, существует риск снижения концентрации ГСК в последующие дни, и в таком случае откладывание операции лейкоцитафереза не позволит собрать достаточную трансплантационную дозу.

Некоторые клиники в ходе стимуляции начинают мониторинг количества ГСК только после нарастания лейкоцитоза периферической крови более 1><109/л, считая, что до этого момента концентрация ГСК в периферической крови недостаточна и будет нарастать, что происходит далеко не всегда. Получены данные подтверждающие, что динамика восстановления количества лейкоцитов при мобилизации не коррелирует с выходом ГСК в периферический кровоток [22; 23]. С учетом вышесказанного, актуальна оптимизация протокола лабораторного контроля количества ГСК в периферической крови пациента при проведении мобилизации и создание основанного на нем прогнозирования результата лейкоцитафереза. Это позволит правильно определить момент для сбора трансплантационного материала.

1.1.2 Объем обработанной крови и кратность выполнения лейкоцитафереза.

Количество ГСК, полученных при лейкоцитаферезе, зависит от объема обработанной крови, исходной концентрации ГСК в периферической крови и кинетики этой концентрации во время самой операции. Если аппарат для цитафереза дает стабильные результаты получения ГСК, то зная их исходное количество в периферической крови и кинетику выработки во время операции, можно, изменяя объем обработанной крови, рассчитывать на получение предсказуемого количества трансплантационного материала.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Степанов, Андрей Александрович, 2015 год

Список литературы

1. Абдулкадыров, K.M. Наш опыт по заготовке, тестированию и хранению гемопоэтических клеток пуповинной крови / K.M. Абдулкадыров, H.A. Романенко, Е.А. Селиванов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2006. —№1(3).

2. Алексеев, С.М. Оценка факторов, влияющих на эффективность мобилизации гепомоэтических стволовых клеток при трансплантации : дис. канд. мед. наук: 14.00.29 / Алексеев Сергей Михайлович. Санкт-Петербург. - 2009. - 105 с.

3. Афанасьев, Б.В. Методика пересадки кроветворных периферических клеток в клинике: Методическое пособие для врачей-онкологов, гематологов и науч. Работников / Б.В. Афанасьев, Т.С. Забелина, J1.C. Зубаровская - Санкт-Петербург. - 1996. - 14 с.

4. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома (лечение первичных больных): обзор литературы и собственные данные. Часть II / С.С. Бессмельцев // Клиническая онкогематология. - 2013. - Т. 6. - №4. - С. 379-414.

5. Воробьев, А.И. Современная схема кроветворения / А.И. Воробьев, И.Л. Чертков // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1973. -№10. - С. 12

6. Галль, Л.Н. Механизм межмолекулярной передачи энергии и восприятия сверхслабых воздействий химическими и биологическими системами / Л.Н. Галль, // Биофизика. - 2009. - Т. 51. Вып. 3. - С. 563 -574.

7. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / Г. Стентон - Москва: Практика. - 1999. - 459 с.

8. ГОСТ Р 7.0.11-2011 Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Издания. Диссертация и автореферат диссертации. Структура и правила оформления. - М.: Стандартинформ. — 2011. — 5 с.

9. Дарская, Е.И. Эффективность терапии пациентов с множественной миеломой, получавших в качестве первой линии трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток / Е.И. Дарская, Н.Э. Марами-Зонузи, Ю.С. // Онкогематология. - 2014. - №1 - С. 6 - 10.

Ю.Доценко, О.И. Влияние низкочастотной вибрации на кислотную резистентность эритроцитов / О.И. Доценко, A.M. Мищенко // Вестник Днепропетровского Университета. Биология. Экология. - 2011. - Вып. 19, T. 1.-С. 22-23.

11.Заготовка трансплантата для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток онкогематологическим больным: частота и причины неудачных сборов / C.B. Грицаев, A.A. Кузяева, C.B. Волошин и др. // Российский Медицинский Журнал «Онкология». -2013.-№1.-С. 30-36.

12.Инструкция по заготовке и консервированию донорской крови: Утверждена Минздравом РФ 29.05.1995. [Электронный ресурс]. URL: http://russia.bestpravo.ru/fedl995/data03/texl4688.htm (дата обращения: 30.09.2014).

13.Клиническая физиология искусственной гипотермии / Е.Е. Литасова, Ю.А. Власов, Г.Н. Окунева и др. / Под редакцией академика РАМН E.H. Мешалкина - Новосибирск. - 1997. - 564 с.

14.Кобзева, И.В. Комплексная оценка качества криоконсервированных ГСК пуповипной крови для клинического применения : дис. канд. мед.

наук: 14.01.21 / Кобзева Ирина Владимировна. - Санкт-Петербург. -2014.- 124 с.

15.Приказ Минздрава РФ от 25.07.2003 № 325 «О развитии клеточных технологий в Российской Федерации»: зарегистрировано в Миюсте РФ 01.08.2003 № 4939. - [Электронный ресурс]. URL: http://zakon.law7.ru/base60/part0/d60ru0599.htm (дата обращения: 30.09.2014).

16.Пугачев A.A. Особенности восстановления кроветворения после различных видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток : дис. канд. мед. наук: 14.00.29 / Пугачев, Александр Александрович. -Санкт-Петербург. - 2007. - 190 с.

17.Рабинович В.И. Организация и технологическое обеспечение аутологичной трансплантации стволовых клеток (методические рекомендации) / под редакцией член-корреспондента РАМН Е.А. Селиванова. - Санкт-Петербург: Балтийский медицинский образовательный центр. - 2011. - 52 с.

18.Руководство по организации, обслуживанию и использованию оборудования холодовой цепи для крови. Безопасная кровь и продукты крови. Всемирная организация здравоохранения. - [Электронный ресурс]. URL: http://www.who.int/bloodsafety/testing_processing/Manuel GestionMaint_web_ru.pdf (дата обращения 30.09.2014).

19.Юрасов, C.B. Выделение гемопоэтических стволовых клеток из пуповинной крови человека для трансплантации / C.B. Юрасов, Е.Б. Владимирская, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология -1997. - Т.42. -№2. - С. 10 - 15.

20.Abdel-Mageed, A. Feasibility of umbilical cord blood unit collection and processing for volume reduction and thawing: Effect on cell loss, viability

and clonogenic potential / A. Abdel-Mageed, C.E. Hutcheson, R.C. Braylan // Blood. - 1997. - Vol.90. - N10. - P. 321 b (4195).

21.Abdel-Mageed, A. Effect of temperature variation on cell number, viability and clonogenic potential / A. Abdel-Mageed, M.L.U. Rosalio, C.E. Hutcheson // Blood. - 1997. - Vol. 90. - N. 10. - P. 321 b (4194).

22.Alexeev, S.M. Factors influencing peripheral stem cell mobilization in patients with hematological and oncological malignancies / S.M. Alexeev, M.A. Estrina, N.V. Stancheva et al. // Bone marrow Transplantation. -March, 2006. - vol. 37. - suppl. 1. - P. 321 - 322.

23.Alexeev, S.M. Factors influencing stem cell mobilization in patients with hematologic malignancies and solid tumors / S.M. Alexeev, E. Babenko, M.A. Estrina // Cellular Therapy and Transplantation. - 2009 - Vol. 1. - № 3.-P. 61 -65.

24.Alonso, J.M. Simple and reliable procedure for cord blood banking, processing, and freezing: St Louis and Ohio Cord Blood Bank experiences / J.M. Alonso, D.M. Regan, C.E. Johnson et al. // Cytotherapy. - 2001. - Vol. 3. - No. 6 - P. 429-433.

25.Ameen, R.M. Factors associated with successful mobilization of progenitor hematopoietic stem cells among patients with lymphoid malignancies / R.M. Ameen, S.H. Alshemmari, D. Alqallaf // Clin. Lymphoma Myeloma. - 2008. -Vol. 8 (2).-P. 106-110.

26.Anderlini, P. Clinical toxicity and laboratory effects of granulocyte colony-stimulating factor mobilization and blood cell apheresis from normal donors, and analysis of charges for the procedure / P. Anderlini, D. Przepiorka, D. Seong // Transfusion. - 1996. - N.36. - P. 590 - 595.

27.Attal, M. Allogenic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: long term follow-up in a single centre / M. Attal, J.L. Harousseau, T. Facon // Bone Marrow Transplant. - 2012. - Vol.47 - P. 901.

28.Barlogie, B. Ninety percent sustained complete response (CR) projected 4 years after onset of CR in gene expression profiling (GEP)-defined low-risk multiple myeloma treated with Total Therapy 3 (TT3): basis for GEP-risk-adapted TT4 and TT5 / B. Barlogie, E.J. Anaissie, J.D. Schaughnessy et al. //Blood. - 2008.-N. 12.-P. 162.

29.Barnett, D. Quality assessment of CD34+ stem cell enumeration: experience of the United Kingdom National External Quality Assessment Scheme (UK NEQAS) using a unique stable whole blood preparation / D. Barnett, V. Granger, T. Stirie // British Journal of Haematology. - 25 Dec., 2001. - Vol. 102.-P. 553-565.

30.Benekli, M. Severe respiratory depression after dimethyl sulphoxide-containing autologous stem cell infusion in a patient with AL amyloidosis / M. Benekli, B. Anderson, D. Wentling // BoneMarrow Transplant. - 2000. -№25(12).-P. 1299- 1301.

31.Bensinger, W. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem cells / W. Bensinger, F. Appelbaum, S. J. Rowley et al. // Clin. Oncol. - 1995. - №13(10). - P. 2547 - 2555.

32.Bensinger, W. improving stem cell mobilization strategies: future directions / W. Bensinger, J.F. DiPersio, J.M. McCarty // Bone Marrow Transplant. -2009.-Vol. 43 (3).-P. 181-195.

33.Bird, J.M. Guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma 2013 / J.M. Bird, R.G. Owen // Haemato-oncology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. London - 2013.

34.Bolwell, B.J. Patients mobilizing large numbers of CD34+ cells ('super mobilizers') have improved survival in autologous stem cell transplantation for lymphoid malignancies / B.J. Bolwell, B. Pohlman, L. Rybicki // Bone Marrow Transplantation. - 2007 - N. 40 (5). - P. 437 - 41.

35.Bortin, M.M. A compendium of reported human bone marrow transplants / M.M. Bortin // Transplantation. - Jun., 1970. - No. 9(6). - P.571. - 587.

36.Burger, J. Acute haemoglobinaemia associated with the reinfusion of bone marrow buffy coat for autologous bone marrow transplantation / J. Burger, M.J. Gilmore, B. Jackson et al. // Bone Marrow Transplant. - 1991. - N. 7(4). - P. 322 - 324.

37.Calandra, G. AMD3100 plus G-CSF can successfully mobilize CD34+ cells from non-Hodgkin's lymphoma, Hodgkin's disease and multiple myeloma patients previously failing mobilization with chemotherapy and/or cytokine treatment: compassionate use data / G. Calandra, J. McCarty, J. McGuirk // Bone Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 41 (4). - P. 331 - 338.

38.Cavins, J.A. Preservation of viable human granulocytes at low temperatures in dimethyl sulfoxide / J.A. Cavins, I. Djerassi, A.J. Roy // Cryobiology. -Nov-Dec., 1965.-N. 2(3). - P. 129 - 33.

39.Cavins, J.A. The recovery of lethally irradiated dogs given infusions of autologous leukocytes preserved at - 80 C. / J.A. Cavins, S.C. Scheer, E.D. Thomas // Blood. - Jan., 1964. - No.23. - P.38 - 42.

40.Child, J.A. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma / J.A. Child, G.J. Morgan, F.E. Davies // N. Engl. J. Med. 2003. - N. 348 - P.1875 - 1883.

41.Chen, J. Donor body mass index is an important factor that affects peripheral blood progenitor cell yield in healthy donors after mobilization with

granulocyte-colony-stimulating factor / J. Chen, K.M. Burns // Transfusion. - Jan., 2014. - N. 54(1) - P. 203 - 210.

42.Cord blood separation league table: a comparison of the major clinical grade harvesting techniques for cord blood stem cells / B. Christina, F. Nicolas, И. Saba et al. // International Journal of Stem Cells. - 2010. - Vol. 3. - P. 3245.

43.Corso, S. Diffuse alveolar hemorrhage following autologous bone marrow infusion / S. Corso, S.J. Vukelja, D. Wiener // Bone Marrow Transplant. -1993.-N. 12(3).-P. 301 -303.

44.Costa, L.J. Growth factor and patient-adapted use of plerixafor is superior to CY and growth factor for autologous hematopoietic stem cells mobilization / L.J. Costa, A.N. Miller, E.T. Alexander // Bone Marrow Transplant. - 2011. -N. 46 (4).-P. 523-528.

45.D'Addio, A. The addition of plerixafor is safe and allows adequate PBSC collection in multiple myeloma and lymphoma patients poor mobilizers after chemotherapy and G-CSF / A. D'Addio, A. Curti, N. Worel // Bone Marrow Transplant. - 2011. - Vol. 46 (3). P. 356 - 363.

46.DiPersio, J.F. Plerixafor / J.F. DiPersio, G.L. Uy, U. Yasothan // Nat. Rev. Drug Discov. - 2009. - Vol. 8 (2). - P. 105 - 106.

47.Elliott, C. When to harvest peripheral-blood stem cells after mobilization therapy: prediction of CD34-positive cell yield by preceding day CD34-positive concentration in peripheral blood / C. Elliott, D.M. Samson, S. Armitage // J. Clin. Oncol. - 1996 - N. 14(3). - P. 970 - 973.

48.Fruehauf, S. Mobilization of peripheral blood stem cells for autologous transplant in non-Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma patients by plerixafor and G-CSF and detection of tumor cell mobilization by PCR in

multiple myeloma patients / S. Fruehauf, G. Ehninger, K. Hubel // Bone Marrow Transplant. - 2010. - Vol. 45(2). - P. 269 - 275.

49.Gale, K. Intensive Therapy Improves Survival in Patients With Multiple Myeloma / K. Gale // N. Engl. J. Med. - 2003 - Vol. 348 - P. 1875 - 1883.

50.Glaspy, J.A. Peripheral blood progenitor cell mobilization using stem cell factor in combination with filgrastim in breast cancer patients / J.A. Glaspy, E J. Shpall, C.F. LeMaistre // Blood. - 1997. - Vol. 90(8). - P. 2939 - 2951.

51.Gomez, S. Transient elevation of serum lactic dehydrogenase following autologous bone marrow transplantation / S. Gomez, A. Nagler, E. Naparstek // Bone Marrow Transplant. - 1991. - N. 7(6). - P. 487 - 488.

52.Gratama, J.W. Analysis of variation in results of CD34* hematopoietic progenitor cell enumeration in a multicenter study / J.W. Gratama, J. Kraan, W. Levering at al. // Cytometry. -1997. -N. 30. - P. 109 - 117.

53.Gurtuvenko, A.A. Modulating the structure and properties of cell membranes: the molecular mechanism of action of dimethylsulfoxide / A.A. Gurtuvenko, J. Anwar // J. Phys. Chem. B. - Sep., 2007 - Vol. 6. - N. 111(35).-P. 10453- 10460.

54.Hequet, O. Epileptic seizures after autologous peripheral blood progenitor infusion in a patient treated with high-dose chemotherapy for myeloma / O. Hequet, C. Dumontet, A. El Jaafari-Corbin // Bone Marrow Transplant. -2002.-N. 29(6).-P. 544.

55.Higman, M.A. Reversible leukoencephalopathy associated with re-infusion of DMSO preserved stem cells / M.A. Iligman, J.D. Port, N.J. Beauchamp Jr. et al. // Bone Marrow Transplant. - 2000. - N. 26(7). - P. 797 - 800.

56.Hoyt, R. Neurological events associated with the infusion of cryopreserved bone marrow and/or peripheral blood progenitor cells / R. Hoyt, J. Szer, A. Grigg// Bone Marrow Transplant. -2000. -№ 25(12). - P. 1285 - 1287.

57.Hunt, C.J. Cryopreservation of umbilical cord blood: 2. Tolerance of CD34(+) cells to multimolar dimethyl sulphoxide and theEffect of cooling rate on recovery after freezing and thawing / C.J. Hunt, S.E. Armitage, D.E. Pegg et al. // Cryobiology. - Feb., 2003. - N. 46( 1) - P. 76-87.

58.Jantunen, E. Preemptive use of plerixafor in difficult-to-mobilize patients: an emerging concept / E. Jantunen, R.M. Lemoli // Transfusion. - 52(4). - P. 906-914.

59.Lane, T.A. Improving the efficiency of PBPC collection by pre-apheresis peripheral blood and mid-apheresis product measurements of CD34 cells / T.A. Lane, A. Bashey, E. Carrier et al. // Cytotherapy. - 2004. - N. 6(4). - P. 318-27.

60.Lapierre, V. Cord blood volume reduction using an automated system (Sepax) vs a semi-automated system (Optipress II) and a manual method (hydroxyethyl starch sedimentation) for routine cord blood banking: a comparative study / V. Lapierre, N. Pellegrini, I. Bardey et al. // Cytotherapy. - 2007. - Vol. 9. - P. 165 - 169.

61.Lemoli, R.M. Hematopoietic stem cell mobilization / R.M. Lemoli, R.M. D'Addio // Haematologica. - 2008. - Vol. 93(3). - P. 321 - 324.

62.Linker, C. Recombinant human thrombopoietin augments mobilization of peripheral blood progenitor cells for autologous transplantation / C. Linker, P. Anderlini, R. Herzig // Biology of Blood and Marrow Transplantation.-2003.-Vol. 9 (6).-P. 405 -413.

63.Linker, C. The role of autologous transplantation for AML in first and second remission / C. Linker // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2007. -Vol. 20.-P. 77-84.

64.Liseth, K., Abrahamsen J.F., Bjorsvik S. et al. The viability of cryopreserved PBPC depends on the DMSO concentration and the concentration of

nucleated cells in the graft / K. Liseth, J.F. Abrahamsen, S. Bjorsvik et al. // Cytotherapy. - 2005. - 7(4). - 328 - 333.

65.Ludy, D. Thermogenesis The AXP AutoXpress Platform and Bioarchive system for automated cord blood banking / D. Ludy, J. Shanlong, J. Chapman et al. // New York Blood Center. New York. USA. - 2006.

66.Maximow, A. Der Lymphozyt als gemeinsame Stammzelle der verschiedenen Blutelemente in der embryonalen Entwicklung und im postfetalen Leben der Säugetiere / A. Maximow // Folia Haematologica. -1909.-N. 8.-P.125.- 134.

67.Mazumder, A. Effect of lenalidomide therapy on mobilization of peripheral blood stem cells in previously untreated multiple myeloma patients / A. Mazumder, J. Kaufman, R. Niesvizky // Leukemia. - 2008. - Vol. 22 (6). -P. 1280- 1281.

68.Mcculloch, E.A. The radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells, determined by quantitative marrow transplantation into irradiated mice / E.A. Mcculloch, J.E. Till // Radiation Research. - Jul., 1960. - N 13. - P. 115-125.

69.McCredie, K.B. Cells capable of colony formation in the peripheral blood of man / K.B. McCredie, E.M. Hersh, E.J. Freireich // Science. - Jan., 1971. -N.22. - P. 293 - 294.

70.Miniero, R. Severe respiratory depression after autologous bone marrow infusion / R. Miniero, S. Vai, M. Giacchino et al. // Haematologica. - 1992. -N77(1).-P. 98-99.

71.M-Reboredo, N. Collection, processing and cryopreservation of umbilical cord blood for unrelated transplantation / N. M-Reboredo, A.Diaz, A. Castro et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2000. - N 26 - P. 1263 - 1270.

72.Narayanasami, U. Randomized trial of filgrastim versus chemotherapy and filgrastim mobilization of hematopoietic progenitor cells for rescue in autologous transplantation / U. Narayanasami, R. Kanteti, J. Morelli // Blood. - 2001. - № 98 (7). - P. 2059 - 2064.

73.Passweg, J.R. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2011 / J.R. Passweg, II. Baldomero, M. Bregni et al. // Bone Marrow Transplantation. -Apr., 2013.-N48(9).-P.l 161 - 1167.

74.Perseghin, P. Management of poor peripheral blood stem cell mobilization: incidence, predictive factors, alternative strategies and outcome. A retrospective analysis on 2177 patients from three major Italian institutions / P. Perseghin, E. Terruzzi, M. Dassi et al. // Transfus Apher Sci. - 2009. -Vol.41 (l).-P. 33 -37.

75.Pollack, G.H. The role of aqueous interfaces in the cell / G.H. Pollack // Advances in Colloid and Interface Science. - 2003. - Vol. 103. - P. 173196.

76.Pusic, I. Impact of mobilization and remobilization strategies on achieving sufficient stem cell yields for autologous transplantation / I. Pusic, S.Y. Fiang, S. Landua et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. - Vol. 14(9).-P. 1045- 1056.

77.Richman, C.M. Increase in circulating stem cells following chemotherapy in man / C.M. Richman, R.S. Weiner, R.A. Yankee // Blood. - Jun., 1976. - N 47(6).-P. 1031 - 1039.

78.Rowley, S.D. Effect of cell concentration on bone marrow and peripheral blood stem cell cryopreservation / S.D. Rowley, W.I. Bensinger, T.A. Gooley et al. // Blood. - May, 1994 - Vol. 83(9) - P. 2731 - 2736.

79.Rubinstein, P. Processing and cryopreservation of placental/umbilical blood for unrelated bone marrow reconstitution / P. Rubinstein, D. Ludy, R.E.

Rosenfield // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. -Vol.92. - P.10119 -10122.

80.Sirohi, B. Single-center results of 200 mg/m2 melphalan and autograft in 451 myeloma patients: identifying patients with prolonged survival based upon albumin and B2-microglobulin at transplant / B. Sirohi, R. Powles, J. Mehta // Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting 2002. - Orlando, Florida. - P. 1072 - 1072.

81.Shlebak, A.A. Optimal timing for processing and cryopreservation of umbilical cord haematopoietic stem cells for clinical transplantation / A.A. Shlebak, S.B. Marley, I.A. Roberts et al. // Bone Marrow Transplant. -1999.-Vol. 23.-N. 2.-P. 131 - 136.

82.Siena, S. Flow cytometry for the clinical estimation of circulating hematopoietic progenitors for autologous transplantation in cancer patients / S. Siena, M. Bregni, B. Brando et al. // Blood. - 1991 - Vol. 77 - P. 400 -409.

83.Sola, C. Bone marrow transplantation: prognostic factors of peripheral blood stem cell mobilization with cyclophosphamide and filgrastim (r-metHuGCSF): the CD34+ cell dose positively affects the time to hematopoietic recovery and supportive requirements after high-dose chemotherapy / C. Sola P. Maroto, R. Salazar et al. // Hematology. - 1999. -Vol. 4(3).-P. 195-209.

84.Sonneveled, P. HOVON-65/GMMG-11D4 randomized phase III trial comparing bortezomid, doxorubicin, dexamethasone (PAD) vs VAD followed by high-dose melphalan (HDM) and maintenance with bortezomid or thalidomide in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MM) / P. Sonneveled, I.G.H. Schmidt-Wolf, B. Van der Holt et al. // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2010 - Vol. 116(21) - Abstract 40.

85.Stiff, P.J. Management strategies for the hard-to-mobilize patient / P.J. Stiff //Bone Marrow Transplant. - 1999.-May.-N. 23.-P. 29-33.

86.Stiff, P.J. Transplanted CD34(+) cell dose is associated with long-term platelet count recovery following autologous peripheral blood stem cell transplant in patients with non-Hodgkin lymphoma or multiple myeloma / P.J. Stiff, I. Micallef, A.P. Nademanee et al. // Biol Blood Marrow Transplant.-2011.-Vol. 17(8).-P. 1146- 1153.

87.Thomas, E.D. Irradiation of the entire body and marrow transplantation: some observations and comments / E.D. Thomas, H.L. Lochte, J.W. Ferrebee//Blood. - Jan., 1959.-N 14(1). - P. 1 - 23.

88.Thomas, E.D. Supralethal whole body irradiation and isologous marrow transplantation in man / E.D. Thomas, H.L. Lochte, J.H. Cannon et al. // The Journal of Clinical Investigation. - Oct., 1959-N38.-P. 1709.- 16.

89.Jayesimi, I. Subcutaneous granulocyte colony-stimulating factor and acute anaphylaxis /1. Jayesimi, S.S. Giralt, J. Wood // New Engl. J. Med. - 1991. -Vol. 325.-P. 587-588.

90.Verwer, B.J.H. An automated classification algorithm for ProCount flow cytometric acquisition and analysis / B.J.H. Verwer, D.M. Ward // Journal of Hematotherapy. - 1997. - N 6. - P. 169.

91.Wahlin, A. Relation between harvest success and outcome after autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma / A. Wahlin, M. Eriksson, M. Hultdin // European Journal of Haematology. - 2004. -Vol. 73(4).-P. 263 -268.

92.Windrum, P. Severe neurotoxicity because of dimethyl sulphoxide following peripheral blood stem cell transplantation / P. Windrum, T.C. Morris // Bone Marrow Transplant.-2003.-Vol. 31(4).-P. 315.

93.Yang, S.M. The more, the less: age and chemotherapy load are predictive of poor stem cell mobilization in patients with hematologic malignancies / S.M. Yang, H. Chen, Y.H. Chen et al. // Chin. Med. J. - 2012. - Vol. 125(4). - P. 593-598.