Оптимизация ранней диагностики и мониторинга кератоконуса в республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Титоян Карине Хачатуровна

• Титоян Карине Хачатуровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Титоян Карине Хачатуровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе кератоконуса

1.2. Эпидемиологические аспекты кератоконуса

1.3. Заболевания, ассоциированные с кератоконусом

1.4. Классификация кератоконуса

1.5. Основные направления в диагностике и лечении

кератоконуса

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика групп исследования

2.2. Эпидемиологические методы исследования

2.3. Клинико-функциональные методы обследования

. 2.4. Методы молекулярно-генетического анализа

2.5. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КЕРАТОКОНУСА В

РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН

3.1. Распространенность и заболеваемость кератоконусом в Республике Башкортостан

3.2. Анализ возрастных, гендерных, этнических различий в частоте и клинической картине кератоконуса

ГЛАВА 4. РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В РАЗВИТИИ КЕРАТОКОНУСА

4.1. Наследственные и спорадические формы кератоконуса

4.2. Изучение спектра и частоты полиморфных вариантов в генах SOD1 и VSX1 у больных кератоконусом

ГЛАВА 5. КЕРАТОКОНУС У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ

ДАУНА

5.1. Клинико-функциональное исследование органа зрения у пациентов с синдромом Дауна

5.2. Результаты лечения кератоконуса у пациентов с синдромом

Дауна

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА АВТОМАТИЗИРОВАННОЙ ПРОГРАММЫ ДИАГНОСТИКИ И ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ КЕРАТОКОНУСА

6.1. Анализ значимости комплекса кератобиометрических показателей в диагностике субклинического кератоконуса

6.2. Автоматизированная программа оценки риска развития и

диагностики кератоконуса

6.3.Определение эффективности программы «Автоматизированной система диагностики кератоконуса» в верификации манифестных и субклинической стадий болезни

6.4. Алгоритм ведения пациентов с различной степенью риска развития кератоконуса и с субклиническим кератоконусом

6.5. Оценка результатов превентивного кросслинкинга роговицы

у пациентов с субклиническим кератоконусом и высоким риском его

развития

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация ранней диагностики и мониторинга кератоконуса в республике Башкортостан»

Актуальность темы

Кератоконус является наиболее частой формой первичных кератэктазий, характеризуется изменением топографии роговицы, уменьшением ее толщины, растяжением и выпячиванием. Заболевание, как правило, начинается в молодом возрасте и приводит к значительному ухудшению качества жизни, связанному со снижением зрения и высокими финансовыми расходами на лечение в течение всей жизни (Аветисов С.Э., 2014; Бикбов М.М., 2016; Raiskup F., 2017). Согласно литературным данным, КК манифестирует в пубертатном, постпубертатном периодах, и, как правило, имеет прогрессирующее течение в третьей, четвертой декадах жизни, нередко приводит к инвалидизации пациентов в молодом трудоспособном возрасте (Kumar J., 2016, Mas T.V., 2017).

Данные о частоте встречаемости кератоконуса значительно варьируют - от 0,3 до 2300 на 100000 (0,0003%-2,3%) (Gokhale N.S., 2013). Это связано с применением исследователями различных диагностических методов, уровнем технического оснащения медицинских учреждений, вариациями климатогеографических условий проживания и этно-популяционной принадлежности населения (Суркова В.К., 2015).

Результаты многочисленных фундаментальных работ в области изучения этиологии КК свидетельствуют о значительной клинико-генетической, популяционной гетерогенности заболевания, что определяет необходимость проведения исследований в конкретных этногеографических регионах (Аветисов С.Э., 2014; Бикбов М.М., 2016; Alkozi, H.A, 2017, Bakkar M.M., 2018). Знание этиологических, патогенетических механизмов, лежащих в основе КК, позволит создать эффективные методы ранней доклинической ДНК-диагностики этого заболевания, а также разработать основы этиотропного лечения.

Актуальность ранней диагностики кератоконуса обусловлена появлением современных патогенетических методов лечения заболевания, позволяющих

достигнуть остановки прогрессирования заболевания на начальных стадиях, обеспечивающих благоприятный зрительный прогноз. Обнаружение субклинического КК, высокого риска его развития позволит снизить частоту ятрогенных эктазий роговицы, развивающихся после кераторефракционных вмешательств.

Степень разработанности темы исследования

В России эпидемиологические исследования проводились Горсковой Е.Н. и др. (1998) и охватывали несколько регионов, в частности, Челябинскую, Свердловскую, Пермскую, Оренбургскую области. Систематизированные данные о частоте КК, встречаемости наследственных форм болезни, половозрастных особенностях в Республике Башкортостан отсутствуют. Знание половозрастных, этнических, региональных особенностей частоты, структуры заболеваемости создает предпосылки для адекватного мониторинга заболевания, правильной организации и оценки эффективности проводимых лечебных мероприятий.

Несмотря на наличие широкого арсенала современных диагностических методов проблема ранней диагностики КК еще далека от своего решения (БИейу К, 2017). Это связано с тем, что отклонения от нормы при субклиническом кератоконусе могут быть минимальными, прецизионность различного оборудования может варьировать. Применение комплексного подхода с определением информационной значимости отдельных параметров позволит разработать систему ранней диагностики кератоконуса. Предложенные на сегодняшний день диагностические алгоритмы учитывают лишь инструментальные методы исследования, значительно трудоемки (Рогова А.Я., 2013; Семенова А.Л., 2009), а в ряде случаем сильно упрощены и в связи с этим не достаточно эффективны (Левина М.Е., 2014).

Все вышеуказанное послужило основанием для проведения исследования, определило цель и задачи.

Цель исследования

Повысить эффективность ранней диагностики и мониторинга кератоконуса на основе изучения эпидемиологических, клинико-генетических и клинико-функциональных характеристик заболевания в Республике Башкортостан.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность и заболеваемость кератоконусом в Республике Башкортостан за 2010-2016 гг., исследовать возрастные, гендерные, этнические особенности заболевания.

2. Выявить долю наследственных и спорадических форм в группе пациентов с кератоконусом, проживающих в Республике Башкортостан, определить спектр и частоту полиморфных вариантов генов SOD1 и VSX1.

3. Оценить клинические особенности и результаты хирургического лечения кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна.

4. Определить наиболее информативные кератобиометрические показатели в дифференциальной диагностике субклинического кератоконуса

5. Создать автоматизированную систему оценки степени риска развития кератоконуса и его диагностики. Разработать алгоритм мониторинга, терапии пациентов с субклиническим кератоконусом и риском его развития

Научная новизна результатов исследования Создан реестр учета пациентов с КК в Республике Башкортостан (свидетельство о государственной регистрации №2016614167, от 27.01.2016 г.). Впервые получены данные по распространенности и заболеваемости КК в РБ, изучена динамика этих показателей за 2010-2016 гг., определены особенности территориального распределения заболевания в районах Республики Башкортостан. Выявлены возрастные, гендерные, этнические особенности распределения кератоконуса среди населения республики.

Впервые изучены частота и спектр полиморфных вариантов генов SOD1 VSX1в группе пациентов с КК, проживающих на территории РБ. Определена доля наследственных, спорадических форм кератоконуса. Создан банк ДНК больных

КК и их близких родственников, здоровых индивидов, проживающих в Республике Башкортостан.

Установлено, что у пациентов с синдромом Дауна офтальмометрические показатели характеризуются повышением величины преломляющей силы роговицы и снижением корнеальной толщины в сравнении со здоровыми. КК у больных с данной хромосомной патологией в РБ встречается в 20,4% случаев.

Создана шкала информационной значимости комплекса анамнестических, биомикроскопических, кератобиометрических данных в дифференциальной диагностике субклинического кератоконуса.

Создана автоматизированная система диагностики КК и оценки риска его развития (свидетельство о государственной регистрации № 201661115, от 21.12.2015 г.), предложен алгоритм дифференцированного подхода ведения данной категории пациентов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные сведения об эпидемиологической картине кератоконуса в Республике Башкортостан дают представление о территориальных особенностях распространенности болезни и обеспечивает возможность проведения более эффективных организационных мероприятия по ее выявлению и позволяет оказать плановую специализированную помощь больным с данной офтальмопатологией.

Полученные результаты молекулярно-генетического, клинико-генеалогического анализа расширяют представление об этиологических механизмах развития КК. Созданный банк ДНК пациентов с КК и их близких родственников позволяет проводить в последующем молекулярно-генетические исследования с увеличением числа генов-кандидатов.

Выявленные отклонения в кератобиометрических параметрах у пациентов с синдромом Дауна могут служить теоретической основой для раскрытия патогенетических механизмов корреляции кератоконуса и данного хромосомного заболевания. Полученные сведения о частоте встречаемости КК, результатов

хирургического лечения позволили сформировать практические рекомендации по диагностике и лечению КК в данной группе больных.

Разработанная, внедренная в клиническую практику программа «Автоматизированная система диагностики кератоконуса» дает возможность верифицировать диагноз с большей точностью, а также определять риск развития кератоконуса. Предложенный алгоритм дифференцированного ведения пациентов в зависимости от степени риска развития КК повышает эффективность процесса мониторинга заболевания, способствует своевременному оказанию медицинской помощи.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология диссертационного исследования построена на изучении и обобщении литературных данных по вопросам этиологии, эпидемиологии КК, диагностики и лечения заболевания. Для реализации поставленных научных задач был разработан план выполнения всех этапов диссертационной работы, выбраны объекты исследования и подобран комплекс современных методов исследования. Было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование 477 пациентов с кератоконусом, а также 115 родственников I-II степени родства, 54 больных с синдромом Дауна. Клинико-генеалогический анализ базировался на данных анкетирования 66 семей больных КК (пробандов), полного офтальмологического обследования пациентов и членов их семей. Молекулярно-генетические исследования проводили с помощью методов анализа кривых плавления с высокой разрешающей способностью (HRM) и секвенирования по Сэнгеру. Математическую обработку данных выполняли методами базисного статистического анализа на персональном компьютере с использованием программ «Excel Microsoft Office 2 (Microsoft, США) и «STATISTICA 10.0» (Stat. Soft. Inc., США).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Неуклонный рост показателей заболеваемости и распространенности КК с 2010 г. по 2016 г. на 30,7% и на 70,3%, соответственно, с преобладанием в

структуре заболеваемости лиц мужского пола в возрасте 19-40 лет. Созданный реестр учета пациентов с КК обеспечивает возможность накопления и анализа информации о частоте, структуре КК в Республике Башкортостан.

2. Наследственные формы кератоконуса встречаются в 24,2% случаев, преимущественным типом наследования являлся аутосомно-доминантный (68,8%). Выявленные полиморфные варианты в генах SOD1 и VSX1 у больных КК в Республике Башкортостан являются нейтральными мутациями, не нарушающими функцию кодируемого белка.

3. Разработанная программа диагностики позволяет верифицировать субклинический кератоконус и риск его развития, а созданный алгоритм -определить сроки динамического наблюдения, необходимость проведения превентивного лечения.

Степень достоверности результатов исследования Обоснованность и достоверность результатов данной работы подтверждается достаточным объемом клинических и функциональных методов исследования, однородностью выборки участников исследования, применением необходимых методов статистического анализа с привлечением доказательной медицины.

Апробация результатов диссертации Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVI Научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии» (Москва, 2015), 5thEuCornea Congress (Лондон, 2014), 6thEuCornea Congress (Барселона, 2015), II Всероссийской научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2015), VI Научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад» (Уфа, 2015), республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения глаукомы и диабета глаза» (Уфа,

2016), Международной конференции по офтальмохирургии «Восток-Запад» (Уфа,

2017), 8thEuCornea Congress (Лиссабон, 2017).

Личный вклад автора

Автором определены цель и задачи исследования, осуществлен подробный анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан план исследования. Диссертант лично проводил клинико-функциональные исследования. Автором проведен подробный анализ полученных результатов с последующей статистической обработкой данных, сформулированы обоснованные выводы и разработаны практические рекомендации.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту специальности 14.01.07 - Глазные болезни, в частности, направлена на повышение эффективности методов ранней диагностики и лечения кератоконуса. Работа выполнена по плану научно-исследовательской работы ГБНУ «Академия наук Республики Башкортостан».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 научных работ, из них 7 - в научных журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки РФ, получены 2 свидетельства: о государственной регистрации программ для ЭВМ «Программный комплекс учета пациентов OpticDB» и «Автоматизированная система диагностики кератоконуса».

Реализация результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику взрослого консультативно-поликлинического отделения Уфимского НИИ глазных болезней, офтальмологического отделения Центра челюстно-лицевой хирургии и пародонтологии г. Казань, поликлинического подразделения БУЗ «Воронежская областная офтальмологическая больница», офтальмологического центра «Хорошее зрение», г. Кемерово.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 136 страницах компьютерного текста и состоит из введения, основной части, включающей обзор литературы, материалы и методы исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 28 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 147 библиографических источников, в том числе 48 отечественных и 99 иностранных публикаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе кератоконуса

Во всем мире отмечается тенденция к росту заболеваний роговицы, что связывают с ухудшением экологии, интенсификацией офтальмохирургии, травмами органа зрения и др.(Alkozi H.A., 2017). В основе кератоконуса -наиболее распространенной формы кератоэктазий, лежит прогрессирующая деградация коллагенового каркаса, в результате чего снижается прочностно-механические свойства роговицы (Бикбов М.М., 2016; Аветисов С.Э., 2014; Комаровских Е.Н., 2016; Kumar, J., 2016). Термин «кератоконус» происходит от греческих слов «keras» - роговица и «konos» - конус. Впервые КК описан доктором B. Duddell и известен уже с середины XVIII века (Grzybowski A., 2013). Заболевание характеризуется изменением топографии роговицы, уменьшением ее толщины, растяжением и выпячиванием. Истончение всегда выражено на вершине эктазии, которая смещена вниз от зрительной оси. Прогрессирование заболевания приводит к развитию нерегулярного астигматизма, рубцеванию роговицы и, как следствие, к значительному ухудшению качества жизни, связанному со снижением зрения и высокими финансовыми расходами на лечение в течение всей жизни (Фабрикантов О.Л., 2017; Raiskup F., 2015; Mannis M.J., 2018). Манифестируя в пубертатном, постпубертатном периодах, КК, как правило, имеет прогрессирующее течение в третьей, четвертой декадах жизни и нередко приводит к инвалидизации пациентов в молодом трудоспособном возрасте (Raiskup F., 2017). В более чем в 90% случаев заболевание носит двухсторонний характер, часто протекает ассиметрично. Во многих случаях КК вначале проявляется на одном глазу, затем вовлекается в процесс парный глаз (Romero-Jiménez M., 2010). На ранних стадиях заболевание может протекать бессимптомно, но при развитых - сопровождается появлением миопии, неправильного астигматизма и значительным снижением зрения.

Хотя многие вопросы этиологии и патофизиологии КК остаются на сегодняшний день не ясными, большинство исследователей сходятся во мнении, что заболевание является мультифакторным и обусловлено сетью сложных взаимодействий генетических и негенетических факторов (Подтынних Е.В., 2015).

Неоспоримыми доказательствами в пользу генетической теории развития КК служат семейные случаи заболевания, частое сочетание его с рядом наследственных болезней и синдромов, а также особенности течения кератоконуса у монозиготных и дизиготных близнецов (Gordon-Shaag A., 2015).

Наследственные формы кератоконуса

Несмотря на то, что большинство случаев КК являются спорадическими, многими авторами описаны семейные формы КК (Shneor E., 2014). Описаны случаи аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного, сцепленного с полом типа наследования заболевания (Moussa S., 2017; Бикбов М.М., 2017).

Частота наследственных форм заболевания в различных популяциях колеблется от 5% до 27,9% (Куликов А.Н., 2017; Naderan M., 2016). Так, в исследование проведенном среди больных КК в Шотландии, 93% из которых являлись представителями европеоидной расы, лишь в 5% случаев наблюдалась наследственная форма болезни, в то время среди небольшой подгруппы пациентов монголоидной расы отягощенный семейный анамнез встречался у 25% больных (Weed K.H., 2008). Обследования молодого населения северо-востока Ирана (г.Мешхед) и Ливана (г.Бейрут) показали, что семейный анамнез по кератоконусу имел место в 11,4% и 12,1 % случаев соответственно (Hashemi H., 2013; Waked N., 2012). По данным мультицентрового проспективного исследования CLEK, проведенного в США, семейный кератоконус встречался в 13,5% случаев и в 17,8% - по результатам последующего когортного анализа (Shneor E, 2014). Опубликованные в 2005 году данные популяционного исследования населения Саудовской Аравии показали, что наследственные формы кератоэктазий встречаются в 16 % случаев (Assiri A.A., 2005). Среди

населения Израиля этот показатель оказался намного выше и составил 21,74 % случаев (Millodot M., 2011).

Значительный разброс в данных о наследственных формах кератоконуса может быть связан с различиями в методологических подходах к исследованию населения. Так, зачастую, верификация наследственных форм заболевания основывалась лишь на анамнестических данных пациентов. Проведенные Капт1ап F. et а1. (2008) исследования родственников первой, второй степени родства пациентов с кератоконусом с применением кератотопографа показали, что наследственные формы заболевания имеют место в 14 % случаев. Кроме того, высокий уровень семейных форм кератоконуса у пациентов Израиля, Саудовской Аравии, Индии может быть объяснен высокой частотой инбридинга, вследствие чего отмечается увеличение гомизиготности по рецессивным генам в конкретных этногеографических группах (Jamali Н., 2018). Исследования Gordon-Shaag et а1. (2012) выявили высокую корреляцию между частотой КК и уровнем близкородственных браков. На сегодняшний день, данных о частоте наследственных форм КК в России, в РБ отсутствуют.

Гены-кандидаты развития кератоконуса При заболеваниях с низкой корреляцией генотипа и фенотипа обоснован подход, базирующийся на выборе генов-кандидатов, дающий возможность выявить даже незначительные эффекты генов. При этом проводится анализ мутаций и полиморфных вариантов в изучаемых генах у больных и здоровых индивидов. Исследователями выделено большое количество генов-кандидатов у пациентов с КК. Одними из наиболее значимых являются - ген, кодирующий гомеодомен-содержащий белок, принадлежащий к подсемейству paired-подобных гомеодоменных белков, связанных с развитием глаз и черепно-лицевой области (VSX1), и ген супероксиддисмутазы 1 (SOD1) (Уа^аегеп Н., 2017).

Общая протяженность гена VSX1, включающего 5 экзонов, составляет около 10,65 кЬ. Он был картирован в 2000 году в области короткого плеча хромосомы 20 (20р11.2). Ген VSX1 кодирует гомеодомен-содержащий белок - гомеобокс

зрительной системы 1 (VSX1) - состоящий из 365 аминокислот и включает в себя paired-подобный домен. Белок VSX1 вовлечен в процессы формирования и развития структур глазного яблока и черепно-лицевой области. Обнаружена его интенсивная экспрессия в эмбриональных клетках, а также в клетках сетчатки и кератоцитах. Структура человеческого белка VSX1 на 55% совпадает с аналогичным белком рыбы данио-рерио и на 35% - с мышиным белком (Semina E.V., 2000).

Heon et al. (2002) впервые сообщили о наличии гетерогенной миссенс-мутации в гене VSX1 ведущей к замене аргинина на триптофан в позиции 166 (p.R166W) у пациентов со спорадической формой кератоконуса и задней полиморфной дистрофией роговицы (ЗПДР). С помощью метода сдвига электрофоретической активности белковых фрагментов выявлено снижение ДНК-связывающей активности мутантного белка. Кроме того, у 4 сибсов с развитой формой задней полиморфной дистрофии роговицы была обнаружена миссенс-мутация в гене VSX1, приводящая к замене глицина на аспарагин в положении 160 (p.G160D) в CVC домене белка. Одновременно с мутацией p.G160D у одного члена семьи с далекозашедшей стадией ЗПДР присутствовала миссенс-мутация, ведущая к замене пролина на аргинин в положении 247 (p.P247R) также в CVC домене VSX1. Данные мутации отсутствовали у 200 здоровых индивидов без признаков кератоконуса из контрольной группы. Позже, в 2009 году, были опубликованы результаты исследования Bisceglia L. et al., подтвердившие наличие гетерогенной миссенс-мутации p.G160D у членов итальянской семьи с кератоконусом без сопутствующей ЗПДР. В 3 семьях с кератоконусом была обнаружена транзиция (с.323Т>С) в 1 экзоне гена VSX1, ведущая к замене лейцина на пролин в 17 позиции белка VSX1 (p.L17P). Эта мутация, наряду с ранее обнаруженными (р^144Е, р.G160D и р.P247R), встречалась в 8,7% случаев и полностью отсутствовали в контрольной группе. Авторы предположили, что мутации в гене VSX1 играют важную роль в развитие аутосомно-доминантных форм кератоконуса (Bisceglia L., 2009). Dash D.P. et al. (2010) обнаружили миссенс-

мутацию, ведущую к аминокислотной замене (p.G160D) у пациентов со спорадической формой кератоконуса, которая также отсутствовала у 100 обследуемых контрольной группы. В исследовании 222 пациентов с кератоконусом из Италии была обнаружена нуклеотидная замена c.715G>C, ведущая к замене глицина на аргинин в положении 239 (p.G239R) в CVC домене белка VSX1 (Dash D.P., 2010). Возможно, это мутация приводит к изменению вторичной или третичной структуры белка. В 4,1 % случаев были обнаружены миссенс-мутации, приводящие к аминокислотным заменам: рХ17Р, р^144Е, р.P247R. Однако, по мнению Tang Y.G. et al. (2005) нарушение экспрессии белка VSX1 является причиной заболевания лишь в некоторых популяциях, для определения роли мутаций в развитии кератоконуса требуются дальнейшие исследования.

Многими учеными показана роль оксидативного стресса в развитии кератоконуса (Karamichos D., 2015; Soiberman U., 2017). Роговица подвержена воздействию света различного спектра, в том числе ультрафиолетового. Ультрафиолетовое излучение является пусковым фактором в развитии оксидативного стресса, под действием которого высвобождаются свободные радикалы. Однако в здоровой роговице присутствует ряд ферментов с антиоксидативной активностью, в частности, супероксиддисмутаза, глутатион-редуктаза, глутатион-пероксидаза, предотвращающих разрушение мембраны и митохондрий кератоцитов свободными радикалами. Ген SOD1, включающий 5 экзонов, кодирует большую группу антиоксидантных ферментов. Эти антиоксиданты в условиях нормального обмена поддерживают стационарную концентрацию супероксидных радикалов на определенном уровне, защищая тем самым клеточные структуры от повреждающего действия, как самих радикалов кислорода, так и от появления гидроксильных радикалов, которые могут образовываться из кислорода и гидроксида (Шип С.А., 2015). Описаны свыше 50 мутаций, распределенных по всем экзонам гена SOD1 (они, в основном, представлены точковыми мутациями, реже - вставками и делециями),

ассоциированных с развитием бокового амиотрофического склероза (Абрамычева Н.Ю., 2016; Филипенко, М.Л., 2016). Некоторые из мутаций описаны лишь в отдельных семьях, другие являются мажорными в определенных популяциях. Однако сведения о сочетании этой патологии с КК отсутствуют.

Частое сочетание синдрома Дауна и КК было описано многими авторами (Woodward M.A., 2016; Bykhovskaya Y., 2016). Примерно 15 % пациентов с синдромом Дауна европеоидной расы страдают КК (Бикбов М.М., 2016, Karolak J.A., 2017). Доказана повышенная активность фермента SOD1 во многих тканях пациентов с трисомией 21 -ой хромосомы, которая вызывает окислительное повреждение клеточных мембран. Суперэкспрессия данного фермента в тканях организма запускает обратный механизм и повышает уровень продуктов свободно-радикального окисления (СРО).

Серия работ была посвящена поиску мутаций в гене SOD1 у пациентов с КК (Bonis P., 2011; Udar N., 2009; Valgaeren Н., 2017). Udar et al. в 2009 году провели анализ экзон-интронной структуры гена SOD1 у 15 неродственных пациентов с семейным кератоконусом. В результате исследования была выявлена мутация сайта сплайсинга во втором интроне у трех пациентов с КК. Данная мутация отсутствовала у 156 индивидуумов контрольной группы. Позже, в 2011 году, Bonis et al. опубликовали данные генетического исследования популяции пациентов из Италии и подтвердили наличие делеции IVS2 +50del7 во втором интроне гена SOD1 у двух пациентов со спорадической формой болезни. При этом данная мутация отсутствовала у 200 индивидов из контрольной группы. Однако, при популяционном исследовании, проведенном в Словении, вышеуказанная мутация отсутствовала как у больных КК, так и в группе контроля (Stabuc-Silih M., 2010). Подобные результаты были получены Sae-Rad S. et al. (2011) в популяции иранских пациентов, при этом были обнаружены 3 ранее неописанные однонуклеотидные полиморфные варианты (g.4886G>A, g.4990C>G, g.9061T>A) в гене SOD1. В работе исследователей из Ирана было продемонстрировано, что экспрессия гена SOD1 в роговице пациентов с КК

несколько ниже, чем в роговице здоровых лиц, однако разница являлась статистически недостоверной (Saee-Rad S., 2011). А вот при поиске делеции IVS2 +50del7 у жителей Греции обнаружилось, что у пациентов с КК встречается гетерозиготный вариант этой мутации чаще, чем у здоровых лиц (р=0,002). При этом, гомозиготное состояние данной мутации не было выявлено ни в одной из обследуемых групп (Moschos M., 2015). Также среди пациентов из Саудовской Аравии мутация IVS2+50del7 гена SOD1 не была обнаружена ни у одного из обследуемых индивидов (Al-Muammar AM., 2015).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Титоян Карине Хачатуровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулалиева, Ф.И. Эпидемиология кератоконус в разных странах [Текс] / Ф.И. Абдулалиева // Вестник офтальмологии. - 2018. - №1. - С. 104 - 106.

2. Абрамычева, Н.Ю. Молекулярная структура бокового амитрофического склероза в российской популяции [Текст] / Н.Ю. Абрамычева, Е.В. Лысогорская, Ю.С, Шпилюкова [и др.] // Нервно-мышечные болезни. - 2016. - №4 (6). - С. 2127.

3. Абугова, Т.Д. Клиническая классификация первичного кератоконуса [Текст] / Т.Д. Абугова // Современная оптометрия. - 2010. -№5. -С. 17-20.

4. Аветисов, С.Э. Кератоконус: современные подходы к изучению патогенеза, диагностике, коррекции и лечению [Текст] / С.Э. Аветисов //Вестник офтальмологии. - 2014. -№6. С. 37-43.

5. Аветисов, С.Э. Кератоконус: этиологические факторы и сопутствующие проявления[Текст] / С.Э. Аветисов, И.А. Новиков, А.С. Патеюк // Вестник Офтальмологии. - 2014. -№4. - С.110-113.

6. Балашевич, Л. И. Клиническая корнеотопография и аберрометрия [Текст] / Л.И. Балашевич, А. Б. Качанов. - М.: 2008. - 167 с.

7. Бикбов, М.М. Клинические результаты лечения кератоконуса методом трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена [Текст] / М.М. Бикбов, В.К. Суркова, Г.М. Бикбова [и др.] // Офтальмология. - 2016. - № 13(1). -С. 4-9.

8. Бикбов, М.М. Роль генетических факторов в развитии кератоконуса [Текст] / Э.Л. Усубов, К.Х. Оганисян, С.Л. Лобов, Р.Р. Хасанова, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. - 2017. - N 4(53) - С. 1-9.

9. Бикбов, М.М. Клинические проявления кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна [Текст] / В.К. Суркова, Э.Л. Усубов, К.Х. Оганисян // Российская педиатрическая офтальмология. - 2016. - № 3(11) - С. 118-120.

10. Бикбов, М.М. Клинические результаты лечения кератоконуса методом

трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена [Текст] / М.М. Бикбов, В.К. Суркова, Г.М. Бикбова [и др.] // Офтальмология. - 2016. - №13 (1). -С. 4-9.

11. Бикбов, М.М. Ультрафиолетовый кросслинкинг роговицы [Текст] / М.М.Бикбов, А.Р. Халимов, Э.Л. Усубов // Вестник РАМН. - 2016. - №71(3). -С. 224-232.

12. Бикбов, М.М.Эктазии роговицы [Текст] / М.М. Бикбов, Г.М. Бикбова. - М.: 2011. - 168 с.

13. Бикбова, Г.М. Кросслинкинг+рибофлавин в лечении кератоконуса [Текст] / Г.М. Бикбова, М.М.Бикбов, А.Р. Халимов // Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии. - 2008. - С. 18-19.

14. Горскова, Е.Н. Эпидемиология кератоконуса на Урале [Текст] / Е.Н. Горскова, Е.Н.Севостьянов // Вестник офтальмологии. - 1998. - №4. - С.38-40.

15. Григорян, А.В. Клиника и диагностика ранних проявлений кератоконуса [Текст] / A.B. Григорян, С.Г. Торопыгин // Российский офтальмологический журнал. - 2015. - № 1. - С. 73-79.

16. Дементьев, Д.Д. Влияние неблагоприятных экологических факторов на развитие кератоконуса [Текст] / Д.Д. Дементьев, Е.В. Гаевская, И.М. Иванчикова // Сборник материалов X Международной научно-практической конференции. Министерство образования и науки РФ. - Брянск, 2016. - С. 87-90.

17. Дронов М.М. Диагностика первичного кератоконуса [Текст] / М.М. Дронов // Офтальмохирургия и терапия. - 2004.- №3. - С. 2-7.

18. Душин Н.В. Кератопластика в лечении заболеваний роговицы [Текст] / Н.В. Душин, Б.Г. Син, С.С. Кабылбеков [и др.] // Офтальмология: итоги и перспективы. Тезисы научно-практической конференции офтальмологов с международным участием. - 2015. - С. 51-55.

19. Зайнуллина, Н.Б. Кросслинкинг роговицы при ятрогенной эктазии после LASIK [Текст] /Н.Б. Зайнуллина, Э.Л. Усубов, А.Р. Халимов [и др.] // Актуальные проблемы офтальмологии: VIII Всерос. науч. конф. молодых ученых: Сб. науч.

работ - М., 2013. - С. 87.

20. Измайлова, С.Б. Медико-технологическая система лечения поргрессирующих кератэктазий различного генеза [Текст]: дисс... док. мед. наук. - Москва, 2014. -267 с.

21. Измайлова, С.Б. Тактика лечения и исходы осложнений имплантации роговичных сегментов при кератэктазиях различного генеза [Текст] / С.Б. Измайлова, Б.Э.Малюгин, С.А. Пронкина [и др.] // Офтальмохирургия. - 2014. - № 2. - С. 16-23.

22. Калинников, Ю.Ю. Имплантация интрастромального роговичного кольца в коррекции астигматизма высокой степени после передней глубокой послойной кератопластики / Ю.Ю. Калинников, И.Э. Иошин, А.Р. Григорян // Катарактальная и рефракционная хирургия. - 2015. - № 4.- С. 30-34.

23. Каспарова, Е. А. Современные представления об этиологии и патогенезе кератоконуса [Текст] / Е.А. Каспарова // Вестник офтальмологии. - 2002. - Т. 118. - № 3. - С. 50 - 53.

24. Комаровских, Е.Н. Кератоконус и дисплазия соединительной ткани / Е.Н. Комаровских, Е.В. Подтынных // Сборник научных трудов: Академическая наука - проблемы и достижения. Материалы XII международной научно-практической конференции. - 2017. - С. 21-26.

25. Комаровских, Е.Н. Кератоконус: некоторые вопросы этиопатогенеза / Е.Н. Комаровских, Е.В. Подтынных // Меёюш. - 2016. - № 2 (8). - С. 71-73.

26. Копаенко, А.И. Эффективность трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена у пациентов с кератоконусом [Текст] / А.И. Копаенко, О.Г. Расин // Современные технологии в офтальмологии. - 2016. - № 5 (13). - С. 4648.

27. Котельников, Г.П. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика [Текст] : монография / Г.П. Котельников, А.С. Шпигель. -изд. 2-е, перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2012. - 242 с.

28. Куликов, А.Н. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза кератоконуса [Текст] / А.Н. Куликов, С.В, Чурашов, Т.А. Камилова [и др.] // Офтальмологические Ведомости. - 2017. - №2 (10). - С.62-71.

29. Куликова, И.Л. Опыт применения Миорингов в коррекции миопии высокой степени у пациентов с тонкой роговицей [Текст] / И.Л. Куликова, Л.И. Васильева // Практическая медицина. - 2017. - №9 (110). - С. 46-49.

30. Левина, М.Е. Разработка алгоритма ранней диагностики кератоконуса на основе современных методов клинического обследования органа зрения [Текст]: дисс... канд. мед. наук. - Москва, 2014. - 122 с.

31. Марданова, А.К. Итоги пятилетнего мониторинга врожденных пороков развития в Республике Башкортостан [Текст] / А.К. Марданова, Р.В. Макжанов, С.Ш. Мурзабаева // Медицинская генетика. - 2005. - № 5. - С. 225.

32. Паштаев, Н.П. Сравнительный анализ влияния различных вариантов кросслинкинга на биохимическую стабильность роговицы [Текст] / Н.П. Паштаев [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2016. - № 2. - С.38-46.

33. Подтынних, Е.В. Современные представления об этиопатогенезе и методах диагностики кератоконуса (обзор литературы) [Текст] / Е.В. Подтынних, Л.А. Басинская, Е.Н. Комаровских // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2015. - №12 (187). - С.188-196.

34. Поляк, А.С. Лечение начального кератоконуса посредством патогенетически обоснованного кросслинкинга роговичного коллагена [Текст] / A.C. Поляк // Наука и Мир. - 2016. - № 10 (38). - С. 116-118.

35. Рогова, А.Я. Разработка и обоснование комплексного подхода к ранней диагностике и мониторингу субклинической стадии кератоконуса [Текст]: дисс... канд. мед. наук. - Москва, 2013. - 132 с.

36. Семенова, А.Л. Клинико-лабораторная диагностика ранних стадий кератоконуса [Текст]: дисс... канд. мед. наук. - Москва, 2009. - 127 с.

37. Семенова, Е.В. Этиология Синдрома Дауна [Текст] / Е.В. Семенова, Н.А. Кириллов // Дорожно-транспортный комплекс: состояние, проблемы и

перспективы развития. Сборник научных трудов XVI Республиканской технической научно-практической конференции. - 2017. - С. 183-189.

38. Слонимский, Ю.Б. Классификация кератоконуса [Текст] / Ю.Б. Слонимский,

A.Ю. Слонимский // IX съезд офтальмологов России: тез.докл. - М., 2010. - С. 317.

39. Слонимский, Ю.Б. К вопросу о рациональном ведении пациентов с острым кератоконусом [Текст] / Ю.Б. Сломинский, А.Ю. Слонимский, Е.А. Корчуганова // Офтальмология. -2014. №11(4). - С.17-24.

40. Солодкова, Е.Г. Модифицированная методика кросслинкинга роговичного коллагена с точечной дозированной эксимерлазерной деэпителизацией [Текст]: дис. ...канд. мед. наук / Е.Г. Солодкова. - Москва, 2016. - 121 с.

41. Солодкова, Е.Г. Эффективность и безопасность кросслинкинга роговичного коллагена при лечении прогрессирующего кератоконуса [Текст] / Е.Г. Солодкова,

B.П. Фокин, С.В. Балалин [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2017. - № 2 (62). - С. 91-94.

42. Суркова, В.К. Эпидемиология первичных кератоэктазий [Текст] / В.К. Суркова, К.Х. Оганисян // Вестник ОГУ. - 2015. - №12. - С.234-238.

43. Усубов, Э.Л. Результаты имплантации интрастромальных колец при субклиническом кератоконусе [Текст] / Э.Л. Усубов, Г.М. Казакбаева, Р.А. Казакбаев // Точка зрения. Восток - Запад. - 2016. - №4. - С. 25-27

44. Фабрикантов, О.Л. Этиология, патогенез, клиника, классификация, лечение кератоконуса (обзор литературы) [Текст] / О.Л. Фабрикантов, Г.Е. Манаенкова // Сибирский научный медицинский журнал. - 2017. - № 4. - С. 64-72.

45. Филипенко, М.Л. Генотипирование rs12608932 UNC13, rs2275294 ZNF, rs38449943 больных спорадическим боковым амиотрофическим склерозом [Текст] / М.Л. Филипенко, Т.К. Давыдова, Т.М. Сивцева [и др.] // Тезисы докладов V Международной научно-практической конференции. - 2016. - C. 5051.

46. Халимов, А.Р. Матриксные металлопротеиназы и их роль в патогенезе кератоконуса [Текст] / А.Р. Халимов, Н.Е. Шевчук // Точка зрения. Восток -Запад. - 2016. - № 4. - С. 63-66.

47. Хискокс, Р. Исследование переднего отдела глаза с помощью оптической когерентной томографии [Текст] / Хискокс Р. // Современная оптометрия. - 2015. -№ 10 (90). - С. 38-42.

48. Шип, С.А. Свободно-радикальные окислительные процессы в организме [Текст] / С.А. Шип, Л.И. Ратникова // Известия высших учебных заведений. Уральский регион. - 2015. - №2. - С. 105 -109.

49. Alkozi, H.A. Epigenetics in the Eye: An Overview of the Most Relevant Ocular Diseases [Text] / H.A. Alkozi, R.Franco, J.Pintor // Front Genet. - 2017. - Vol. 8(144). - P.1-7.

50. Al-Muammar, A.M. Analysis of the SOD1 Gene in Keratoconus Patients from Saudi Arabia [Text] / A.M. Al-Muammar, H. Kalantan, T.A. Azad [et al.] // Ophthalmic Genet.- 2015. - Vol. 36(4). - P. 373-375.

51. Amoils, S.P. Iatrogenic keratectasia after laser in situ keratomileusis for less than -4.0 to -7.0 diopters of myopia [Text] / S.P. Amoils, M.B. Deist, P. Gous [et al.] // J. Cataract. Refract. Surg. - 2000. - Vol.26. - P.967-977.

52. Arif, A.S. Corneal Complications And Visual Impairment In Vernal Keratoconjunctivitis Patients [Text] / A.S. Arif, B. Aaqil, A. Siddiqui [et al.] Ayub Med Coll Abbottabad. - 2017. - Vol. 29(1). - P. 58-60.

53. Arnal, E., Oxidative stress in keratoconus? [Text] / E. Arnal, C. Peris-Martinez, J.L. Menezo [et al] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol.52. - P.8592-8597.

54. Assiri, A.A. Incidence and severity of keratoconus in Asir province, Saudi Arabia [Text] /A.A. Assiri, A.J. Quantock, P.J. Murphy [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2005. - Vol. 89(11). - P.1403-1406.

55. Awad, E.A. Objective and subjective diagnostic parameters in the fellow eye of unilateral keratoconus / E.A. Awad, W.A. Abou Samra, M.A. Torky [et al.] //BMC Ophthalmol. - 2017. Vol. 17(1). - P. 186.

56. Balasubramanian S. A. Preliminary identifcation of differentially expressed tear proteins in keratoconus [Text] /S.A. Balasubramanian, V.C. Wasinger, D.C. Pye [et al] // Molecular Vision. - 2013. - Vol. 19. -P. 2124-2134.

57. Balasubramanian, S.A. Effects of eye rubbing on the levels of protease, protease activity and cytokines in tears: relevance in keratoconus [Text] / S.A. Balasubramanian, D.C. Pye, M.D. Willcox // Clinical and Experimental Optometry. - 2013. Vol. 96(2). -P. 214-218.

58. Bawazeer, A. M. Atopy and keratoconus: a multivariate analysis [Text] /

A.M.Bawazeer, W.G. Hodge, B. Lorimer // British Journal of Ophthalmology. - 2000. Vol. 84(8). - P. 834-836.

59. Bisceglia, L. Linkage analysis in keratoconus: replication of locus 5q21.2 and idetification of other suggestive loci [Text] / L. Bisceglia, P. de Bonis, C. Pizzicoli [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2009. - Vol. 50(3). - P. 1081-1086.

60. Bonis, P. Mutational screening of VSX1, SPARC, SOD1, LOX, and TIMP3 in keratoconus [Text] / P.Bonis, A. Laborante, C. Pizzicoli // Molecular Vision. - 2011. -Vol. 17. - P. 2482-2494.

61. Bral, N. Unilateral Keratoconus after Chronic Eye Rubbing by the Nondominant Hand [Text] // N. Bral, K. Termote // Case Rep. Ophthalmol. - 2017. - Vol.8(3). - P. 558-561.

62. Buddi, R. Evidence of oxidative stress in human corneal diseases [Text] / R. Buddi,

B. Lin, S.R. Atilano [et al.] // Histochem. Cytochem. - 2002. - Vol. 50. P. 341-351.

63. Bykhovskaya, Y. Genetics in Keratoconus: where are we? [Text] Y. Bykhovskaya, B. Margines, Y.S. Rabinowitz // Eye Vis (Lond). - 2016. - Vol. 27. - P. 3-16.

64. Cai, S.B. Keratoplasty classification and primary disease spectrum analysis of 315 cases [Text] / Cai S.B., Sun M., Li S. [et al.] // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. - 2017. -Vol. 53(6). - P. 460-463.

65. Chakrabarty, L. A unique case of keratoconus with Cogan-Reese syndrome and secondary glaucoma [Text] / L. Chakrabarty// Indian. J. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 65(1). P. 64-66.

66. Chan, E. Current status of corneal collagen cross-linking for keratoconus: a review [Text] / E. Chan, G.R. Snibson //Clinical and Experimental Optometry. - 2013. Vol. 96(2). - P. 155-164.

67. Chwa, M. Hypersensitive response to oxidative stress in keratoconus corneal fibroblasts [Text] / M.Chwa, S.R. Atilano, D. Hertzog // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-2008. - Vol. 49. - P. 4361-4369.

68. Chwa, M. Increased stress-induced generation of reactive oxygen species and apoptosis in human keratoconus fibroblasts [Text] / M. Chwa, S.R. Atilano, V. Reddy [et al.]// Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47. - P. 1902-1910.

69. Dash, D.P. Mutational screening of VSX1 in keratoconus patients from the European population [Text] / D.P. Dash, S. George, D. O'Prey [et al.] // Eye (Lond).-2010. - Vol. 24. - P. 1085-1092.

70. Galperin, G. Keratectasia following laser in situ keratomileusis in a low-risk patient with benign joint hypermobility syndrome [Text] / G. Galperin, M. Berra, A. Berra // Arq.Bras. Oftalmol. - 2014. - Vol. 77 (2). - P. 119-121.

71. Galvis, V. Risk Factors for Keratoconus: Atopy and Eye Rubbing [Text] / V. Galvis, A. Tello, N.I. Carreno [et al.] // Cornea. - 2017. -№ 1(36). -P. 164-170.

72. Giri, P. Risk profiles of ectasia after keratorefractive surgery [Text] / P. Giri, D.T. Azar // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 28(4). - P. 337-342.

73. Gokhale, N.S. Epidemiology of keratoconus [Text] / N.S. Gokhale // Indian J. Ophthalmol.-2013. - Vol. 61(8). - P. 382-383.

74. Gordon-Shaag, A. Is consanguinity a risk factor for keratoconus? [Text] / A.Gordon-Shaag, M. Millodot, M. Essa [et al.] // Optometry and Vision Science. -2013. - Vol. 90(5). - P. 448-454.

75. Gordon-Shaag, A. Risk factors for keratoconus in Israel: a case-control study [Text] / A. Gordon-Shaag, M. Millodot, I. Kaiserman [et al.] // Ophthalmic Physiol. Opt. -2015. - Vol. 35(6). P. 673-681.

76. Gordon-Shaag, A. The epidemiology and etiology of Keratoconus [Text] / A. Gordon-Shaag, E. Shneor, M. Millodot // International Journal of Keratoconus and Ectatic Corneal Diseases. - 2012. - Vol. 1(1). P.7-15.

77. Gore, D. M. New clinical pathways for keratoconus [Text] / D. M. Gore, A.J. Shortt, B.D. Allan// Eye. - 2013. - Vol. 27 (3). - P. 329-339.

78. Grzybowski, A. The early history of keratoconus prior to Nottingham's landmark 1854 treatise on conical cornea: a review [Text] / A. Grzybowski, C.N. McGhee // Clin. Exp. Optom. - 2013. - Vol. 96(2). - P. 140-145.

79. Hafezi, F. Corneal Collagen Cross-Linking [Text] / F. Hafezi, J.B. Randleman // SLACK Incorp. - 2013. - 167 p.

80. Hashemi, H. Prevalence of keratoconus in a population-based study in Shahroud [Text] / H.Hashemi, A. Beiranvand, M. Khabazkhoob [et al.] // Cornea. - 2013. - Vol. 32 (11). - P. 1441-1445.

81. Hashemi, H. The prevalence of keratoconus in a young population in Mashhad, Iran [Text] / H. Hashemi, M. Khabazkhoob, N. Yazdani [et al.] // Ophthalmic and Physiological Optics. - 2014. Vol. 34(5). - P. 519-527.

82. Hashemi, H. Topographic keratoconus is not rare in an Iranian population: the Tehran eye study [Text] /H. Hashemi, M. Khabazkhoob, A. Fotouhi // Ophthalmic Epidemiology. - 2013. - Vol. 20(6). P. 385-391.

83. Heon, E. VSX1: a gene for posterior polymorphous dystrophy and keratoconus [Text] / E.Heon, A. Greenberg, K.K. Kopp// Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11(9). -P.1029-1036.

84. Hithersay, R. Cognitive decline and dementia in Down syndrome [Text] / R. Hithersay, S. Hamburg, B. Knight // Curr. Opin. Psychiatry.- 2017. Vol. 30(2). - P. 102-107.

85. Imbornoni, L.M. Longterm Tomographic Evaluation of Unilateral Keratoconus [Text] / L.M. Imbornoni, P. Padmanabhan , M.W. Belin [et al] / Cornea. - 2017. - Vol. 36(11). - P.1316-1324.

86. Jacob, S. Corneal Allogenic Intrastromal Ring Segments (CAIRS) Combined With Corneal Cross-linking for Keratoconus. [Text] / S. Jacob, S.R. Ratel, A. Agarwal [et al.] // J. Refract Surg. - 2018. - Vol. 34(5). - P. 296-303.

87. Jamali, H. Consanguineous Marriage as a Risk Factor for Developing Keratoconus [Text] / H. Jamali, V. Beigi, A. Sadeghi-Sarvestani [et al.] // Med. Hypothesis Discov. Innov. Ophthalmol. - 2018. - Vol.7(1). - P. 17-21.

88. Jonas, J. B. Prevalence and associations of keratoconus in rural Maharashtra in Central India: the Central India / J. B. Jonas, V. Nangia, A. Matin [et al.]// Eye and Medical Study. The American Journal of Ophthalmology. - 2009. - Vol. 148(5). - P. 760-765.

89. Kamaev, P. Photochemical kinetics of corneal cross-linking with riboflavin [Text] /P. Kamaev, M.D. Friedman, E. Sherr // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol.53. - P. 2360-2367.

90. Karamichos, D. Tear metabolite changes in keratoconus [Text] / D. Karamichos, J. Zieske, H. Sejersen [et al.] // Experimental Eye Research. - 2015. - № 132. - P. 1-8.

91. Karolak, J.A. Genomic strategies to understand causes of keratoconus [Text] / J.A. Karolak, M. Gajecka // Mol. Genet. Genomics. - 2017. - № 2 (292). - P. 251-269.

92. Kaya, V. Evaluation of the corneal topographic characteristics of keratoconus with Orbscan II in patients with and without atopy [Text] / V. Kaya, M. Karakaya, C.A. Utine [et al.] // Cornea. - 2007. - Vol. 26(8). - P. 945-948.

93. Kenney, M. C. The cascade hypothesis of keratoconus [Text] / M. C. Kenney, D. J. Brown // Contact Lens and Anterior Eye. - 2003. - Vol. 26(3). - P.139-146.

94. Klyce, S.D. Chasing the suspect: keratoconus [Text] /S.D. Klyce // Br J Ophthalmol. - 2009. - Vol. 93. - P. 845-847.

95. Kumar, J. Keratoconus: An Evaluation of Clinico-etiological Factors and Diagnostic Modalities [Text] / J. Kumar, N. Sirohi, N. Tiwari //IOSR Journal of Dental and Medical Sciences. - 2016. - Vol. 15(5). - P. 117-123.

96. Li, Y. Keratoconus diagnosis with optical coherence tomography pachymetry mapping / Y. Li, D.M. Meisler, M. Tang [et al.] // Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115. - P. 2159-2166.

97. Liu, Z. Evaluation of corneal thickness and topography in normal eyes using the Orbscan corneal topography system / Z. Liu, A.J. Huang, S.C. Pflugfelder // Br. J. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 83(7). - P.774-778.

98. Luis, E.B. Evaluation of the Reliability and Repeatability of Scheimpflug System Measurement in Keratoconus / E.B. Luis, A.J. Escudero, Z.j. Pijoan [et al.] // Cornea. -2018. - Vol. 37(2). - P. 177-181

99. Maatta, M. Differential expression of collagen types XVIII/endostatin and XV in normal, keratoconus and scarred human corneas [Text] / M. Määttä, R. Heljasvaara, R. Sormunen [et al.] // Cornea. - 2006. - Vol. 25. - P. 341-349.

100.Mannis, M.J. Keratoconus and Personality-A Review [Text] / M.J. Mannis, J.J. Linq, R. Kyrillos [et al.] // Cornea. - 2018. - Vol. 37(3). - P. 400-404.

101.Mas, T.V. A review of keratoconus: Diagnosis, pathophysiology, and genetics [Text] /. T.V. Mas, C. MacGregor, R. Jayaswa [et all.] //Surv. Ophthalmol. - 2017. -Vol. 62(6). - P.:770-783.

102.Mediero, S.Keratoconus associated with Williams-Beuren syndrome: a new case report [Text] / S. Mediero, O.M. D'Anna //Int. J. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 10(4). - P. 658-660.

103.Millodot, M. Prevalence and associated factors of keratoconus in jerusalem: a cross-sectional study [Text] / M. Millodot, E. Shneor, S. Albou [et al.]// Ophthalmic Epidemiology. - 2011. - Vol. 18(2). P. 91-97.

104.Moschos, M. Polymorphism Analysis of VSX1 and SOD1 Genes in Greek Patients with Keratoconus [Text] / M. Moschos, N. Kokolakis, M. Gazouli [et al.]// Ophthalmic Genet.- 2015. - Vol. 36(3). P. 213-217.

105.Moschos, M.M. Contact Lenses for Keratoconus - Current Practice / M.M. Moschos, E. Nitoda, P. Georgoudis [et al.] // Open Ophthalmol J. - 2017. - Vol. 11. -P. 241-251.

106.Moshirfar, M. Corneal biomechanics in iatrogenic ectasia and keratoconus: A review of the literature [Text] / M. Moshirfar, J.N. Edmonds, N.L. Behunin [et al] // Oman J Ophthalmol. - 2013. - Vol. 6(1). - P. 12-17

107. Moussa, S. Genetics in Keratoconus - What is New? [Text] /S. Moussa, G. Grabner, J. Ruckhofer [et all.] // Open Ophthalmol. J. - 2017. - № 11 (31). - P. 201210.

108.Naderan, M. Association between Family History and Keratoconus Severity [Text] / M. Naderan, M.T. Raja, P. Zarrinbakhsh [et al.] // Curr Eye Res. - 2016. - Vol. 41(11). - P. 1414-1418.

109. Naderan, M. Keratoconus Clinical Findings According to Different Classifications [Text] / M. Naderan, S. Shoar, M.A. Kamaleddin [et al.] // Cornea. - 2015. - Vol. 34(9). - P. 1005-1011.

110.Naufal, S.C. Rasterstereography-based classification of normal corneas [Text] /S.C. Naufal, J.S. Hess, M.H. Friedlander [et al.] // J. Cataract. Refract. Surg. - 1997. - Vol. 23. - P. 222-230.

111.Newkirk, K. M. Ultraviolet radiation-induced corneal degeneration in 129 mice [Text] / K. M. Newkirk, H.L. Chandler, A.E. Parent [et al.] // Toxicologic Pathology. -2007. - Vol. 35(6). - P. 819-826.

112. Nielsen, K. Incidence and prevalence of keratoconus in Denmark [Text] / K. Nielsen, J. Hjortdal, E.A. Nohr [et al.] //Acta Ophthalmologica Scandinavica. -2007. Vol. 85(8). - P. 890-892.

113. Pan, C. W. Ethnic variation in central corneal refractive power and steep cornea in Asian [Text] / C. Pan, C.Y. Cheng C. Y., C. Sabanayagam [et al.] / Ophthalmic Epidemiology. - 2014. - Vol. 21(2). - P. 99-105.

114. Pearson, A. R. Does ethnic origin influence the incidence or severity of keratoconus? [Text]/ A. R. Pearson, B. Soneji, N. Sarvananthan [et al.] / Eye. - 2000. -Vol. 14(4). - P. 625-628.

115. Pena-García, P. Detection of subclinical keratoconus through non-contact tonometry and the use of discriminant biomechanical functions [Text] / / P. Pena-García, C. Peris-Martínez, A. Abbouda [et al] // J. Biomech. - 2016. - № 49 (3). - P. 353-363.

116. Phillips, A. J. Can true monocular keratoconus occur? [Text] / A.J. Phillips // Clinical and Experimental Optometry. - 2003. - Vol. 86(6). - P. 399-402.

117.Podskochy, A. Apoptosis in UV-exposed rabbit corneas [Text] / A. Podskochy, L. Gan, P. Fagerholm //Cornea. - 2000. - Vol. 19(1). - P. 99-103.

118.Raiskup, F. Corneal collage crosslinking with riboflavin and ultraviolet—a light in progressive keratoconus: ten year results [Text] / F. Raiskup, A. Theuring, L. Pillunat [et al.] // J. Cataract. Refract. Surg. - 2015. - Vol. 41. - P. 41-46.

119. Raiskup, F. Therapeutic Options in Keratoconus [Text] / F. Raiskup, J. Lenk, R. Herber [et al.] // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 2017.- Vol. 1. - P. 105-110.

120. Rock, T. The Evolution of Corneal Transplantation [Text] / T. Rock, J. Landenberger, M. Bramkamp [et al.] // Ann. Transplant. - 2017. - Vol. - 22. - P. 749754.

121. Romero-Jiménez, M. Keratoconus: a review [Text] / M. Romero-Jiménez, J. Santodomingo-Rubido, J.S. Wolffsohn // Contact Lens & Anterior Eye. - 2010. - Vol. 33(4). - P. 157-166.

122. Saad, A. Topographic and Tomographic Properties of Forme Fruste Keratoconus [Text] / A. Saad, D. Gatinel // Corneas. JOVS. - 2010. - Vol. 51. - P. 5546-5555.

123. Sachdev G.S. Recent advances in corneal collagen cross-linking. [Text] / G.S. Sachdev, M. Sachdev // Indian J Ophthalmol. - 2017. - Vol. 65(9). - P. 787-796.

124. Saee-Rad, S.Mutation analysis of VSX1 and SOD1 in Iranian patients with keratoconus [Text] / S. Saee-Rad, H. Hashemi, M. Miraftab [et al.] // Mol. Vis.- 2011. -Vol. 17. - P. 3128-3136.

125. Sarezky, D. Trends in Corneal Transplantation in Keratoconus [Text] D. Sarezky, S.E. Orlin, W. Pan [et al.] // Cornea. - 2017. - Vol. 36 (2). - P. 131-137.

126. Semina, E.V. Isolation and characterization of a novel human paired-like homeodomain-containing transcription factor gene, VSX1, expressed in ocular tissues [Text] / E.V. Semina, H.A. Mintz-Hittner, J.C. Murray // Genomics. - 2000. - Vol. 63(2). - P. 289-293.

127. Shalchi, Z. Safety and efficacy of epithelium removal and transepithelial corneal collagen crosslinking for keratoconus [Text] / Z. Shalchi, X. Wang, M.A. Nanavaty // Eye (Lond). - 2015. - Vol. 29. - P. 15-29.

128. Shetty, R. Keratoconus screening indices and their Diagnostic ability to Distinguish Normal from Ectatic Corneas [Text] / R. Shetty, H. Rao, P. Khamar //Am. J. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 181. - P. 140-148.

129. Shneor, E. Prevalence of Keratoconus amoung young Arab students in Israel [Text] / E. Shneor, M. Millodot, A. Gordon-Shaag [et al.] // International Journal of Keratoconus and Ectatic Corneal Diseases. - 2014. - Vol. 3(1). - P. 9-14.

130. Sirchia, F. A case of Feingold type 2 syndrome associated with keratoconus refines keratoconus type 7 locus on chromosome 13q [Text] / F. Sirchia, E. Di Gregorio, G. Restagno [et al.] // Eur. J. Med. Genet. - 2017. - Vol. 60(4). - P. 224-227.

131. Soiberman, U. Pathophysiology of Keratoconus: What Do We Know Today [Text] / U. Soiberman, J.W. Foster, A.S. Jun [et all.] // The Open Ophthalmology Journal. -2017. - № 11. - P. 252-261.

132. Stabuc-Silih, M. Absence of pathogenic mutations in VSX1 and SOD1 genes in patients with keratoconus [Text] / M. Stabuc-Silih, M. Strazisar, M. Hawlina // Cornea. 2010. - Vol. 29(2). - P. 172-176.

133. Stoiber J. Acute keratoconus with perforation in a patient with Down's syndrome [Text] / J. Stoiber, W. Muss, J. Ruckhofer [et al.] // Br. J. Ophthalmol. -2003.- Vol. 87(1). P. 120.

134. Tang, Y.G. Genomewide linkage scan in a multigeneration Caucasian pedigree identifies a novel locus for keratoconus on chromosome 5q14.3-q21.1 [Text] / Y.G.

Tang, Y.S. Rabinowitz, K.D. Taylor // Genetics in Medicine. - 2005. - Vol. 7(6). - P. 397-405.

135. Tanwar, M. VSX1 gene analysis in keratoconus [Text] / M. Tanwar, M. Kumar, B. Nayak B. [et al.]// Mol. Vis. - 2010. - Vol. 16. - P. 2395-2401.

136. Thyssen, J.P. Incidence, prevalence, and risk of selected ocular disease in adults with atopic dermatitis [Text] / J.P. Thyssen, P.B. Toft [et all.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2017. - № 77(2). - P. 280-286.

137.Udar, N. SOD1 haplotypes in familial keratoconus [Text] / N. Udar, S.R. Atilano, K. Small [et al.] // Cornea. - 2009. - Vol. 28(8). - P. 902-907.

138. Valgaeren H. A new perspective on the genetics of keratoconus: why have we not been more successful? [Text] H. Valgaeren, C. Koppen, G. Van Camp G. // Ophthalmic Genet. - 2017. - № 7. - P. 1-17.

139. Waked, N. Keratoconus screening in a Lebanese students' population [Text] / N. Waked, A. M. Fayad, A. Fadlallah [et al.] // Journal Francais d'Ophtalmologie. - 2012. -Vol. 35(1). - P. 23-29.

140. Wang, Y.M. Comparison of Corneal Dynamic and Tomographic Analysis in Normal, Forme Fruste Keratoconic, and Keratoconic Eyes [Text] / Y.M. Wang, T.C. Chan, M. Yu [et al.] // J. Refract. Surg. - 2017. - Vol. 33(9). - P. 632-638.

141. Wang, Y. Common single nucleotide polymorphisms and keratoconus in the Han Chinese population. Y. Wang, T. Jin, X. Zhang [et al.] // Ophthalmic Genet. - 2013. -Vol. 34(3). - P. 160-166.

142. Weed, K. H. The Dundee University Scottish Keratoconus study: demographics, corneal signs, associated diseases, and eye rubbing [Text] / K.H. Weed, C.J. MacEwen, T. Giles [et al.] // Eye. - 2008. - Vol. 22(4). - P. 534-541.

143. Wollensak, G. Crosslinking treatment of progressive keratoconus: new hope [Text] / G. Wollensak // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 17. - P. 356-360.

144. Woodward M.A. The Association Between Sociodemographic Factors, Common Systemic Diseases, and Keratoconus: An Analysis of a Nationwide Heath Care

Claims Database [Text] / M.A. Woodward, T.S. Blachley, J.D. Stein // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123(3). - P. 457-465.

145. Zhang X. A review of collagen cross-linking in cornea and sclera [Text] X. Zhang, X.C. Tao, J. Zhang [et al.] // J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 2015. - P. 1-12.

146. Zhang, Y. Analysis on the role of Sirius combined topography and tomography system in screening for suspect keratoconus [Text] / Y. Zhang, Y.G. Chen, H.Y. Yang [et al.] // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. - 2018. - Vol. 54(1). - P. 33-38.

147. Zhou, L. In-depth analysis of the human tear proteome [Text] /L. Zhou, S. Zhao, S.K. Koh [et al.] // Journal of Proteomics. - 2012. - Vol. 75(13). - P.3877-3885.

Приложение 1.

Бланк анкетной части учетной карты для пациентов с кератоконусом Анкета-опросник по раннему выявлению кератоконуса

Здравствуйте, уважаемые респонденты (опрашиваемые)!

Полученная в ходе опроса информация строго конфиденциальна и будет использована для улучшения медико-генетической помощи пациентам с кератоконусом.

Обращаем ваше внимание, на то, что анкета должна быть заполнена самостоятельно и очень внимательно.

Ваша задача поставить галочки в вопросах, где есть варианты, а также заполнить свободные поля в тех вопросах, где нет однозначного ответа.

1.1ФИО

Дата рождения_

Место рождения (страна, район, город)_

Место жительства (страна, район, город) Контактный телефон_

1.2.Ваш пол?

□ Мужской

□ Женский

1.3. Национальность матери

□ татарка

□ башкирка

□ русская

□ марийка

Смешанной национальности_

Иное

□ чувашка

□ украинка

□ армянка

□ азербайджанка

1.4. Национальность вашего отца

□ татарин

□ башкирин

□ чувашка

□ украинка

□ армянка

□ русский

□ мариец

□ азербайджанка

Смешанной национальности_

Иное_

1.5. В каком году Вам выставлен диагноз КЕРАТОКОНУС?

1.6. Когда (в каком возрасте) появилось снижение зрения на правом глазу?_

на левом глазу?_

1.7.Пользуетесь ли Вы очками?

□ да

□ нет

1.8. Пользуетесь ли Вы контактными линзами?

□ да

□ нет

1.9. Пользуетесь ли Вы глазными каплями?

□ да. Название_

□ нет

1.10. Были ли у Вас операции: на правом глазу?

□ да_

Название операции

□ нет на левом глазу?

□ да_

Название операции

□ нет

(когда)

(когда)

1.11. Имеются ли у Вас сопутствующие заболевания глаз?

□ да. Укажите какие_

□ нет

1.12. Какие общие или наследственные заболевания имеете?

1.13. Страдаете ли Вы аллергическими заболеваниями?

□ да.

Какими?_____________________________________________________

□ нет

1.14. Вам когда-либо выставляли диагноз пролапс митрального клапана?

□ да

□ нет

1.15. Хотели бы Вы пройти ДНК-тестирование* с тем, чтобы узнать причину вашего заболевания?

□да

□нет

*ДНК-тестирование или ДНК-диагностика это - молекулярно-генетический анализ клеток крови, позволяющий обнаружить те или иные мутации (повреждения) в генах, вызывающие различные формы наследственных заболеваний

1.16. Допускаете ли Вы вероятность наследственной причины Вашего заболевания?

□ да

□ нет

1.17.Как вы считаете, какие факторы спровоцировали развитие Ваше заболевания?

□ травмы

□ беременность, роды

□ тяжелая физическая нагрузка

□ зрительные нагрузки

□ вирусные, бактериальные инфекции

□ иное_

□ затрудняюсь ответить

1.18. Стали бы Вы обращаться к врачу для того чтоб узнать на сколько высока вероятность рождения ребенка с кератоконусом именно в Вашей семье?

□ да

□ нет

1.19. Ваше образование

□ незаконченное среднее

□ среднее

□ среднее-специальное

□ высшее

1.20. Род занятий, с каким видом труда больше связана ваша профессия?

□ преимущественно физический труд

□ преимущественно интеллектуальный труд

1.21. Имеются ли вредные для здоровья факторы на производстве?

□ да. Какие?_

□ нет

1.22. Курите ли Вы?

□ да. Сколько лет?_

Число сигарет, выкуриваемых в день_

□ нет

1.23. Есть ли у Вас близкие родственники (мать, отец, братья, сестры, тети, дяди), страдающие кератоконусом?

□ Да. Укажите кто?

□ нет

1.24. Укажите ФИО близких родственников с указанием родственной связи (мама, папа, брат, сестра и т.д.), желающих пройти обследование в УфНИИ ГБ и ДНК-тестирование

Подпись_I расшифровка/

Дата ____________________

Спасибо за участие!

Приложение 2. Блок №3 3.1. Диагноз: ОБ ОБ

3.2. Возраст манифестации заболевания

3.3. Возраст установления диагноза

3.4. Проведенные операции

Дата Название операции Исход операции

Приложение 3.

Таблица 1 - Олигонуклеотидные последовательности праймеров и длины амплифицируемых фрагментов для гена УБХ1 и SOD1

Ген (локус) Название и нуклеотидная последовательность праймеров Длины амплифицируемых фрагментов, н.п.

1 2 3

УБХ1 (20р11.21) У1(Б): 5'-аСЛаСССАЛТССТЛТЛАЛаС-3' УЦЯ): 5 '-аЛТТЛССааЛСатаалаЛ-3 5 1 6

У1.1(Б): 5'-ЛСаааЛТССЛалалааСТСа-3' у1.1(я): 5'-СЛаСаСССТаСТаСТЛата-3' 92

У1.2(Б): 5'-аатаССТааСааТТССССТ-3' У1.2(я): 5'-СаЛСТаССааЛСССТСаСЛ-3' 131

У1.3(Б): 5'- ааСТаСалаааТССааСЛаТ -3' У1.3 (Я): 5'- СааСааСТаСОТаССаЛЛ -3' 120

У1.4(Б): 5'- СЛСССТаССТаСТССТЛаСаа -3' У1.4(Я): 5'-ааЛСаТааЛаЛСаСТаТСаСТ-3' 1 3 1

У2(Р): 5'- ССЛТСЛаЛТаЛааЛСЛаССЛа -3' V2(R): 5'- ССТЛТЛССТаТаССаССа -3' 93

У3^): 5'- ааааТССТТаСЛааЛСЛаТТ -3' У3^): 5'- СЛССТаТЛТССааТСТТСааа -3' 140

У4(Р): 5'-лтcлтаcтcааалалаAAал-з' У4^): 5'-AллAталааcAAccлтccла-з' 48 1

У4.1^): 5'- ccлаатcтаатттcAллAccаcлаа -3' У4.1(я): 5'- СлтааССССатлСлаСССат -3' 100

У4.2(Р): 5'- аСаталтааССалатлСаа -3' У4.2^): 5'- ТСССаааааСССТТССТТЛ -3' 140

У5(Р) 5'-лааAAатаAAалтAAаттааcла-з' У5^): 5'-TAЛAатаCCЛTTAAааAACCа-3' 459

У5.1(Р): 5'-AлллAтccлтаааалталтAA-з' У5.1^): 5'- ЛСТСТааСТЛаЛЛССТТСТТТ-3' 95

1 2 3

V5.2(F): 5'- TGAGTCAGGATCACAGAGAGG-3' V5.2(R): 5'- ACTTTCTTGGTCTCCTGCCGG -3' 105

V5.3(F): 5'- AGAAAGTGCACCTGGGGCTGG -3' V5.3(R): 5'- GCCTTTGACAGTGACCTGTGG -3' 115

SOD1 (21q22.11) S1(F): 5'-CTCCACATTTCGGGGTTCT-3 ' SI(R): 5'-ACCCGCTCCTAGCAAAGGT-3' 450

S1.1(F): 5'- CTCGGCGTGGCCTAGCGAGTT -3' S1.l(R):1 5'- GGGAGCGGCCTCGCAAACAA -3' 1 33

S2(F):5'-CCATCTCCCTTTTGAGGACA-3 ' S2(R):5 '-CGACAGAGCAAGACCCTTTC-3 ' 42б

S2.1(F):5'- GTAATGGACCAGTGAAGGTGT -3' S2.l(R):5'- TGGGTCACCAGCACAGCACAA -3' 121

S3(F):5'-TGATGCAGGTCAGCACTTTC-3 ' S3(R):5 '-AAAAGCATTCCAGCATTTGG-3 ' 344

S3.1(F):5'- TAAATAGGCTGTACCAGTGCA -3' S3.l(R):5 '-AGCATCTTGTTACCTCTCTTCAT-3 ' 90

S4(F): 5'-CCATCTTTCTTCCCAGAGCA-3 ' S4(R): 5'-GAAACCGCGACTAACAATCAA-3 ' 3 8 б

S4.1(F): 5'- TATTAGGCATGTTGGAGACTT -3' S4.l(R): 5'- ACTTACCACCAGTGTGCGGC -3' 130

S5(F): 5'-TTTGGGTATTGTTGGGAGGA-3 ' S5(R): 5'-TCTGTTCCACTGAAGCTGTTT-3' 5 75

S5.1(F):5'-CCATGAAAAAGCAGATGACTTG -3' S5.l(R): 5'- AGGGGCCTCAGACTACATCCA -3' 13б