Оптимизация реабилитации детей с рекуррентными респираторными заболеваниями с учётом их иммунобиологической резистентности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Левчин, Артём Михайлович

• Левчин, Артём Михайлович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Левчин, Артём Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Рекуррентные респираторные заболевания у детей: Современный взгляд на проблему (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Дети с рекуррентными респираторными заболеваниями: основные понятия, риски

1.2 Иммунный статус детей с рекуррентными респираторными заболеваниями

1.3 Нарушение окислительного гомеостаза как отражение срыва адаптационных возможностей детского организма при рекуррентных респираторных заболеваниях

1.4 Роль калликреин-кининовой системы в обеспечении стабильности гомеостаза и развитии патологических процессов

1.5 Современные направления фармакотерапии рекуррентных респираторных заболеваний у детей

ГЛАВА 2. ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕКУРРЕНТНЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ

2.1 Клинико-анамнестическая характеристика детей с рекуррентными респираторными заболеваниями г. Луганска

2.1.1 Факторы риска развития рекуррентных респираторных заболеваний у детей

2.1.2 Особенности анамнеза и клинические аспекты острых респираторных инфекций у обследуемых

2.2 Сравнительные аспекты состояния здоровья детей с рекуррентными респираторными заболеваниями г. Ростова-на-Дону и г. Луганска

2.2.1 Сравнительный анализ факторов риска рекуррентных респираторных заболеваний у обследуемого контингента

3.2.2 Особенности формирования и клинические эквиваленты рекуррентных респираторных заболеваний у детей г. Ростова-на Дону и г. Луганска

2/-~> гр %ыГ 1 и %ыГ

.3 Тип адаптационной реакции и инфекционный индекс у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями

2.4 Скрининговая оценка риска формирования рекуррентных респираторных заболеваний у детей

ГЛАВА 3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ, БИОХИМИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ С РЕКУРРЕНТНЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

3.1 Анализ полиморфизма гена тканевого калликреина ККК1 у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями

3.2 Иммунный статус детей с рекуррентными респираторными заболеваниями

3.3 Состояние окислительного гомеостаза у обследуемых

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГРАММ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ИММУНОКОРРЕКЦИИ В РЕАБИЛИТАЦИИ ДЕТЕЙ С РЕКУРРЕНТНЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

4.1 Динамика основных клинических характеристик у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями в катамнезе

4.2 Состояние окислительного гомеостаза детей с рекуррентными респираторными заболеваниями в динамике исследования

4.3 Влияние программ профилактической иммунокоррекции на состояние клеточного и гуморального иммунитета детей с рекуррентными респираторными заболеваниями

4.4 Медицинская, социальная и экономическая эффективность профилактической иммунокоррекции при рекуррентных респираторных

заболеваниях

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация реабилитации детей с рекуррентными респираторными заболеваниями с учётом их иммунобиологической резистентности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Современное развитие медицины, задачи сохранения и укрепления здоровья населения, включая детей и подростков, выдвинули проблемы реабилитации на одно из ведущих мест в системе здравоохранения [10, 144]. Под реабилитацией принято понимать совокупность медицинских, социально-экономических и иных мероприятий, направленных на максимально быстрое и полноценное восстановление здоровья заболевшего и его эффективный и ранний возврат к обычным условиям жизни, труда, учебы [54, 101, 136]. Это в полной мере относится и к частымострым респираторным инфекциям (ОРИ), которые на протяжении многих десятилетийзанимают одно из ведущих мест в структуре детской заболеваемости и являются одной из наиболее актуальных проблем современной педиатрии [3, 100,127].

Значимость этой проблемы обусловлена тем, что конец ХХ века был ознаменован значительным ростом инфекционной патологии, что вызвано рядом существенных факторов: ухудшением экологической обстановки, широким и бесконтрольным применением антибактериальных препаратов, интенсификацией вакцинопрофилактики детских инфекций, изменением свойств самих возбудителей респираторной группы и многим другим. Частые повторные эпизоды инфекций респираторного тракта у детей являются значимой социально-экономической проблемой здравоохранения, так как не только ухудшают здоровье и качество жизни пациентов, но наносят существенный экономический ущерб семье и обществу.Ежегодный суммарный экономический ущерб от ОРИ оценивается в 40 млрд руб., составляя около 80% ущерба от всех инфекционных болезней [1, 4, 173]. В тоже время именно с ОРИ связано около 90% обращений за амбулаторной педиатрической помощью в осенне-зимний период [91].

И хотя официальная статистика о распространенности рекуррентных респираторных заболеваний (РРЗ) отсутствует, по данным ведущих специалистов России удельный вес этой патологии в детской популяции составляет от 15% до 50% и зависит от возраста, эпидемиологических, экологических, социально-экономических и других факторов [85].

Степень разработанности темы исследования

Влияние неблагоприятных экологических и социальных факторов приводит к снижению адаптационных возможностей организма ребёнка и к уменьшению в популяции количества здоровых детей [21, 23, 121]. Несмотря на новые данные об этиопатогенезе острых респираторных инфекций и большое количество лекарственных препаратов в арсенале педиатров, болезни органов дыхания продолжаютзанимать первое место в структуре детской заболеваемости и составляют у детей раннего возраста 76-82% [22, 69, 123, 140]. Дети первых лет жизни болеют ОРИ в 2,5 раза чаще, чем дети старшей возрастной группы.В целом для детей с РРЗ характерен незрелый, инфантильный тип иммунного реагирования, который не обеспечивает оптимальной адаптации ребёнка к окружающей среде.Высокая восприимчивость к возбудителям ОРИв раннем детском возрасте обусловлена отсутствием иммунологической памяти предыдущих контактов с патогенами, при этом при повторяющихся ОРИ не происходит адекватного восстановления функционального состояния иммунной системы [70, 110, 152].

Доказано, что патогенетической основой частых ОРИ является снижениеиммунной реактивности организма ребёнка [109]. В тоже время считается, что в основе снижения противоинфекционной резистентности детей лежат транзиторные и функциональные изменения не только иммунной системы, но и всех звеньев гомеостаза организма ребёнка [41, 159].

Установлено, что в возникновении и реализации патологического процесса в бронхолёгочной системе одна из ведущих ролей принадлежит структурно-функциональной дезорганизации клеточных мембран [107].

Универсальным фактором деструкции мембран считают активацию свободнорадикального окисления и усиления интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также снижение активности системы антиоксидантной защиты (АОЗ) [42, 48, 116, 179].

Помимо этого, в развитии воспаления как иммунного, так и неиммунного характера одна из ведущих ролей отводится калликреин-кининовой системе (ККС). Активация ККС является универсальной реакцией на повреждение, в том числе, и структурную дезорганизацию клеточных мембран вследствие активации процессов ПОЛ [60, 106, 120, 158, 178]. И хотя в современной литературе описано влияние ККС и системы ПОЛ-АОЗ на иммунную реактивность детей с РРЗ, все же они немногочисленны, порой носят противоречивый характер, и касаются прежде всего детей старшего возраста [27, 47, 95, 132 ]. Это нужно учитывать при составлении лечебных и реабилитационных программ для детей, часто болеющих ОРИ [58, 78, 100, 147].

т-ч и и

В настоящее время в мировой и отечественной педиатрии продолжает накапливаться опыт применения различных реабилитационных программ для детей с РРЗ, так как ни одна из них не является совершенной [6, 15, 18, 45, 54, 68, 104, 133]. Проводимые исследования направлены на устранение факторов, способствующих развитию заболеваний, организационные меры их профилактики и применению иммуномодулирующей терапии. На сегодня в качестве весьма перспективного направления в профилактике ОРИ рассматривается использование безопасных малотоксичных, но эффективных средств защиты, имеющих природное происхождение, прежде всего гомеопатических и фитотерапевтических препаратов. Являясь эффективными и безопасными, препараты этих групп не создают дополнительной фармакологической нагрузки на организм [16, 37, 62, 112, 150, 162, 183].

Однако,на сегодня все же остаётся недостаточно изученным вопрос использования как фитопрепаратов, так и гомеопатических средств с целью профилактики патологии бронхолегочной системы. В литературе имеются

противоречивые сведения о целесообразности и эффективности применения препаратов этих групп у детей. Так, некоторыми авторами высказывается скептическое мнение по поводу целесообразности применения фитопрепаратов и гомеопатических средств как у детей, так и у взрослых [11, 29, 52, 56, 171]. В тоже время, другие исследователи считают целесообразным применение фитоантибиотиков практически при любом проявлении острого респираторного заболевания, обострении хронических инфекций, рецидивирующих бронхитах у детей [14, 44, 62, 103, 123, 133]. В частности,в работах ряда авторов [26, 62, 104] показано, что применение фитоантибиотиков, благодаря своему не только антибактериальному, но и иммунотропному действию, имеет важное значение на этапе так называемого «долечивания» инфекций респираторного тракта у детей после применения химиотерапевтических антимикробных средств.

Поэтому вопрос разработки программ реабилитациидетей с РРЗ на основе препаратов растительного происхождения с учётом иммунологических, биохимических и генетических особенностей организма ребёнка остается чрезвычайно актуальным, так каксовершенствование медицинской помощи этой категории больных позволит осуществить их оздоровление, даст реальную возможность снизить заболеваемость, улучшить показатели здоровья и качество жизни детей.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - усовершенствование реабилитационных мероприятий у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями путём разработки программ профилактической иммунокоррекции с учетом особенностей их иммунобиологического статуса.

Для достижения цели решались оперативные задачи:

1. Выявить клинико-анамнестические особенности формирования

рекуррентных респираторных заболеваний у детей раннего и младшего

дошкольного возраста.

2. Провести сравнительный анализ клинико-иммунобиологических особенностей рекуррентных респираторных заболеваний у детей крупных промышленных городов Луганска и Ростова-на-Дону.

3. Исследовать полиморфизм гена тканевого калликреина ККК1 у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями.

4. Разработать программы профилактической иммунокоррекции ОРИ и провести в катамнезе сравнительную оценку их влияния на характер адаптационной реакции организма, инфекционный индекс, а также иммунный статус, состояние окислительного гомеостаза у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями.

5. Оценить медицинскую, социальную и экономическую эффективность программ профилактической иммунокоррекции с включением умкалора и иммунокинда.

Научная новизна исследования. Впервые доказано:

• отсутствие региональных различий клинических и иммунологических показателей у детей с РРЗ, что предполагает применение единых подходов к их реабилитации;

• существование у детей с РРЗ полиморфизма R53R гена КЪК1, что является неблагоприятным прогностическим фактором развития повторных ОРИ;

• наличие корреляционных связей между отдельными показателями иммунитета, свободнорадикального окисления липидов и белков и клинико-анамнестическими параметрами;

• целесообразность применения в педиатрической практике программы профилактической иммунокоррекции с включением умкалора для экстренной и плановой профилактики ОРИ,

программы профилактической иммунокоррекции с применением иммунокинда - исключительно для ее планового проведения;

• необходимость проведения плановой иммунокоррекции с применением умкалора или иммунокинда 2 раза в год;

• медицинская, социальная и экономическая эффективность применения с профилактической целью у детей с РРЗпрепаратов умкалор и иммунокинд.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Выявление полиморфизма R53R гена ККК1 у детей дошкольного возраста с РРЗ вносит свой вклад в понимание патогенеза формирования РРЗ у детей. Преобладающие генотипы и аллели, выявленные у детей с РРЗ, следует рассматривать как впервые установленные молекулярно-генетические их предикторы.

Использование в практической деятельности врача-педиатра прогностического алгоритма с целью выявления лиц с риском формирования РРЗ позволит осуществить персонифицированный поход к формированию программы первичнойпрофилактики заболеваний респираторного тракта у детей, как в плановом порядке, так и в период эпидемического подъема ОРИ (экстренная профилактика). Профилактическую программу с включением иммунокинда целесообразно использовать для проведения плановой профилактики острых респираторных инфекций у детей, в то время как умкалор может быть использован как для плановой, так и для экстренной профилактики ОРИ.

Применение разработанных в ходе исследования программпрофилактической иммунокоррекции с использованием препаратов умкалор и иммунокинд, подтвердивших социальную, медицинскую и экономическую эффективность, будет способствовать снижению заболеваемости ОРИ и продолжительности его лечения, уменьшению

осложнений, повышению качества жизни детей с РРЗ, уменьшению полипрагмазии и формирования хронической патологии у этой категории детей.

Результаты исследования могут быть использованы в подготовке врачей-педиатров как на додипломном, так и на постдипломном уровнях.

Программы профилактической иммунокоррекции у детей младшего возраста с РРЗ внедрены в практику педиатрического отделения клиники РостГМУ (г. Ростов-на-Дону), МБУЗ "Детская городская больница №2" (г. Ростов-на-Дону), Центра первичной медико-санитарной помощи №4 (г. Кривой рог, Украина), Центральной городской больницы (г. Харцызск, Донецкой области, Украина), Луганской городской многопрофильной детской больницы №1, Луганской городской детской больницы №2, Луганской городской многопрофильной детской больницы №4 (г. Луганск, Украина).

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы спланирована в соответствии со структурой и задачами исследования.

Предмет исследования:рекуррентные респираторные заболевания у детей.

Объект исследования: иммунобиологический статус детей с рекуррентными респираторными заболеваниями, профилактическая иммунокоррекция.

В исследование включены 360 детей с рекуррентными респираторными заболеваниями в возрасте от 2-х до 4-х лет, наблюдение за которыми осуществляли с октября 2010 г. по декабрь 2013 г. на базе детских дошкольных учреждений №№ 57, 68, 72, 75 (г. Луганск) и дневного стационара педиатрического отделения клиникиРостГМУ в течение 2014-2016 гг. (г. Ростов-на-Дону).

Работа выполнена на базе детских садов №№ 57, 68, 72, 75 г. Луганска в течение 2010-2013 гг. и педиатрического отделения клиники РостГМУ

г.Ростова-на-Дону. Клиническая часть работы проводилась в Луганской областной детской клинической больнице (гл. врач - Л.М. Белецкая, зав. лабораторией В.В. Бондаренко). Исследование окислительного гомеостаза проводили в лаборатории кафедры медицинской химии ГУ «Луганский государственный медицинский университет» МЗ Украины (зав. кафедрой -

д.м.н., профессор И.А. Комаревцева), генетические исследования - в лаборатории кафедры генетики Харьковского национального университета им. Каразина (зав. лабораторией - Ходина Н.В.). Последующее выполнение работы проходило на базе педиатрического отделения (зав. отделением - к.м.н. С.В. Мальцев) клиники ФГБОУ ВО «Ростовского государственного медицинского университета» Министерства здравоохранения Российской Федерации в течение 2014-2016 гг.

Исследование выполнено в соответствии с требованиями, предъявляемыми действующими международными нормативными документами. В ходе научной работы были соблюдены этические нормы Хельсинкской декларации 1964 года, модифицированной сорок первой Всемирной Ассамблеей (Гонконг, 1989) и пятьдесят второй Генеральной Ассамблеей ВМА (Эдинбург, Шотландия, Великобритания, 2000), Лиссабонской Декларации о правах пациентов, утвержденной 34-й Всемирной медицинской Ассамблеей (Лиссабон, Португалия, 1981), а также правил качественной медицинской практики (ICH GCP), информирования родителей пациентов о характере будущего исследования и получения их информированного согласия на включение детей в исследование. Проведение исследования одобрено локальным независимым этическим комитетом (протокол 25/2 от 25.11.2017 г.). Критерии включения:

1. Дети обоих полов в возрасте от 2-х до 4-х лет.

2. Дети с частыми острыми респираторными заболеваниями верхних дыхательных путей в анамнезе: 6 и более случаев острого

респираторного заболевания верхних дыхательных путей в течение

последнегогода.

Критерии исключения:

1. Дети с острыми респираторными заболеваниями верхних дыхательных путей или обострением хронического заболевания верхних дыхательных путей (тонзиллит, аденоидит, бронхит, фарингит и др.).

2. Тяжелая соматическая патология (почечная недостаточность, пороки сердца, недостаточность кровообращения, кардиомиопатия, декомпенсированные заболевания почек, печени,щитовидной железы, иммуносупрессивные состояния, другие заболевания в стадии декомпенсации).

3. Врожденные иммунодефицитные состояния.

4. Онкологические заболевания.

5. Дети с известной или предполагаемой гиперчувствительностью к компонентам исследуемого препарата.

6. Дети, принимавшие любые другие иммуномодулирующие препараты в течение последних 6 месяцев.

Дети, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, полу, частоте и длительности заболеваний, наличию осложнений при ОРИ.

Дизайн исследования можно определить как проспективные рандомизированные клинические испытания. Маскировка не проводилась, то есть испытания были открытыми, без ослепления. Сравнение групп по характеристикам, которые могли бы влиять на исследуемый результат клинических испытаний и сводить к минимуму смещение (систематические погрешности), осуществлялось организационным путем стратифицированной рандомизации с учётом слоёв разделения выборочной совокупности по признакам, которые, вероятно, могут повлиять на результат исследований (пол, возраст, количество эпизодов ОРИ в течение года). Принятые меры по организации исследований позволили обоснованно распространить результаты испытаний на всю генеральную совокупность, то есть

оптимизировать дизайн исследований для минимизации смещения оценки результатов и достижения максимально возможной точности их оценки.

Исследование выполнялось в 2 этапа.

На 1-м этапе обследовано 474 ребенка в возрасте от 2-х до 4 лет, посещавших детские дошкольные учреждения, из них 316 детей проживали в г. Ростове-на-Дону и 158 детей - в г. Луганск.

В группе детей г. Луганска из 158 детей 126 детей (2,9±0,14 лет) составили группу с РРЗ (группа Л) и 32 ребенка- контрольную группу детей (I и II групп здоровья). Мальчиков - 86 (54,4%), девочек - 72 (45,6%).

В группе детей г. Ростова-на-Дону из 316 детей 234 ребенка (2,98±0,09 лет) отнесены в группу с РРЗ (группа Р) и 82 ребёнка - к I и II группам здоровья. Мальчиков - 212 (54,4%), девочек -104 (32,9%).

В целом в группу РРЗ вошло 360 детей.

На 2-м этапе для оценки эффективности предложенной иммунореабилитационной терапии детей по результатам стратифицированной рандомизации методом случайной выборки было отобрано 158 детей, которые в дальнейшем были распределены натри группы.

В первую группу (группа У) вошли 85 (67,4%) человек, которым была назначена иммунореабилитационная терапияв виде умкалора по 10 капель в 20 мл воды 3 раза в день за 30 минут до еды. Курс лечения составил 14 дней.

Во вторую группу (группу И) был включен 41 (32,5%) ребёнок, получавший иммунокинд в течение 6 недель по 1 таблетке 3 раза в день за 30 минут до еды.

Повторный курс терапии умкалором и иммунокиндом в каждой из соотвествующих групп был проведен через 6 месяцев после включения в обследование.

Группу сравнения составили 32 (25,3%) ребёнка с РРЗ, не получавшие иммунореабалитационной терапии.

Началом исследования считался первый (исходный) визит. За детьми осуществлялось катамнестическое наблюдение в течение 12 месяцев с

оценкой на каждом визите жалоб, клинических симптомов, результатов лабораторного обследования в контрольные сроки: в 6 недель от начала профилактической коррекции, 3 месяца, 6 месяцев (повторный курс иммунокоррекции), 12 месяцев (заключительный визит).

В ходе катамнестического наблюдения регистрировались случаи ОРИ, их длительность, тяжесть, осложнения, частота госпитализации, необходимость назначения антибактериальной терапии.

Дети в обязательном порядке были консультированы отоларингологом, стоматологом с целью выявления хронических очагов инфекции. По показаниям проводилась консультация аллерголога, фтизиатра.

Оценка состояния здоровья детей в ходе обследования проводилась 5

раз.

Первое клинико-параклиническое обследование детей проводилось в периоде ранней реконвалесценции (1-3 день) последнего эпизода ОРИ.

Всем детям осуществлялось комплексное обследование, включавшее тщательный сбор анамнеза жизни и развития (опрос, анкетирование матерей и анализ первично-отчётной медицинской документации), объективное обследование, проводились общепринятые параклинические исследования: общий анализ крови, анализ мочи общий, анализ кала на яйца глистов, цисты лямблий, соскоб на энтеробиоз.

Кроме этого в работе использованы анамнестические, клинические, лабораторные, молекулярно-генетические, биохимические,

иммунологические, катамнестические и статистические методы исследования.

Во всех обследуемых группах исходно и в динамике наблюдения (6 недель, 3, 6 и 12 месяцев) проводился анализ состояния окислительного гомеостаза по содержанию вторичного продукта ПОЛ - МДА по методике Т. Аsakаwа et а1. [63], продуктов окислительной модификации белков (ОМБ) -альдегиддинитрофенилгидразона (АДФГ) и кетодинитрофенилгидразона (КДФГ) по методу R.L. Levine и методу Е.Е. Дубининой [63], метаболитов оксида азота (N02, N03, NOх) по методике А. Wennmalm, et а1. [189],

исследовалась активность ферментов антиоксидантной системы (АОС) -супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КТ) [42]. Состояние иммунной системы оценивалась по количеству Т-клеток, Т-хелперов/индукторов, Т-супрессоров/цитотоксиков, натуральных киллеров, содержанию ^ А, М, G, Е и концентрации циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [169, 180].

Забор крови для биохимического, иммунологического и генетического исследований проводился из кубитальной вены утром натощак.

С целью изучения распределения частот аллелей и генотипов гена ККК1 применялся метод амплификации геномных последовательностей с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и электрофорез тотальной ДНК и продуктов ПЦР в агарозном геле.

Биохимические методы исследования

Определение МДА. Метод основан на способности МДА образовывать с тиобарбитуровой кислотой комплекс, интенсивность флуоресценции которого прямо пропорциональна концентрации МДА [129].

В две пробирки с притёртыми пробками вносили по 2,5 мл тиобарбитурового реактива. К основной пробирке добавляли 0,1 мл плазмы крови, в контрольную - 0,1 мл дистиллированной воды. Инкубировали 60 минут при температуре 95°С. Затем пробирки охлаждали и измеряли флуоресценцию при длине волны возбуждения X = 515 нм и длине волны флуоресценции X = 353 нм. Результат выражали в мкмоль/л.

Определение уровня стабильных метаболитов азота. Для определения содержания нитритов использовали диазотирование на основе реакции Гриса в результате чего получалось суммарное значение N02- + N03- в пробе. Для проведения данного анализа применен модифицированный метод А.А. Орловой [63].

Использовали сыворотку крови в сахарозной среде выделения (0,3 М сахарозы, 10 мМ ЭДТА), конечное разведение 1:9. Далее в течение 1,5-2 часов проводили диализ против дистиллята. По окончании отбирали и измеряли

объём диализата. Содержание нитритов определяли с помощью реактива Гриса. В пробу объёмом 10 мл добавляли 1 мл реактива Гриса при температуре 5°С, пробирки интенсивно встряхивали. Через 15 минут определили окрашивание. Далее проводили спектрофотометрическое измерение при ^=540 нм на спектрофотометре СФ-46, контролем был дистиллят. Поскольку реакция диазотирования является специфической только на нитриты, для определения нитратов проводили их предварительное восстановление. В качестве восстановителя использовали цинковую пыль. В пробирку с 5 мл диализата добавляли 0,3 мг «сухого восстановителя» (1 г цинковой пыли и 100 г лимоннокислого марганца), 5 мл 12% раствора уксусной кислоты и 1 мл реактива Гриса, пробирки встряхивали в течение 2 минут. Процесс восстановления проходил одновременно при температуре 5°С. Через 10 минут пробирки центрифугировали при 4000 g в течение 5 минут, затем отбирали супернатант и проводили спектрофотометрическое измерение при А= 40 нм против «холостой пробы».

Уровень нитрит-анионов (N02-) рассчитывали по формуле:

^Эд __(2.2)

0,07

N02-=........................, где

1 мл

V - объём диализата;

Эд - оптическая плотность опытной пробы;

0,07 - коэффициент пересчёта данных калибровочных кривых;

1 мл- количество сыворотки.

Уровень нитрат-анионов (N03-) рассчитывали по формуле:

^Эд __(2.3)

0,07

N03-=............................, где

0,5 мл

V - объём диализата;

Эд - оптическая плотность опытной пробы;

0,07 - коэффициент пересчёта данных калибровочных кривых;

1 мл - количество сыворотки.

Сумму метаболитов оксида азота ^0х) рассчитывали по формуле:

NOx=NO2-+NO3-, где (2.4)

NO2- уровень нитрат-анионов;

NO3- уровень нитрит-анионов.

Содержание стабильных метаболитов NO выражали мкмоль/л сыворотки.

Определение супероксиддисмутазы и каталазы проводили методом, основанным на восстановлении нитротетразолия супероксидного радикала, образующегося при реакции между феназинметасульфатом и восстановленной формой никотинамидом (ЫАДН). Исходя из него, образование нитроформазана, продукта восстановления нитротетразолия блокируется наличием в пробе СОД, на основании количества нитроформазана можно судить об активности СОД.

К 1 мл сыворотки добавляли 0,5 мл чистого спирта, 0,25 мл хлороформа и 300 мг КН2РО4, затем интенсивно перемешивали и центрифугировали 30 минут при 5000 об./мин. К контрольной и основной пробам добавляли по 1,5 мл инкубационной смеси, а также 0,05 мл раствора NA^H и 0,1 мл супернатанта к основной пробе и 0,1 мл дистиллированной воды к контрольной пробе. Колориметрировали контрольную и основную пробы при X = 540 нм в 10 мм кювете против воды.

Расчёт результатов проводили по формуле: Эк Эо

СОД (%) =............х 100, где (2.5)

Эк

Эк - экстинкция контрольной пробы;

Ео - экстинкция основной пробы.

Определение активности каталазы в сыворотке крови. Метод основан на взаимодействии перекиси водорода и молибдена с образованием перекисных соединений жёлтого цвета. Интенсивность окраски зависит от количества перекиси водорода в растворе, сохранности КТ, то есть от активности КТ .

Сначала в основную и контрольную пробы добавляли по 2 мл раствора перекиси водорода, затем в исследовательской - 0,01 мл сыворотки, в контрольную - 0,01 мл дистиллированной воды. К каждой пробе добавляли по 1 мл раствора молибдата натрия, перемешивали и сразу измеряли экстинкцию при Х=410 нм в кювете 10 мм против воды.

Расчёт результатов выполняли по формуле:

Эк Эо

Каталаза (%) =...........* 100, где (2.6)

Эк

Эк - экстинкция контрольной пробы;

Ео - экстинкция основной пробы.

Методы оценки иммунного гомеостаза

Определяли количество Т-лимфоцитов, их субпопуляций и В-лимфоцитов крови по кластерам дифференцировки CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD16+ на иммунологическом анализаторе И-93. Для этого использовали панели моноклональных антител к лейкоцитарным дифференцировочным антигенам серии ЦТ предприятия «Сорбент» (Институт иммунологии РАМН, Москва).

Для постановки реакции мононуклеарные клетки выделяли из гепаринизированной крови центрифугированием в градиенте плотности фиколла-верографина (р = 1,077) с последующим доведением количества лимфоцитов (контроль в камере Горяева) (от 3,0 до 5,0)-106/мл. В 0,1 мл взвеси

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Левчин, Артём Михайлович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антипова, Н. В. Эффект экономических вложений в здравоохранение и его влияние на диспансерную группу «часто и длительно болеющие дети» / Н.

B. Антипова // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2014. - Т. 16, № 11. - С. 17-21.

2. Атраментова, Л. А. Однонуклеотидный полиморфизм +276GT гена адипонектина (АРМ1) у доноров Харькова / Л. А. Атраментова, В. В. Полторак, Т. В. Тыжненко [и др.] // Цитология и генетика. - 2010. - № 6. - С. 40-44.

3. Баранаева, Е. А. Острые респираторные вирусные инфекции у детей: клинические особенности, современные возможности профилактики и лечения / Е. А. Баранаева // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2016. - № 2. - С. 6-15.

4. Баранов, А. А. Актуальные проблемы сохранения и укрепления здоровья детей в Российской Федерации / А. А. Баранов, А. Г. Ильин // Российский педиатрический журнал. - 2011. - № 4. - С. 7-11.

5. Барычева, Л. Ю. Острые респираторные инфекции у детей: клиника и лечение / Л. Ю. Барычева, М. В. Голубева, Л. В. Погорелова. - Ростов н/Д: Феникс, 2012. - 219 с.

6. Борзенко, И. А. Иммунокинд - эффективная и безопасная коррекция иммунных процессов у детей / И. А. Борзенко // Украинский гомеопатический ежегодник. - Одесса, 2008. - Т. 11. - С. 101. Режим доступа: http://www.polykhrest. od.ua/other/years_articles2008_.php?id= 101

7. Боярская, Л. Н. Иммунологические и биохимические изменения у детей раннего возраста, инфицированных цитомегаловирусом, с рекуррентным течением респираторных инфекций / Л. Н. Боярская, Т. С. Герасимчук, Ю. В. Котлова, А. Г. Давыдова // Запорожский медицинский журнал. - 2014. -№4 (85). - С. 37-40.

8. Вавилова, В. П. Новые пути влияния на местные факторы защиты у детей с патологией лимфоглоточного кольца / В. П. Вавилова, Н. И. Тарасов, О.

C. Чернюк, Т. А. Караульнова // Лечащий врач. - 2011. - № 6. - С. 99-102.

9. Ванин, А. Ф. Оксид азота - регулятор клеточного метаболизма / А. Ф. Ванин // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - № 11(7). - С. 712.

10. Великорецкая, М. Д. Рекуррентные респираторные инфекции у детей причины, своевременная диагностика, эффективное лечение и предотвращение рецидивирования / М. Д. Великорецкая // Медицинский совет.

- 2017. - № 9. - С. 124-130.

11. Великорецкая, М. Д. Эффективность местной терапии заболеваний полости рта и глотки у детей с соматической патологией / М. Д. Великорецкая, Л. С. Старостина // Педиатрия: прил. к журн. ConsiliumMedicum. - 2010. - № 4.

- С. 48-52.

12. Вишняков, В. В. Возможности использования антисептических препаратов при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями глотки / В. В. Вишняков // Лечащий врач. - 2011. - № 9. - С. 6-8.

13. Власова, А. Н. Применение холекальциферола у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями / А. Н. Власова, И. Н. Гаймоленко, О. А. Тихоненко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2015. - Вып. 56. -С. 64-67.

14. Волянський, Ю. Л. Звгг про результати експериментального вивчення протимшробно! дл «Умкалору» (итса1ог) виробництва «1ЗО-Арцнаймтель» (Шмеччина) / Ю. Л. Волянський, Н. М. Шульга, В. В. К^^рчук. - Харюв, 2004. - 25 с.

15. Воронцова, З.А. Профилактические эффекты «анаферон детский» при острых респираторных заболеваниях у детей / З. А. Воронцова, С. А. Кособуцкая // Вестник новых медицинских технологий. - 2013 - Т. 20, № 2

- С. 261-265.

16. Гаращенко, Т. И. Клинико-иммунологическая эффективность «Имудона» у часто и длительно болеющих детей с патологией лимфоглоточного кольца / Т. И. Гаращенко, М. В. Гаращенко, Н. В. Овечкина [и др.] // Педиатрия. - 2009.

- Т. 88, № 5. - С. 98-104.

17. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. В. С. Баранова. - СПб.: Н-Л, 2009. - 528 с.

18. Герашмчук, Т. С. Удосконалення профшактики рестраторних шфекцш у д^ей раннього вiку та прогнозування 1х рекурентного перебпу: дис. ... канд. мед. наук / Герашмчук Тетяна Сергивна. - Запорiжжя, 2016. - 147 с.

19. Глюченко, О. А. Особенности функционирования иммунной и липидотранспортной систем у часто болеющих детей / О. А. Голюченко, С. С. Осочук // Вестник ВГМУ - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 1-16.

20. Голованова, Е. Г. Некоторые особенности гуманизации межличностных отношений часто болеющих детей младшего школьного возраста со сверстниками / Е. Г. Голованова // Ученые записки: электронный научный журнал Курского государственного университета. - 2013. - Т. 1, № 3(27). Режим доступа: http://cyberlenmka.ra/artide/n/nekotorye-osobennosti-gumanizatsii-mezhlichnostnyh-otnosheniy-chasto-boleyuschih-detey-mladshego-shkolnogo-vozrasta-so-sverstnikami

21. Гуляева, С. Ф. Диспансеризация часто и длительно болеющих -эффективный путь снижения потерь по временной нетрудоспособности в рамках российского национального проекта «Здоровье» / С. Ф. Гуляева, А. С. Ценеков, Е. В. Шихова, П. В. Гуляев // Вятский медицинский вестник. -2011. - № 1. - С. 45-48.

22. Дагаева, И. В. Эффективность препарата Чистонос для детей в лечении и профилактике острах респираторных вирусных инфекций у детей дошкольного возраста / И. В. Дагаева, О. С. Децик // Здоровье ребенка. - 2016. - № 1(969). - С. 30-33.

23. Делягин, В. М. Повторные респираторные инфекции у детей (часто болеющие дети) / В. М. Делягин // РМЖ. Педиатрия. - 2013. - № 25. - С. 12371240.

24. Дмитриева, А. И. Идентификация полиморфных вариантов генов-регуляторов клеточного цикла при раке легкого / А. И. Дмитриева, В. А.

Серебряков, И. А. Кузнецова [и др.] // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2015. -Т. 93, № 10. - С.50-53.

25. Дралова, А. А. Некоторые клинико-цитокиновые особенности течения рекуррентных заболеваний дыхательной системы у детей на фоне токсокарозной инвазии / А. А. Дралова, Е. В. Усачева // GeorgianMedicalNews. - 2015. - № 12 (249). - С. 62-67.

26. Дука, Е. Д. Возможности щадящей иммунокоррекции у детей раннего возраста с рекуррентной респираторной патологией / Е. Д. Дука, И. Г. Дука // Современная педиатрия. - 2015. - № 6(70). - С. 116-117.

27. Желев, В. А. Особенности калликреин-кининовой системы и дисфункции эндотелия у новорожденных с гипоксическим поражением центральной нервной системы / В. А. Желев, А. С. Погудина, В. В. Горев // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 106-110.

28. Зайцева, О. В. Рекуррентные респираторные инфекции: можно ли предупредить? / О. В. Зайцева // Педиатрия. - 2015. - Т. 94, № 2. - С. 185-192.

29. Заплатников, А. Л. Клинико-профилактическая эффективность иммуномодуляторов бактериального происхождения у детей с рекуррентными респираторными инфекциями / А. Л. Заплатников, А. А. Гирина, Н. С. Глухарева [и др.] // Астма и аллергия. - 2016. - № 2. - С.21-26.

30. Заплатников, А. Л. Рекуррентные респираторные инфекции у детей: современные возможности иммунопрофилактики / А. Л. Заплатников, А. А. Гирина, И. В. Леписева, Н. С. Глухарева // Практика педиатра. - 2013. -Февраль. - С. 50-53. Режим доступа: https://medi.ru/docplus/j01130250.pdf

31. Заплатников, А. Л. Современные возможности эффективной иммунопрофилактики острых респираторных инфекций в программах оздоровления часто болеющих детей / А. Л. Заплатников, Н. А. Коровина, А. А. Гирина [и др.] // Детские инфекции. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 56-59.

32. Заплатников, А. Л. Часто болеющие дети: причины недостаточной эффективности оздоровления и резервы иммунопрофилактики / А. Л.

Заплатников, А. Фиокки, А. А. Гирина [и др.] // Русский медицинский журнал.

- 2015. - № 3. - С. 178-182.

33. Захарова, И. Н. Модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста: патогенетическое обоснование и эффективность / И. Н. Захарова, Л. Б. Торжхоева, А. Л. Заплатников [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011.

- № 3. - С. 49-54.

34. Захарова, И. Н. Новые технологии в лечении ОРИ у детей. / И.Н. Захарова, И.Н. Холодова // Медицинский совет. - 2016. - № 7. - С. 52-54.

35. Захарова, И. Н. Терапия острых респираторных инфекций у детей: что нового? / И. Н. Захарова, А. Н. Горяйнова, Н. В. Короид [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Т. 11, № 1. - С. 31-36.

36. Звенигородская, Л. А. Оксид азота как маркер воспаления при стеатогепатите у больных с метаболическим синдромом / Л. А. Звенигородская, Т. В. Нилова // Российский медицинский журнал. - 2008. - Т. 2, № 10. - С. 4750.

37. Ильенко, Л. Н. Клиническое исследование безопасности, эффективности и переносимости комплексных гомеопатических препаратов Иммунокинд и Афлубин / Л.Н. Ильенко // Конгрес «Людина та лши» - Украша, 19.09.2015. -Кшв, 2015. - Р. 1-4. Режим доступа: http://www.chil.com.ua/congress/pdf_articles/summary_results_immunokind.pdf

38. Исакова, О. В. Состояние обмена железа у часто болеющих детей / О. В. Исакова, В. Г. Демихов, О. Н. Журина [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2014. - № 2. - С. 23-27.

39. Казачков, М. Этиология и дифференциальный диагноз хронического кашля у детей / М. Казачков // Российский вестник перинатологии и педиатрии.

- 2015. - № 3. - С. 54-58.

40. Канкасова, М. Н. Часто болеющие дети: взгляд инфекциониста / М. Н. Канкасова, О. Г. Мохова, О. С. Поздеева // Практическая медицина. - 2014. -№ 9(85). - С. 67-71.

41. Караулов, А. В. Какие иммуномодуляторы необходимы часто болеющим детям? От понимания механизмов действия препарата к клинической эффективности / А. В. Караулов // Вопросы современной педиатрии. - 2014. -Т. 13, № 1. - С. 119-123.

42. Карiмов, I. З. Окислительная модификация белков и перекисное окисление липидов в развитии метаболической интоксикации при патологии / I. З. Карiмов // Лабор. дiагностика. - 2005. - № 1. - С. 7-13.

43. Каряева, С. К. Иммунопрофилактика гриппа и других ОРВИ у детей проживающих в условиях техногенного воздействия промышленного города: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Каряева Светлана Константиновна. - М., 2011. - 24 с.

44. Каюмова, Д. А. Применение умкалора в лечении респираторных инфекций в амбулаторной педиатрической практике / Д. А. Каюмова, М. Г. Кулагина, Е. В. Боровикова, И. М. Трошкина // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - №4(109). - С. 21-25.

45. Квашнина, Л. В. Рекуррентные респираторные инфекции у детей: возможна ли профилактика? / Л. В. Квашнина, И. Н. Матвиенко // Педиатрия. Восточная Европа. - 2016. - Т. 4, № 4. - С. 591-603.

46. Керимова, М. К. Изучение состояния иммунной системы, субстанции р, гемостаза и взаимосвязи между этими системами при респираторных заболеваниях у часто болеющих детей / М. К. Керимова // Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97, № 2. - С. 229-235.

47. Ковальчук, Л. В. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций / Л. В. Ковальчук, З. Ф. Хараева // Иммунология. - 2003. - Т. 24, № 3. - С. 186-188.

48. Козина, С. Ю. Перекисное окислениелипидов и система антиперекисной защиты у детей,больных острой очаговой пневмонией / С. Ю. Козина, И. А. Гайдаш, Г. Н. Давидчук [и др.] // Актуальные проблемы патофизиологии: материалыМежгородской конференции молодых ученых. - СПб., 2007. - С. 106-107.

49. Кондратьева, Е. И. Активность калликреин-кининовой системы у детей в норме и при отдельных патологических состояниях / Е. И. Кондратьева, Т. Е. Тропова, Г. А. Суханова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2009.

- Т. 4, № 2. - С.61-69.

50. Кондратьева, Е. И. Клинико-генетические параллели при целиакии у детей Томска / Е. И. Кондратьева, В. Пузырев, Л. Назаренко [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т. 4, № 5. - С. 25-31.

51. Кондюрина, Е. Г. Оптимизация терапии острых бронхитов у детей / Е. Г. Кондюрина, В. В. Зеленская // Педиатрия. - 2012. - Т. 91, №5. - С. 97-102.

52. Коровина, Н. А. Современные возможности профилактики и лечения рекуррентных инфекций органов дыхания у детей / Н. А. Коровина, Л. В. Заплатникова, М. Л. Шамрай // Педиатрия: прил. к журн. ComsiliumMedicum.

- 2009. - № 3. - С. 88-92.

53. Костромша, В. П. Ращональне лшування рестраторних шфекцш у дтгей: метод. пошбник для лiкарiв / В. П. Костромша, О. О. Речкша // Здоров'я Укра1ни. - 2008. - № 18(1). - С. 45-48.

54. Краснов, В. Реабилитация в закрытых детских учреждениях часто болеющих детей с маркерами активности герпетических инфекций / В. Краснов, А. Кулова, Е. Кулова [и др.] // Врач. - 2007. - № 12. - С. 68-70.

55. Кривущев, Б. И. Профилактика бактериальных осложнений при респираторных заболеваниях у часто и длительно болеющих детей / Б. И. Кривущев, С. Я. Ярошенко // Здоровье ребенка. - 2011. - №7. - С. 95-98.

56. Крючкова, Т. А. Гроприносин - современные возможности клинического применения в терапии и профилактике острых респираторных заболеваний в группе часто и длительно болеющих детей / Т. А. Крючкова // Научные ведомости. Серия Медицина. Фармация. - 2014. - № 24 (195). - С. 27-29.

57. Купченко, А. Н. Современные принципы диагностики и лечения ОРВИ / А. Н. Купченко, Ж. Б. Понежева // Оториноларингология, аллергология, иммунология, инфекционные болезни - 2016. - №2(19). - С. 51-56.

58. Кучеренко, А. Г. Оксид азота у детей с пролапсом митрального клапана / А. Г. Кучеренко, О. О. Жиркова, И. Е. Смирнов [и др.] // Педиатрия. - 2005. -№ 2. - С. 13-15.

59. Кушнарева, М. В. Особенности иммунного статуса и системы интерферона у детей раннего возраста / М. В. Кушнарева, Т. В. Виноградова, Е. С. Кешишян [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2016. - №3. - С. 12-21.

60. Лазарева, С. А. Комплексная оценка состояния калликреин-кининовой системы и вазодилатации у больных с ишемической болезнью сердца под влиянием терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / С. А. Лазарева, И. О. Шушляпин, О. А. Ефремова [и др.] // Научные ведомости. Серия: Медицина. Фармация. - 2014.- № 4 (175). - Вып. 25. - С. 40-45.

61. Лысенко, И. М. Повторная респираторная заболеваемость детей / И. М. Лысенко, М. Г. Романцов // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - Т. 58, № 1/2. - С. 27-35.

62. Майданник, В. Г. Застосування екстракту Pelargonium sidoides (EPs® 7630) в педiатричнiй практищ / В. Г. Майданник // Мiжнародний журнал педiатрil, акушерства та гшекологи. - 2016. - Т. 10, № 2/3. - С. 29-43.

63. Макаревич, О. П. Методика определения супероксиддисмутазы / О. П. Макаревич, П. П. Голиков // Лабораторное дело. - 1983. - № 6. - С. 24-27.

64. Малахов, А. Б. Лечение и профилактика рекуррентных респираторных заболеваний у детей / А. Б. Малахов, Н. Г. Колосова, И. А. Дронов // Практическая пульмонология. - 2015. - № 1. - С. 83-86.

65. Мельникова, И. Ю. Лекарственные препараты для лечения гриппа и ОРВИ / И. Ю. Мельникова, М. Г. Романцов // Медицинский совет. - 2012. -№ 1. - С. 20-23.

66. Меньшикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меньшикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков [и др.]. - М.: Слово, 2006. - 556 с.

67. Мовчан, К. А. Методики расчетов эффективности медицинских технологий в здравоохранении / К. А. Мовчан, В. С. Глушанко, А. В. Плиш. -Витебск, 2003. - 27 с.

68. Морозова, С. В. Практическая эффективность фитотерапии инфекционно-воспалительных заболеваний верхних отделов дыхательных путей / С. В. Морозова, Л. А. Топоркова // Медицинский совет. - 2017. - № 8. - С. 80-82.

69. Намазова, Л. С. Новые возможности иммуномодулирующей терапии часто болеющих детей / Л. С. Намазова // Практика педиатра. - 2008. - № 1. -С. 78-82.

70. Нестерова, И. В. Стратегия и тактика интерфероно-и иммунотерапии в лечении часто и длительно болеющих иммунокомпрометированных детей / И. В. Нестерова. - М.: Изд-во Carpicorn Publishing, 2012. - 28 с.

71. Овсянников, Д. Ю. Бронхообструктивный синдром у детей / Д. Ю. Овсянников // Астма и аллергия. - 2014. - № 1. - С. 13-17.

72. Овсянников, Д. Ю. Часто болеющие дети: что еще кроме инфекций? / Д. Ю. Овсянников, Т. Ю. Илларионова, Л. В. Пушко, Л. Г. Кузьменко // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т. 12, № 1. - С.74-86.

73. Околышева, Н. В. Эффективность виферонотерапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией / Н. В. Околышева, Л. Б. Кистенева, Е. Н. Выжлова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - № 2. - С. 3.

74. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / под ред. Л. В. Осидак. - 2-е изд., доп. - СПб.: ИнформМед, 2010. - 216 с.

75. Охотникова, Е. Н. Иммунопрофилактика рекуррентных инфекций органов дыхания у детей: современный взгляд на проблему / Е. Н. Охотникова // Дитячий л!кар. - 2010. - Т. 5, №7. - С. 10-13. Режим доступа: https://d-l.com.ua/ra-issue-artide-93#Immunoprofilaktika-rekurrentnyh-infekciy-organov-dyhaniya-u-detey-sovremennyy-vzglyad-na-problemu

76. Охотникова, Е. Н. Рекуррентные инфекции респираторного тракта у детей и их иммунопрофилактика в свете современных представлений об иммуномодулирующей активности иммунотропных препаратов / Е. Н. Охотникова, С. Н. Руденко, Е. Н. Коломиец // Современная педиатрия. - 2013. - Т. 1, №49. - С. 42-50.

77. Панков, Д. Д. Примение бета-каротина в комплексной терапии острых респираторных инфекций у детей / Д. Д. Панков, Е. С. Ковригина, И. В. Ключникова, Д. Д. Панков (мл.) // Вопросы практической терапии. - 2011. -Т. 6, № 2. - С. 102-106.

78. Погорелова, Е. И. Эффективность применения препарата Иммунокинд для профилактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей с атопическим дерматитом / Е. И. Погорелова, А. В. Почивалов, О. А. Панина [и др.] // Педиатрия. - 2016. - Т. 95, № 4. - С. 215-222.

79. Пономарев, И. А. Изучение распределения полиморфных генов семейства каспаз и рецепторов апоптоза TNFR1 Gln121Arg и DR4 Aгg141His у больных псориазом / И. А. Пономарев, А. С. Жуков, В. Р. Хайрутдинов [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. Прил. - 2008. -№ 2 (22). - С. 730-731.

80. Праздникова, Т. В. Течение и отдаленный прогноз респираторных расстройств неонатального периода у детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Праздникова Татьяна Викторовна. - М., 2009. - 21 с.

81. Пульмонология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. А. Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 800 с.

82. Пятницкая, С. А. Опыт применения энтеросорбента «Полисорб МП» у детей с аллергической и обменной патологией / С. А. Пятницкая, Н. Ю. Швыдченко, С. В. Мальцев [и др.] // Оториноларингология, аллергология, иммунология, инфекционные болезни - 2016, №2(19). - С. 57-59.

83. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

84. Романцов, М. Г. Респираторные заболевания у часто болеющих детей / М. Г. Романцов, И. Ю. Мельникова, Ф. И. Ершов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. -160 с.

85. Романцов, М. Г. Часто болеющие дети: актуальная проблема педиатрии / М. Г. Романцов, И. Ю. Мельникова // Успехи современного естествознания. -2014. - № 10. - С. 16-17.

86. Румянцев, А. Г. Распространенность железодефицитных состояний и факторы, на нее влияющие / А. Г. Румянцев, И. Н. Захарова, В. М. Чернов [и др.] // Медицинский Совет. - 2015. - № 6. - С. 62-66.

87. Савенкова, М. С. Интерфероновый статус и выбор индукторов интерферонов у часто болеющих детей / М. С. Савенкова, О. В. Караштина, М. Б. Шабат [и др.] // Детские инфекции. - 2016. - № 2. - С. 45-51.

88. Савенкова, М. С. Особенности течения и лечения респираторных инфекций у детей с аллергией / М. С. Савенкова, Н. А. Абрамова, А. Д. Абрамов - 2014. - № 6(11). - С. 9-14.

89. Самсыгина, Г. А. Проблема часто болеющих детей в педиатрии / Г. А. Самсыгина // Педиатрия. - 2015. - Т. 93, № 1. - С. 167-169.

90. Самсыгина, Г. А. Часто болеющие дети: проблемы и современное состояние дел / Г. А. Самсыгина // Педиатрия, неонатология - 2014, № 6(11). -С. 15-18.

91. Селькова, Е. П. Изучение клинико-эпидемиологической эффективности гомеопатического препарата при гриппе и ОРВИ / Е. П. Селькова, А. С. Лапицкая, А. С. Оганесян [и др.] // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, № 3. - С. 83-89.

92. Сетдикова, Н. Х. Иммуномодуляторы: перспективные направления исследования и практическое применение / Н. Х. Сетдикова, Т. В. Латышева, Н. И. Ильина // Аллергология и иммунология. - 2012. - № 1. - С. 14-19.

93. Симованьян, Э. Н. Часто болеющие дети: оптимизация программы лечения / Э. Н. Симованьян, В. Б. Денисенко, А. В. Григорьян // Педиатрия. -2008. - Т. 86, № 4. - С. 79-85.

94. Симонова, А. Ю. Профилактика острых респираторных инфекций у детей с рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями / А. Ю. Симонова // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т. 12, №4. - С. 148-153.

95. Сорокина, Т. Е. Динамика продукции оксида азота при хронической бронхолегочной патологии у детей: автореф дис. ... канд. мед. наук / Сорокина Татьяна Евгеньевна. - М., 2003. - 24 с.

96. Сорокина, Т. Е. Оксид азота при хронической бронхолегочной патологии у детей / Т. Е. Сорокина, И. Е. Смирнов, Р. Б. Исаева [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2007. - № 5. - С. 51-54.

97. Статистические методы и вычислительная техника в социально-гигиенических исследованиях: [сб. статей] / М-во здравоохр. СССР. Центр. инт усоверш. врачей ; под ред. Е. Н. Шигана. - М.: [б. и.], 1977. - 279 с.

98. Суровикина, М. Клиническое значение изменений активности калликреин-кининовой системы крови / М. Суровикина // Врач. - 2005. - № 3. - С. 7-10.

99. Титов, I. I. Стан окислювально! модифшаци бшмв та лiпiдiв у хворих у гострий перюд iшемiчного шсульту / I. I. Титов, Г. М. Ерстенюк, Д. В. Близнюк // Бшь, знеболювання й штенсивна тератя. - 2007. - № 3. - С. 61-64.

100. Тишкина, И. С. Новые возможности профилактики ОРЗ у детей раннего возраста / И. С. Тишкина, Л. И. Ильенко, И. Н. Холодова // Практическая медицина. - 2015. - № 1 (86). - С. 89-91.

101. Тишкина, И. С. Профилактические программы у часто болеющих детей раннего возраста в учреждениях первичного звена: автореф. ... канд. мед. наук / Тишкина Ирина Сергеевна. - М., 2015. - 29 с.

102. Ткаченко, В. Ю. Особенности течения острых респираторных заболеваний у детей с гиперплазией лимфоглоточного кольца / В. Ю. Ткаченко // Современная педиатрия. - 2016. - № 2(74). - С. 89-91.

103. Токарчук, Н. I. Використання iмунофлазiду для профшактики та лшування грипу i ГРВ! у д^ей тд час сезонного щдвищення захворюваносп / Н.

I. Токарчук, Л. С. Старинець // Современная педиатрия. - 2012. - Т. 1, № 41. -С. 123-127.

104. Третьякевич, З. Н. Лечение и реабилитация детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями. / З. Н. Третьякевич // Современные тенденции развития науки и технологий. - 2017. - № 2-4. - С. 83-86.

105. Третьякова, Н. М. Факторы риска развития и состояние общей реактивности у детей с рецидивирующими респираторными заболеваниями / Н. М. Третьякова, И. Н. Гаймоленко, О. А. Тихоненко, М. В. Максименя // Забайкальский медицинский вестник. - 2010. - № 1. - С. 23-26.

106. Усейнова, Н. Н. Роль калликреин-кининовой системы крови в развитии повторных респираторных заболеваний у часто болеющих детей раннего возраста / Н. Н. Усейнова, В. А. Шовкун, Е. А. Черногубова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 7 (112). - С. 144-147.

107. Учайкин, В. Ф. Новое в патогенезе инфекционной болезни / В. Ф. Учайкин, О. В. Шамшева // Вестник РГМУ. - 2013. - №4. - С. 39-43.

108. Учайкин, В. Ф. Проблема ОРВИ в педиатрии / В. Ф. Учайкин // Детские инфекции. Спецвыпуск. - 2012. - С. 3.

109. Хаитов, Р. М. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете / Р. М. Хаитов, М. В. Пащенков, Б. В. Пинегин // Иммунология. - 2009. - № 5 - С. 272-279.

110. Хаитов, Р. М. Руководство по клинической иммунологии: иммуннодиагностика заболеваний иммунной системы / Р. М. Хаитов, А. А. Ярилин, Б. В. Пинегин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 354 с.

111. Харламова, Ф. С. Метапневмовирусная и бокавирусная респираторные инфекции в структуре ОРВИ у детей / Ф. С. Харламова, О. В. Кладова, В. Ф. Учайкин [и др.] // Детские инфекции. - 2015. - № 2. - С. 5-10.

112. Холодова, И. Н. Современная фитотерапия: возможности и перспективы ее использования в лечебных программах у детей / И. Н. Холодова // Медицинский совет. - 2017. - № 1. - С. 122-127.

113. Чеботарева, Т. А. Дети с рекуррентными инфекциями респираторного тракта: модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций / Т. А. Чеботарева, Л. Н. Мазанкова, А. А. Чебуркин [и др.] // Лечащий врач. - 2012. - № 6. Режим доступа: http: //www. lvrach. ru

114. Чеботарева, Т. А. Рекуррентные инфекции органов дыхания у детей и программы иммунореабилитации / Т. А. Чеботарева, Л. Н. Мазанкова, А. П. Хоперскова [и др.] // Детские инфекции. - 2014. - № 3. - С. 61-65.

115. Чучалин, А. Г. Федеральные клинические рекомендации Российского Респираторного общества по диагностике и лечению тяжелых форм гриппа / А. Г. Чучалин, С. Н. Авдеев, А. Л. Черняев [и др.] // Пульмонология. - 2014. -№ 5. - С. 11-19.

116. Щербак, В. В. Дослщження процеав вшьнорадикального окислення при гострому уражент легень / В. В. Щербак, А. В. Кубышкин, А .А. Гудима // Бюлетень Х читань iм. В.В. Пщвисоцького. - Одеса, 2011. - С. 42-43.

117. Юлиш, Е. И. Подходы к терапии острых респираторных заболеваний у часто и длительно болеющих детей / Е. И. Юлиш, Б. И. Кривушев, С. Я. Ярошенко // Здоровье ребенка. - 2011. - №2 (29). - С. 85-89.

118. Якимович, Е. П. Физическая реабилитация часто болеющих детей 5-6 лет в условиях дошкольного образовательного учреждения общеразвивающего типа / Е. П. Якимович // Universum: Психология и образование: электрон. научн. журн. - 2014. - № 3(4). Режим доступа: http: //www. 7universum. com/en/p sy/archive/item/1084

119. Яковлева, Т. В. Основные направления модернизации системы оздоровления детей и подростков / Т. В. Яковлева, А. А. Иванова, А. А. Модестов // Российский педиатрический журнал. - 2011. - № 3. - С. 37-39.

120. Яровая, Г. А. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее.(к 90-летию открытия системы) / Г. А. Яровая, А. Е. Нешкова. // Биоорганическая химия. - 2015. - Т. 41, № 3. - С. 275-291.

121. Aaby, K. Analysis of flavonoids and other phenolic compounds using high-perfomance liquid chromatography with coulometric array detection: relationship to

antioxidant activity / K. Aaby, E. Hvattum, G. Skrede // J. Agric. Food Chem. -2004. - N 15. - P. 4595-4603.

122. ACIP. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). -United States, 2014-15 influenza season // MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. - 2014. - Vol. 63, N 32. - P. 691-697.

123. Agbabiaka, T. B. Pelargonium sidoides for acute bronchitis: A systematic review and meta-analysis / T. B. Agbabiaka, R. Guo, E. Ernst // Phytomedicine. -2008. - Vol. 15, N 5. - P. 378-385.

124. Alsharifi, M. Interferon type- I responses in primary and secondary infections / M. Alsharifi, A. Mulbacher, M. Regner M. // Immunol. Cell Biology. - 2008. - Vol. 86, N 3. - P. 239-245.

125. Auregan, C. Recurrent laryngeal papillomatosis complicated by decompensated respiratory failure in two children / C. Auregan, B. Thierry, M. Blanchard, G. Cheron // Arch. Pediatr. - 2015. - Vol. 22, N 11. - P. 1171-1175.

126. Boriskin, Y. S. Arbidol: a broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion / Y. S. Boriskin, E. I. Pecheur, S. J. Polyak // Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol. 15. - P. 997-1005.

127. Bosch, A. A. Viral and bacterial interactions in the upper respiratory tract / A.A. Bosch, G. Biesbroek, K. Trzcinski [et al.] // PLoS Pathog. - 2013. - Vol. 9, N 1. - P. e1003057.

128. Bozzetto, S Invited Perspective: Metabolomic profile of children with recurrent respiratory infections / S. Bozzetto, P. Pirillo, S. Carraro [et al.] // Pharmacological Research. - 2017. - Vol. 115. - P. 162-167.

129. Braido, F. Bacterial lysate in the prevention of acute axerbation of COPD and in respiratory recurrent infections / F. Braido, F. Tarantini, V. Ghiglione // Intern. J. COPD. - 2007. - Vol. 2, N 3. - P. 335-345.

130. Byington, C. L. Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2014-2015 / C. L. Byington, E. D. Barnett, H. D. Davies [et al.] // Pediatric. - 2014. - Vol. 134, N 5. - P. e1503-1519.

131. Chen, S. H. A possible familial lymphoproliferative disorder in two male siblings of children with recurrent wheezing and lung infections since infancy / S. H. Chen, S. H. Hsia, J. J. Lin [et al.] // Int. J. Hematol. - 2014. - Vol. 100, N 4. - P. 407-412.

132. Clements, J. A. Tissue Kallikrein-Kinin System / J. A. Clements // Comprehensive Physiology 2011, Supplement 22: Handbook of Physiology, The Endocrine System, Endocrine Regulation of Water and Electrolyte Balance. - New York: John Wiley & Sons, Inc., Published Online 2011. - P. 331-376.

133. Conrad, A. Extract of Pelargonium sidoides (EPs7630) inhibits the infractions of Group A-streptococci and host epithelia in vitro / A. Conrad, I. Jung, D. Tiour [et al.] // Phytomedicine. - 2007. - Vol. 14. - P. 52-59.

134. Deerojanawong, J. Incidence of recurrent wheezing in under 5-year-old human bocavirus infection during one year follow-up / J. Deerojanawong, A. Satdhabudha, N. Prapphal [et al.] // J. Med. Assoc. Thai. - 2013. - Vol. 96, N 2. - P. 185-191.

135. Dorner, M. Plasma cell toll-like receptor (TLR) expression differs from that of B cells, and plasma cell TLR triggering enhances immunoglobulin production / M. Dorner, S. Brandt, M. Tinguely [et al.] // Immunology. - 2009. - Vol. 56, N 3. -P. 310-314.

136. Duval, M. Role of operative airway evaluation in children with recurrent croup: a retrospective cohort study / M. Duval, G. Tarasidis, J. F. Grimmer [et al.] // Clin. Otolaryngol. - 2015. - Vol. 40, N 3. - P. 227-233.

137. Esposito, S. Impact of air pollution on respiratory diseases in children with recurrent wheezing or asthma / S. Esposito, C. Galeone, M. Lelii [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2014. - Vol. 14. - P. 130.

138. Ezzedini, R. Tissue fatty acid composition in obstructive sleep apnea and recurrent tonsillitis / R. Ezzedini, M. Darabi, B. Ghasemi [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2013. - Vol. 77, N 6. - P. 1008-1012.

139. Falus, A. Genome-wide gene expression study indicates the anti-inflammatory effect of polarized light in recurrent childhood respiratory disease / A. Falus,

M. Fenyo, K. Eder, A. Madarasi // Inflamm. Res. - 2011. -Vol. 60, N 10. - P. 965972.

140. Ferkol, T. The global burden of respiratory disease / T. Ferkol, D. Schraufnagel // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2014. - Vol. 11, N 3. - P. 404-406.

141. Fete, T. Respiratory problems in patients with ectodermal dysplasia syndromes / T. Fete // Am. J. Med. Genet. A. - 2014. - Vol. 164A, N 10. - P. 2478-2481.

142. Fokkens, W. EAACI Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polips / W. Fokkens, V. Lund, C. Bachert [et al.] // Allergy. - 2005. - Vol. 60. - P. 583-601.

143. Fujita, T. A common polymorphism in the tissue kallikrein gene is associated with increased urinary excretions of calcium and sodium in Japanese volunteers / T. Fujita, S. Yasuda, M. Kamata [et al.] // Johne J.Genet. - 2013. - Vol. 58, N 11. -P. 758-761.

144. Greifer, M. Pediatric patients with chronic cough and recurrent croup: the case for a multidisciplinary approach / M. Greifer, M. T. Santiago, K. Tsirilakis [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2015. - Vol. 79, N 5. - P. 749-752.

145. Hovland, V. The significance of early recurrent wheeze for asthma outcomes in late childhood / V. Hovland, A. Riiser, P. Mowinckel [et al.] // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 41, N 4. - P. 838-845.

146. Kamin, W. Efficacy and tolerability of EPs7630 in children and adolescents with acute bronchitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial with a herbal drug preparation from Pelargonium sidoides roots / W. Kamin, V. Maydannik, F. A. Malek, V. Kieser // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 48, N 3. - P. 184-191.

147. Karakis, I. Life prevalence of upper respiratory tract diseases and asthma among children residing in rural area near a regional industrial park: cross-sectional study / I. Karakis, E. Kordysh, T. Lahav [et al.] // Rural Remote Health. - 2009. -N 3. - P. 1092-2008.

148. Kashuba, E. The kinin-kallikrein system: physiological roles, pathophysiology and its relationship to cancerbiomarkers / Elena Kashuba, James Bailey, David Allsup, Lynn Cawkwell // Biomarkers. - 2013. - Vol. 18, N 14. - P. 1-18.

149. Katz, J. Serum cross-reactive antibody response to a influenza vaccine / J. Katz // MMWR. - 2009. - Vol. 58. - P. 521-524.

150. Kayser, O. Pharmacological profile of extracts of Pelargonium profile of extracts of Pelargonium sidoides and their constituents / O. Kayser, H. Kolodziej, O. Radtke [et al.] // Phytomedicine. - 2003. - Vol. 10, Sup. 4. - P. 18-24.

151. Keitel, K. Observed costs and health care use of children in a prospective cohort study on community-acquired pneumonia in Geneva, Switzerland / K. Keitel,

G. Alcoba, L. Lacroix [et al.] // Swiss. Med. Wkly. - 2014. - Vol. 144. - P. w13925.

152. Khattab, A. Burden of pediatric influenza A virus infection post swine-flu H1N1 pandemic in Egypt / A. Khattab, M. Shaheen, T. Kamel [et al.] // Asian Pac. J. Trop. Med. - 2013. - Vol. 6, N 9. - P. 693-698.

153. Koshy, E. Tonsillectomy among children with low baseline acute throat infection consultation rates in UK general practices: a cohort study / E. Koshy,

H. Watt, V. Curcin [et al.] // BMJ Open. - 2015. - Vol. 5, N 2. - P.e006686.

154. Kotaniemi-Syrjänen, A. Factors associated with elevated exhaled nitric oxide fraction in infants with recurrent respiratory symptoms / A. Kotaniemi-Syrjänen, L.P. Malmberg, K. Malmström [et al.] // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 41, N 1. - P. 189-194.

155. Liew, C. Y. Effects of 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-(5-methyl-furan-2-y-l) propenone (HMP) upon signalling pathways of lipopolysaccharide-induced iNOS synthesis in RAW 264.7 cells / C. Y.Liew, K. W.Lam, M. K.Kim [et al.] //Int. Immunopharmacol. - 2011. - Vol. 11, N 1. - P. 85-95.

156. Lisciandro, J. G. Neonatal immune function and inflammatory illness in later life: lessons to be learned from the developing world / J. G. Lisciandro, A. H. Van Den Biggelaar // Clin. Exp. Allergy. - 2010. - Vol.40, N12. - P. 1719-1731.

157. Luan, H. OM85-BV induced the productions of IL-1beta, IL-6, and TNF-alpha via TLR4- and TLR2-mediated ERK1/2/NF-kappaB pathway in RAW264.7 cells / H. Luan, Q. Zhang, L. Wang [et al.] // J. Interferon. Cytokine Res. - 2014. - Vol. 34, N 7. - P. 526-536.

158. Lundwall, A. A comprehensive nomenclature for serine proteases with homology to tissue kallikreins / A. Lundwall, V. Band, M. Blaber [et al.] // Biol. Chem. - 2006. - N 387. - P. 637-641.

159. Macchi, A. Open comparative, randomized controlled clinical study of a new immunostimulating bacterial lysate in the prophylaxis of upper respiratory tract infection / A. Macchi, L. D. Vecchia // Arzneimittelforschung. - 2005. - Vol. 55, N 5. - P. 276-278.

160. Mahapatra, N. C. An unusual case of recurrent stridor in a child / N. C. Mahapatra, A. Bandyopadhyay, A. K. Datta, U. Jana // J. Indian. Med. Assoc. - 2013.

- Vol. 111, N 1. - P. 65-66.

161. Marmarinos, A. Urinary leukotriene E4 levels in atopic and non-atopic preschool children with recurrent episodic (viral) wheezing: a potential marker? / A. Marmarinos, P. Saxoni-Papageorgiou, D. Cassimos [et al.] // J. Asthma. - 2015. -Vol. 52, N 6. - P. 554-559.

162. Matthys, H. Pelargonium sidoides preparation (EPs7630) in the treatment of acute bronchitis in adults and children / H. Matthys, W. Kamin, P. Fank, M. Heger // Phytomedicine. - 2007. - N 14. - P. 69-73.

163. Matthys, H. Treatment of acute bronchitis with a liquid herbal drug preparation from Pelargonium sidoides preparation (EPs7630): a randomized doubling, placebo-controlled, multicentre study / H. Matthys, M. Heger // Curr. Med. Res.Opin. - 2007.

- N 23. - P. 323-331.

164. Nafstad, P. Early respiratory infections, asthma, and allergy: 10-year follow-up of the Oslo Birth Cohort / P. Nafstad, B. Brunekreef, A. Skrondal, W. Nystad // Pediatrics. - 2005. - Vol. 116, N 2. - P. 255-262.

165. Namazova-Baranova, L. S. Efficacy and safety of pidotimod in the prevention of recurrent respiratory infections in children: a multicentre study / L. S. Namazova-Baranova, A. A. Alekseeva, S. M. Kharit [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol.

- 2014. - Vol. 27, N 3. - P. 413-419.

166. Narbutt, J. The Effect of Repeated Exposures to Low-Dose UV Radiation on the Apoptosis or of Peripheral Blood Mononuclear Cells / J. Narbutt, B. Cebula [et al.] // Arch. Dermatol. - 2009. - Vol. 145, N 2. - P. 133-138.

167. Nazzari, E. Role of biofilm in children with recurrent upper respiratory tract infections / E. Nazzari, S. Torretta, L. Pignataro [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 34, N 3. - P. 421-429.

168. Onal, Z. Evaluation of the likelihood of reflux developing in patients with recurrent upper respiratory infections, recurrent sinusitis or recurrent otitis seen in ear-nose-throat outpatient clinics / Z. Onal, F. Qullu-^okugra§, H. I§ildak [et al.] // Turk. J. Pediatr. - 2015. - Vol. 57, N 3. - P. 258-265.

169. Ozkan, H. Ig A and/or IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage / H. Ozkan, F. Atlihan, F. Genel [et al.] // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. - 2005.

- Vol. 15, N 1. - P. 69-74.

170. Parola, C. Selective activation of human dendritic cells by OM-85 through a NF-kB and MAPK dependent pathway / C. Parola, L. Salogni, X. Vaira [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 12. - P. e82867.

171. Pasquali, C. Enhanced Mucosal Antibody Production and Protection against Respiratory Infections Following an Orally Administered Bacterial Extract / C. Pasquali, O. Salami, M. Taneja [et al.] // Front Med (Lausanne). - 2014. - N 1. -P. 41.

172. Patria, F. Clinical profile of recurrent community-acquired pneumonia in children / F. Patria, B. Longhi, C. Tagliabue [et al.] // BMC Pulm. Med. - 2013. -Vol. 13. - P. 60.

173. Patria, M. F. Influenza vaccination in children at high risk of respiratory disease. / M. F. Patria, C. Tagliabue, B. Longhi, S. Esposito // Ther. Adv. Vaccines.

- 2013. - Vol. 1, N 1. - P. 21-31.

174. Piovani, D. Reducing the costs of paediatric antibiotic prescribing in the community by implementing guideline recommendations / D. Piovani, A. Clavenna, M. Sequi [et al.] // J. Clin. Pharm. Ther. - 2013. - Vol. 38, N 5. - P. 373-378.

175. Ruuskanen, O. Specific antibody deficiency in children with recurrent respiratory infections: a controlled study with follow-up / O. Ruuskanen, A. Nurkka, M. Helminen [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2013. - Vol. 172, N 2. - P. 238-244.

176. Sanchez, G. V. Effects of knowledge, attitudes, and practices of primary care providers on antibiotic selection, United States / G. V. Sanchez, R. M. Roberts, A. P. Albert [et al.] // Emerg. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 20, N 12. - P. 2041-2047.

177. Schiffrin, E. L. Oxidative stress, Nitric Oxide Synthase, and Superoxide Dismutase / E. L. Schiffrin // Hypertention. - 2008. - Vol. 51. - P. 31-34.

178. Schmaier, A. H. Assembly, activation, and physiologic influence of the plasma allikrein/kinin system / A. H. Schmaier // Int. Immunopharmacol. - 2008. -Vol. 8, N 2. - P. 161-165.

179. Schmidt-Hieber, M. Immune reconstitution and cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation: the important impact of in vivo T-cell depletion / M. Schmidt-Hieber, S. Schwark, A. Stroux [et al.] // Int. J. Hematol. - 2009. - Vol. 9, N 5. - P. 877-885.

180. Sherkat, R. Selective antibody deficiency and its relation to the IgG2 and IgG3 subclass titers in recurrent respiratory infections / R. Sherkat, P. Shoaei, N. Parvaneh [et al.] // Iran. J. Immunol. - 2013. - Vol. 10, N 1. - P. 55-60.

181. Stol, K. Inflammation in the middle ear of children with recurrent or chronic otitis media is associated with bacterial load / K. Stol, D. A. Diavatopoulos, K. Graamans [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2012. - Vol. 31, N 11. - P. 1128-1134.

182. Thomas, C. P. Incidence and cost of pneumonia in medicare beneficiaries / C. P. Thomas, M. Ryan, J. D. Chapman [et al.] // Chest. - 2012. - Vol. 142, N 4. -P. 973-981.

183. Timmer, A. Pelargonium sidoides extract for acute respiratory tract infections / A. Timmer, J. Günter, G. Rücker [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2008. - Is. Art. No.: CD006323. DOI: 10.1002 / 14651858. CD006323. Pub2.

184. Tregoning, J. S. Respiratory viral infections in infants: causes, clinical symptoms, virology, and immunolog / J. S. Tregoning, J. Scharze // Clin. Microbiol. Rev. - 2010. - Vol. 23, N 1. - P. 74-98.

185. Urschel, S. Common variable immunodeficiency disorders in children: delayed diagnosis despite typical clinical presentation / S. Urschel, L. Kayikci, U. Wintergerst [et al.] // J. Pediatr. - 2009. - Vol. 154, N 6. - P. 888-894.

186. Van de Vosse, E. Recurrent respiratory tract infections (RRTI) in the elderly: A late onset mild immunodeficiency? / E. van de Vosse, M. van Ostaijen-ten Dam, R. Vermaire [et al.] // Clin. Immunol. - 2017. - Vol. 180. - P. 111-119.

187. Verhagen, L. M. Recurrent, protracted and persistent lower respiratory tract infection: A neglected clinical entity / L. M. Verhagen, R. de Groot // J. Infect. -2015. - Vol. 71, Suppl. 1. - P. S106-111.

188. Wang, P. Measurement of myeloid-derived suppressor cells and T-helper 17 cells in peripheral blood of young children with recurrent wheezing / P. Wang, J. P. Lv, J. Q. Lv // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2015. - Vol. 17, N 4. - P. 312316.

189. Wiertsema, S. P. High detection rates of nucleic acids of a wide range of respiratory viruses in the nasopharynx and the middle ear of children with a history of recurrent acute otitis media / S. P. Wiertsema, G. R. Chidlow, L. A. Kirkham [et al.] // J. Med. Virol. - 2011. - Vol. 83, N 11. - P. 2008-2017.

190. Yukhimenko, O. O. The value of recurrent bronchial obstruction associated with respiratory infections in infants / O. O. Yukhimenko // Lik Sprava. - 2015. -N 1-2. - P. 150-151.

191. Zhang, Y. Th1/Th2 cell's function in immune system / Y. Zhang, Y. Zhang, W. Gu [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - Vol. 841. - P. 45-65.