Оптимизация тактики лечения первично-множественного плоскоклеточного рака слизистой оболочки органов головы и шеи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Агабекян, Гоар Олмеровна

• Агабекян, Гоар Олмеровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Агабекян, Гоар Олмеровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ГЛАВА III. ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация тактики лечения первично-множественного плоскоклеточного рака слизистой оболочки органов головы и шеи»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ И СТЕПЕНЬ ЕЕ РАЗРАБОТАННОСТИ

Первично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗО) — одна из наиболее сложных и наименее изученных тем в онкологии. Заболеваемость ПМЗО в мире ежегодно растет. Не является исключением первично-множественный плоскоклеточный рак органов головы и шеи, частота возникновения вторых поражений составляет 2-3% в год (Kiran Kumar еt al., 2012), что приводит к увеличению смертности на 5%. Метахронные опухоли встречаются чаще синхронных (Сельчук В.Ю., 2003 г.)

Риск развития вторых и последующих опухолей повышен у пациентов, которые уже получили лечение по поводу злокачественного новообразования, по сравнению с популяцией здоровых. Многие исследования (Schwartz LH, Ozsahin M. и др., 1994,) показывают худшую выживаемость при первично-множественных процессах по сравнению с одной первичной опухолью. Описывается взаимосвязь между стадией первой опухоли и вероятностью возникновения второй, а именно, чем меньше стадия на момент постановки первичного диагноза, тем выше риск развития второго заболевания (Larson J. еt al., 1990, Jones A. еt al., 1995).

В 1977 г. W. Cahan доказал, что у 5-10% пациентов, излеченных после первой опухоли, в последующем вновь возникает злокачественный процесс. Поэтому должен учитываться высокий риск второго злокачественного образования при составлении исходного плана лечения пациента с впервые выявленным раком органов головы и шеи.

Существует и обратное утверждение: одна опухоль снижает риск возникновения другой (Johnson B. et al., 1988), а также утверждение об отсутствии закономерностей развития между двумя процессами (Valagussa K. еt al., 1990).

Клиническая картина первично-множественного рака неспецифична и зависит от локализации опухолей, характера роста, наличия регионарных и отдаленных метастазов. Пятилетняя выживаемость по данным разных авторов

составляет 25-29%. На нее влияют: возраст и соматический статус пациента, стадия опухоли (благоприятная группа — I и II стадии), сроки реализации второй опухоли (при синхронных опухолях отдалённые результаты хуже, чем при метахронных).

Наиболее часто у пациентов с опухолями органов головы и шеи вторые опухоли имеют следующие локализации:

A) органы головы и шеи, преимущественно полость рта, гортано-, ротоглотка (50-72,9%);

B) легкие (14,6-34%);

C) пищевод (8,3%).

Считается что прогноз лучше, если вторая опухоль возникает в области головы и шеи.

Факт раннего выявления второй опухоли значительно улучшает результаты лечения. Однако на сегодняшний день эффективных программ скрининга и профилактики повторных злокачественных новообразований не существует. В связи с этим возросла актуальность изучения данной патологии.

В мировой и отечественной литературе представлены результаты исследований, указывающие, что интенсивная лучевая и химиотерапия являются факторами риска возникновения второй опухоли (Penn I., 1982, Важенин А.В., 1995 и др.). Генетические мутации, являющиеся малоизученными, могут проявить себя на всех этапах онтогенеза, в т.ч. в виде множественных опухолей. Нередки случаи вторых опухолей у лиц с иммунодефицитными состояниями. Непрекращающееся воздействие табака и алкоголя провоцируют развитие как первых, так и вторых опухолей.

В настоящее время остается невыработанной тактика лечения данной группы больных.

Анализ частоты, времени возникновения, факторов риска второй злокачественной опухоли у больных раком органов головы и шеи может способствовать разработке эффективных методик лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных первично-множественным плоскоклеточным раком области головы и шеи за счет оптимизации тактики динамического наблюдения, диагностики и лечения.

ЗАДАЧИ:

1) Оценить частоту и закономерности развития синхронного и метахронного плоскоклеточного рака в области головы и шеи.

2) Определить оптимальную тактику лечения данной категории пациентов.

3) Определить оптимальную тактику диагностики и динамического наблюдения в группе больных, пролеченных по поводу плоскоклеточного рака органов головы и шеи.

4) Оценить общую и безрецидивную выживаемость пациентов в зависимости от вида лечения, локализации и распространённости опухоли.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В ходе работы проведено определение частоты возникновения синхронного и метахронного рака области головы и шеи, факторов прогноза развития вторых опухолей после лечения больных с плоскоклеточным раком органов головы и шеи.

Впервые на большом клиническом материале определен оптимальный вариант лечения в зависимости от распространенности, локализации процесса, предшествующей терапии.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании клинического материала определена частота встречаемости вторых опухолей у больных, пролеченных по поводу плоскоклеточного рака органов головы и шеи.

На основании проведенного исследования определена адекватная тактика лечения пациентов с первично-множественным плоскоклеточным раком области головы и шеи. Также в ходе исследования разработана оптимальная тактика динамического наблюдения и диагностического поиска у больных с плоскоклеточным раком органов головы и шеи.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Представленные в работе теоретические положения, выводы и методические подходы основаны на глубокой и тщательной проработке значительного ретроспективного материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным задачам. Представленный объем материала и его качество являются достаточными для решения поставленных задач, обеспечивают достоверность результатов исследования, сформулированных выводов.

Результаты исследования были представлены, доложены и обсуждены на ученом совете ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России 04 марта 2016г.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

При первично-множественном плоскоклеточном раке слизистой оболочки органов головы и шеи наиболее часто встречается метахронное течение процесса ( в РОНЦ в 81,5% случаев), в то время как синхронные в 15% (в РОНЦ).

Рак слизистой оболочки полости рта является наиболее частой локализацией как при первой (47%), так и при второй опухоли (45,9% ) при ПМЗО ГШ. Поражение гортани и ротоглотки наблюдается реже и составляет 20 %, 18,8 % и 12,9 %, 21,2% для первой и второй опухоли.

Хирургический метод лечения является вариантом выбора при первично-множественных злокачественных опухолях органов головы и шеи, применялся в 42% случаев для лечения второй опухоли. Развитие метахронной злокачественной опухоли после радикального лечения первой опухоли возможно через любой

временной промежуток, что диктует необходимость постоянного динамического наблюдения с эндоскопическим исследованием верхних дыхательных и пищеварительных путей.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация представлена на 93 страницах, содержит введение, 4 главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования), обсуждение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и список литературы. Работа проиллюстрирована 3 таблицами и 37 рисунками. Перечень использованной литературы включает 55 отечественных и 77 зарубежных источников.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Первично-множественные злокачественные опухоли — одна из наиболее сложных, интересных и наименее изученных тем в современной онкологии. Заболеваемость в мире ежегодно растет и вследствие этого повышается актуальность изучения данного раздела. На сегодняшний день дискутабельными остаются вопросы диагностики, выбора лечебной тактики и профилактики ПМЗО.

Первично-множественные злокачественные опухоли (полинеоплазии) представляют собой группу опухолей различного генеза, локализующихся в одном или нескольких органах, не зависимых друг от друга и развивающихся одновременно либо в разные временные промежутки у одного индивида.

Считается, что в общей популяции ПМЗО чаще болеют женщины в связи с поражением гормонозависимых органов [81], однако, при поражении органов головы и шеи обратная тенденция — мужской пол является фактором риска.

ИСТОРИЯ

О первично-множественных злокачественных опухолях известно еще со времен Авиценны (980-1037 г.), который описывал двухстороннее поражение молочных желез. В 1793 г. американский врач J. Pearson описал случай возникновения у пациентки метахронного рака обеих молочных желез и матки. Основоположником учения о первичной множественности опухолей считают Т. Бильрота, он располагал тридцатью наблюдениями и в 1889 г. впервые дал определение первичной множественности опухолей, описав рак желудка и наружного уха, а позже опубликовал критерии и описал особенности ПМЗН — одновременное либо последовательное возникновение после успешного лечения первой опухоли. Однако подобное течение злокачественного процесса долгое время считалось казуистическим и встречались лишь единичные публикации. В отечественной литературе похожее описание появилось в 1899 г. благодаря Ф.Н. Чарушину, который описал случай первично множественного рака пищевода и желудка. В 1926 г. советский патологоанатом Н.Н. Непряхин классифицировал 487 случаев ПМЗО, выявленных по результатам вскрытий, описанных в мировой

литературе. Считается, что учение о ПМЗО получило свое развитие в начале XIX века после включения данной нозологии в Лондонский медицинский комитет «Общество по исследованию природы и лечения рака» [10, 20]. В 1947 г. в первое советское руководство по клинической онкологии Н.Н. Петров включил описание критериев первичной множественности, а в 1978г. впервые появились сведения о частоте возникновения ПМЗО [23].

В 1980 году, согласно распоряжению МЗ СССР, каждый случай выявленного злокачественного образования должен был приниматься за единицу учета первичной онкологической заболеваемости [42]. В 1993-94 гг. Международным агентством по изучению рака (1ЛЯС) созданы рекомендации по учету ПМЗО, согласно которым необходимо дифференцировать вторые опухоли от рецидивов и метастазов первой. Все случаи ПМЗО должны регистрироваться в МКБ-10 (1СБ-10) [105]. В настоящее время данная патология расположена под кодом C97 — Злокачественное новообразование самостоятельных (первичных) множественных локализаций.

РАСПРОСТРАНЕНИЕ

Возникновение вторых опухолей не является редким. Частота, по данным зарубежных авторов, составляет 0,73-11,7%, в зависимости от прижизненной и посмертной постановки диагноз. Этот показатель растет с каждым годом. Риск развития вторых и последующих опухолей у пациентов с уже выявленными ЗНО примерно в 1,3 раза выше, чем в общей популяции [6,7, 37, 38, 50, 53]. По данным Бе& О.С. а! а1. (1996 г.) пациенты с опухолями головы и шеи имеют высокую (23% в год) заболеваемость вторыми первичными опухолями. Например, из 900 пациентов, пролеченных по поводу плоскоклеточного рака слизистых оболочек органов головы и шеи в Индии, у 23 (2,55%) в последующем были диагностированы вторые опухоли той же локализации (21 случай метахронного и 2 — синхронного развития) [124]. По данным отечественных исследователей частота ПМЗО составляет от 0,3 до 2,2% [19, 49, 51]. Последнее исследование в Челябинской области сообщает о том, что данные о частоте первично-

множественных злокачественных опухолей могут быть разделены на две группы: первая — получена на основании патолого-анатомического материала, вторая — на основании клинического опыта. В первой группе частота колеблется от 0,3% до 5,4%. Что касается второй группы, авторы отмечают, что в последние 15-20 лет количество клинических наблюдений первично-множественных опухолей растёт, и они стали преобладать над патолого-анатомическими. Здесь разброс данных от 0,3 до 12,0% [9,12,13, 70]. По Данным 2010 г. — 11,2% на 100 000 населения [3].

Показатель заболеваемости первично-множественными злокачественными новообразованиями в России в 2004 году составлял 8,3 на 100 000 населения, а доля синхронно развившихся новообразований от общего числа первично-множественных опухолей достигает в среднем 33% [51].

В среднем 0,1% общего числа онкологических больных имеют как минимум три злокачественных новообразования [65, 122]. Сочетание 2 опухолей у пациента составляет 75-80% всех ПМЗН, в то время как больше пяти опухолей в одном организме встречается в 2-3% случаев [38].

КРИТЕРИИ ПЕРВИЧНОЙ МНОЖЕСТВЕННОСТИ ОПУХОЛЕЙ

Впервые были описаны Т. Бильротом в 1969 г. и выглядели следующим образом:

- опухоли должны иметь различную гистологическую структуру;

- опухоли должны располагаться в разных органах;

- каждая опухоль должна иметь собственные метастазы.

В 1913 году S.Goetze видоизменил критерии Бильрота и сформулировал их вновь:

- макро- и микроскопическая картина опухоли должна соответствовать тому органу, в котором она развилась;

- одна опухоль не должна являться метастазом другой;

- строение метастазов подтверждает каждую из опухолей [48].

В последующие годы все большим числом авторов критерии дорабатывались и выдвигались новые. Среди наиболее значимых следует отметить Б^агтеп, О^еБ (1932), Петрова Н.Н., (1947, 1961) [51].

В настоящее время наиболее актуальными считаются следующие критерии первичной множественности опухолей:

- каждая из опухoлей дoлжна иметь гистoлoгически подтвержденную клинику злoкачественности;

- опухoли дoлжны расшлагаться oтдельнo: между ними дoлжнo быть, как минимум, 2 см шрмальшй слизистoй, за исключением тех же лoкализаций, нo разделенных временным прoмежуткoм 5 лет и бoлее в случаях метахрoннoгo течения прoцесса;

- должна быть исключена возможность того, что одна из опухолей является метастазом другой [87, 126].

СИНХРОННОСТЬ И МЕТАХРОННОСТЬ ПМЗО

Согласно классификации С.М. Слинчака от 1968 года все ПМЗО разделялись в зависимости от времени возникновения на синхронные и метахронные [43], а спустя 10 лет И.Ф. Зисман добавил к этому описанию и сочетанные опухоли [23].

Однако длительное время оставались дискутабельными вопросы, касающиеся терминов синхронности и метахронности. Высказывались предположения, что метахронными являются опухоли, возникшие через месяц после выявления первой опухоли, через полгода, через год [47]. Но были авторы, считающие метахронными те опухоли, которые были выявлены через 5 лет и более после успешного лечения первой опухоли.

Синхронными принято считать возникновение двух и более опухолей в течение 6 месяцев, после этого срока опухоли метахронны. Чаще встречаются метахронные, со скоростью 1,5% в год [32, 34, 44, 67, 69].

Развитие синхронных опухолей в большей степени зависит от генетических, иммунологических, эмбриональных и других факторов организма больного, тогда

как выявление метахронных новообразований — в большей степени связано влиянием на организм лучевой терапии и противоопухолевых лекарств, которые больной получал по поводу первой опухоли. Диагностика синхронных опухолей представляет собой более сложную задачу и поэтому, по данным литературы, их реже диагностируют по сравнению с метахронными опухолями. Вследствие этого синхронные опухоли более редкое явление, чем метахронные [44].

В литературе описано предположение, что синхронные формы ПМЗО характеризуются крайне агрессивным мультифокальным полем канцеризации, поэтому такие пациенты имеют худший прогноз, по сравнению с больными метахронными опухолями. В исследовании было установлено, что 5-летняя выживаемость при метахронных опухолях составляет 55% по сравнению с 18% для синхронных опухолей [110]. Gluckman и СпББтап (1983), однако обнаружили, что это верно только для рото- и гортаноглотки. Для рака гортани и слизистой оболочки полости рта выявлено обратное, т.е. пациенты с синхронными опухолями имели лучший прогноз, чем с метахронными (метахронные опухоли локализовались чаще всего в легких и пищеводе) [79, 80].

Изучение локализации вторых опухолей показывает, что синхронные опухоли имеют тенденцию возникать в тех же анатомических зонах, что и первая, т.о. если первый рак располагается в одной из топографических зон, то второй будет иметь тенденцию к локализации там же. Метахронные опухоли локализуются преимущественно в пищеварительном тракте (верхняя треть) или дыхательных путях [109].

При описании ПМЗО зачастую встречаются такие термины как мультицентричность и мультифокальность опухолей. Некоторые авторы считают их синонимами, но все же большинство исследователей разделяют эти понятия. Под мультицентричностью понимают независимое возникновение двух и более злокачественных опухолей в одном организме, развивающихся независимо друг от друга. Мультифокальными же считают нескольких опухолей, когда одна из них является первичной, а все остальные — ее отсевы, располагающиеся в непосредственной близости [18, 58].

ФАКТОРЫ РИСКА И ПРИЧИНЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПМЗО

Дискутабельны причины возникновения ПМЗО. Теория опухолевого поля R.A. Willis (1967 г.) объясняет возможность развития множественных мультицентрических опухолей одного органа из многочисленных точек роста в пределах единого опухолевого поля. Исходя из нее, новообразования возникают из большего или меньшего поля подготовленных тканей, т. е. канцерогенные агенты, воздействуя на множество клеток одновременно, могут получить ответную реакцию в виде малигнизации в отдельных клетках или небольших обособленных группах клеток [130]. Придерживаясь того же взгляда Лихтенштейн описал существование «предракового поля» у каждой опухоли, а Braakhius — «поле канцеризации», т.е. так называемые мутантные клетки, из которых в последующем возникает опухоль [31, 63, 64, 119, 130]. Согласно данным теориям можно объяснить мультицентричное происхождение опухолей в пределах одного органа. В 1975 г. Д.И. Головин ввел понятия «латеральной малигнизации» и «аппозиционный рост» и придерживался мнения, что при ПМЗО отдельные опухоли развиваются из мультифокальных очагов роста и опухолевая трансформация продолжается до тех пор, пока не истощаются резервы опухолевого поля [15].

В литературе также представлены предпосылки теории на основании которой любые преобразования считаются редкими, но, описывается, что по крайней мере у части пациентов, имеющих рак органов головы и шеи, множественные первичные опухоли возникают из одного клона трансформированных клеток, которые распространяются по различным анатомическим областям слизистой оболочки и в последующем реализуются в злокачественные опухоли [60].

Моноклональная теория происхождения метахронных опухолей также описана в литературе. Согласно ей опухоль возникает из единого клона клеток, но в результате генетических мутаций возникают субклоны, которые и дают начало последующим опухолям.

Факторами, влияющими на рост заболеваемости ПМЗО, являются: увеличение средней продолжительности жизни: как в целом, так и после успешного лечения онкологических заболеваний; возрастание интенсивности канцерогенных воздействий, урбанизация, накопление наследственной отягощенности, улучшение диагностики онкологических заболеваний [21, 29, 36, 41, 45]. Не существует единого мнения о конкретных причинах развития первично-множественных опухолей (исключением не являются и единичные опухоли).

Успехи в лечении онкологических больных привели к тому, что все больше пациентов длительно живут после лечения первичного заболевания, продолжительность жизни населения увеличивается, оказание медицинской помощи становится более доступным, разработаны сложные диагностические технологии — все это приводит к повышению частоты выявления вторых и последующих опухолей [1, 2, 11, 13, 14, 109, 115].

Ряд авторов считает, что риск развития вторых и последующих опухолей повышен у пациентов, которые уже получили специфическое лечение по поводу злокачественного новообразования, по сравнению с популяцией здоровых. Это можно объяснить снижением иммунитета после противоопухолевого лечения и канцерогенным воздействием противоопухолевого, химио- и лучевого лечения [16, 17, 30, 33, 39, 44, 111]. Большую роль в развитии ПМЗО играет снижение иммунного статуса. В организме больных возникает сложная иммунологическая перестройка: с одной стороны имеет место иммунодепрессия, обусловленная имеющимся новообразованием, с другой стороны — повышение иммунологической реактивности. Изучение иммунитета у больных ПМЗО показывает определенное значение иммунологического статуса при развитии ПМЗО и, в частности, для прогноза вероятности возникновения и особенностей течения второй и последующих опухолей [14].

Одним из ведущих методов лечения в онкологии является лучевая терапия, как в самостоятельном варианте, так и в составе комплексного и/или комбинированного лечения. Все виды ионизирующего излучения имеют

выраженную бластомогенную активность, оказывают и местное и общее действие, т.е. последующие опухоли могут возникать из тканей, входящих в зону непосредственного облучения и вне этой зоны (например, при облучении костного мозга, вследствие выраженной иммунодепрессии). Лучевой канцерогенез проявляется мутагенностью и вторичной пролиферацией. Частота первично-множественных опухолей, развившихся после лучевой терапии, составляет 5-26% [53]. Однако стоит учитывать индивидуальную радиочувствительность организма, т.к. под действием одних и тех же внешних воздействий не всегда реализуется одинаковый эффект.

Излучение, не вызывающее в ранние сроки видимых функциональных и морфологических изменений, в отдаленные сроки может привести к развитию злокачественных образований. Лучевой бластомогенез основывается на сложном комплексе общих и местных нарушений, развивающихся при взаимодействии тканей организма с излучением. Ионизирующее излучение обладает мощным беспороговым канцерогенным действием и может способствовать развитию постлучевых злокачественных опухолей. Латентный период, величина которого обратно пропорциональна дозе облучения, при лучевой терапии составляет 5-50 лет.

В литературе имеются данные, что у больных с лучевыми реакциями риск развития поздних осложнений выше в 2,5 раза, чем при их отсутствии. Поздние лучевые осложнения способствуют развитию злокачественных опухолей в зоне облучения.

Влияние иммунодепрессии на возникновение множественных опухолей описывают многие авторы. При этом отмечается, что иммунодепрессия, развивающаяся во время лучевого лечения злокачественных опухолей, может явиться одной из основных причин развития метахронных ПМЗО [12, 24,28, 48, 53, 117].

Существует теория о том, что каждая опухоль — это стресс для организма и каждая последующая — новый стресс, который ведет к иммунодепрессии [1].

Генетические факторы играют немаловажную роль в развитии множественных опухолей [25,26, 61, 128].

По данным отечественных авторов, мутация гена р53 обнаруживается при половине злокачественных новообразований. При превышении физиологически допустимого уровня повреждений задачей р53 становится избавление от генетически опасных дефектных клеток, что достигается либо путем активации апоптоза, либо за счет терминального выхода клеток из процесса деления, что является формой генетической смерти [52]. Зарубежные ученые считают, что поломка в гене р53 наблюдается у 10-30% пациентов, имеющих рак головы и шеи, и их появление является основной причиной неэффективности лечения и последующей смерти [71].

Казубская Т.П. провела клинико-генетический анализ 400 больных с синхронными и метахронными МПЗО, в результате которого была прослежена наследственная предрасположенность к МПН (0,8%) при сравнении со спорадическими случаями множественных новообразований (0,008%). Члены семей больных с ПМЗО имеют высокий риск развития данного заболевания и более тяжелый фенотип при возникновении двух и более опухолей. К развитию ПМЗО приводят моногенно наследуемые синдромы, обусловливающие впоследствии клиническую картину заболевания в виде поражения злокачественными опухолями различных органов. В семьях больных ПМЗО наследственные варианты злокачественных опухолей встречались в 17,3% случаев. Коэффициент наследуемости ПМЗО составил 77,4% [27].

Согласно данным литературы, отмечается четкая корреляция между индивидуальной восприимчивостью к раку, выражающаяся мутаген-индуцированной хрупкостью хромосом, и повышенным риском развития второй первичной опухоли; тот же самый риск может быть значительно выше среди родственников больных [56, 61, 71]. Вероятность возникновения генетических мутаций увеличивается в сочетании с усиленным воздействием канцерогенных факторов [51, 102, 106]. Также считается, что частота встречаемости ПМЗО увеличивается в возрастной группе старше 50 лет [4, 5, 62, 77].

Рисунок 1 — Причины возникновения первично-множественных злокачественных новообразований [51].

Существуют предположения, что с увеличением возраста пациентов снижается риск развития вторых опухолей: стандартизированный показатель заболеваемости у пациентов старше 75 лет практически вдвое меньше, чем у лиц младшей возрастной группы. Является ли это проявлением более высокого фона заболеваемости раком с увеличением возраста в общей численности населения или имеет место действие других неизвестных факторов (табак, алкоголь, генетика) — остается неясным [112]. Имеются и противоречивые данные, например: Albright J.T. et al. (2001) провели исследование, в которое было включено 2 группы пациентов с инвазивным раком гортани: первая — до 40 лет, вторая — 40 лет и старше. В результате были получены данные о риске возникновения вторых опухолей в 5-,10-,15-летний период наблюдения: 3,0%, 6,8%,10,7% и 14,2%, 28,1%,39,4% соответственно. Таким образом, по полученным данным, больные с плоскоклеточным раком гортани в возрасте до 40 лет

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агабекян, Гоар Олмеровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурасулов, Д. М. Основные принципы лечения, прогнозирования и реабилитации больных с первично-множественными злокачественными опухолями / Д. М. Абдурасулов. — Ташкент: Медицина,1982. — 351 с.

2. Абдурасулов, Д. М. Первично-множественные опухоли / Д. М. Абдурасулов, К. Е. Никишин. — Ташкент, 1968.- 649 с.

3. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / Давыдов М.И., Аксель Е.М. — Москва, Издательская группа РОНЦ, — 2014.

4. Афанасьева, З. А. Клинико-морфологические особенности полинеоплазий с поражением щитовидной железы / З. А. Афанасьева, С. Ф. Бакунин, С.В. Петров // Медицинский альманах. — 2010. — №. 3. — С. 66 — 70. 136

5. Афанасьева, З. А. Риски развития первично-множественных злокачественных опухолей с поражением щитовидной железы / З.А. Афанасьева, С.Ф. Бакунини // Казанский мед. журнал. — 2012. — №4. — С. 616-623.

6. Ачинович, С. Л. Клинико-морфологические аспекты первично-множественных опухолей / С. Л. Ачинович, Т. И. Пригожая, И. В. Михайлов // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 25-28 мая, 2004г. — Минск: ИД «Тонпик», 2004. — Ч. 1. — С. 297.

7. Байков, А.Б. Злокачественные первично-множественные опухоли с поражением JlOP-органов / А.Б. Байков, В.А. Прокофьев // Журн. ушных носовых и горловых болезней. — 1982. — № 1. — С. 32-35.

8. Бебякин, В. Г. Первично-множественные опухоли: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.0014 / Бебякин Василий Гаврилович. — Уфа, 1974. — 22 с.

9. Борисов, Б.И. Первично-множественные злокачественные новообразования в Самарской области / Б.И. Борисов, C.B. Козлов // Актуальные проблемы колопроктологии: Материалы тезисов Третьей Всероссийской научно-практической конференции колопроктологии и Пленума правления Российского научно-медицинского общества онкологов. — Волгоград, 1997. — С. 300-302.

10. Бохман, Я. В. Патогенетические аспекты первично множественных опухолей толстой кишки, тела матки, молочной железы / Я. В. Бохман, Е. П. Рыбин // Первично множественные злокачественные опухоли. — Л.: Медицина. -1987. — С. 47-56.

11. Важенин, A. B. Радиационная онкология: организация, тактика, пути развития / A.B. Важенин. — М.: Издательство РАМН, 2003. — С. 236.

12. Важенин, А. В. Очерки первичной множественности злокачественных опухолей / А.В. Важенин, Е.И. Бехтерева, С.А. Бехтерева, Х.Я. Гюлов // Челябинск: Иероглиф, 2000. — 313 с.

13. Важенин, А.В. Вторые опухоли у больных, перенесших лучевую терапию по поводу рака / А.В. Важенин, О.Н. Клюшина // Хроническое радиационное воздействие: риск отдаленных эффектов: материалы I Междунар. симп. — Челябинск, 1995. — С. 38-39.

14. Ганцев, Ш.Х. Распространенность и риск возникновения первично-множественных опухолей по материалам популяционного канцер-регистра / Ш.Х. Ганцев, В.М. Мерабишвили, Е.П. Куликов и др. // Рос. онкол. журн. 1998. — № 5. — С. 4-7.

15. Головин, Д.И. Атлас опухолей человека / Д.И. Головин. Л. : Медицина, 1975. — 320 с.

16. Гореликова, О. Н. Первично-множественные злокачественные опухоли. Вестник РОНЦ им.Н.Н. Блохина . — 1992. — Т 3, № 4 — С. 53-61.

17. Гольдберг, В. Е. Современные достижения лекарственной терапии злокачественных новообразований / В. Е. Гольдберг, М. Г. Матяш // Бюл. СО РАМН. — 2004. — № 2. — С. 38-42.

18. Глущенко, С.А. Морфоклинические особенности мультицентрического/мультифокусного рака молочной железы : дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.14 / Глущенко Светлана Алексеевна. — Томск. — 2009. — 106 с.

19. Дмитрук, И.М. Клинико-морфологические особенности первично множественных опухолей // Врач. дело. — 1980. — № 8. — С. 95-97.

20. Долгов, И. Ю. Первично-множественные злокачественные новообразования (клиника, лечение, закономерности развития): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.0014 / Долгов Игорь Юрьевич. — М, 2000. — 28 с.

21. Заболотская, Е.Г. Особенности заболеваемости первично-множественными злокачественными новообразованиями в условиях индустриального центра: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Уфа, 2003. — 16 с.

22. Заридзе, Д. Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака / Д. Г. Заридзе // Материалы 3 съезда онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 25-28 мая, 2004г. Минск: ОДО «Тонпик», 2004. — Ч. 1. — С. 3136.

23. Зисман, И.Ф. Клинические аспекты первичной множественности злокачественных новообразований / И.Ф. Зисман, Г.Д. Кириченко. — Кишинев: Штиинца, 1978. — 148 с.

24. Иваницкая, В.И. Осложнения лучевой терапии у онкологических больных. / В.И. Иваницкая, В.А. Кисличенко, Н.Г. Геринштейн и др. — Киев, 1988. — 180 с.

25. Имянитов, Е. Н. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей / Е. Н. Имянитов, К. Н. Хансон // Рос. онкологии. журнал. 1998. — № 5. — С. 47-51.

26. Имянитов, Е.Н. Особенности диагностики первично-множественных синхронных злокачественных новообразований головы и шеи / Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон // Вопросы онкологии. 2001. — Т.47, №1. — С. 90-92.

27. Казубская, Т.П. Клинико-генетический анализ первично-множественных злокачественных новообразований / Т.П. Казубская, Н.Ф. Белев, М.Д. Нефедов и др. // Рос. онкол. журнал. — 2007. — № 2. — С. 4-9.

28. Коваленко, Б.С. Динамика развития злокачественных новообразований у населения белгородской области в постчернобыльский период / Б.С. Коваленко, Т.П.Голивец, Д.В. Волков // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. — 2012. — №4-1 (123). - Т. 17. — С. 53-58.

29. Латыпова, Р.Ф. Мониторинг больных с первично-множественными злокачественными опухолями в республике Татарстан в 1950-2003 гг. / Р.Ф. Латыпова, Р.Ш. Хасанов // Росс. онкол. журн. — 2003. — № 3. — С. 38-41.

30. Леонов, О.В. Результаты диспансерного наблюдения за больными первичным первично-множественным раком / О.В. Леонов, В.Т. Долгих, В.И. Широкоград и др. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, 2004. — Т. 1. — С. 236.

31. Лихтенштейн, А.В. Постоянный «приток» трансфор- мированных клеток как источник клональной гетерогенности опухоли // Вопр. онкологии. — 2007. — Т. 53, № 5. — С. 596-597.

32. Михирев, И.В. Первично-множественные злокачественные опухоли / И.В. Михирев, Т.Н. Михирева // Вопр. онкол. — 1976. — Т. XXII, № 8. — С. 7983.

33. Небесная, Н. Г. Первично-множественные раки По материалам радиологического отделения / Н.Г. Небесная, Т.И. Елова // Актуальные вопросы онкологии: Сб. науч. трудов. Кемерово, 1997. С. 140-141.

34. Непомнящая, Е.М. Первично множественный рак молочной железы в сочетании с опухолями других локализаций / Е.М. Непомнящая // Высокие технологии в онкологии: материалы 5-го Всерос. съезда онкологов. (Казань, 4-7 окт. 2000г.). — Казань, 2000. — Т.З. — С. 68-69.

35. Паяниди, Ю.Г. Первично-множественные злокачественные опухоли женских половых органов: клиника, закономерности развития и прогноз: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.0014 / Паяниди Юлия Геннадьевна. — 2006. — 224 с.

36. Писарева, Л. Ф. О роли фактора ионизирующей радиации заболеваемости раком щитовидной железы / Л. Ф. Писарева, В. Д. Петрова, Я. Н. Шойхет и др. // Медицинские и экологические эффекты ионизирующей радиации (к 15-летию аварии на Чернобыльской АЭС): материалы I международной науч.-практ. конф. 21-22 июня 2001г. Северск -Томск, 2001. — С. 114-115.

37. Попова, Т.Н. Первично-множественные синхронные злокачественные новообразования пищеварительной системы / Т.Н. Попова, В.Э. Федоров, Б.С. Харитонов // Медицинский альманах, 2011. — №5. — С. 76-79.

38. Попова, Т.Н. Диагностика злокачественных новообразований / Т.Н. Попова // Российский онкологич. журн. — 2002. — № 5. — С. 11-15.

39. Привалов, А.В. Первично-множественные злокачественные новообразования после комбинированного лечения / А.В. Привалов, А.В. Важенин // Российский онкологический журнал. — 2004. — № 2. — С. 47-49

40. Романов, И.С. Особенности регионарного метастазирования плоскоклеточного рака полости рта, выявляемого при профилактических лимфодиссекциях. / И.С. Романов, Л.П. Яковлева, Д.Б. Удинцов, М.Г. Джумаев, В.Т. Циклаури // Стоматология. — 2012. — Т.91, №4. — С. 28-31

41. Смирнов, Д.В. Эпидемиология первично-множественных злокачественных новообразований в популяции Хабаровского края: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Смирнов Дмитрий Владимирович. — Томск, 2003. — 23 с.

42. Соркин, В.М. К вопросу о регистрации и учете больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями. — 2001. — Онкология Т3, №2-3. — С. 136-138.

43. Слинчак, С. М. Множественные злокачественные опухоли / С. М. Слинчак. — Киев: Здоровье. — 1968. — 192 с.

44. Сельчук, В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития). Дисс. д.м.н. // М. — 1994. — 386 с. (РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН).

45. Топорова, Н.И. Первично-множественные опухоли головы и шеи: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., — 1987. — 21 с.

46. Трахтенберг, А.Х. Первично-множественный рак легкого и гортани А.Х. Трахтенберг и др. // Диагностика и лечение злокачественных опухолей. — Москва. —1987.

47. Тугаринов, А. И. Первично-множественные злокачественные опухоли пищеварительной системы (диагностика, диспансерное наблюдение): Дис.... канд. мед. наук: 14.00.14 / Тугаринов Андрей Иванович. — М., 1980. — 188 с.

48. Фролов, И. М. Клинические и молекулярно-генетические особенности первично-множественного рака / И. М. Фролов, Е. А Кудинова, Н. И Рожкова // Вестник Росс. научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. — 2012. — Т. 1, №. 12. — С. 28 -31.

49. Цукерман, И. М. Первично-множественные опухоли (клинико-статистические данные, эффективность лечения, иммунологический статус больного): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Цукерман И. М. — Киев, 1977. — С. 19-23.

50. Чойнзонов, Е. Л. Первично-множественные злокачественные новообразования области головы и шеи / Е. Л. Чойнзонов, И. В.Терещенко, 3. Д. Кицманюк // Вопр. онкол. — 1992 — Т. 38, № 11. — С. 1362-1364.

51. Чиссов, В.И. Первично-множественные злокачественные опухоли: Руководство для врачей /В.И.Чиссов, А.Х.Трахтенберг, Б.Я. Алексеев Под ред. В. И. Чиссова. М.: Медицина, 2000. — 332 с.

52. Чумаков, П. М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме / П. М. Чумаков // Успехи биологической химии. — 2007. — Т47. — С. 3-52.

53. Шишкин, Д.А. Клинико-эпидемиологические аспекты первично-множественных злокачественных опухолей головы и шеи: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.14 / Шишкин Дмитрий Александрович. — Томск, 2003. — 24 с.

54. Шунько, Е.Л. Лучевая и химиотерапия как факторы развития первично-множественных злокачественных новообразований (обзор литературы) // Современные проблемы науки и образования. — 2011. — № 6.

55. Юрин, А.Г. Критерии диагностики и правила регистрации злокачественных и доброкачественных первично-множественных опухолей / А.Г. Юрин // Вопросы онкологии. — 2003. — Т. 49, № 3. — С. 376-382.

56. Якубовская, Р.И. Патогенетические основы первичной множественности злокачественных опухолей / Р. И. Якубовская, Т. Д. Кармакова, В. И. Борисов // Первично-множественные злокачественные опухоли. Под ред. В. И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга. — М. — 2000. — С. — 40.

57. Albright, J.T. Second malignant neoplasms in patients under 40 years of age with laryngeal cancer / J.T. Albright, R. Karpati, A.K. Topham et al. // Laryngoscope. — 2001 . — Vol. 111, N 4 Pt. 1. — P. 563-567.

58. Anastassiades, O. Multicentricity in breast cancer / O. Anastassiades // Amer. J. Clin. Pathol. — 1993. - Vol. 99, N3. - P. 238-243.

59. Barbone, F. A follow up study of determinants of second tumor and metastasis among subjects with cancer of the oral cavity, pharynx and larynx / F. Barbone, S. Franceschi // J. Clin. Epidemiol . — 1996. — Vol. 49. — P. 367-372.

60. Bedi, G.C. Multiple head and neck tumors: Evidence for a common clonal origin / G.C. Bedi, W.H. Westra, E. Gabrielson, W. Koch, D. Sidransky // Cancer Res. — 1996. — Vol. 56. — P. 2484-2487.

61. Bongers, V. The relation between cancer incidence among relatives and the occurence of multiple primary carcinomas following head and neck cancer / V. Bongers, B.J. Braakhuis, H. Tobi, H. Lubsen, G.B. Snow // Cancer Epidemiol. Biomarkers. — 1996. — Vol. 5. P. 595-598.

62. Boyle, P. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004 / P. Boyle, J. Ferlay // Ann. Oncol. — 2005. — Vol. 16. — P. 481-488.

63. Braakhuis, B.J. A genetic explanation of Slaughter's concept of field can-cerization: evidence and clinical implications / B.J. Braakhuis, M.P. Tabor, J.A. Kummer, C.R. Leemans, R.H. Brakenhoff // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63, N 8. — P. 1727-1730.

64. Braakhuis, B. J. Second primary tumors and field cancerization in oral and oropharyngeal cancer: molecular techniques provide new insights and definitions / B.J. Braakhuis, M.P.Tabor, C.R. Leemans // Head and Neck. — 2002. — Vol. 24. — P.19.

65. Bittorf, B. Multiple primary malignancies: An epidemiological and pedigree analysis of 57 patients with at least three tumours / B. Bittorf, H. Kessler, S.

Merkel, W. Brückl, A. Wein, W.G. Ballhausen, W. Hohenberger, K. Günther // Eur. J. Surg. Oncol. — 2001. — Vol. 27, N3. — P. 302-313.

66. Chen, P.T. Incidence and patterns of second primary malignancies following oral cavity cancers in a prevalent area of betel-nut chewing: a population-based cohort of 26,166 patients in Taiwan / P.T. Chen, F.C. Kuan, C.E. Huang, M.F. Chen, S.H. Huang, M.C. Chen, K.D. Lee. // Jpn. J. Clin. Oncol. — 2011. — Vol. 41,N 12. — P. 1336-43.

67. Cianfriglia, F. Multiple primary tumours in patients with oral squamous cell carcinoma / F. Cianfriglia, D.A. DiGregorio, A. Manieri // Oral Oncol. — 1999. — Vol. 35. — P. 157-163.

68. Choy, A. T. Multiple primary cancers in Hong Kong Chinese patients with squamous cell cancer of the head or neck / A. T. Choy, C.A. van Hasselt, E.M. Chisholm, S.R.Williams, W.W .King, A.K. Li // Cancer. — 1992. — Vol. 70. — P. 815820.

69. Cohn, A.M. Multiple primary malignant tumors of the head and neck / A.M. Cohn, S.B. Peppard // Am. J. Otolaryngol. — 1980. — Vol. 5. — P. 411-417.

70. Day, G.L. Second primary tumors in patients with oral cancer. / G.L. Day, W.J. Blot // Cancer. — 1992. — Vol. 70. P. 14-19.

71. Deganello, A. Risk factors for multiple malignancies in the head and neck / A. Deganello, G. Gitti, G. Mannelli, G. Meccariello, O. Gallo // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2013. — Vol. 149, N1. — P.105-111.

72. Casciato, Dennis A. Manual of clinical oncology / Dennis A. Casciato // 2004. — P. 215.

73. Dhooge, I.J. Multiple primary tumors in head and neck cancer: etiology and incidence / I.J. Dhooge and F.W. Albers // J.Belge. Radiol. — 1994. — Vol. 77. — P. 55-59.

74. Dulguerov, N. The indication of panendoscopy in the search for synchronous and metachronous head and neck cancer / N. Dulguerov, P. Dulguerov // Rev. Med. Suisse. — 2013. — Vol. 9. — P.1770, 1772-1774.

75. Frodin, J.E. Multiple primary malignant tumors in a national cancer registry- reliability of reporting / J.E. Erodin, J. Tricsson, L. Barlow // ActaOncol. — 1997. — Vol. 36, N 5. — P. 465-469.

76. Erkal, H.S. Synchronous and metachronous squamous cell carcinomas of the head and neck mucosal sites / H.S. Erkal, W.M. Mendenhall, R.J. Amdur, D.V. Villaret, S.P., Stringer // J. Clin Oncol. — 2001. — Vol. 19, N 5. — P. 1358-1362.

77. Fay, M.P. Age-conditional probabilities of developing cancer / M.P. Fay et al. // Ctatist. Med. — 2003. — Vol. 22, N11. — P.1837-1848.

78. Friedrich, R.E. Primary and second primary cancer in 649 patients with malignancies of the maxillofacial region / R.E. Friedrich // Anticancer Res. — 2007. — Vol. 27, N 4A. — 1805-1818.

79. Mc Guirt, W.F. Multiple simultaneous tumors in patients with head and neck cancer: a prospective, sequential panendoscopic study / W.F. Mc Guirt, B. Matthews, J.A. Koufman // Cancer. — 1982.— Vol. 50, N 6. — P. 1195-1199.

80. Gluckman, J.L. Survival rates in 548 patients with multiple neoplasms of the upper aerodigestive tract / J.L. Gluckman, J.D. Crissman // Laryngoscope. — 1983. — Vol. 93. — P. 71-74.

81. Gueniot, C.H. Second cancer et deuxieme sexe / C.H. Gueniot, Maladie de Hodgkin // J. Int. Med. — 1993. — Vol. 282. — P.16.

82. Gupta, K. Insulin: a novel factor in carcinogenesis / K. Gupta, G. Krishnaswamy, A. Karnad et al. // Am. J. Med. Sci. — 2002. — Vol. 323. — P.140-145.

83. van der Haring, I.S. Second primary tumours after a squamous cell carcinoma of the oral cavity or oropharynx using the cumulativeincidence method / I.S. van der Haring, M.S. Schaapveld, J.L. Roodenburg, G.H. de Bock // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. — 2009. — Vol. 38, N 4. — P. 332-338.

84. Hennessey, P.T. Human Papillomavirus and Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Recent Evidence and Clinical Implications / P.T. Hennessey, W.H. Westra, J.A. Califano // J. Dent. Res. — 2009. — Vol. 88, N4. — P. 300-306.

85. Hordiyh, Y. Synchronous and metechronous tumonurs in patients wich mad and neck cancer / Y. Hordiyh, M.A. Jonge, J. Zaryngol. // Otol. — 1983. — V. 97.

— N. 7. — P. 619-621.

86. Hsairi, M. Risk factors for simultaneous carcinoma of the head and the neck / M. Hsairi, D. Luce, D. Point, J. Rodriguez, J. Brugere, A. Leclerc // Head Neck.

— 1989. — Vol. 11. — P. 426-430.

87. Hulikal, N. Second primary malignant neoplasms: a clinicopathological analysis from a cancer centre in India / N. Hulikal, S. Ray, J. Thomas, D.J. Fernandes // Asian pacific journal of cancer prevention. — 2012. — Vol. 13. — P. 6087-6091.

88. Mehdi, I. Synchronous and Metachronous Malignant Tumours expect the un-expected / I. Mehdi, A. H. Shah, M. S. Moona, K.Verma, A. Abussa, R. Elramih, H. El-Hashmi // J. Pak. Med. Assoc. — 2010. — Vol. 60. — P. 905-909.

89. Jain, K.S. Synchronous cancers in patients with head and neck cancer: risks in the era of human papillomavirus-associated oropharyngeal cancer / K.S. Jain, A.G. Sikora, S.S. Baxi, L.G. Morris // Cancer. — 2013. — Vol. 119(10). — P. 1832-1837.

90. Jones, A.S. Second primary tumors in patients with head and neck squamous cell carcinoma / A.S. Jones, P. Morar, D.E. Phillips, J.K. Field, D. Husband, T.R. Helliwell // Cancer. — 1995. — Vol.75. — P. 1343-1353.

91. Johnson, A.M. Primary small bowel malignancies / A.M. Johnson, P.K. Harman, J.B. Hankes // The American Journal of Surgery. — 1989. — Vol. 51. — P. 31-36.

92. Kim, S.Y. Combined 18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography and computed tomography as a primary screening method for detecting second primary cancers and distant metastases in patients with head and neck cancer / S.Y. Kim, J.L. Roh, N.K. Yeo, J.S. Kim et al. // Ann. Oncol. — 2007. — Vol. 18. — P. 1698 - 1703.

93. Larson, J.T. Survival statistics for multiple primaries in head and neck cancer / J.T. Larson, G.L. Adams, H.A. Fattah // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 1990. —Vol. 103. — P. 14-24.

94. Lee, D.H. Second cancer incidence, risk factor, and specific mortality in head and neck squamous cell carcinoma / D.H. Lee, J.L. Roh, S. Baek, J.H. Jung et al. // Otolaryngol Head Neck Surg. — 2013. — Vol. 149, N4. — 579-586.

95. Levi, F. Second primary oral and pharyngeal cancers in subjects diagnosed with oral and pharyngeal cancer / F. Levi, V.C. Te, L. Randimbison, M. Maspoli, C. La Vecchia // Int. J. Cancer — 2006. — Vol. 119. — P. 2702-270 4.

96. Levi, F. High constant incidence rates of second primary neoplasms / F. Levi, P. Boffetta, C. La Vecchia // Eur. J. Cancer Prev. — 2008. —Vol. 17. — P. 385388.

97. Levi, F. Multiple primary cancers in the Vaud Cancer Registry, Switzerland1974-89 / F. Levi, L. Randimbison, V.C. Te, I. Rolland-Portal, S. Franceschi, C. La Vecchia // Br. J. Cancer — 1993. — Vol. 67. — P. 391-395.

98. Leon, X. Second neoplasm in patients with head and neck cancer / X. Leon, M. Quer, S. Diez, C. Orus, A. Lopez-Pousa, J. Burgues // Head Neck. — 1999. — Vol. 21. — 204-210.

99. Leong, P.P. Distinguishing second primary tumors from lung metastases in patients with head and neck squamous cell carcinoma / P.P. Leong, B. Rezai, W.M. Koch et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 1998. — Vol. 90. — P. 972 - 977.

100. Molla, L.C. Malignant multiple neoplasms in heand and neack squamous cell carcinoma / L.C. Molla, E.E. Ferriol, M.C. Llatas et all. // Acta Otorrinolaringol. Esp. — 2008. —Vol. 59. — P. 427-432.

101. Morris, L. G. Second Primary Cancers After an Index Head and Neck Cancer: Subsite-Specific Trends in the Era of Human Papillomavirus-Associated / L.G. Morris, A.G. Sikora, S.G. Patel, R.B. Hayes, I. Ganly // J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 29. — P. 739-746.

102. Meyn M.S. Chromosome instability syndrome: lessons for carcinogenesis / M.S. Meyn // Curr. Top. Microbiol. Immunol. — 1997. — Vol. 221. — P.71-148.

103. Moertel, C.G. Multicentric carzinomas of oral cavlty / C.G. Moertel, E.Z. Foss // Surg, Gynec. a Obstr. — 1958. — Vol. 106. — P. 6324.

104. Kumar, K. Synchronous oral squamous cell carcinomas with unusual histopatological feature / K.Kumar, D.S. Shetty, V. Wadhwan, P. Gupta // J. Oral Maxillofac.Pathol. — 2012. — Vol.16, N 3. — P. 420-424.

105. Multiple primaries. Internal Report N 94/003. Lyon: IARC. — WHO. —

1994. — 1- 3.

106. Nebert, D. W. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer / D. W. Nebert, R. A. McKinnon, A. Puga // DNA Cell Biol. — 1996. — Vol. 15, N4. — P. 273-280.

107. Neugut, A.I. Increasing incidence of second malignancies: a sign of success? / A.I. Neugut, H. Ahsan, E. Robinson // Proc ASCO. — 1996. — A. 15: 420.

108. Odette, J. Multiple head and neck malignancies / J. Odette, T. Szymanowski, R.D. Nichols // Trans Am Acad Ophtalmol Otolaryngol. — 1977. — Vol. 84. — P. 805-813.

109. Okubo, S. Multiple primary malignant tumors / S. Okubo, M. Shintani, T. Kokawa // Jap. J. Cancer Clin. — 1981. — Vol. 27. № 11. — P. 1388-1390.

110. Panosetti, E. Lokalisation und Frequenz von Mehrfachtumoren des oberen Aerodigestivtraktes / E. Panosetti, W. Arnold, and W. Miller // Laryngol Rhinol Otol.

— 1990. — Vol. 69. — P. 449-453.

111. Penn, I. Second neoplasms following radiotherapy or chemotherapy for cancer / I. Penn // Am. J. Clin. Oncol. — 1982. — Vol. 5. — P. 63-96.

112. Platz, E.A. Second cancer / E.A. Platz, H.H. Nelson, K.T. Kelsey // Cancer medicine / Eds. S.F. Holland, R.C. Bast et al. — 4-th ed. — Philadelphia: William and Wilkins, 1997. — Vol. 2. — P. 3283-3300.

113. Samant, S. Second primary malignancies in patients with head and neck cancers 2011 / S. Samant, S. Donepudi S // Cancer. — 1994. —Vol. 74.

— P.1933-1938.

114. Schwartz, L.H. Synchronous and metachronous head and neck carcinomas / L.H. Schwartz, M. Ozsahin, G.N. Zhang, E.Touboul, F. De Vataire, P. Andolenko, J. Lacau-Saint-Guily, A. Laugier, M. Schlienger // Cancer. — 1994. — Vol.74. — P. 1933-1938.

115. Sturgis, E.M. Second primary malignancies in the head and neck cancer patient / E.M. Sturgis, E.H. Miller // Ann Otol Rhinol Laryngol. — 1995. — Vol.104. — P. 946-954.

116. Saikawa, M. Multiple primary cancers in patients with squamous-cell carcinoma of the oral cavity / M.Saikawa, S. Ebihara, T. Yoshizumi, W. Ohyama // Jap J Cancer Res. — 1991. — Vol. 82. — P. 40-45.

117. Schneider, A.B. Radiation-induced thyroid and other head and neck tumors: occurrence of multiple tumors and analysis of risk factors / A.B. Schneider // J Clin Endocrinol Metab. — 1986. — Vol. 63. — P. 107-112.

118. Shikani, A.H. Multiple primary malignancies in head and neck cancer / A.H. Shikani, G.M. Matanoski, M.M. Jones, H.K. Koshina, M.E. Johns // Arch Otol Head Neck Surg. — 1986. — Vol. 112. — P. 1172-1179.

119. Slaughter, D.D. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin / D.D. Slaughter, H.W. Soathwick, W. Smejkal // Cancer. — 1953. — Vol. 6. — P. 963-968.

120. Steinhart, H. Behandlung und Behandlungsergebnisse bei Mundbodenkarzinomen / H. Steinhart, O. Kleinsasser // Laryngorhinootol. — 1992. — Vol. 71. — P. 556-560.

121. Storm, H.H. Summary: multiple primary cancers in Denmark / H.H. Storm, O.M. Jensen, M. Ewertz // Natl. Cancers Inst. Monograph. — 1985. — Vol. 68. — P. 411-434.

122. Suemasu, K. Multiple primary neoplasms / K. Suemasu, C.C. Harris // Cancer Res. — 1983. — Vol. 43. — N 11. — P. 5629-5630

123. Bahadur, S. Failures at primary and regional sites following combined treatment in head and neck cancer / G. K. Rath, Tandon D. A. // Indian Journal of Cancer. — 1987. — Vol. 24. — P. 36-40.

124. Tepperman, B.S. Second respiratory and upper digestive tract cancers after oral cancer / B.S. Tepperman, P.J. Fitzpatrick // Lancet. — 1981. —Vol.2. —P. 547549.

125. Valagussa, P. Prognostic factors in locally advanced noninflammatory breast cancer. Long Term results following primary chemotherapy / P. Valagussa, M. Zambetti, G. Bonadonna et al. // Breast Cabcer Res Treat. — 1990. — Vol. 15. — P. 137-147.

126. Warren S. Multiple primary malignant tumors. A survey of the literature and a statistical study / S. Warren, O. Gates // Am J Cancer. — 1932. — Vol. 16. — P. 1358-1414.

127. Wangerin, K. Multiple primäre Tumoren in Kiefer-Gesichtsbereich und oberem Aerodigestivtrakt / K. Wangerin, J. Schow // Fortschr Kiefer Gesichtschir. — 1992. — Vol. 37. — P. 65-68.

128. Weir, H.K. Pre-natal and peri-natal exposures and risk of testicular germ-cell cancer / H. K. Weir, L. D. Marrett, N. Kreiger et al. // Int. J. Cancer. — 2000. — Vol. 87, N 3. — P. 438-443.

129. Weichert, K.A. Multiple malignancies in patients with primary carcinomas of the head and neck / K.A. Weichert, D. Shumrick // Laryngoscope . — 1979. — Vol. 89. — P. 988-991.

130. Willis, R.A. Epithelial tumor of the urinary passages. Pathology of Tumors. London. — 1967. — Ch. 28. — P. 471-485

131. Yen, T.T. The association of smoking, alcoholic consumption, betel quid chewing and oral cavity cancer: a cohort study / T.T. Yen, W.D. Lin, C.P. Wang, C.C. Wang, S.A. Liu // Eur Arch Otorhinolaryngol. — 2008. — Vol. 265, N 11. — P. 14031407.

132. de Vries, N. Multiple Primary Tumors in the Head and Neck / N. de Vries, J.L. Gluckman // Stuttgart, Thieme Verlag. — 1990. — 141s.