Особенности эндокринного статуса у пациентов с ювенильной склеродермией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Бокарева, Елизавета Игоревна

• Бокарева, Елизавета Игоревна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Бокарева, Елизавета Игоревна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ПЛАНИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель работы:

Задачи исследования:

Научная новизна

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Личный вклад автора

Внедрение результатов работы

Апробация результатов

Публикации

Структура и объем диссертации

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Глава 1

Обзор литературы

1.1. Современные аспекты эпидемиологии, этиологии и патогенеза

ювенильной склеродермии у детей

Изменение активности фибробластов

Иммунопатология ЮС

Гуморальный иммунитет

Клеточный иммунитет

Генетические аспекты

1.2 Классификация ЮС

1.3 Основные принципы лечения ювенильной склеродермии у детей . 24 Основные виды лечения ЮС (базисная терапия)

1.4. Эндокринная патология у больных ювенильной склеродермией

1.5. Базисная терапия ювенильной склеродермии и ее влияние на эндокринный статус пациентов

1.6. Заключение

34

Глава 2. Материалы и методы

Клинико-лабораторное и инструментальное обследование

Дизайн исследования

Статистический анализ

Глава 3

Результаты собственных исследований

3.1 Клиническая характеристика больных

3.2 Распространенность патологии щитовидной железы у пациентов с ЮС

Клинический случай сочетания хронического аутоиммунного

тиреоидита и ювенильной склеродермии

Клинический случай сочетания диффузного токсического зоба и ювенильной склеродермии

3.3 Особенности роста у пациентов с ювенильной склеродермией

Клинический случай сочетания выраженной задержки роста и

системной склеродермии

3.4 Оценка показателей массы тела и ИМТ у пациентов с ЮС

Клинический случай сочетания гиперинсулинемии и ювенильной

склеродермии

3.5. Особенности полового развития у пациентов с ювенильной

склеродермией

Клинический случай сочетания ювенильной склеродермии с

задержкой полового развития

Клинический случай сочетания очаговой склеродермии и синдрома

неправильного пубертата

Клинический случай сочетания изолированного телархе и ЮС

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ:

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Приложение 1

Информация для пациента

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

Приложение 2

Информация для пациента

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ

Приложение 3

Предварительные диагностические критерии ювенильной системной склеродермии (The Pediatric Rheumatological European Society/American

College of Rheumatology/ European league against Rheumatism, 2004)

Приложение 4

Классификация ожирения у детей и подростков (Петеркова В.А.,

Васюкова О.В., 2013)

Список использованной литературы:

Список используемых сокращений

АИТ Аутоиммунный тиреоидит

АЗ Аутоиммунные заболевания

АЗЩЖ Аутоиммунные заболевания щитовидной железы

АЛТ Аланинаминотрансфераза

АНФ Антинуклеарный фактор

АСТ Аспартатаминотрансфераза

ГК Глюкокортикоиды

ДРО Детское ревматологическое отделение

ДТЗ Диффузный токсический зоб

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИЛ Интерлейкин

ИМТ Индекс массы тела

ИНФ Инфликсимаб

ИФР-1 Инсулиноподобный фактор роста

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

МОНИКИ Московский Областной Научно-исследовательский институт имени Владимирского

МТХ Метотрексат

СД Сахарный диабет

СКВ Системная красная волчанка

ССД Склеродермия

ТПО Тиреопероксидаза

ТТГ Тиреотропный гормон

Т3 Трийодтиронин

Т4 Тетрайодтиронин

УДКБ Университетская детская клиническая больница

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФНО Фактор некроза опухоли

ХС Холестерин

ХТ «Хаситоксикоз»

ЩЖ Щитовидная железа

ЮС Ювенильная склеродермия

ЮОСД Ювенильная ограниченная склеродермия

ЮССД Ювенильная системная склеродермия

АСА Антицентромерные антитела

СРБ С-реактивный белок

EC Эндотелиальная клетка

F Фибробласт

HLA Главный комплекс гистосовместимости

ICAM-1 Внутриклеточная молекула адгезии

LA Активированный лейкоцит

L Лейкоциты

LFA-1 Антиген-1, ассоциированный с функцией лейкоцитов

Р-selectin Белок клеточной поверхности, относится к классу молекул клеточной адгезии

ROC (Receiver Operating Characteristic) анализ - аппарат для оценки качества математических моделей

SDS (Standard Deviation Score) показатель стандартного отклонения

VCAM-1 Молекула адгезии-1 сосудистой клетки

VLA-4 Поздний антиген-4

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности эндокринного статуса у пациентов с ювенильной склеродермией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Термин «ювенильная склеродермия» (ЮС) объединяет два самостоятельных заболевания или две формы одного заболевания -ювенильную системную склеродермию и ювенильную ограниченную склеродермию (ЮССД и ЮОСД) с дебютом до 16-летнего возраста, характерным морфологическим проявлением которых является формирование фиброзно-склеротических изменений. При ЮОСД область поражения ограничена кожей и подлежащими тканями, а при ЮССД кроме того отмечается поражение опорно-двигательного аппарата и внутренних органов в сочетании с вазоспастическими реакциями по типу синдрома Рейно [Гусева Н.Г., 2004; Осминина М.К., 2011].

Согласно данным литературы, распространенность ЮС, как и других системных заболеваний соединительной ткани в последние годы увеличивается, и они занимают все большее место в структуре ревматологической патологии у детей и подростков [гиНап Б, 2008].

У большинства детей ЮС начинается в возрасте до 7 лет, характеризуется длительным хроническим течением, при несвоевременном установлении диагноза и отсутствии лечения неуклонно прогрессирует, что может отрицательно сказываться на физическом и половом развитии пациентов [гиНап Б, 2013; БоеШуап 1,2013].

Дополнительным фактором риска, влияющим на развитие детей с ЮС, является длительная терапия глюкокортикоидами (ГК), побочные эффекты которых могут включать изменения со стороны эндокринной системы: медикаментозный синдром Иценко-Кушинга, задержку роста, ожирение, стероидный диабет.

Публикации последних лет свидетельствуют о том, что аутоиммунные заболевания нередко сочетаются у больных, что, вероятно, отражает наличие генетической предрасположенности к формированию аутоиммунитета

[Сагёепав-КоШап I, Ко]а8-УШагга§а А, Апауа 1М, 2013]. В том числе, представлены данные о высокой частоте аутоиммунной патологии у больных с ограниченной и системной склеродермией [ЯоЬаг71 ТС, Аёап ЬБ, 2012].

Наиболее часто при ССД встречается аутоиммунная патология щитовидной железы (ЩЖ), а также субклинический и манифестный гипотиреоз [АпШпеШ А, Бет С, 2007].

Однако исследования в основном касаются взрослых больных ССД. Частота и особенности манифестации аутоиммунной патологии ЩЖ, а также другой эндокринной патологии у пациентов с ЮС изучены недостаточно и требуют уточнения.

Таким образом, у больных ЮС имеется ряд факторов, определяющих возможность нарушений эндокринного статуса, что снижает качество жизни таких пациентов, однако влияние каждого из данных факторов на эндокринный статус у пациентов с ЮС в настоящее время изучено недостаточно. Исследование этих вопросов является актуальным для педиатров, детских ревматологов и детских эндокринологов.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ПЛАНИРУЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель работы:

Изучить особенности эндокринного статуса у пациентов, страдающих ювенильной склеродермией.

Задачи исследования:

1. Установить частоту и структуру аутоиммунной патологии щитовидной железы у больных ЮС.

2. Изучить особенности роста больных ограниченной и системной формами ЮС и определить критерии риска его задержки.

3. Оценить динамику массы тела у пациентов с ЮС, выявить факторы риска развития избыточной массы тела и ожирения у пациентов с ЮС.

4. Оценить особенности полового развития у пациентов с ЮС.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведена комплексная оценка эндокринного статуса у репрезентативной группы пациентов с ЮС в возрасте от 3 до 17 лет, включающая исследование функции щитовидной железы, оценку динамики роста и массы тела, уровня полового развития, а также оценку состояния липидного и углеводного видов обмена, в том числе, у пациентов, получающих ГК.

Уточнена частота и характер патологии щитовидной железы у пациентов с очаговой и системной ЮС. Отмечена более высокая по сравнению с популяцией здоровых детей частота АИТ с преобладание форм с уменьшенным и нормальным объемом щитовидной железы.

Впервые установлены закономерности динамики роста, определена частота и факторы риска его задержки у пациентов с ограниченной и системной формами ЮС, получавших базисную терапию различной интенсивности, в том числе, ГК. Продемонстрирована нормализация темпов роста у пациентов с ЮС при снижении дозы ГК до 0,2 мг/кг/сут и менее (в пересчете на преднизолон*).

Впервые у больных ЮС оценена динамика массы тела и определены ее особенности на фоне приема и после отмены ГК. Установлена нормализация ИМТ у пациентов с ЮС при снижении дозы ГК до 0,2 мг/кг/сут и менее.

Впервые проведена оценка полового развития у больных ЮС и выявлена низкая распространенность его нарушений у детей с ЮС.

Практическая значимость

С целью повышения качества жизни пациентов с ЮС показана необходимость привлечения эндокринолога для своевременного выявления и профилактики патологии эндокринной системы у детей.

Разработаны рекомендации обследования больных ЮС для раннего выявления патологии щитовидной железы, включающие тиреоэхографию и исследование уровней тиреоидных гормонов (1 раз в 6 мес).

Разработана оригинальная шкала, включающая оценку ряда факторов риска (например, наличие системной формы ЮС, возраст дебюта ЮС до 4 лет, длительная терапия ГК, длина тела при рождении менее 49 см, отягощенный семейный анамнез по низкорослости) для определения вероятности задержки роста.

Установлено, что на фоне снижения дозы ГК до 0,2 мг/кг/сут и менее у пациентов с ЮС отмечается нормализация темпов роста и ИМТ.

* - здесь и далее в тексте доза ГК указана в пересчете на преднизолон.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с ЮС аутоиммунная патология щитовидной железы встречается чаще, чем в популяции здоровых детей и представлена преимущественно АИТ.

2. У большинства пациентов с ЮС показатели роста и его скорости соответствуют норме для данного пола и возраста. Однако в период лечения ГК скорость роста замедляется и восстанавливается после их отмены.

3. Наиболее значимыми факторами риска задержки роста у пациентов с ЮС являются системная форма заболевания, дебют заболевания в возрасте младше 4 лет, длительное лечение ГК.

4. Избыточная масса тела и ожирение у детей с ЮС выявляются в 30,7 % случаев, что выше популяционных. Длительное лечение ГК ассоциировано с высоким риском развития избыточной массы тела и ожирения.

5. Половое развитие у подавляющего большинства пациентов с ЮС соответствует возрастной норме.

6. При снижении дозы ГК до 0,2 мг/кг/сут и менее у пациентов с ЮС отмечается нормализация темпов роста и ИМТ.

Личный вклад автора

Автором подготовлен обзор данных, опубликованных в отечественных и зарубежных медицинских изданиях по теме исследования, сформулированы цели и задачи работы. Автору принадлежит ведущая роль в анализе и обобщении полученных результатов. Автором составлена база данных пациентов, проведена их аналитическая и статистическая обработка, научный анализ и обобщение полученных результатов, сформулированы выводы и даны практические рекомендации. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их клинико-лабораторной реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах, и их внедрения в практику.

Внедрение результатов работы

Результаты настоящего исследования используются в работе отделений УДКБ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, а также в учебном процессе для студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре детских болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Апробация результатов

Основные результаты исследования по материалам диссертации были доложены на ежегодной конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, ноябрь 2013, 2014 г.г.), на XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2014), на II Всероссийском конгрессе «Инновационные технологии в эндокринологии» (май 2014), апробация диссертационной работы проходила на заседании кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова 24.05.2016 г., Протокол №12.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой объекта и описанием методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, 4 приложений и списка литературы. Текст иллюстрирован 24 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель содержит 184 источника литературы, в том числе 87 отечественных и 97 иностранных авторов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.01.08 -Педиатрия и 14.01.02 - Эндокринология; формуле специальности педиатрия -область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а также разрабатывающая методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней; формуле специальности эндокринология - область клинической медицины, изучающая здоровье, физиологию и патологию желез внутренней

секреции человека, разрабатывающая методы диагностики, профилактики и лечения заболеваний эндокринной системы. Также соответствует области исследований согласно пунктам 1, 3, 6.

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Современные аспекты эпидемиологии, этиологии и патогенеза ювенильной склеродермии у детей

Термином «ювенильная склеродермия» (ЮС) принято объединять ювенильную системную склеродермию (ЮССД) с ювенильной ограниченной склеродермией (ЮОСД), при которой поражение ограничено кожей и подлежащими тканями [Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М., 2004; Геппе Н.А., Подчерняева Н.С., Лыскина Г.А., 2011].

ЮОСД проявляется специфическим фиброзно-склеротическим поражением кожи и подлежащих тканей в отсутствии поражения внутренних органов. При ЮССД кроме повреждения кожи и подлежащих тканей отмечается поражение опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, а также наблюдаются вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно. Морфологической основой последних является облитерирующий эндартериит, в связи с чем, ЮССД считают одним из самых тяжелых ревматических заболеваний у детей [Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М., 2004].

ЮС является редким заболеванием. Заболеваемость ЮОСД достигает 1 на 100 000 населения, в то время как ЮССД встречается значительно реже. Заболеваемость ЮССД составляет 0,05 случая на 100 000 населения [Zulian F, Athreya B, Laxer R, Nelson A. и соавт., 2006].

Среди больных в возрасте до 8 лет доли мальчиков и девочек примерно одинаковы, а среди детей более старшего возраста преобладают девочки (Д: М=3-4:1) [Геппе Н.А., Подчерняева Н.С., Лыскина Г.А., 2011].

ЮС является хроническим заболеванием, которое при отсутствии лечения имеет неуклонно прогрессирующий характер.

Этиология заболевания в настоящее время остается до конца невыясненной.

Согласно последним литературным источникам наиболее признана гипотеза о генетической предрасположенности, сочетающейся с неблагоприятными факторами, к которым относятся вирусные инфекции, охлаждение, нарушение нейроэндокринной регуляции [Невская Т.А., Гусева Н.Г., Раденска-Лоповок С.Г. и соавт., 2006].

В патогенезе заболевания особое значение имеют иммунный и сосудистый механизмы: образование антител (АТ) к коллагену вызывает цикличный иммунопатологический процесс, а поражение эндотелия сосудов приводит к облитерирующему эндартерииту.

В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в представлениях о ЮС. В настоящее время данная патология может быть охарактеризована как хорошо изученная с клинических позиций, своеобразная нозологическая форма с выраженной гетерогенностью и уникальным патогенезом.

Имеются определенные достижения в изучении молекулярно-клеточных механизмов развития заболевания, роли Т-клеточной активности, участия различных цитокинов, клеточных молекул адгезии и других медиаторных систем в развитии сосудистой патологии и фиброза, подтверждающих, в частности, концепцию «иммунного фиброза» при ЮС.

Изменение активности фибробластов

Центральное место в патогенезе ЮС занимают процессы усиленного образования коллагена и формирования фиброза.

Доказано, что индуративные изменения кожи, так же, как и фиброз висцеральных органов, свойственные ЮС, обусловлены значительным повышением биосинтеза коллагена фибробластами и последующим увеличенным неофибриллогенезом.

У больных ЮС определяется аномальная функция и дефектность мембранной рецепции фибробластов кожи, что проявляется увеличением транспорта Са2+ через клеточную мембрану, снижением цАМФ и повышением

цГМФ, уменьшением чувствительности клеток к эстрадиолу, изменением реакции клеток на катехоламин [Гусева Н.Г., 1993].

Структурные и функциональные нарушения фибробластов у больных ЮС схематично представлены на Рис. 1.1.

Дефект мембранных рецепторов, аномальная реакция на адреналин, инсулин

Увеличение транспорта Са2+

Фибробласт

Снижение концентрации цАМФ

_________ -------

Реакция на 17-эстрадиол, прогестерон и гидрокортизон Увеличение продукции коллагена и фибронектина Увеличение продукции гликопротеинов и протеогликанов

Рисунок 1.1. Структурные и функциональные нарушения фибробластов кожи у больных ЮС (Гусева Н.Г., 1993).

Вследствие изменений функциональной активности клеточной мембраны фибробластов при ЮС нарушается физиологический механизм регуляции синтеза коллагена.

Снижение концентрации цАМФ и рецепции к эстрадиолу уменьшает его ингибирующее влияние на синтез коллагена, а увеличение проницаемости мембраны фибробластов к ионам кальция стимулирует секреторную активность фибробластов и продукцию ими коллагена.

При этом избыток коллагена может быть, как следствием его избыточной продукции, так и результатом его недостаточного разрушения.

Иммунопатология ЮС

Хотя этиология ЮС остается не до конца установленной, к настоящему время показано, что решающую роль в возникновении этой патологии играют как гуморальные, так и клеточные иммунные механизмы.

При исследовании сыворотки крови больных ЮС часто определяются антитела к центромерам, топоизомеразе, антиядерные антитела и антитела к гладкомышечным клеткам.

Также у лиц с ЮС обнаруживают аутоантитела к молекулам коллагена I и IV типов. При ЮС отмечается увеличение числа лимфоцитов (Т- и В- клеток), макрофагов и фибробластов в коже и подкожно-жировой клетчатке.

Повышение уровня Т-лимфоцитов может объяснить увеличение иммунологической активности В-клеток и расширением «экспансии» реактивных клонов Т-клеток.

Считается, что Т-клетки могут стимулировать как пролиферацию фибробластов, так и синтез коллагена и гликозаминогликана.

В результате активности моноцитов стимулируется усиленная секреция монокинов, таких как фибронектин и интерлейкин-1.

Фибронектин является фактором хемотаксиса для фибробластов, а интерлейкин-1 может стимулировать профлиферацию клеток коллагена.

Кроме того, гиперпродукция Т-клеток может способствовать повреждению эндотелия.

Гуморальный иммунитет

По данным ряда авторов, в сыворотке крови 70-95 % пациентов ЮС выявляются аутоантитела [LeRoy ЕС, Black C, Fleismajer R, 1988].

Наличие аутоантител определяется с помощью методов непрямой иммунофлюоресцентной микроскопии: гомогенной, спектральной, путем центромерного распределения и ядерной.

При ЮС описано 5 типов аутоантител: антицентромерные, склеродермия-70, антиядерные, антитела к рецепторам^су и антимитохондриальные антитела (Табл. 1.1).

Таблица 1.1. Аутоантитела при ЮС.

Аутоантитела Клиническое значение

Scl-70 Диффузная форма ЮС

Антицентромерные СЯЕБТ-синдром

Антиядерные антитела к фибрилларину антитела к РНК-полимеразе антитела, ассоциированные с развитием полимиозита Th/To-антитела Диффузная форма ЮС Диффузная форма ЮС Средняя степень активности ЮС Мягкая форма ЮС

Антитела к рецепторам Fcy Может указывать на активность ЮС

Антимитохондриальные антитела Первичный билиарный цирроз

Антитела к Cu/Zn SOD Локализованная склеродермия

Клеточный иммунитет.

Роль клеточного иммунитета при ЮС определяется скоплением конгломератов мононуклеарных клеток, нарушением функции Т-хелперов и моноцитов, снижением активности естественных клеток-киллеров, высвобождением цитокинов и присутствием аутоантигенов против различных компонентов соединительной ткани.

Решающую роль в регулировании процесса воспаления играют молекулы адгезии. Локализуясь в эндотелиальных клетках, лимфоцитах и фибробластах, молекулы адгезии служат промежуточным звеном в клеточно-клеточных и клеточно-матриксных взаимодействиях (Рис. 1.2).

P-селектин

Е-селектин

S

ЕС ICAM-1

F

Активация хемокинами

ICAM-1

Цитокины и фактор роста

Межсосудистое пространство

La^/LFA-1\

Дерма

Фиброз

Рисунок 1.2. Роль молекул адгезии в регулировании воспалительной реакции при ЮС (Гусева Н.Г., 1973)

Сокращения: L - лейкоциты, EC - эндотелиальная клетка, La -активированный лейкоцит, F - фибробласт, LFA-1 - антиген-1, ассоциированный с функцией лейкоцитов, VLA-4 - поздний антиген-4, ICAM-1 - внутриклеточная молекула адгезии-1, VCAM-1 - сосудистая клетка молекула адгезии-1.

NO, генерируемый синтазой окиси азота (NOS) и ангиотензин-конвертирующим ферментом (ACE), высвобождается, главным образом, эндотелиальными клетками вместе с адгезивными молекулами sP-selectin и sP-ECAM-1.

Взаимодействие адгезивных молекул с эндотелием и экстрацеллюлярным матриксом - критический фактор в циркуляции и рециркуляции лейкоцитов.

Эндотелиальные нарушения могут быть исследованы путём изучения продуктов, производимых эндотелием. Низкие уровни NO, ACE и sP-selectin предполагают наличие при системном склерозе эндотелиальной дисфункции.

В настоящее время доказано существование 3-х типов молекул адгезии: селектины, интегрины и некоторые иммуноглобулины класса О.

В организме больных ЮС отмечается увеличенная экспрессия каждого из этих типов, что указывает на повышенную активность клеток, «рождающих» эти молекулы.

Генетические аспекты

Генетическая предрасположенность к склеродермии подтверждается наличием семейных случаев заболевания, в том числе у монозиготных близнецов, а также отягощенной наследственностью по ревматическим и иммуноопосредованным заболеваниям у пациентов с ССД, а так же частое выявление аутоантител у родственников больных.

Когортные исследования показали, что системная форма ЮС отмечается у 1,5-1,7 % родственников больных I степени родства, что значительно превышает популяционную частоту.

Хотя иммуногенетические исследования не выявили четкой связи между ИЬЛ и ЮС, существуют данные о том, что ее риск повышен у носителей ИЬЛ-БЯ1, ИЬЛ-ОК2, ИЬЛ-ОЯ3, ИЬЛ-ВЯ5, ИЬЛ-ООЛ2 и нулевого аллеля гена С4А. Кроме того, обнаружена связь между ИЬЛ и выработкой аутоантител, характерных для ЮС.

Так, для носителей ИЬЛ-ОЯ1, ИЬЛ-ВЯ4 и ИЬЛ-ВЯ5 часто выявляют антитела к центромерам, а у носителей ИЬЛ-ВЯ5 - еще и антитела к антигену Бс1-70 (ДНК-топоизомеразе I). Еще более четкая связь обнаружена между наличием этих антител и определенными аллелями ИЬЛ-ОрВ1.

1.2 Классификация ЮС

Классификация ЮОСД до конца не разработана.

Согласно предварительным классификационным критериям, принятым Международной согласительной конференцией детских ревматологов в 2004г. в Падуе, ограниченную склеродермию подразделяют на 5 групп:

1. Бляшечная форма

• Поверхностная

• Глубокая

2. Линейная склеродермия

• Линейная склеродермия туловища и конечностей

• Линейная склеродермия головы

3. Распространенная бляшечная склеродермия

4. Пансклеротическая форма склеродермии

5. Смешанная форма ограниченной склеродермии Поверхностная форма ограниченной бляшечной склеродермии

характеризуется наличием круглых или овальных участков индурации, ограниченных эпидермисом и дермой, которые развиваются вслед за лиловым эритематозным венчиком вокруг очагов, сменяются пигментацией. Очаги могут быть как единичными, так и множественными

Глубокая форма ограниченной склеродермии характеризуется круглыми или овальными участками глубокой индурации кожи, которая захватывает подкожные ткани, распространяясь на фасции и подлежащие мышцы.

Линейная склеродермия туловища и конечностей характеризуется одним или несколькими полосовидными участками индурации, которая затрагивает дерму, иногда подлежащие ткани, мышцы и кости, приводит к выраженной деформации туловища и конечностей.

Линейная склеродермия по типу «удар саблей» проявляется линейной индурацией лица и головы с поражением мышц и подлежащей кости. Данное состояние может сопровождаться судорожным синдромом, поражением ткани головного мозга, поражением зубочелюстной области, а также органа зрения.

Распространенная бляшечная склеродермия характеризуется участками индурации, которые начинают образовываться в виде отдельных бляшек (от 4 и более) размером более 3 см, затем сливаются и занимают, как минимум, 2 из 7 сайтов тела (голова и шея, правая верхняя конечность, левая верхняя

конечность, правая нижняя конечность, левая нижняя конечность, передняя и задняя поверхность туловища).

Пансклеротическая склеродермия характеризуется развитием циркулярного поражения конечностей, которое захватывает кожу, подкожные ткани, мышцы и кости.

Смешанная форма ограниченной склеродермии характеризуется сочетанием двух и более подтипов ограниченной склеродермии (Осминина М.К., 2011).

Классификация ЮССД также совершенствуется. В связи с этим, в клинической практике обычно используют классификацию, предложенную для взрослых пациентов.

Она включает:

1. форму с диффузным поражением кожи;

2. форму с лимитированным поражением кожи (акросклеротическую);

3. пресклеродермию, предполагающую наличие синдрома Рейно в сочетании с носительством специфических антител;

4. так называемую склеродермию без склеродермы, при которой в клинической картине преобладает поражение внутренних органов в сочетании с синдромом Рейно;

5. перекрестные формы [Weibel L, Sampaio M, Visentin M, Howell K. с соавт., 2006].

Для клинической картины системной склеродермии характерна выраженная полиморфность и полисиндромность, что отражает системный характер заболевания. Клинические проявления варьируются от маломанифестных форм до очень тяжелых генерализованных форм, которые быстро прогрессируют и могут закончиться фатально при отсутствии лечения.

Для диагностики ЮССД предложены критерии, разработанные европейскими ревматологами (Табл. 1.2).

Таблица 1.2. Предварительные диагностические критерии ювенильной системной склеродермии (The Pediatric Rheumatological European Society/American College of Rheumatology/ European league against Rheumatism, 2004)

«Большие» критерии Склероз/индурация

Склеродактилия (симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи

пальцев)

Синдром Рейно

«Малые» критерии Сосудистые

Изменения капилляров ногтевого ложа по данным капилляроскопии

Дигитальные язвы

Гастроинтестинальные

Дисфагия

Гастроэзофагальный рефлюкс

Почечные

Почечный криз

Появление артериальной гипертензии

Кардиальные

Аритмия

Сердечная недостаточность Легочные

Легочный фиброз (по данным КТ/РГ)

Нарушение диффузии легких

Легочная гипертензия

Скелетно-мышечные

Сгибательные сухожильные контрактуры

Артрит

Миозит

Неврологические

Нейропатия

Синдром карпального канала

Серологические АНФ

Специфические АТ (Scl-70, антицентромерные, PM-Scl)

Для установления диагноза необходимо два больших и, по крайней мере, один малый критерий.

1.3 Основные принципы лечения ювенильной склеродермии у детей

Основными видами лечения ЮС являются: антифиброзные, сосудистые, противовоспалительные и иммуносупрессивные средства. Они представляют собой патогенетическую терапию.

Кроме вышеуказанных основных видов лечения, существуют и дополнительные методы терапии: экстракорпоральная, локальная, реабилитационная и симптоматическая. [Kreuter A, Gambichler T, Breuckmann F, Rotterdam S. с соавт., 2005; Weibel L, Sampaio M, Visentin M, Howell K. с соавт., 2006]

Патогенетическая терапия больных ЮС может осуществляться путем сочетанного применения базисных, болезнь-модифицирующих препаратов, органоспецифических препаратов и вазоактивных средств. При необходимости добавляют местное лечение кожного процесса и симптоматическую терапию.

Исходы и прогноз заболевания во многом определяются правильным подбором базисной терапии в детском возрасте.

Основные виды лечения ЮС (базисная терапия)

Антифиброзные средства

К антифиброзной терапии ССД относят Д-пеницилламин. Он вмешивается в синтез коллагена на стадии формирования внутримолекулярных связей между молекулами тропоколлагена и препятствует формированию плотных структур коллагеновых нитей, поддерживая коллаген в растворимой форме. Находясь в растворимой форме, коллаген может быть разрушен и выведен с мочой. Кроме того, Д-пеницилламин оказывает ингибирующее воздействие на фибробласты и гладкомышечные клетки на внутриклеточном уровне, в результате чего под его влиянием значительно уменьшается продукция фибробластами кислых мукополисахаридов.

Глюкокортикостероиды (ГК) Их включают в схему лечения при наличии клинико-лабораторных признаков воспалительной активности или отчетливых проявлениях участия иммунологических компонентов. ГК способны воздействовать на клеточный и гуморальный компоненты воспаления и на фибробласты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бокарева, Елизавета Игоревна, 2017 год

^исок использованной литературы:

1. Адамашвили И.М., Макарова О.В., Замчук Л.А. и др. Антитела к нуклеиновым кислотам у детей, больных СКВ и ССД и у их родственников, живущих совместно с пробандами // Ревматология. 1991. — № 4. - С. 13 - 16.

2. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Усп. физиол. наук. -1996.-№ 1.-С. 3-20.

3. Акмаев И.Г., Гриневич В.В. От нейроэндокринологии к нейроиммуно-эндокринологии // Бюлл. эксп. биол. мед. 2001. - Т. 131. - С. 15-23.

4. Алекберова З.С., Фоломеев М.Ю., Полынцев Ю.В. О роли эстроген-андрогенного дисбаланса при ревматических заболеваниях // Тер. архив. -1990.-№ 5.-С. 17-21.

5. Алекперов Р.Т., Тимченко А.В., Насонов ЕЛ Фактор некроза опухоли альфа при системной склеродермии // Клин.мед. 2003. - № 12. - С. 4 - 7.

6. Алекперов Р.Т., Тимченко А.В., Самсонов Н.Г. и др. Уровень растворимого рецептора I типа фактора некроза опухоли у больных системной склеродермией // Тер. архив. 2004. - № 5. - С. 11-15.

7. Алексеев Д.Л. Ювенильная склеродермия. Клинические проявления, новые подходы к локальной терапии: Дис. . канд. мед. наук. М., 2002. - 72 с.

8. Анциферова М.А., Казаков А.А., Александров Г.А. Местные и системные эффекты ИЛ-8 // Цитокины и воспаление. 2002. - № 2. - С. 65.

9. Ахмедов Х.С., Карабаева Р.А. Нарушение иммунного гомеостаза у больных системной склеродермией // Иммунология. 2001. - № 3. - С. 53.

10. Белуха У.К., Епишева Л.В. Очаговая склеродермия: клиника, лечение и профилактика // Мед. журн. Узбекистана. 1990. -№ 2. - С. 53 - 54.

11. Богданов А.П., Моисеев С.В. Поражение сердца при системной склеродермии: клинические аспекты и современные методы исследования // Тер. архив. 1995.-С. 61-64.

12. Богданова О.В. Клинические особенности течения и совершенствование путей лечения ювенильной склеродермии у детей и подростков: Дис. . канд. мед. наук. Самара, 2005. - 130 с.

13. Бодрова Р.А. Иммунологические аспекты системной склеродермии // Казанский мед. журн. 2002. - № 6. - С. 455 - 458.

14. Болотная Л.А., Шахина Ф.Б., Сербина И.М. Новое в патогенезе и терапии ограниченной склеродермии // Вест, дерматологии и венерологии. 2004. -№2.-С. 31-34.

15. Будневский А.В., Грекова Т.И., Бурлачук В.Т. Гипотиреоз и нетиреоидные заболевания. Петрозаводск: Интел Тек, 2004. - 175с.

16. Волков А.В., Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Особенности клинических проявлений и течения системной склеродермии в зависимости от пола и возраста начала болезни. // Тер. архив. 2004. - № 5 - С. 7 - 11.

17. Волнухин В.А., Выборнова О.В., Гребенюк С.Р., и др. Применение локальной фотохимиотерапии у детей, больных ограниченной склеродермией // Педиатрия. 2000. - № 4. - С. 47 - 50.

18. Воронцова Т.В., Шаврова Е.Н., Кучинская Э.А. и др. Состояние иммунной системы детей, больных раком щитовидной железы, получающих гормональное лечение и радиойодтерапию // Иммунол., инфектол., аллергол. -2001. -№ 2.-С. 38 -45.

19. Гварджаладзе Т.В. Особенности клинического течения системной склеродермии и узелкового периартериита у детей в зависимости от их иммуногенетических показателей. Дисс. канд. мед. наук. - Тбилиси, 1992. - 195 с.

20. Геппе Н.А., Подчерняева Н.С., Лыскина Г.А. Руководство по детской ревматологии-М.:ГЭОТАР-Медиа, 2011. -720 с.

21. Грекова Т.И., Бурлачук В.Т., Будневский А.В., Крутько В.Н. Тиреоидные гормоны и нетиреоидная патология; профилактика и лечение; Учебное пособие для врачей. Петрозаводск: Интел Тек, 2003. - 232 с.

22. Гриневич В.В., Акмаев И.Г., Волков О.В. Основы взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем. СПб.: Симпозиум, 2004. - 158 с.

23. Гусева Н.Г. 40 лет изучения системной склеродермии (по данным института ревматологии РАМН) // Вест. РАМН. 1998. - № 12. - С. 27 - 31.

24. Гусева Н.Г. Индуцированная склеродермия // Ревматология. 1991. -№> 1.-С. 33 -37.

25. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. М.: Медицина, 1993. - 253 с.

26. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, классификация, лечение // Materia medica. 1998. - № 3-4. - С. 20 - 26.

27. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение // Рос. журн. кожн. и венерол. болезней. 2002. - № 4. - С. 5 - 15.

28. Довжанский С.И., Герасимова М.В. Румянцева Е.В. Гемостаз у больных системными заболеваниями кожи // Вест, дерматологии и венерологии. -1990.-№ 10.-С. 37-39.

29. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Мед. информ. агенство, 2006. - 608 с.

30. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии -М.:Универсум паблишинг,2006-361 с.

31. Елисеева М.Р., Гариб Ф.Ю. Иммунология ССД // Иммунология. -1992.- № 3-С. 6-8.

32. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. М.: Медицина, 1996. - 240 с.

33. Закиев Р.З. Социально-гигиеническое исследование хронических дерматитов у детей и пути совершенствования управления их профилактикой: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. Казань, 1998. - 48 с.

34. Зарецкая Ю.М., Хамаганова Е.Г., Губарев М.И. Иммунология и иммуногенетика человека. М.: «Триада- фарм», 2002. - 136 с.

35. Казначеев К.С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т. 44. - № 1. - С. 40 - 43.

36. Кельцев В.А. Склеродермия. Самара, 1995. - 95 с.

37. Кельцев В.А. Лечение ревматических заболеваний у детей. Самара, 2005.245 с.

38. Кельцев В.А. Анатомо-физиологические особенности кожи, подкожной клетчатки и заболевания их у детей. Самара, 2001. - 64 с.

39. Кельцев В.А., Видманова Е.Э. Апоптоз и его значение в оценке иммунной системы при диффузных заболеваниях соединительной ткани у детей // Научно-практическая ревматология. 2001. -№ 3. - С. 23.

40. Кельцев В А. Ювенильный идиопашческий артрит. Самара, 2005. -214 с.

41. Кельцев В.А., Кельцева М.В. Функциональное состояние иммунной системы у детей, больных ювенильной склеродермией // Научно-практическая ревматология. 2002. - № 4. - С. 98.

42. Кельцев В.А., Шаляпина М.В., Ларькина Л.В. Модифицирующие препараты в лечении детей, больных ювенильной склеродермией // Научно-практическая ревматология. 2004. -№ 2. - С. 104.

43. Кельцев В.А., Шаляпина М.В., Ларькина Л.В., Богданова О.В. Клинико-иммунологические аспекты ювенильной склеродермии // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 2. - С. 64 - 68.

44. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные имуномодуляторы. СПб., Гиппократ. - 1992. - 59 с.

45. Ковалчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. -М.,Янус-К.-2000.-64 с.

46. Кузнецов В.Ф. Анализ фагоцитарного процесса в цельной крови у детей с воспалительными заболеваниями // Нижегород. мед. журнал. 1995. — № 1. -С. 29-32.

47. Кулагина В.И., Хамаганова И.В., Дворников З.В. и др. Ограниченная склеродермия (материалы Детской инфекционной больницы № 8 Москвы за 2000- 2001) // Вестн. дерматологии и венерологии. 2003. -№ 5. - С. 17 - 18.

48. Ларькина Л.В. Особенности клинического течения и обмена коллагена у детей и подростков, больных ювенильной склеродермией: Дис. . канд. мед. наук. Самара, 2005. - 125 с.

49. Левина С.Г. Ювенильная склеродермия // Педиатрия. -1999. № 4. - С. 79 -83.

50. Лина A.M. Социально-экономические аспекты лечения ревматических болезней //Рус. мед. журнал. -2001. № 23. - С. 1033 - 1037.

51. Лыскина Г.А. Кортикостероиды в лечении системных заболеваний соединительной ткани у детей. // Рос. вестник перинатологии в педиатрии. 2001.- Т.46, № 1. — С. 49 54.

52. Миняева О.В. Висцеральные проявления, иммунные и тиреоидные показатели у женщин, больных системной склеродермией под влиянием комплексной терапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1997. - 24 с.

53. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е. и др. Течение и современное лечение ограниченной склеродермии // Рос. журн. кож. и вен. бол. -2002.-№4.-С. 38-42.

54. Мусаев С.К. Состояние органов пищеварения при диффузных заболеваниях соединительной ткани (системная склеродермия, системная красная волчанка): Дис. . д-ра мед. наук. -М., 1991. 402 с.

55. Насонов E.JI. Перспективы развития ревматологии в XXI веке // Рус. мед. журнал. 2001. - № 23. - С. 1031 - 1032.

56. Насонова Н.А. Современные представления о системных заболеваниях соединительной ткани // Materia medica. 1998. - № 3 - С. 3 - 11.

57. Невская Т.А., Гусева Н.Г., Раденска-Лоповок С.Г. и соавт. Т-клеточные иммунные нарушения при ранней системной склеродермии //Журн. Научно -практическая ревматология. 2006. №4. С.35-44.

58. Одинец Ю.В., Ручко А.Ф., Билык Н.Г. Харьковский национальный медицинский университет, журнал «Здоровье ребенка».2011-№ 4 (31).

59. Поделинская Л.В. Лазеротерапия в комплексном лечении ограниченной и системной склеродермии у детей. Дисс. канд. мед. наук. - М., 1996.- 192 с.

60. Поделинская Л.В., Ермакова Г.С., Полунин Г.М. и др. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения ближнего инфракрасного диапазона на гемоциркуляторные показатели у больных склеродермией // Педиатрия. 1999.

— № 4 - С. 27 - 30.

61. Провоторов В.М., Грекова Т.И., Будневский А.В. Тиреоидные гормоны и нетиреоидная патология // Рос. мед. журн. 2002. -№ 5. - С. 30 - 33.

62. Романова Н.В., Шилкина Н.П., Ильяной Н.Ю. Интерлейкины ip, 4, 6 и фактор некроза опухоли а у больных с ограниченной и системными формами склеродермии // Иммунология. 2006. - Т. 27, № 2 - С. 101-104.

63. Романова Н.В., Шилкина Н.П., Семичева М.Н. и др. Фенотип лимфоцитов при различных формах склеродермии // Иммунология. 2005. - Т. 25, №2.-С. 111

- 112.

64. Савина М. Н., Решина В.М., Хамаганова Л.В. и др. Анализ молекулярных характеристик лимфоцитов периферической крови при очаговой склеродермии // Клин. лаб. диагностика. 2001. -№11. - С. 20 -21.

65. Саложкин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Роль эндотелиальной клетки в иимунопатологии // Тер. архив. 1992. -№ 3. - С. 150 - 157.

66. Светлова Е.С. Остеопороз у больных с ограниченными формами склеродермии: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2005. - 22 с.

67. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные заболевания соединительной ткани. М.: Медицина, 1994. -544 с.

68. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Венерол. 2005. - № 6. - С. 5 - 7.

69. Симбирцев А.С. Цитокины-медиаторы защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. - № 2. - С. 38 - 39.

70. Смирнов А.В. Оптимизация системы медицинской реабилитации больных ограниченной склеродермией: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 1997-48 с.

71. Соловьева Н.И., Волкова З.И., Щербаков А.Б. Изучение общей протеолитической активности в клетках крови больных системной склеродермией //Тер. архив.1991.-№ 12.-С. 88-93.

72. Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Клинические особенности ювенильной склеродермии. // Тер. архив.1996. -№ 3. — С. 23 -26.

73. Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Эволюция ювенильной системной склеродермии. // Тер. архив.1997. -№ 11. - С. 55 - 60.

74. Тюрина Е.И. Состояние легочной гемодинамики у детей с СКВ и ССД: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. М., 1990. - 48 с.

75. Федосеева Н.А. Состояние органов дыхания при СКВ и ССД у детей: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук. 1993.- 46 с.

76. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой регуляции // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 4 - 7.

77. Хамаганова И.В., Дворников А.С. Эндокринные нарушения при ограниченной склеродермии // Тер. архив. 2005. - № 10. - С.39 - 44.

78. Шаляпина М.В. Клинико-иммунологические особенности диагностики и лечения ювенильной и системной склеродермии у детей.- Дис. . канд. мед. наук. Самара, 2003. - 120 с.

79. Шарова А.А. Нарушения роста у детей с системными заболеваниями соединительной ткани на фоне длительной глюкокортикостероидной терапии: Автореф.дис.канд. мед.наук. М., 2001. 24 с.

80. Ширяева Л.В., Зелинская Д.И. Эндокринная патология и ее последствия в детском возрасте. Детская больница. 2011;3:50-55.

81. Ягодвик Н.З., Качук М.В. Случай семейной склеродермии // Вест, дерматологии и венерологии. 1992. -№ 2. - С. 137 - 143.

82. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. -№2.-С. 38-48.

83. Ярилин А.А. Контактное межклеточное взаимодействие при иммунном ответе // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 37 - 46.

84. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа // Иммунология. 1999. - №1. - С. 17-25.

85. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7 - 14.

86. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А и др. Апоптоз. Роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных // Мед. иммунология.2000. - Т. 2, №1. - С.7 - 16.

87. Alecu M. et al. The interleikin-1, interleikin-2, interleikin-6 and tumor necrosis factor alpha serological levels in localised and systemic sclerosis // Rom. J. Intern. Med. 1998.-Vol. 36, N3.-4.-P. 251 -259.

88. Ansell B.M., Falcini F., Woo P. Scleroderma in childhood // Clin. Dermatol. 1994. - Vol. 12, N 2. - P. 299 - 307.

89. Antonelli A, Ferri C, Fallahi P, Cazzato M et al. Clinical and subclinical autoimmune thyroid disorders in systemic sclerosis. //Eur J Endocrinol. 2007-Vol. 156, N.4-P.431-437.

90. Antonelli A, Fallahi P, Ferrari SM, Mancusi C, Guiggioli D, Colaci M, Ferri C. Incidence of thyroid disorders in systemic sclerosis: results from a longitudinal follow-up. J clinical endocrinology and metabolism.2013.-Vol.98, N.7,P.1198-1202.

91. Ballou S.P., Macintyre S.S. Absence of biding reactivity human C-reactive protein for immunoglobulin or immune complex // J. Lab. Clin. Med. Vol. 115, N 3.-P. 332-339.

92. Baron S., Tyring S.K. et al. The interferons: mechanism of action and clinical applications // JAMA. 1991. - Vol. 266. - P. 1375 - 1383.

93. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor alpha ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 32 - 36.

94. Benhatchi K1, Lazurova I, Kozakova D, Rovensky J. Prevalence of rheumatic manifestations and non-organ specific autoimmunity in patients with autoimmune thyreopathy.2010.-Vol.56, N2.-P.106-10.

95. Biro E, Szekanecz Z, Czirjak L, Danko K, Kiss E, Szabo NA, Szucs G, Zeher M, Bodolay E, Szegedi G, Bako G. Association of systemic and thyroid autoimmune diseases. Clin Rheumatol.2006.-Vol. 25, N.2., P.240-5.

96. Brown RS. Autoimmune Thyroiditis in Childhood. J Clin Pediatr Endocrinol.2013. -Vol.5(Suppl 1),P.45-49.

97. Black C.M. Scleroderma and fasciitis in children // Current of opion inheumatology. 1995. - Vol. 7. - P. 442 - 448.

98. Black C.M. The aetiopathogenesis of systemic sclerosis // J. Royal Coll. Physic. London. 1995.-Vol. 29.-P. 119-130.

99. Black C.M., Welsh K.I. Genetics of scleroderma // Clin. Dermat. 1994. -Vol. 12, N. 3.-P. 337-347.

100. Boelen A., Platvoet-ter Schiphorst M.C., Wiersinga W.M. Association between serum interleukin-6 and serum 3,5,3'-triiodothyronine in nonthyroidal illness // J. Clin. Endokrinol. Metab. 1993. - Vol. 77. - P. 1695-1699.

101. Calore E E., Cavaliere M.J., Peres N.M. et al. Skeletal muscle pathology in systemic sclerosis // J. Rheumatol. 1995. - Vol. 77, N 12. - P.2246 - 2249.

102. Cardenas-Roldan J, Rojas-Villarraga A, Anaya JM. How do autoimmune diseases cluster in families? A systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2013.-N.11, P.73.

103. Chen C.C., Manning A.M. TNF-ip, IL-10 and IL- 4 differentially modulate the cytokine-induce expression of IL-6 IL-8 human endothelial cells // Cytokine. 1996. -Vol. 8.-P. 58 -65.

104. Cho M.M., Jimenez S.A., Johnson B.A. et al. In vitro cytokine modulation of intercellular adhesion molecule-1 expression on systemic sclerosis dermal fibroblasts // Pathology. 1994. - Vol. 62, N 2. - P. 73 - 81.

105. Cluitmans F.H., Esendam B.H. et al. IL-4 down-regulates IL-2, IL-3 and GM-CSF-induced cytokine gene expression in peripheral blood monocytes // Ann. Hematol. 1994. - Vol. 68. - P. 293 - 298.

106. Damjanov N. et al. Diagnostic and prognostic potential of nailfold capillaroscopy finding in systemic sclerosis // Rheumatology in Europe. 1996. - Vol. 25, N 1. - P. 334.

107. De Groot L.J. Dangerous dogmas in medicine: the nonthyroidal illness syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 151-164.

108. De Luca F, Santucci S, Corica D, Pitrolo E, Romeo M, Aversa T. Hashimoto's thyroiditis in childhood: presentation modes and evolution over time. Italian J Pediatr.2013; 39:8.

109. Deveny I.K., Czirjak L. Hing resolution computed tomography for the evolution of lung involvement in 101 patient with scleroderma // Clin. Rheumatol. -1995. Vol. 14, N 6. - P. 633 - 640.

110. Dilas LT, Icin T, Paro JN, Bajkin I. Autoimmune thyroid disease and other non-endocrine autoimmune diseases. Med Pregl.2011.-Vol.64, N.3-4, P.183-187.

111. Dixit V., Green S., Sarma V. Tumor necrosis factor alpha induction of novel gene products in human endothelial cells including a macrophage-specific chemotoxin // J. Biol. Chem. 1990. - N 5. - P. 2973 - 2978.

112. Dunne C, De Luca F. Long-Term Follow-Up of a Child with Autoimmune Thyroiditis and Recurrent Hyperthyroidism in the Absence of TSH Receptor Antibodies. Case Rep Endocrinol. 2014.-P.749-756.

113. Elhai M, Avouac J, Kahan A, Allanore Y.Systemic sclerosis at the crossroad of polyautoimmunity. Autoimmune Rev. 2013.-Vol.12, N.11, P.1052-1057.

114. Famularo G., Procopio A., Giacomelli R. et al. Soluble interleukin-2 receptor, interleukin-2 and interleukin-4 in sera and supernatans from patients with progressive systemic sclerosis // Clin. Exp. Immunol. 1990. - Vol. 81, N 3. -P. 368 - 372.

115. Feliciani C., Gupta A.K., Sauder D.N. Keratinocytes and cytokine/growth factors // Crit. Rev. Oral Medicine. 1996. - N 7. - P. 300 - 318.

116. Foeldvari I. New development in systemic and localized scleroderma //. Rheum Dis Clin North Am. 2013.Vol.39, N 4:-P.905-920.

117. Franclyn J.A. Subclinical hypothyroidism: to treat or not to treat that is the question // Clin. Endocrinol. 1995. - Vol. 43, N 4. - P. 443 - 444.

118. Fujii H., Hasegawa M., Takehara K. et al. Abnormal expression of intracellular cytokines and chemokine receptors in peripheral blood T lymphocytes from patients with systemic sclerosis // Clin. Exp. Immunol. 2002. - Vol. 130, N 3. - P. 548 - 556.

119. Grando S.A. Physiology of endocrine skin interrelations // J. Am. Acad. Dermatol. 1993.-N28.-P. 981 -992.

120. Handa R et al. Cardiac involvement in systemic sclerosis non invasiveassessment in asymptomatic patient // Rheumatology in Europe. - 1996. -Suppl. N. 1. - P. 143.

121. Hasegawa M., Fujimoto M., Kikuchi K., Takehara K. Elevated serum tumor necrosis factor-alpha levels in patients with systemic sclerosis: association with pulmonary fibrosis // J. Rheumatol. 1997. - Vol. 24, N 4. - P. 663 - 665.

122. Hasegawa M., Fujimoto M., Kikuchi K., Takehara K. Elevated serum levels of interleukin 4 (IL-4), IL-10, and IL-13 in patients with systemic sclerosis // J. Reumatol. 1997. - Vol. 24, N 2. - P. 328 - 332.

123. Hiepe F. CREST-syndrome // Art. Rheum. 1995. - Vol. 20, N 3. - P. 112.

124. Hiremath NC, Madan Mohan NT, Srinivas C, Sangolli PM, Srinivas K, Vrushali VD. Juvenile localized scleroderma with autoimmune thyroid disorder. Indian J Dermatol. 2010.-Vol.55, N.3-P.308-309.

125. Hudson M, Rojas-Villarraga A, Coral-Alvarado P, Lopez-Guzman S, Mantilla RD, Chalem P; Canadian Scleroderma Research Group; Colombian Scleroderma Research Group, Baron M, Anaya JM. Polyautoimmunity and familial autoimmunity in systemic sclerosis. Autoimmun.2008.-Vol.31, N.2, P.156-159.

126. Ihn H., Sato S., Fujimoto M. et al. Demonstration of interleukin-4 and interleukin-6 in sera from patients with localized scleroderma // Arch. Dermatol. Res. -1995. Vol. 287, N 2. - P. 93 - 97.

127. Ingegnoli F., Trabattoni D., Sarella M. et al. Distinct immune profiles characterize patients with diffuse or limited systemic sclerosis // Clin. Immunol. 2003. -Vol. 108, N 1.-P. 21 -28.

128. Janeway C.A., Travers P. Immunobiology: immune system health and disease // L., San Francisco, Philadelphia: Current Biology Ltd., 1995. 640 p.

129. Jorde R. "Subclinical" thyroid disease // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2002. -Vol. 17, N9.-P. 938-940.

130. Kadono T., Kikuchi K., Ihn H. et al. Increased production of interleukin 6 and interleukin 8 in scleroderma fibroblasts // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25, N 2. - P. 296-301.

131. Kahaleh M.B. Soluble immunologic products in scleroderma sera // Clin. Immunol. Immunopathol. 1991.-Vol. 58, N l.-P. 139- 144.

132. Kantor T.V., Friberg D., Medsger T.A. Cytokine production and serum levels in systemic sclerosis // Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. - Vol. 65, N 3. - P. 278285.

133. Keenan G.F., Ostrov B.E., Goldsmith D.P., Athreya B.H. Rheumatic symptoms associated with hypothyroidism in children // J. Pediatr. 1993. - Vol. 123, N 4.-P. 586-588.

134. Kirmizibekmez H, Ye§iltepe Mutlu RG. Atypical Presentation of Hashimoto's Disease in an Adolescent: Thyroid-Associated Ophthalmopathy. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2014.-Vol.6, N.4, P.262-265.

135. Koumakis E, Dieude P, Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Familial autoimmunity in systemic sclerosis - results of a French-based case-control family study. // J Rheumatol. 2012.-Vol.39, N.3, P.532-538.

136. Kreuter A., Gambichler T., Breuckmann F., Rotterdam S. et al. Pulsed high-dose corticosteroids combined with low-dose methotrexate in severe localized scleroderma., 2005.-Vol.141,N.7-P.847-852.

137. Kurasawa K., Hirose K., Sano H. et al. Increased interleukin-17 production in patients with systemic sclerosis //Arthr. and Rheum. 2000. - Vol. 43, N. 11. - P. 255263.

138. Kurt T.L. Sclerodermia in long-term employees at a semiconducor plant // J. Toxicol. Clin. Toxicol.-2004.-Vol. 42, N 5.- P. 810 - 811.

139. Kyle U.G, Shekerdemian L.S, Coss-Bu J.A. Growth failure and nutrition considerations in chronic childhood wasting diseases.-2015.-Vol.30, N.2 .-P.227-238.

140. Lazurova I, Benhatchi K. Autoimmune thyroid diseases and nonorgan-specific autoimmunity. Pol Arch Med Wewn. 2012;122 Suppl 1:55-9.

141. Le Roy E.C. Raynauds phenomenon, scleroderma, overlap syndromes and other fibrosis syndromes // Current Opinion in Rheum. 1993. - Vol. 4. - P. 821 - 824.

142. Leonhardt J.M., Heymann W.R. Thyroid disease and the skin // Dermatol. Clin. 2002. - Vol. 20, N 3. - P. 473 - 481.

143. Lis A., Brzezinska-Woislo L. Interleukin-2 and IL-6 in serum marked of disease progression in systemic sclerosis // Pol. Merkuriusz Lek. 2001. - Vol. 11, N 63.-P. 206-209.

144. Livi R, Teghini L., Pignone A., Generini S., Matucci-Cerinic M., Cagnoni M. Renal fimctional reserve in impaired patients with systemic sclerosis without clinical signs of kidney involvement//Ann. Rheum. Diseases. -2002. Vol. 61, N 8. -P. 682 686.

145. Lyson K., McCann S.M. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro // Neuroendocrinology. 1991. - Vol. 54. - P. 262 - 266.

146. Ludgate M., Emerson CH. Metamorphic thyroid autoimmunity. Thyroid.2008.-Vol. 18, P.1035-1037.

147. Manolios N., Dunckley H., Chivers T. et al. Immunogenetic analysis of 5 families with multicase occurrence of scleroderma and/or related variants // J. Rheumatol. 1995. - Vol. 22. - P. 85 - 92.

148. Marcovecchio M. L., Mohn A., Chiarelli F. Inflammatory cytokines and growth in childhood // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2012. Vol. 19. N 1. P. 57-62.

149. Martinez-Gordeo E., Fonseca M., Aguilar Leon D.E., Padilla A. Juvenal systemic sclerosis // J. Rheumatol. 1993. - Vol. 20. - P. 405 - 406.

150. Mayorquin F.J., Mclurley T.L., Levernier J.E., Progression childhood linear scleroderma to fatal systemic sclerosis // J. Rheumatol. 1994. - Vol. 21. N.10. - P. 1955- 1957.

151. Mier R., Ansell B., Hall M.A. et al. Long term follow-up children with mixed connective tissue disease // Lupus. 1996. - Vol. 5. - P. 221 - 226.

152. Mouthon L., Garsia De La Pena-Lefebvre P., Chanseaud Y. et al. Pathogenesis in systemic scleroderma: immunological aspests // Ann. Med. Interne (Paris).-2002.-Vol. 153, N3,-P. 167- 178.

153. Nakamura K., Saiton A., Yasaka N. et al. Molecular mechanism involved in migration of epidermal dendritic cells in the skin // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. -1999.-Vol. 4, N2.-P. 169-172.

154. Neiko I.M., Iat Syshyn R.I. Role of interleukin-1 and IL-2 in the pathogenesis in systemic sclerosis // Fiziol. Zhurn. 2002. - Vol. 48, N 1. - P. 56-61.

155. Ohye H, Nishihara E, Sasaki I, Kubota S, Fukata S, Amino N, Kuma K, Miyauchi A. Four cases of Grave's diseasewhich developed after painful Hashimoto's thyroiditis. Intern Med. 2006; 45: 385-99.

156. Papanicolaou D.A., Tsigos C., Torpy D.J., Defensor R., Thompson B., Chrousos G.P. Recombinant interleukin-6 effects on pituitary secretion in humans Abstract. // J. Invest. Med. 1996. - Vol. 44. - P. 266.

157. Patrick M.R., Kirkham B.W., Graham M. et al. Circulating IL-1 beta and soluble IL-2 receptor evalution as markers of disease activity in scleroderma // J. Reumatol. 1995. - Vol. 22, N 4. - P. 654 - 658.

158. Paul W.E. IL-4: a prototype immunoregulatory lymphokine // Blood. -1991.-Vol. 77.-P. 1859- 1870.

159. Pieri L., Domenici L., Romagnoli P. Langergans cell differentiation: a tree act play // Ital. J. Anat. Embriol. 2001. - Vol. 106, N 1. - P. 47 - 69.

160. Pober J.S., Cotran R.S. Cytokines and endotelial cell biology // Physiol. Rev. 1990. - Vol. 70. - P. 427 - 451.

161. Robazzi .C,Adan L.F. Autoimmune thyroid disease in patients with rheumatic diseases// Rev Bras Reumatol. 2012. Vol. 52, N.3-P.417-430.

162. Rosenberg A.M., Uxeil Y., Krafchik B.R. et al. Antinuclear antibodies in children with localized scleroderma // J. Rheumatol. 1995. - Vol. 22. - P. 2337 -2243.

163. Sato S., Hanakawa H., Hasegawa M. et al. Levels of interleukin-12, a cytokine of type 1 helper T cells, are elevated in sera from patients with systemicsclerosis// J. Reumatol. 2000. - Vol. 27, N 12. - P. 238 - 242.

164. Sato S., Hanakawa H., Takehara K. Serrum Levels of 11-6 And IL-10 correlate with total skin thickness score in patients with systemic sclerosis // J. Dermatol. Sci. 2001. -Vol. 27, N2.-P. 140-146.

165. Savendahl L. The effect of acute and chronic stress on growth // Endocrinol Metab Clin North Am. 2012. Vol.41.N.4.p. 747-59.

166. Shafferman A., Fontaine K. R., Cron R. Q., Beukelman T. Changes in body mass index in children with juvenile idiopathic arthritis treated with tumor necrosis factor inhibitors //J. Rheumatol. 2014. Vol.41.N1.p. 113-118.

167. Shiff N.J., Brant R., Guzman J., Cabral D.A et al. Glucocorticoid-Related Changes in Body Mass Index among Children and Adolescents with Rheumatic Deseases// Artritis Care Res (Hooken).2013. Vol 65.N1.p 113-121.

168. Slominski A., Wortsman J., Kohn L. et al. Expression of Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis Reolated Genes in the Human Skin // J. Inves. Dermatol. 2002. -Vol. 119.-P. 1449- 1455.

169. Snapper C.M. et al. Induction of IgG3 secretion by interferon gamma: a model for T-cell independent class switching response to T-cell independent type 2 antigens//J. of Ex. P. Med. 1992. - Vol. 175, N5.-P. 1367- 1371.

170. Stuart R.A., Littelwood A.J., Maddison P.J. et al. Elevated serum interleukin-6 levels associated with active disease in systemic connective tissue disorders // Clin. Exp. Rheumatol. 1995. - Vol. 13, N 1. - P. 17 - 22.

171. Surks M.I., Ocampo E. Subclinical thyroid disease // Amer. J. Med. 1996. - Vol. 100, N2.-P. 217-223.

172. Szegedi A., Czirjak L., Unkeless J.C. et al. Serum cytokine and anti Fe-gamma R autoantibody measurements in patients with systemic sclerosis // Acta Dermato-Venerol. 1996. - Vol. 76, N 1. - P. 21 - 23.

173. Szymanska-Jagiello W., Musiej-Nowakovska E., Kwitkowska M.W. Clinical features of scleroderma in children // XII Congr. Polish Reum. Society. 1996. -Vol. XXXIV, N. 2-3.-P. 713-714.

174. Tagoe C.E, Zezon A, Khattri S. Rheumatic manifestations of autoimmune thyroid disease: the other autoimmune disease//J Rheumatol. 2012.-Vol.36, N.6,-P.1125-1129.

175. Tagoe C.E, Zezon A, Khattri S,Castelalnos P. Rheumatic manifestations of euthyroid, anti-thyroid antibody-positive patients// Rheumatol Int. 2013.-Vol. 33, N.7-P.1745-1752.

176. Tsigos C., Papanicolaou D.A., Defensor R., Mitsiadis C.S., Kyrou I., Chrousos G.P. Dose-effects of recombinant human interleukin-6 on pituitary hormone secretion and energy expenditure // Neuroendocrinology. 1997. - Vol. 66. - P. 54 - 62.

177. Use G., Lutfalla G., Gresser I. Alpha and beta interferons and the receptors and their friends and relatives // J. Interferon Cytokine Res. 1995. - Vol. 15. - P. 326.

178. Van Zee K. J., Stackpole S.A., Montegur W.J. et al. A human tumor necrosis factor (TNF) mutant that binds exclusively to the p55 TNF receptor produces Toxicity in the baboon // J. Exp. Med. 1994. - Vol. 179. - P. 1185 - 1191.

179. Wang B., Amerio P., Sauder D.N. Role of cytokine in epidermal Langerhans cells migration // J. Leukoc. Biol. 1999. Vol. 66, N 1. - P. 33 - 39.

180. Wasniewska M, Corrias A, Salerno M, Lombardo F. et al. Outcomes of children with hashitoxicosis. Horm Res Paediatr. 2012;Vol. 77, N1, P. 36-40.

181. Weibel L, Sampaio M, Visentin M, Howell K. et al. Evaluation of methotrexate and corticosteroids for the treatment of localized scleroderma (morphoea) in children // Br J Dermatol. 2006.-Vol.155, N.5, P.1013-1020.

182. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In Thopson ed. The Cytokine hanook. 3-rd. San Diego, Calif.: Academic Press, 1998. P. 517 - 548.

183. Zulian F, Athreya B, Laxer R, Nelson A et al. Juvenile localized scleroderma: clinical and epidemiological features in 750 children. An international study //Rheumatology (0xford).2006.Vol.45.N.5.p.614-620.

184. Zulian F., Woo P., Athrea B., Laxer R. et al. The Pediatric European Society/ American College of Rheumatology/ European League against Rheumatism provisional classification criteria for juvenile systemic sclerosis // Arthritis Rheum.2004.Vol.57.p.203-212.