Особенности течения и эффективность противовирусного лечения хронического гепатита С у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Орлова, Ирина Игоревна

• Орлова, Ирина Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Орлова, Ирина Игоревна

Перечень условных обозначений, символов и терминов.

Введение.

Глава 1. Современные представления о хроническом гепатите С обзор литературы).

Глава 2. Пациенты и методы исследования.

Глава 3. Клиническое течение хронического гепатита С у детей.

3.1 Хронический гепатит С в этиологической структуре хронических заболеваний печени у детей (по данным гепатологическогоотделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН).

3.2 Клинические проявления и течение хронического гепатита С.

3.3 Результаты определения сывороточной РНК HCV и генотипов HCV у детей с ХГС.

3.4 Морфологические изменения в ткани печени при хроническом гепатите С у детей.

3.5 Ультразвуковые изменения при хроническом гепатите С у детей.

Глава 4. Результаты терапии интерфероном-а при хроническом гепатите С у детей.

4.1 Эффективность лечения интерфероном-а

4.2 Рецидивы HCV репликации и факторы прогноза эффективности интерферонотерапии.

4.3 Побочные эффекты при терапии интерфероном-а.

Глава 5. Состояние цитокинового статуса (IL-6, IL-8, TNFa) у детей с хроническим гепатитом С.

Глава 6.Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения и эффективность противовирусного лечения хронического гепатита С у детей»

Хронический гепатит С (ХГС) является одной из актуальных проблем мировой медицины в связи с его широкой распространенностью и возможностью развития неблагоприятных исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (В.Ф. Учайкин, 1999; Sh. Sherlok, 1999; К.П. Майер, 1999; Н.И. Нисевич, 2001). В последние годы эта проблема приобретает все возрастающее значение в педиатрии.

В то время, как основные результаты в области изучения вирусного гепатита С были получены при исследовании взрослого контингента больных (С.Н. Соринсон, 1996; С.В Подымова, 1997; З.Г. Апросина, 1998; В.Т. Ивашкин, 1998), многие вопросы, связанные с особенностями течения и разработкой эффективных схем этиотропного и патогенетического лечения HCV-инфекции у детей и подростков остаются нерешенными (P. Jara, 1997; М.М. Jonas, 1998; A. Yuce, 2000; А.Р. Рейзис, 2001; Б.С. Каганов, 2002; М.М. Котович,- 2003). В рекомендациях ведущих медицинских организаций, координирующих работу по проблеме HCV-инфекции в мире, подчеркивается необходимость новых исследований в педиатрической практике (консенсус Европейской ассоциации по изучению болезней печени, 1999; консенсус Национальных Институтов Здоровья США, 2002).

Современный этап изучения HCV-инфекции у детей характеризуется наличием многих нерешенных вопросов. Так, окончательно не установлено значение вируса гепатита С в патологии детского возраста и не определен удельный вес гепатита С в этиологической структуре хронических болезней печени у детей на современном этапе. Недостаточно изучены клинико-морфологические ассоциации при хроническом гепатите С и естественное течение HCV-инфекции в детском возрасте. Остаются противоречивыми данные о выявлении частоты формирования цирроза печени, темпах его прогрессирования, а также факторах, способствующих его развитию при хронической HCV-инфекции у детей (М. Guido, 2001; О.В. Молочкова, 2002).

В настоящее время альфа-интерферон (ИФН-а) рассматривается как базовый препарат для лечения хронического гепатита С, что связано с его противовирусным, иммуномодулирующим и антифибротическим действием. Для взрослых пациентов считается наиболее эффективной комбинация альфа-интерферона с рибавирином (D. Dusheiko, 1999; A. Alberti, 1999; Г.И.Сторожаков, 1999). У детей при наличии показаний рекомендована монотерапия ИФН-а (Н. Blum, 1995; М. Jonas, 1998; консенсус Европейской ассоциации по изучению болезней печени, 1999). Однако до настоящего времени недостаточно изучена эффективность ИФН-терапии, а также характер и частота возможных осложнений на фоне терапии ИФН у детей с хроническим гепатитом С.

Анализ изменений, происходящих в иммунной системе под воздействием HCV, позволяет приблизиться к установлению возможных механизмов хронизации или прогрессирования хронического гепатита С (Sh. Sherlok, 1997; Ф.С. Харламова, 2000). Требует дальнейшего изучения состояние цитокинового статуса и характер реагирования звеньев иммунного гомеостаза на интерферонотерапию при хронической HCV-инфекции у детей.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинические проявления, характер течения процесса и оценить эффективность противовирусной терапии при хроническом гепатите С у детей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить удельный вес хронической HCV-инфекции в структуре хронических заболеваний печени у детей.

2. Изучить проявления, характер течения процесса и вероятность формирования цирроза печени при хроническом гепатите С у детей.

3. Провести качественное и количественное определение сывороточной РНК HCV методом полимеразной цепной реакции у детей с хроническим гепатитом С в динамике заболевания.

4. Исследовать характер ультразвуковых изменений при хроническом гепатите С у детей.

5. При морфологическом исследовании определить индекс гистологической активности и выраженность фиброза печени при хроническом гепатите С у детей.

6. Определить эффективность и безопасность а-интерферона при лечении хронического гепатита С у детей.

7. Провести исследование состояния цитокинового статуса (IL-6, IL-8, TNFa) у детей с хроническим гепатитом С.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• Показано, что на современном этапе (1998-2003 гг.) хронический гепатит С является одной из ведущих нозологических форм в структуре хронических заболеваний печени у детей, госпитализированных в гепатологическое отделение Научного центра здоровья детей РАМН: средний удельный вес ХГС за эти годы составил 18,5+5,8 %.

• Установлено, что хронический гепатит С в детском возрасте характеризуется минимальной или низкой морфологической воспалительной активностью, незначительным уровнем развития фиброза и низкой (1,1%) частотой формирования цирроза печени.

• Определено, что стандартная терапия ИФН-a приводит к первичной ремиссии у 63,2%, к стабильной и длительной ремиссии - у 31,6% детей с хроническим гепатитом С, но в половине случаев после прекращения терапии возможен рецидив HCV-инфекции.

• Установлено, что терапия ИФН-а приводит к достоверному снижению изначально высоких концентраций провоспалительных цитокинов (IL-8, TNFa) в сыворотке крови у детей с хроническим гепатитом С.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

• Установлено, что в структуре хронических заболеваний печени у детей, госпитализированных в специализированное гепатологическое отделение, хронический гепатит С занимает одно из ведущих мест, что подтверждает необходимость проводить исследования на наличие HCV-инфекции у всех детей с хроническими болезнями печени.

• Показано, что терапия ИФН-a у имеющих соответствующие показания детей с хроническим гепатитом С по схеме 3 млн ME х 3 раза в неделю в течение 6 месяцев является достаточно эффективной и сопровождается у трети пациентов формированием стабильной и длительной ремиссии.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Орлова, Ирина Игоревна

Выводы

1.В этиологической структуре хронических болезней печени у детей, госпитализированных в специализированное гепатологическое отделение, удельный вес хронического гепатита С возрос с 8,3 % в 1998 г. до 24,2% в 2003 г, а средний удельный вес хронического гепатита С за этот период времени составил 18,5 ±5,8 %.

2. Хронический гепатит С в детском возрасте диагностируется обычно (в 92,4% случаев) при случайном обследовании и проявляется умеренно выраженными клинико-лабораторными признаками поражения печени в виде незначительной гепатомегалии (68,5%), умеренной спленомегалии

-JS

7,6%>), астеновегетативного синдрома (22,8%), диспептического синдрома (15,2%), повышения уровня сывороточных трансаминаз в два раза и более нормальных значений (25,0%) . Цирроз печени формируется в исходе хронического гепатита С в детском возрасте крайне редко (1,1%).

3. При хроническом гепатите С у детей сывороточная РНК НСV выявляется в низкой (<1 х106 копий/мл) концентрации у 58,0%), умеренной концентрации (1-9 х106 копий /мл) - у 30,0% и высокой концентрации (>9х106 копий/мл) - у 12,0% больных. У большинства (77,4%) пациентов идентифицируется вирус гепатита С генотипа lb, у 12,9% - генотипа 2а и у 9,7% - генотипа За.

4. Ультразвуковое исследование у детей с хроническим гепатитом С выявляет увеличение обеих долей печени, гиперэхогенность и диффузную неоднородность паренхимы печени, наличие небольших единичных лимфоузлов в области ворот печени и отсутствие изменений паренхимы селезенки и диаметра воротной и селезеночной вен.

5. Морфологические изменения ткани печени у детей с хроническим гепатитом С характеризуются наличием минимальной воспалительной активности в 40,5%, низкой - в 50% и умеренно выраженной воспалительной активности - в 9,5% случаев. Признаки фиброза у 21,4% пациентов отсутствуют, у 61,9% выявляется минимальный фиброз, у 16,7% - выраженный фиброз печени.

6. Терапия хронического гепатита С а-интерфероном по стандартному протоколу (3 млн ME, подкожно, 3 раза в неделю в течение 6 месяцев) приводит к достижению первичной вирусологической ремиссии у 63,2%, стабильной и длительной вирусологической ремиссии - у 31,6 % детей. Побочные эффекты терапии а-интерфероном включают гипертермию (100%), гриппоподобный синдром (40,0%>), астенический синдром (50,0%), снижение в крови уровня тромбоцитов (50,0%) и лейкоцитов (40% больных), являются транзиторными и, как правило, не требуют модификации дозы или отмены терапии. •

7. При хроническом гепатите С у детей в сыворотке крови определяются высокие концентрации провоспалительных цитокинов IL-8 и TNFa (476,4±158,1 пг/мл и 205,7±47,5 пг/мл, соотв.). На фоне терапии а-интерфероном отмечается достоверное снижение (без нормализации) уровня этих цитокинов, в то время как у больных, не получающих противовирусного лечения, происходит увеличение концентрации этих показателей в сыворотке крови в динамике процесса.

Практические рекомендации

1. Диагностика хронического гепатита С у детей должна основываться на результатах комплексного клинико-лабораторного обследования, включающего морфологическое и ультразвуковое исследования, определение наличия анти-HCV и концентрации РНК HCV в сыворотке крови, генотипа HCV.

2. Эффективность и безопасность лечения хронического гепатита С ИФНа в дозе 3 млн ME три раза в неделю в течение шести месяцев обусловливает целесообразность его внедрения в педиатрическую практику с соблюдением необходимых показаний, лечение должно проводиться в условиях специализированного гепатологического отделения.

3. Определение уровня провоспалительных цитокинов (IL-8, TNFa) в сыворотке крови рекомендуется для комплексной оценки эффективности противовирусной терапии при хроническом гепатите С у детей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Орлова, Ирина Игоревна, 2004 год

1. Апросина З.Г. Позднее распознавание хронического заболевания печени вирусной (HCV) этиологии // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1997, 1: 17.

2. Аруин Л.И. Апоптоз в патологии органов пищеварения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - IX Том. 1999, 4;№7: 83-86.

3. Афанасьев, А.Ю., Зубов С. В., Жданов Ю.Е., Кривоустова А.В. ИФА диагностика в разграничении гепатита С острого и хронического течения. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1995,5 №3,.прил.1, 12.

4. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998.-№5 с. 18-20.г

5. Горбаков В.В. Вирусный гепатит С. Распространенность, течение, диагностика, лечение. Диссертация д.м.н.- М.1998.

6. Гурьянов М.Х., Федосеев М.А., Алленов М.Н. и др. Новые подходы к патогенетической терапии вирусных гепатитов // Тез. докладов на V Российской гастроэнтерологической неделе 1999, с.321.

7. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. //Руководство для врачей., 2002, с.432.

8. Ивашкин В.Т., Мамаев С.,Н., Буеверов А.О., и др. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2000, №5, с.7-13.

9. Игнатова Т.,М., Естественное течение хронической HCV-инфекции.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002,№2, с.20-30.

10. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2000-2002 гг.//Информационный сборник статистических и аналитических материалов, Москва, 2003, с.6.

11. П.Крель П.Е. Интрон А в лечении вирусных гепатитов // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1998. - 2,№3): 3-8.

12. Кривоустова А.В., Селиванов Н.А., Афанасьев А.Ю. и др. -Сравнительные исследования HCV РНК и анти-HCV в разные фазы гепатита С //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1997, 7,№ 5 прил.4: 149

13. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М и др. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите//Тер. Архив, 2001(2),том 73, с. 17-20.

14. Лукьянова Е., М., Задорожная Т.Д., Березенко B.C. и др. Морфологические особенности хронических вирусных гепатитов у детей.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, т.12 ,№5 прил.16. с.11-25.

15. Майер К.- П. Гепатит и последствия гепатита. Пеевод с немецкого, М. 1999.

16. Мамаев С.Н., Лукина С.А., Луговская А.А и др. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном-а.// Клиническая лабораторная диагностика, 2001,№ 8, с.45-48.

17. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (Серологические маркеры и методы выявления) //Вирусные гепатиты, достижения, перспективы, 2001,№ 12, с.8-18.

18. Молочкова О.В., Гаспарян М.О., Чаплыгина Г.В. Течение и исходы гепатита С у детей. //Педиатрия,.2001, «Инфекционные болезни у детей»,с.33-37.

19. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения.//Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии, 2001,№ 3, с.7-10.

20. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И. и др. -Хронический HCV-гепатит с нормальным уровнем аланиновой трансаминазы: интерферонотерапия или активное наблюдение? // Клин, мед., 1998, №6, с.41-44.

21. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф. Эволюция-инфекционных болезней детей в XXI веке и их проблемы// 1 .Медицинский форум, 1999, №1, с. 17-20.

22. Онищенко Г.Г., Монисов А.А., Наркевич М.И. Заболеваемостьвирусными гепатитами в стране и меры по ее снижению//Журнал микробиологии, эпидемиол. и иммунобиологии, 1999 №5,с .8-11.

23. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 3-е изд.М.:Медицина,1998.

24. Рейзис А.Р. Лечение хронического гепатита С у детей и подростков интерфероом а-2а (Роферон А)//Вопросы современной педиатрии, 2002, том 1, №3, с.17-21.

25. Святский Б.А. Хронический гепатит С у детей. Автореф. дисс. д.м.н.,М.,1995 г.

26. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты Изд.2-е, С,-Петербург,1998.

27. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая практика //Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1999, 1(5): 17-21

28. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Святский Б.А. Гепатит С у детей (пособие для врачей), М.,1999.

29. Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Чередниченко Т.В. Вирусные.,гепатиты у детей. М.,1994, с.305.

30. Щахильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации.//Вирусные гепатиты: достижения и перспективы., 1999, №3(7), с.9-16.

31. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ., М:Гэотар Медицина, 1999.

32. Ющук Н.Д.,Знойко О.О., Сафиулина Н.Х., Келлии Е.И. Пункционная биопсия печени и возможности неинвазионного мониторинга фиброза при хроническом вирусном гепатите С //Клин. Преспек. гастроэнт. и гепатологии, 2002, № 1 с.9-11.

33. Albioushi G, Kenriy-Walsh Е, Murray J. Jaundice is a good prognost factor in acute hepatitis infection//Gastroenterology 1997; 112: 1208.

34. Alberti A., Chemello L., Benvengnu L/ Natural history of hepatitis

35. C//Hepatology 2000 ,Vol.32, P. 185-192.

36. Alter HJ. The hepatitis С virus and its relationship to the clinical spectrum of NANB hepatitis // J. Gastroenterol. HepatoL, 1990; (Suppi I): 78-94.

37. Alter H. Epidemiology of hepatitis С in the west // Semcir. Liver Dis 1995; 15:1110-220.

38. Alter H. To С or not to C; there are the guestion // Blood., 1995; 85: 16811695.

39. Antonelli G, Current M, Turriziani V, et al. Neutralising antibodies to interferon - a: relative frequency in patients treated with different interferon preparations//J. Anfec Dis., 1991; 163: 882-885.

40. Ballardini G, Manzin A, Giostra F et al. Quantitative liver parameters ofHCV infection: relation to HCV genotypes, viremia and response to interferon treatment//! Hepatology, 1997; 26: 779-789.

41. Bekkering F, Brouwer J, Leroux-Roels G et al. Ultrarapid hepatitis С virus clearance by dose interferon in non-responders to standard therapy // J. HepatoL, 1998; 28: 960-964.

42. Biasi D, Colombari R, Achille A et al. HCV RNA defection in parotid gland )i biopsy in a patient with chronic hepatitis С virus liver disease // Acta Gastrotenterologica Belgica 1995; LVIII: 465-469.

43. Billobnono A, Mondazzi L, Empini S et al. Retreatment of chronic hepatitis С with ribavirin followed by a-interferon//HepatoL Res. 1997; 7: 121-130.

44. Biselli R, Matricardi PM, D' Amelior R et al. Multiparametric flow cytometric analysis of the kinetiks of the surface molecule blood T-lymphocytes // Scand. J. ImmunoL, 1992; vol. 35: 439-447.

45. Boros P, Miller CM. Hepatocyte growth factor: a multifunctional cytokine //' Lancet., 1995; vol. 345, 4: 293-295.

46. Boyer J. L., Miller D. J. In: Diseases of the liver. Sixth edition. Ed. L. Schiff and E. R. Lippincott company 1987: 687-723.

47. Briliianti S., Garson J., Foli M et al. A pilot study of complication therapy with ribavirini plus interferoni alfa resistent chronik hepatits C. //Gastroenterology.-1992- Vol.107, P.812-817.

48. Brouwer J., Nevens F., Kleter B; et al. Efficacy of interferon dose and prediction of response in chronic hepatitis C: Benelux study in 336 patients // J. Hepatol 1998; 28: 951-959.

49. Brunt E. M. Grading and stading the histopathology lesions of chronic hepatitis: The Knodell histology activiti index and beyond// Hepatology 2000.-Vol. 31.-P.241.

50. Caldwell C., Lucey M. Muto ergo sum; hepatitis С and the forms of evolution //J Clin. Gastroenterol,, 1996; 21: 1-13.

51. Camma C., Giunta M., Linea C. et al. The effect of interferon on the liver in chronic hepatitis C: a quantitative evaluation of histology by meta - analysis // J.Hcpatol., 1997; 1187-1199.

52. Camma C., Dimarco V., Loiacoho 0. et al. Long-term course of interferon -treated chronic hepatitis С // J. Hepatol 1998; 533-537.

53. Causse X., Godinot H., Chevallier M. Et al. Comparison of 1 or 3 MU of interferon alpha 2b and placebo in patients with chronic non-A, non-B hepatitis //Gastroenterology, 1991; 101:497-502.

54. Chang M., H., Chronic Hepatitis virus infection in children// J. Gastroenterol. Hepatol., 1998,13,5:541-548.

55. Chemello L., Bonetti P., Cavalletto L., Talato et al. Randomised trial comparing three different regimens of alpha 2a interferon in chronic hepatitis С //Hepatology, 1995; 22: 700-706.

56. Chemello L., Boger N., Pontean M. at al. Pretreatment with interferon - a of patients with chronic hepatitis С // Hepatology, 1998; 27: 1144-1148.

57. Craig J. R., Bain V.G., Ehrinpreis M. et al. Liver histology improves in both cirrhotic and non cirrhotic patients with chronic HCV infection following consensus interferon therapy // Gastroenterology 1997; 112: A - 1248.

58. Craxi A., Almasio P., Schalm S. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита' С:Консенсус Европейской группы по изучению печени (EUROHEP) по критериям ремиссии //J. Of Viral Hepatitis.-1996.-N3.- Р.273-276.

59. Grispe N., Mehal W.Z. Strange brew: T cells in the liver // Immunology Today, 1996; vol. 17, 11:522-525.

60. Cosserat J. Immunological disorders in С - virus chronic hepatitis // Nephrol. Dial. Transplant., 1996; 1: 31-36.

61. Cottone M., Magliocco A., Tratlory G. et al. Clinical course of inflammatory bowel disease during treatment with interferon for associated chronic active hepatitis // Ital. J. Gastroenterology, 1995; 27: 3- 4.

62. D'Amico G., Fomasieri A. -Cryoglobulinemic glomerulonephritis: a membranoproliferative glomerulonephritis induced by hepatitis С virus // Am. J. of Kidney Diseases., 1995; 25, 3: 361-369.

63. Davis G.L., Esteban R., Rustg V. et al. Recombinant interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin for retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis С //NEYM, 1998; 339: 1493-1499.

64. Davis G.L Predictiv factors for benefical response. National institute of Health Conferece on Hepatitis C, Bethesda, 1997.

65. Desmeth V., Gerber M., Hoomagle J. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, staging//Hepatology, 1994; 19: 1513-1520.

66. Dhumeaux D., Doffoel M., Galmiche J. P. A French consensus conference on hepatitis C: screening and treatment // J. Hepatol., 1997; 27: 941-944.

67. Duchatelle V., Marcellin P., Giostra E. et al. Changes liver fibrosis at the end and 6-16 months after alpha - interferon therapy in patients with chronic hepatitis quantitative assessment by a morphometric method // Hepatology, 1998;29:20-28.

68. EASL Consensus (Parise Meeting):Hepatitis С // J. Hepatology, 1999, vol. 4; 234-268.

69. Emi K., Guh K., Nakamuru R. et al. Possibility of contribution to chronicity of HCV - infection of apoptosis in peripheral specific T-cells for HCV-related antigen//Gastroenterology 1997; 112, A - 1260.

70. Esteban J. I., Genesca J., Alter H. J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features, and Prevention // Progresses in1.ver Diseases 1992; 10: 253-282.

71. Everhart J. Management of hepatitis C: A national survey of gastroenterologists and hepatologists. National Consensus Development Conference on Management of Hepatitis C: Abstract 19.97: 58-62.

72. Farrell G.C., Cooksley W.G.E., Dudly F.J. Intensive six month course of interferon treatment for chronic hepatitis С and cirrhosis // Hepatology 1995; 22:1 ISA.

73. Farsi P., Purcell R.H. Clinical significance of hepatatis С virus genotypes and quasispecies //Semin. Liver Dis.-2000-Vol. 29(4): 1234-1238.

74. Fattowitch G., Giustina G., Favarato S. et al. A survey of adverse events in 11241 patients with chronic viral hepatitis treated with alpha interferon // J. HepatoL, 1996; 24: 38-47.

75. Ferenci P. Evaluation of clinical efficacy IFNa + Ribavirine + Amantadine -therapy in patients with chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterology, 1999; 6(3); 1234-38

76. Fontana R. J., Israel J., Le Clair p. et al. Iron Reduction Before and During Interferon Therapy of Chronic Hepatitis C: Results of a Multicenter, Randomazed, Controlled Trial//Hepatology.-2000.-Vol.31-N 3.-P. 730-736.

77. Foster G., Goldin R., Main J. The management of chronic hepatitis C: clinical audit of a biopsy based management algorithm//Br. Med. 1997; 315: 453-458.

78. Fried M.W., Hoofhagle J.H. Therapy of chronic hepatitis С // Semin Liver Dis., 1995; 15: 82-91.

79. Fujisawa Т., Komatsu H., Inui A., Yokota S., Effect of interferon therapy in serum hepatitis С virus RNA leves in children with chronic hepatitis C// Int. Hepatology Comm. 1994.- Vol.2.-p. 316-320.

80. Galli M. Viruses and cryoglobulinemia // Clinical and Experimental

81. Rheumatology, 1995; 13 (Suppl. 13): 963-970.

82. Garson J., Gilson R., Whitby K. et al. Pilot study of lamivudin in chronic hepatitis С virus infection // J. Hepatol, 1998; 28: 206

83. Garcia-Monzon C., Jara P., Fernandez-Bermejo M., et al. Chronic Hepatitis С in children: A Clinical and Immunohistochemical Comparative Study With- Adult Patients // Hepatology.-1998.- Vol.2.-p.316-320.

84. Gonzales Peralta R. P., LinW.Z., Davis G.L. et al. - Modulation of hepatitis Сvirus quasispecial heterogeneity by interferon alpha and ribavirin therapy // J. of viral Hepatitis, 1997; 4: 99-106.

85. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis С // Dig. Dis., 1996; 14: 157-168.

86. Gumber S.C., Chopra S. Hepatitis C: A Multifaceted Disease. Review of Extrahepatic Manifestations//Ann. Intern. Med., 1995; 123: 615-620.

87. Guerret S., Desmouliere A., Chossegros P. et al. Long-term administration of interferon - a in non-responder patients with chronic hepatitis C: follow-up liver fibrosis over 5 years//J. of Viral Hepatitis, 1999; 6: 125-133.

88. Hadziyannis S. J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection //J. of Viral Hepatitis, 1997; 7: 9-28.

89. Hartmann H., Schott H., Polzien F. et al. Cryoglobulinemia in chronic hepatitis. С virus infection: prevalence clinical manifestations, response to interferon treatment and analysis of cryoprecipitates // J. GastroenteroL, 1995; 33:643-650.

90. Heathcote J., Keef E ,B., Lee S. Re-treatment of chronic hepatitis С with Consensus interferon//Hepatology, 1998; 27: 1136-1143.

91. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis С whith normal or abnormal aminotransferase leves: is it the same enity? //Europ. J.Gastroenter. Hepatol.-2001 .-Vol. 13 .-P.495-500.

92. Hiramatsu N., Hayash N., Kasakara A. Improvement of liver fibrosis in chronic viral hepatitis С patients with natural interferon alpha // J. HepatoL, 1995;22:134-142.

93. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A. M. The treatment of chronic viral hepatitis // New Engl. J. Med. 1997; 336 (5): 347-356.

94. Houghton M., Wiener A., Han J. Hepatitis поп А, поп В - virus // Hepatology, 1989; 16: 381 - 388.

95. Idilman R., De Maria N., Colantoni A. et al. Interferon treatment of cirrhotic patients with chronic hepatitis С // J. Viral Hepatitis 1997; 4: 81-91.

96. Ikeda M., Kato N., Mizutani T. et al. Analysis of the cell tropism of HCV by using in vitro HCV - infected human lymphocytes // J. HepatoL, 1997; 27: 445-454

97. Imai G., K-awata S., Tamura S. et al. Recombinant interferon alpha-2a for treatment of chronic hepatitis C: result of a multicenter randomized controlled dose study//Liver, 1997; 17: 88-92.

98. Inchauspe G. Protection and defense mechanisms in HCV infection // Nephrol. Dial. Transplant., 1996; 11:6-8.

99. Iorio R., Pensati P., Botta S., et al. Side effects of alpha -interferon therapy and impact on health-related quality of life in children with chronic viral hepatitis. //Pediatr. Infect. Dis. J.-1997.-Vol. 16 (10).-P.984-990.

100. Jouet P., Roundot Thoraval F., Dhumeaux D., Metreau J.M. and Le groupe francais NJIN B/C. - Comparative efficacy ofmterferon - alpha in cirrhotic and noncirrhotic and patients with non-A, non-B hepatitis // Gastroenterology, 1994; 106:686-90.

101. Ishak K., Baptista A., Bianchi L et al. Histological grading and stading of chronic hepatitis//J. Hepatol. -1995. П.22.-Р.696-699.

102. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. relation of disease activity during chronic hepatitis С infection to complexity of hyper-variable region 1quasispecies // Hepatology, 1997; 25 439-444.

103. Karino J., Toyota H., Sugavara M. et al. Early loss of serum hepatitis С virus RNA can predict a sustained response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis С //Am. J Gastroenterology, 1997; 92: 61-68

104. Kasahara A., Hayashi N., Hiramatsu N. et al. Ability of prolonged interferon treatment to suppress relapse after cessation of therapy in patients with chronic hepatitis С a multicentre randomised controlled trial // Hepatology, 1995; 21:291-7.

105. Kobayashy M., Watanabe S., Konishi M. et al. Quantitation and typing of serum hepatitis С virus RNA in patients with chronic HCV - hepatitis //. Hepatology, 1996; 1319-1325.

106. Knodell R. G., Ishak K.G., Black W.C et al. Formulation and application of a numerical scoring system of assessing hystological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology, 1981; 1: 431- 435.

107. Lai My, Kao G. H., Yang P.M. et al. Long - term efficacy ofribavirin plus interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis С // Gastroenterology, 1996;111:1307-12.

108. Lamperico P., Rumi M., Romeo R. et al. A multicenter randomised controlled trial of recombinant interferon alpha-2b in patients with acute transfusion-associated hepatitis C//Hepatology, 1994; 19: 19-22.

109. Lee W.M., Reddy K.R., long M.J., et al. Early hepatitis С virus-RNAresponses predict interferon treatment outcomes in chronic hepatitis С // Hepatology, 1998; 28: 1411-1415.

110. Lvov O.K., Samokhvalov E.I., Tsuda F. et al. Prevalence of hepatitis С virus and distribution of its genotypes in Northern Eurasia // Arch. Virol. 1996; 141. 9: 1613-1622.

111. Maertens G., Stuyver L. Genotypes and Genetic Variation of Hepatitis Сvirus: In the book: Molecular Medicine of Viral Hepatitis 1997; 183: 233.

112. Magrin S., Craxi A., Fabiano C. et al. HCV viremia is more important then genotype as predictor ofresponce to interferon in Sicily // J. HepatoL, 1996; 25: 583-90.

113. Manns M. P. Viruses and autoimmune liver desease //Intern. Virology, 1993; 35:108-115

114. Marcellin P., Kilani A., Gymes K. et al. Virological responce to interferon (IFN) treatment ofHCV carriers with normal ALT // Ibid. 1997; 24: 401 A.

115. Mamik C. Hepatitis С in Focus of NIH Consensus panel. JAMA 1997; 277, 16:1268-1269.

116. Me Carthy M., Ganger D., Flamm S. et al. Early viral responce to high dose interferona-2b (INF) predicts viral response in prior non-responders (NR) and relapsers (R) to INF // Hepatology, 1998; 28: (suppi): 287A.

117. Mihm S., Fayazzi A., Hartman H. et al. Analysis of hystopathological manifestation of chronic hepatitis С virus infection with respect to virus genotype // Hepatology, 1997; 25: 735-740.

118. Mondelli M. Is there a role for immune responses in the pathogenesis of hepatitis C? // Hepatology, 1996, 25: 232-239.

119. Morya K., Yosuyanagi H., Shintai Y. et al. Hepatitis С virus Core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice // J. Gen. ViroL, 1997; 78(Pt7): 35:108-115.

120. Mousulli J., Opolon P., Poynard T. Management of hepatitis С // J. Viral Hep., 1998; 5: 73-82.

121. National Institutes of Health Consensus. Development Conference Panel Statement: management of hepatitis С // Hepatology 1997; 26 (suppi I): 2-10.

122. Nagayama K., Kurosaki M., Enomoto N. et al. Characteristic of Hepatitis С viral Genome Associated With Disease Progression// Hepatology.-2000.-Vol.31 .-No3.-P.745-750

123. Negro F., Levrero M. Does the hepatitis С virus replicate in cells of the haematopoetic lineage? //Hepatology, 1998; 28: 261 -264.

124. Nelson D.R., Marousis C., Davis G. et ai The role of hepatitis С virus -specific cytotoxic T-lymphocytes in chronic hepatitis С // J. Immunol. 1997; 112:1473-1481.

125. Nicotera P., Liest M., Ferrando-May F. Intracellular ATP, a switch in the decision between apoptosis and necrosis // Toxicol. Lett., 1998; 102-103: 139142.

126. Nishiquchi S., Kuroki Т., Nakatani S. et al. Randomised trial of effects of interferon - alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrhosis //Lancet, 1995; 346: 1051-1055.

127. Nonomura A., Tanino M., Kurumaga H. et al. Disordered immunoregulatory function in patients with chronic active hepatitis // Clin. Exp. Immunol., 1982; Vol. 47: 595-605.

128. Nurcombe V., Ford M. D., Wildschut J.A. et al. Developmental regulation of neural response to FGF-1 and FGF-2 by heparan sulfate proteoglycan // Science 1998;260:103-106.

129. Odum N., Martin P.J., Schieven G.L. et al. Signal transduction by HLA class antigens expressed T-cell // Eur. J Immunol 1998; Vol. 21,1: 123-129.

130. Onishi H., Sugihara J., Moriwaki H. et al. Detection of anti-hepatitis С virus antibody in fulminant hepatic failure// Gastroenterol. Jpn., 1997; 26 (suppl.3): 212-215.

131. Ouzan D., Babany G., Valla D. et al. Comparison of high initial and fixed-dose regimend of interferon alpha-2a in chronic hepatitis C: a randomized controlled trial // J. Viral Hepatitis. 1999; 5: 53-59.

132. Pagliaro L., Peri V., Linea C. et al. Natural histori of chronic hepatitis С // Ital. J.Gastroenterol. Hepatol.- 1999.-Vol.31.--P. 28-44.

133. Panigrahi A., Panda S., Dixit R. et al. Magnitude of hepatitis С virusinfection in India; prevalence in healthy blood donors, acute and chronic liver diseases // J.med.Virol. 1997; 51: 167-175.

134. Paranetto F., Rubin E., Popper H. Lokal formation of gammaglobulin in the diseased liver, and its relation to hepatic necrosis // Lab. Invest., 1962; 11: 150.

135. Pawlotsky J.M., Yahia M.B., Andre C. et al. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis: A prospective case-control study // Hepatology 1995; 19:841-848.

136. Pawlotsky J.M., Roudot Thoraval F., Bastie A. et al. - Factors affecting treatment responses to interferon-a in chronic hepatitis С //J. Infect. Dis., 1996; 174:1-7.

137. Policy Statement. National Institutes of Health Consensus Development Panel Statement: management of hepatitis C//Hepatology, 1997; 26 (suppl.I): 25-105.

138. Poynard Т., Leroy V., Cohard M. et al. Meta-analysis of interferon randomised trial in the treatment of viral hepatitis С effects of dose and duracion // Hepatology, 1995; 24: 778-779.

139. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С // Lancet, 1997; 349: 825-832.

140. Reesink H ., Willem H . Hepatitis С virus. Basel. Karger 1994.

141. Reichard 0., Schwarcz R., Weiland 0. Therapy of Hepatitis С alpha -interferon and ribavirin//Hepatology 1999; 26: (suppl.I): 1085-1115.

142. Reichard 0., Norkrans G., Fryden A. et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin forchronic hepatitis С // Lancet, 1999; 351: 83-87.

143. Roffi L., Mels G.C., Antonelli G. et al. Breakthrough during recombinant interferon - alpha therapy in patients wish chronic hepatitis С virus infection prevalence etiology and management // Hepatology, 1998; 21: 645-649.

144. Roll P., Pietro V., Sommerwill T. et al. HEPTAZYME?: A new approach to hepatitis С treatment // Am. J. Mol. Biol., 1999; 4(2): 157-64

145. Rubinstein E., Naour F.L., Lagandriere Gesbert C. - CD9, CD63, CD81 are components of a s'urfase tetraspen network connected to HLA-DR and VLA integrins // Eur. J Immunol., 1998; 26: 2657-2665.

146. Rumi M., Del Ninno E., Parravicini M.L. et al. A prospective randomised trial comparing lymphoblastoid to recombinant interferon alpha 2a as therapy for chronic active hepatitis С // Hepatology, 1996; 24: 1366-1370.

147. Saadeh S., Cammell G., Carey William D., et al The role of liver biopsy in chronic hepatitis С // Hepatology-2001.Vol.33-P. 196-200.

148. Sakaida J., Nagatomi A., Hironaka K. et al. Quantitative analisys of liver fibrosis and stellate cells changes in patients with chronic hepatitis С after interferon therapy // Am. J. Gastroenterology, 1999; 94(2): 489 - 96

149. Sansono D., Gesualdo L., Manno C. et al. Hepatitis С virus - related proteins in kidney tissue from hepatitis С virus infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis//Hepatology, 1998; 25: 1237-1244.

150. Sanchez -Tapias J,M., Barrera J., Costa J. et al. Hepatitis С virus infection in patients with nonalcoholic chronic liver disease // Ann Intern Med., 1998; 112:921-924.

151. Sharara A .1., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis С // Ann Intern. Med., 1998; 125:658-668.

152. Seef L., Buskell Bales Z., Wright E. et al. - Long - term mortality after transfusion non-A, non-B hepatits//N. Engl. J.Med., 1997; 327: 1906-1911.

153. Serfaraty L., Chazouilleres O., Poujol -Robert A. et al. Risk factors for cirrhosis in patients with chronic hepatitis С vims infection: result of a case-control stady // Hepatology.-1997.-Vol.26.-P.776-779.

154. Schiffman M .L., Hofmann C.M., Haompson E.B. et al. Relationship between, biochemical, virological and histological response during interferon treatment of chromic hepatitis С // Hepatology, 1998; 26: 780-785.

155. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system 10-th ed. London Blackwell Science Ltd., 1997.

156. Sherlock S. Viral hepatitis C. Current opinion in gastroenterology, 1993; 9: 341-348.

157. Shimizu U.K., Igarashi H., Kanematu T. et al. Sequence analysis of the hepatitis С virus genome recovered from serum, liver and peripheral blood» mononuclear cells of infected chimpanzees//J Virol. 1998; 71: 5769-5773.

158. Shiota G., Wang T.C., Nakamura T. et al. Hepatocyte growth factor in transgenic mice: effects on hepatocyte growth, liver regeneration and gene expression//Hepatology, 1998; 19:962-972.

159. Simmonds P. Variality of hepatitis С virus // Hepatology, 1995; 21: 570583.

160. Sobesky R., Mathurin P., Charlotte F. et al. Modeling the impact ofinterferon - a treatment in liver fibrosis progression in chronic hepetitis С: a dynamic view. The Multiviric Group // Gastroenterology, 1999; 16 (2): 378 -386

161. Socal E. M., Bortolotti F. Update on prevention and treatment of viral-hepatitis in children // Curr Opion Pediatr.-1999.-Vol.2 P. 384-389.

162. Summerskill W.H.J., Ammon H.V., Baggenstoss A.H. Treatment of chronic hepatitis. In: The liver and its Diseases., Stuttgart 1998; 216-226.

163. Takano S., Yokosuka 0., Imazeki F. et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis В and C: prospective study of 251 patients //

164. Hepatology 1999; 21: 650-655.

165. Tine F., Magrin S., Craxi A. Interferon for chronic hepatitis C: metaanalysis of randomised clinical trials//! Hepatol., 1999; 13: 192-199.

166. Tong M., Blatt L., Klein M. et al. Long term follow - up of chronic hepatitis С virus infected patients treated with NIH USA consensus // Gastroenterology, 1999; 108: Al 188.

167. Tong M.J., EI-Farra N.S., Reires A.R. Clinical-outcomes after transfusion -associated hepatitis С //N. Engl. J. Med., 1995; 332: 1463-1466.

168. Tong M J., Blatt L., Me Hutchison J. et al. Prediction of response during interferon alpha 2b therapy in chronic hepatitis С patients using viral and biochemical characteristics: a comparison // Hepatology, 1998; 26: 1640-1645.

169. Togoda H., Nakano S., Takeda J. et al. Retreatment of chronic hepatitis С with interferon//Am. J. Gastroenterology, 1998; 89: 1453-1457.

170. Trautwein C., Manns M.P. Erkrankungen der liber im alter// Internist 1995; 36:668-676.

171. Van Thiel D., Caraceni P., Molloy P.J. et al. Chronic hepatitis С in patients with normal or near normal alanine aminotransferase levels: the role of interferon-alfa 2b therapy // J. Hepatol. 1998; 23: 503-508.

172. Vitetta E.S., Berton M.T., Burget C. etal.- Memory В and T-cells//Ann. Rev. Immunol.,1991;vol.9:193-217.

173. Wiese M., Berr F., Lafrenz M. et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C(genotype lb) singl -source out break in Germany: a 20 year multicenter study // Hepatology.-2000.-Vol.32.-P.91-96.

174. Willson R. Extrahepatic manifestation of chronic viral hepatitis // Am. J.

175. Hepatol., 1997; 92: 4- 17.

176. WHO. Annual Report (Viral Diseases Part): Epidemiological Situation on Hepatitis C-1998; 1627-31.

177. Yano M., Kumada H., Kage M. et al. The - long term pathological evolution of chronic hepatitis С // Gastroenterology, 1999; 23: 1334-1340. .

178. Yoshimura E., Hayashi J., Ueno K. et al. No significant changes in levels of hepatitis С virus (HCV) RNA by competitive polymerase chain reaction in blood samples from patients with chronic HCV interferon // Dig. Dis. Sci., 1997;42: 772-777.

179. Yuuri N., Hayashi N., Kasahara L-. et al. Pretreatment viral load and response to prolonged interferon - a course for chronic hepatitis С //J Hepatol 1998; 22: 457-463.

180. Zanetti A. R., Tansi E., Paccagnini S. et al. Mother to-infant transmission of hepatitis С virus // Lancet 1995.-345:289-291.

181. Zein N.N., Rarela J., Krawitt E.L. et al. Hepatitis C: Epidemiology, pathogenicity and response to interferon therapy// Ann. Intern. Med., 1996; 125:634-639

182. Zein N.N. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes // Clin. Microbiol. Reviews.-2000.-Apr.-P.223-235.

183. Ziol M., Jhan Van Nhieu J., Roudot Thoraval F. et al. - A histopathological study of the effects of 6-month versus 12 month interferon l-2b therapy in chronic hepatitis С //J. HepatoL, 1996; 25: 833-841.

184. Zylberbreg H., Nalpas В., Brechot C. Significance of repeatedly normal aminotransferase activities in hepatitis С virus - infected patients // Hepatol 1998; 27.4: 1169.

185. Zusima A. H., Fujsava H., Hirocata D. et al. Metalloprotease and growth factors in the extracellular matrix in patients with chronic hepatitis // The FASEB Journal, 1998; vol. 11: 51-59.