Оценка эффективности гиполипидемической терапии и возможностей для ее оптимизации у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рожков Денис Евгеньевич

• Рожков Денис Евгеньевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Рожков Денис Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Участие автора в получении научных результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности гиполипидемической терапии и возможностей для ее оптимизации у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний»

Апробация работы 13

Внедрение результатов работы 13

Структура и объем диссертационной работы 14

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 15

1.1. Особенности сердечно-сосудистой патологии 15

1.1.1. Эпидемиология ССЗ 15

1.1.2. Оценка риска развития ССЗ 19

1.1.3. Целевые концентрации ХС-ЛПНП 21

1.1.4. Способы коррекции липидного обмена 22

1.2. Система PCSK9 и ее влияние на атерогенез 26

1.2.1. Модель функционирования системы PCSK9 26

1.2.2. Факторы, ассоциированные с активностью PCSK9 28

1.2.3. Медикаментозное воздействие на систему PCSK9 с целью 35 снижения ХС-ЛПНП

1.3. Проблема достижения целевого уровня ХС-ЛПНП 40

1.3.1. Актуальность проблемы 40

1.3.2. Факторы, ассоциированные со здравоохранением 42

1.3.3. Приверженность пациента к лечению 43

1.3.4. Методы оценки приверженно сти 4 6

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И 49 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика изучаемых групп 49

2.1.1 Клиническая характеристика пациентов, включенных в 49 ретроспективный анализ

2.1.2 Клиническая характеристика пациентов, включенных в 50 проспективное исследование

2.1.3. Критерии не включения пациентов в ретроспективный 50 анализ и проспективное исследование

2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы 52 исследования

2.2.1. Клинические методы исследования 52

2.2.2. Лабораторные методы исследования 55

2.3. Социологические методы исследования 56

2.4. Статистические методы 58 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ 59 ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Ретроспективный анализ исследуемой группы 59

3.1.1. Оценка эффективности предшествующей 59

гиполипидемической терапии у пациентов с различной категорией сердечно-сосудистого риска и различной распространенностью факторов, влияющих на развитие атеросклероза

3.1.2. Оценка эффективности гиполипидемической терапии как 68 элемента вторичной профилактики 3.2. Результаты анонимного анкетирования практикующих 77

специалистов

3.2.1. Оценка потенциальных причин недостаточной 77

эффективности гиполипидемической терапии

3.2.2. Оценка факторов, связанных с приверженностью к 98 лечению

3.3. Изучение влияния ингибиторов PCSK9 на изменение 110 параметров липидного обмена

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 118

ВЫВОДЫ 140

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 141

ПЕРПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ 142

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 143

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 145

Приложение 1 166

Приложение 2 170

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Несмотря на достижения современной медицины, по данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), сердечно - сосудистая патология занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости трудоспособного населения развитых и развивающихся стран мира. Наблюдения показывают, что данные заболевания имеют высокую распространенность в том числе и среди группы экономически активного населения, которое является основой экономики во многих государствах. По данным некоторых исследователей смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в Российской Федерации (РФ), в отличие от Европейских стран и Соединенных Штатов Америки (США), в 90-е годы значительно увеличилась [1] и по настоящее время остается на первой позиции в структуре смертности [2].

Ученые наблюдают увеличение распространенности сердечнососудистой патологии, патогенетической основой которой во многих случаях является атеросклероз, прогрессирующий под воздействием ряда факторов, в том числе и липидного обмена. Общий холестерин (ОХ) и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) - самые значимые показатели липидного обмена, которые являются общепризнанными факторами риска развития ССЗ [3, 4, 5]. Понимание процессов развития ССЗ, атеросклероза и влияющего на них липидного обмена является одной из актуальных задач при разработке эффективных мер профилактики.

Одной из важных составляющих медицинской профилактики является индивидуализация относительного риска ССЗ у конкретного пациента. На сегодняшний день существует большое количество систем оценки риска развития ССЗ, что в свою очередь значительно влияет на интенсивность коррекции липидного обмена, как одного из значимых факторов развития сердечно-сосудистой патологии. Но даже на фоне оптимального сочетания

медикаментозных и немедикаментозных способов воздействия на данный обмен, остается существенная часть пациентов, которые не достигают необходимого снижения соответствующих липидов.

Другой, не менее важной, составляющей эффективных мероприятий является корректное соблюдение пациентом рекомендаций, направленных на профилактику сердечно-сосудистой патологии.

До настоящего времени ряд аспектов формирования приверженности к лечению и подбора эффективных лекарственных препаратов для коррекции липидного обмена у пациентов с риском ССЗ остаются не до конца изученными.

Для понимания причин недостаточно эффективной профилактики с точки зрения воздействия на липидный обмен, как в связи с лимитированными возможностями терапии, так и в связи с приверженностью к такому лечению, необходимо проведение дополнительных исследований.

Степень разработанности темы

Общепризнанно, что смертность от сердечно-сосудистой патологии является ведущей причиной смерти среди неинфекционных заболеваний в целом по всему миру и в нашей стране, в частности. Учитывая высокое социально-экономическое значение ССЗ, проблема эффективной коррекции установленных факторов риска является одной из ключевых в профилактике ССЗ. Особенности липидного обмена являются серьезным фактором риска развития атеросклероза, и, как следствие ССЗ.

Как известно, в кардиологии существуют различные стратегии профилактики - популяционная, высокого риска и вторичной профилактики ССЗ [5]. Соответствующие усилия, направленные на достижение оптимальных параметров липидного обмена, являются неотъемлемым компонентом каждой из них.

Крупнейшими профессиональными сообществами разрабатываются и публикуются целевые уровни ХС-ЛПНП, дифференцированные по различным уровням относительного сердечно-сосудистого риска. Однако, несмотря на это, существует значительная часть пациентов, которые таких целей не достигают [4, 5]. По данным крупных международных исследований, таких как EUROASPIRE V - 72,4 % обследованных пациентов в РФ, нуждающихся во вторичной профилактике, не достигали целевых уровней ХС-ЛПНП [6], а по данным исследования EURIKA, среди Европейцев с дислипидемией только 74,4 % получали лечение, при этом только 41,2 % пациентов достигали целевых уровней ОХ и ХС-ЛПНП [7].

Недостаточная приверженность к лечению лекарственными препаратами с доказанной эффективностью, по мнению многих ученых, связана с высокой заболеваемостью и смертностью [8, 9]. В ряде проведенных исследований выделены факторы, ассоциированные со здравоохранением, а также факторы, связанные с пациентом [10, 11, 12, 13,

14].

В настоящее время не существует единого общепризнанного метода оценки приверженности пациента к лекарственной терапии. Это связано с тем, что идеального метода для такой оценки пока не существует [10]. В настоящее время методы оценки приверженности подразделяют на прямые и косвенные. Прямые методы, связанные с определением концентрации препаратов или их метаболитов в крови, по мнению РКО самые точные, однако их применение на практике затруднено. Непрямые (косвенные) методы связаны с подсчетом количества таблеток (разными способами) [5]. В клинических исследованиях ученые рекомендуют использовать методики, основанные на подсчете количества препарата, полученного пациентом по рецепту, который пациент должен был принять в соответствии с назначениями и последующими обращениями за новыми рецептами или же другими способами, оценивающими обеспеченность медикаментами [15, 16].

Существует и другой способ оценки комплайентности - самоопросник, например, на основании предложенного в 1986 году опросника Мориски-Грина, включающим в себя 4 вопроса с однозначными вариантами ответами на них (да/нет) [17]. Чувствительность и специфичность данного метода оценки составляла 81 % и 44 % соответственно, однако несмотря на это, традиционная версия опросника и/или ее модификации до сих пор используются в большом количестве исследований и в клинической практике [18].

Цель исследования

Повысить эффективность гиполипидемической терапии и достижения целевых уровней ЛПНП у пациентов различного сердечно-сосудистого риска.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность предшествующей гиполипидемической терапии, как одного из элементов первичной профилактики в популяции пациентов различных категорий сердечно-сосудистого риска;

2. Оценить эффективность предшествующей гиполипидемической терапии, как одного из элементов вторичной профилактики в популяции пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска;

3. Изучить факторы, влияющие на эффективность гиполипидемической терапии, связанные с уровнем оказывающих помощь специалистов здравоохранения;

4. Оценить факторы, влияющие на приверженность к гиполипидемической терапии, на основании анализа анкетирования врачей;

5. Оценить влияние ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (алирокумаба) на изменение параметров липидного обмена у пациентов, получающих вторичную профилактику ССЗ,

и частоту достижения целевых показателей в реальной клинической практике наблюдавшихся амбулаторно в 2018-2019 годах.

Научная новизна

Впервые проведена оценка распространенности использования липид-снижающей терапии в реальной клинической практике среди мужчин 40-65 лет различных групп сердечно-сосудистого риска. Показано, что большая часть пациентов, нуждающихся в приеме терапии, ее не принимала, а среди тех, кто принимал, подавляющее большинство не достигали рекомендованных целевых уровней.

Впервые проведен анализ возможных причин недостаточной эффективности липид-снижающей терапии и их подтверждение посредством изучения мнений практикующих специалистов. Установлено, что практикующие специалисты зачастую в недостаточной мере информированы об основных особенностях гиполипидемической терапии.

В соответствии с передовыми научными трендами, было проведено изучение влияния ингибиторов PCSK9 на липидный обмен с целью повышения эффективности гиполипидемической терапии и достижения целевых уровней ХС-ЛПНП в рамках вторичной профилактики ССЗ. Показана эффективность указанного вида лечения, сопоставимая с данными мировой литературы. Также впервые продемонстрировано, что за пациентами, получающими ингибиторы PCSK9, не требуется более активного медицинского наблюдения, что способствует повышению эффективности лечения.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты нашего исследования свидетельствуют о крайне низком уровне эффективности лечебных мероприятий, направленных на достижение целевых уровней ХС-ЛПНП у пациентов различных категорий сердечно-

сосудистого риска. Наиболее важным достижение целевых концентраций является для пациентов с высоким и очень высоким риском сердечнососудистых заболеваний, за параметрами липидного обмена у которых необходим более тщательный контроль.

Продемонстрированная в ходе данного исследования эффективность ингибиторов PCSK9 для снижения ХС-ЛПНП у пациентов, получающих вторичную профилактику, коррелирует с мировыми данными, что позволяет их рекомендовать, как средство для достижения целевых уровней ХС-ЛПНП, в том числе и у пациентов, которые не могут часто посещать врача и проходить лабораторное обследование.

Инициирование терапии в группах высокого и очень высокого рисков ССЗ сразу с максимальных или субмаксимальных доз (кроме пациентов, которым необходима титрация дозы в случае ранее зафиксированной непереносимости, миопатии, сниженной функции почек, печени, пожилого возраста или другого известного ограничения к применению) может значительно улучшить достижение целевых уровней ХС-ЛПНП, в том числе в следствие минимизации влияния факторов, связанных с приверженностью пациентов к медицинскому сопровождению.

По результатам работы, обозначены факторы, влияющие на приверженность к лечению. Воздействие на эти факторы будет способствовать более эффективному взаимодействию с пациентом в сфере реальной клинической практики, ориентированной на достижение целей как первичной, так и вторичной профилактики ССЗ.

Методология исследования

Диссертационное исследование проводилось в соответствии с утвержденным развернутым планом.

Настоящее исследование было одобрено на заседании Независимого комитета по Этике при ФГБУЗ ЦКБ РАН (протокол № 123 от 27.04.2018).

Исследование полностью соответствует принципам Надлежащей клинической практики.

Рисунок 1. Схема практической части диссертационной работы.

Практическая часть работы состоит из нескольких частей. Проводился ретроспективный анализ встречаемых в реальной клинической практике значений липидов плазмы у пациентов с различным сердечно-сосудистым риском, затем для оценки эффективности влияния ингибиторов PCSK9 на параметры липидного обмена у пациентов, которым требуется усиление гиполипидемической терапии, было инициировано проспективное исследование. Для оценки факторов, влияющих на приверженность, ассоциированных со здравоохранением, было проведено анкетирование практикующих специалистов на тематических конференциях. Подробная схема практической части представлена на рисунке 1.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В реальной клинической практике отмечается недостаточно полный охват липид-снижающей терапией в группах высокого и очень высокого сердечно-сосудистых рисков, а среди пациентов указанных групп и принимающих такую терапию только 9,1 % и 15,5 % соответственно достигают целевых уровней ХС-ЛПНП.

2. У пациентов, которым необходима вторичная профилактика ССЗ, в реальной клинической практике отмечена низкая эффективность гиполипидемической терапии (18,6 % достигают целевых значений ХС-ЛПНП), вместе с тем выявлено, что только 25,7 % пациентов очень высокого риска ССЗ без предшествующих событий получали такую терапию.

3. Причинами недостаточно эффективной липид-снижающей терапии являются факторы, связанные с пациентом и состоянием его здоровья (развитие нежелательных реакций), наряду с факторами, связанными с практикующими специалистами (осторожный подход к назначению статинов).

4. По мнению большинства практикующих специалистов, пациентов необходимо убеждать в необходимости приема гиполипидемической терапии, посредством объяснения или ссылки на авторитетный источник, так как понимание пациентом важности приема является ключевым фактором приверженности к лекарственной терапии.

5. Применение ингибиторов PCSK9 у пациентов, которым необходима вторичная профилактика ССЗ, для достижения целевых уровней ХС-ЛПНП может рассматриваться, как в качестве дополнительной терапии к статинам и эзетимибу, так и в качестве монотерапии при наличии факторов, затрудняющих их прием. Применение ингибиторов PCSK9 способствует более высокой приверженности к медицинскому сопровождению со стороны пациентов.

Участие автора в получении научных результатов Автором непосредственно проведен ретроспективный анализ медицинской документации пациентов, получавших лечение в отделениях терапевтического профиля в 2017 году с установленным на догоспитальном или на госпитальном этапе диагнозом дислипидемии; скрининг, отбор, включение в исследование и оценка результатов исследования пациентов, которым назначались ингибиторы PCSK9; разработка анкет и анкетирование практикующих специалистов; статистическая обработка и анализ полученного материала.

Апробация работы Основные положения диссертационной работы были представлены в виде тезисов и постерного доклада: на ХШ Национальном конгрессе терапевтов (21-23 ноября 2018 г., Москва), на конференции EuroPrevent 2019 (11-13 апреля 2019, Лиссабон, Португалия), а также доклады на конференциях: У-ая научно-практическая конференция «Актуальные вопросы высокотехнологичной помощи в терапии» (20-21 мая 2021г., Санкт-Петербург) и II Научно-практическая конференция «Кардиопревенция: настоящее и будущее» (4 июня 2021г., Санкт-Петербург). Результаты диссертации представлены в 6 научных работах. Опубликовано 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ. В материалах научных форумов 3 публикации.

Внедрение результатов работы За пациентами высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний, обращающимися за получением медицинской помощи в ЦКБ РАН устанавливается динамическое врачебное наблюдение для своевременной оценки достижения целей как первичной, так и вторичной профилактики.

Инициирование терапии статинами у пациентов высокого и очень высокого рисков с субмаксимальных или максимальных доз, а также использование ингибиторов PCSK9 внедрено во внутренние протоколы лечения пациентов.

В ЦКБ РАН создан липидный центр, где работают врачи, прошедшие тематическое усовершенствование по липидологии и где получают консультации амбулаторные и стационарные пациенты, не достигающие целевых уровней липидов на фоне проводимой гиполипидемической терапии, которые имеют какие-то иные препятствия к их достижению (низкая приверженность, нежелательные реакции) или же которые хотят дополнительно проконсультироваться по вопросам, касающимся липидного обмена.

Вышеуказанные инициативы показали свою эффективность, поэтому нашли свое отражение в образовательных материалах, используемых в Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова на циклах профессиональной переподготовки и повышения квалификации для следующих специальностей: кардиология, общая врачебная практика (семейная медицина), терапия.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 170 страницах и состоит из введения, обзора литературы, характеристики пациентов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы и списка литературы, где имеются ссылки на отечественные (38) и зарубежные (136) источники. Изложенные материалы иллюстрированы 26 рисунками и 18 таблицами.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Особенности сердечно-сосудистой патологии 1.1.1. Эпидемиология ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания широко распространены среди населения стран с высоким (Европы и Северной Америки), со средним (РФ, Китай, Бразилия) и низким (преимущественно страны Африканского континента) доходом, в которых связанная с ним патология, находится на первом месте среди причин смертности населения [1]. Так, например, по данным ВОЗ в мире, смертность от сердечно-сосудистой патологии составляет около 17 миллионов человек ежегодно. В структуре общей смертности ССЗ занимают около 30 %.

Данные ВОЗ показывают отличия распространенности ряда факторов риска сердечно-сосудистой патологии в РФ по сравнению с другими странами Европейского региона. Так, показано, что в нашей стране чаще встречается повышенный уровень глюкозы - как у мужчин, так и женщин. Повышенное артериальное давление, также чаще наблюдается у россиян, по сравнению с жителями других европейский стран. Распространенность ожирения в нашей стране выше только у женщин; у мужчин частота встречаемости находится ниже, чем в среднем в других странах Европы. Также наглядно продемонстрировано, что курящие мужчины и женщины значительно чаще встречаются в России по сравнению со странами Европы (рисунок 2) [19]. Показанные факторы риска играют значимую роль в формировании сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [20]. Сравнивая данные параметры населения нашей страны со среднеевропейскими, а также принимая во внимание, закрепленное Указом Президента РФ в национальных целях и стратегических задачах развития РФ, снижение смертности от болезней системы кровообращения, очевидно, что перед профилактикой сердечно-сосудистой патологии в РФ стоит непростая и амбициозная задача [21].

Рисунок 2. Распространенность факторов риска среди взрослого населения РФ в сравнении со странами Европы, по данным ВОЗ, 2015.

По данным Статистического сборника Росстата 2019 года, смертность от болезней системы кровообращения в РФ составила 57 % (рисунок 3) [22].

В качестве дополнительной оценки ущерба от заболеваемости, ВОЗ использует количество лет, скорректированных на нетрудоспособность (DALYs - disability-adjusted life years) - это суммационный показатель, который состоит из количества непрожитых из-за заболевания лет (YLL -years of life lost) и количества лет, прожитых с инвалидностью (YLD - years lived with disability) [2, 23].

Так, из-за ССЗ, средняя продолжительность жизни у мужчин в нашей стране уменьшилась с 71,6 лет в 1986 году до 59 лет в последнее десятилетие XX века [24].

Инфекционные заболевания

Внешние

Болезни органов дыхания

4%

Онкологические заболевания 20%

Болезни системы кровообращения 57%

Болезни органов пищеварения

6%

Рисунок 3. Структура смертности по основным классам причин смерти в РФ по данным Росстата, 2019.

По данным опубликованным ВОЗ в 2015, ССЗ в России уверенно лидируют по количеству лет YLL и YLD (рисунок 4) [19]. Указанные способы оценки ущерба от заболевания являются общепризнанными на глобальном уровне [2, 23, 25]. Так, в США было проведено исследование, характеризующее динамику сердечно-сосудистой заболеваемости, смертности и изменения факторов риска на территории данной страны с 1990 по 2016 годы. В исследовании продемонстрировано, уменьшение общего количества лет DALYs в указанный период. При этом отмечено, что DALYs по-прежнему практически в два раза выше среди мужчин, чем среди женщин. В исследовании также проведена оценка частоты встречаемости факторов риска ССЗ. Продемонстрировано, что наиболее часто встречались факторы риска, ассоциированные с диетой, далее, в порядке убывания регистрировались высокий уровень артериального давления, высокий индекс массы тела (ИМТ), высокий уровень ОХ, высокий уровень глюкозы натощак, курение и низкий уровень физической активности. В исследовании обращает на себя внимание, что наибольшее относительное количество DALYs в

возрастной группе 55-65 приходится именно на ишемическую болезнь сердца (ИБС). ИБС также остается лидером по абсолютному количеству DALYs среди всех ССЗ после стандартизации по возрасту, что дополнительно подтверждает ее особую социально-экономическую значимость. Несмотря на отмеченную с течением времени снижение распространенности основных факторов риска, значительно увеличивают свое влияние такие факторы как старение и рост популяции [25].

Нейро-психиатрические состояния Другие неинфекционные заболевания

Костно-мышечные заболевания

Хронические заболевания легких Материнская, неонатальная Острые респираторные инфекции Другие инфекционные заболевания

0К 10К 20 К

Рисунок 4. Ущерб от различных групп заболеваний, оцененный в годах ТЬЬ и YLD, по данным ВОЗ, 2015.

По данным европейских ученых, экономическое бремя сердечнососудистых заболеваний составляет в странах Евросоюза приблизительно 169 миллиардов евро ежегодно, причем 62 % этих расходов непосредственно связаны с системой здравоохранения. На 1000 человек теряются 2,4 рабочих года по причине смертности и 591 день по причине заболеваемости. Также существуют данные, что уход за больными, осуществляемый его родственниками и друзьями, также оценивается в потери на уровне 29 миллиардов евро ежегодно [26].

Учитывая высокое социально-экономическое бремя ССЗ (в РФ, например, экономический ущерб от ССЗ оценивается на уровне около 3 % валового внутреннего продукта (ВВП) [5]), проблема эффективной коррекции установленных факторов риска является одной из ключевых в профилактике ССЗ. Причем основная доля смертности среди всех ССЗ приходится на ИБС [1, 23]. Итак, несмотря значительные успехи, смертность в РФ от основных ССЗ - ИБС и инсульта, по данным ВОЗ остается высокой и сохраняет свои ведущие позиции в структуре общей смертности [19].

1.1.2. Оценка риска развития ССЗ

Холестерин и ХС-ЛПНП, в частности, является одним из главных элементов в патофизиологии развития атеросклеротической бляшки.

Апо-В-содержащие липопротеины могут проникать через эндотелиальный барьер, особенно при дисфункции эндотелия. Данные частицы запускают каскад реакций, который ведет к их последующему накоплению в сосудистой стенке и формированию атеромы. Поскольку дальнейший рост атеросклеротической бляшки ассоциирован с Апо-В-содержащими липопротеинами, то концентрация ХС-ЛПНП оказывает значительное влияние его скорость [1].

В связи с ключевым значением холестерина и ХС-ЛПНП в патофизиологии атеросклероза, целесообразно включение оценки данных параметров в алгоритмы определения риска развития ассоциированных с атеросклерозом ССЗ. Оценка концентраций ОХ и/или ХС-ЛПНП входят во все основные системы оценки риска ССЗ [27].

Широкое распространение получили следующие системы оценки сердечно-сосудистого риска: Фрамингемская, созданная на основании исследований Framingham Heart Study и Framingham Offspring Study [28]; шкала Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE), основанная на 12 проспективных исследованиях [29]; шкалы Cardiovascular disease Risk

algorithm QRISK1 и QRISK2, основанные на соответствующей британской национальной базе данных QRESEARCH [30, 31]; методика PROCAM, основанная на соответствующем проспективном исследовании с участием 5389 мужчин [32]; система оценки риска ВОЗ [33]; Reynolds Risk Score, основанная на исследовании с включением 24558 женщин и 10724 мужчин [34, 35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рожков Денис Евгеньевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Lilly L. S., Braunwald E. Braunwald's heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. - Elsevier Health Sciences, 2012. - Т. 2.

2. World Health Organization et al. The global burden of disease: 2004 update. - World Health Organization, 2008.

3. Stone N. J. et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines //Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Т. 63. - №. 25 Part B. - С. 2889-2934.

4. Authors/Task Force Members et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR) //European journal of preventive cardiology. - 2016. - Т. 23. - №. 11. - С. NP1-NP96.

5. Бойцов С. А. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации //Российский кардиологический журнал. - 2018. - №. 6.

6. Погосова Н. В. и др. Анализ ключевых показателей вторичной профилактики у пациентов с ишемической болезнью сердца в России и Европе по результатам российской части международного многоцентрового исследования EUROASPIRE V //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - Т. 19. - №. 6.

7. Banegas J. R. et al. Achievement of treatment goals for primary prevention of cardiovascular disease in clinical practice across Europe: the EURIKA study //European heart journal. - 2011. - Т. 32. - №. 17. - С. 2143-2152.

8. Ho P. M. et al. Effect of medication nonadherence on hospitalization and mortality among patients with diabetes mellitus //Archives of internal medicine. - 2006. - T. 166. - №. 17. - C. 1836-1841.

9. Rasmussen J. N., Chong A., Alter D. A. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and long-term mortality after acute myocardial infarction //Jama. - 2007. - T. 297. - №. 2. - C. 177-186.

10. Simpson S. H. et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality //Bmj. - 2006. - T. 333. - №. 7557. - C. 15.

11. van Driel M. L. et al. Cochrane corner: interventions to improve adherence to lipid-lowering medication //Heart (British Cardiac Society). - 2018. - T. 104. - №. 5. - C. 367-369

12. Houston E. et al. Goal setting and treatment adherence among patients with chronic illness and depressive symptoms: Applying a patient-centered approach //Global journal of health science. - 2016. - T. 8. - №. 6. - C. 128.

13. Roter D. L. Which facets of communication have strong effects on outcome-a meta-analysis //Communicating with medical patients. - 1989. - C. 183-196.

14. Bleich S. N., Ozaltin E., Murray C. J. L. How does satisfaction with the health-care system relate to patient experience? //Bulletin of the World Health Organization. - 2009. - T. 87. - C. 271-278.

15. Choudhry N. K. et al. The implications of therapeutic complexity on adherence to cardiovascular medications //Archives of internal medicine. -2011. - T. 171. - №. 9. - C. 814-822.

16. Simoens S., Sinnaeve P. R. Patient co-payment and adherence to statins: a review and case studies //Cardiovascular drugs and therapy. - 2014. - T. 28. - №. 1. - C. 99-109.

17. Morisky D. E., Green L. W., Levine D. M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence //Medical

care. - 1986. - С. 67-74.

18. Tan X. I., Patel I., Chang J. Review of the four item Morisky medication adherence scale (MMAS-4) and eight item Morisky medication adherence scale (MMAS-8) //INNOVATIONS in pharmacy. - 2014. - Т. 5. - №. 3. -С. 5.

19. World Health Organization. Country statistics and global health estimates. Russian Federation: WHO statistical profile, 2015. - World Health Organization, 2015.

20. Ежов М. В. и др. Роль факторов риска атеросклероза в развитии ишемической болезни у мужчин молодого возраста //Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81. - №. 5. - С. 50-53.

21. Указ Президента Российской Федерации от 07.05.2018 г. № 204. О национальных целях и стратегических задачах развития Российской Федерации на период до 2024 года.

22. Здравоохранение в России. 2019: Стат.сб./Росстат. - М., 2019. - 170 с.

23. Lopez A. D. et al. (ed.). Global burden of disease and risk factors. - The World Bank, 2006.

24. La Vecchia C. et al. Trends in mortality from major diseases in Europe, 1980-1993 //European journal of epidemiology. - 1998. - Т. 14. - №. 1. -С. 1-8.

25. Roth G. A. et al. The burden of cardiovascular diseases among US states, 1990-2016 //JAMA cardiology. - 2018. - Т. 3. - №. 5. - С. 375-389.

26. Leal J. et al. Economic burden of cardiovascular diseases in the enlarged European Union //European heart journal. - 2006. - Т. 27. - №. 13. - С. 1610-1619.

27. Cooney M. T., Dudina A. L., Graham I. M. Value and limitations of existing scores for the assessment of cardiovascular risk: a review for clinicians //Journal of the American College of Cardiology. - 2009. - Т. 54. - №. 14. - С. 1209-1227.

28. D'agostino R. B. et al. General cardiovascular risk profile for use in primary care //Circulation. - 2008. - T. 117. - №. 6. - C. 743-753.

29. Conroy R. M. et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project //European heart journal. - 2003. -T. 24. - №. 11. - C. 987-1003.

30. Hippisley-Cox J. et al. Derivation and validation of QRISK, a new cardiovascular disease risk score for the United Kingdom: prospective open cohort study //Bmj. - 2007. - T. 335. - №. 7611. - C. 136.

31. Hippisley-Cox J. et al. Predicting cardiovascular risk in England and Wales: prospective derivation and validation of QRISK2 //Bmj. - 2008. -T. 336. - №. 7659. - C. 1475-1482.

32. Assmann G., Cullen P., Schulte H. Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study //Circulation. -2002. - T. 105. - №. 3. - C. 310-315.

33. World Health Organization et al. Prevention of cardiovascular disease: guidelines for assessment and management of total cardiovascular risk. -World Health Organization, 2007.

34. Ridker P. M. et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men //Circulation. - 2008. - T. 118. - №. 22. - C. 2243.

35. Ridker P. M. et al. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score //Jama. - 2007. - T. 297. - №. 6. - C. 611-619.

36. Catapano A. L. et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR)

//Atherosclerosis. - 2016. - Т. 253. - С. 281-344.

37. Tiwari V., Khokhar M. Mechanism of action of anti-hypercholesterolemia drugs and their resistance //European Journal of Pharmacology. - 2014. -Т. 741. - С. 156-170.

38. Hsia J. et al. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol< 50 mg/dl with rosuvastatin: the JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) //Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - Т. 57. - №. 16. - С. 16661675.

39. Boekholdt S. M. et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials //Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Т. 64. - №. 5. - С. 485494.

40. Weitgasser R. et al. LDL-cholesterol and cardiovascular events: the lower the better? //Wiener medizinische Wochenschrift (1946). - 2016. - Т. 168.

- №. 5-6. - С. 108-120.

41. Stein E. A., Raal F. J. New therapies for reducing low-density lipoprotein cholesterol //Endocrinology and Metabolism Clinics. - 2014. - Т. 43. - №. 4. - С. 1007-1033.

42. Ежов М. В. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр //Атеросклероз и дислипидемии. - 2017.

- №. 3. - С. 5-22.

43. Mach F. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) //European heart journal. - 2020. - Т. 41. - №. 1. - С. 111-188.

43. Weng T. C. et al. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins //Journal of clinical pharmacy and therapeutics. - 2010. - Т. 35. - №. 2. - С. 139-151.

44. Momtazi A. A. et al. Regulation of PCSK9 by nutraceuticals //Pharmacological research. - 2017. - Т. 120. - С. 157-169.

45 Mukhtar R. Y. A., Reid J., Reckless J. P. D. Pitavastatin //International journal of clinical practice. - 2005. - Т. 59. - №. 2. - С. 239-252.

46. Reiner Z. Resistance and intolerance to statins //Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2014. - Т. 24. - №. 10. - С. 1057-1066.

47. Chasman D. I. et al. Genetic determinants of statin-induced low-density lipoprotein cholesterol reduction: the Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) trial //Circulation: Cardiovascular Genetics. - 2012. - Т. 5. - №. 2. - С. 257264.

48. Lithell H. et al. Serum lipoprotein and apolipoprotein concentrations and tissue lipoprotein-lipase activity in overt and subclinical hypothyroidism: the effect of substitution therapy //European journal of clinical investigation. - 1981. - Т. 11. - №. 1. - С. 3-10.

49. Аджиев Р. Н. и др. Значение липотропной терапии у больных хронической ишемической болезнью сердца до и после реваскуляризации миокарда //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т. 9. - №. 5.

50. Ежов М. В. Терапия гиперхолестеринемий. Профилактика атеросклеротического поражения сосудов //Справочник поликлинического врача. - 2009. - №. 3. - С. 26-28.

51. Сергиенко И. В. и др. Влияние терапии статинами на динамику уровней сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста фибробластов у больных ишемической болезнью сердца //Кардиология. - 2007. - Т. 47. - №. 8. - С. 4-7.

52. Бойцов С. А. и др. Актуальные вопросы терапии статинами в клинической практике. Совещание совета экспертов //Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - №. 1. - С. 67-69.

53. Сафарова М. С., Ежов М. В. Значение терапии статинами у больных с хроническойи шемической болезнью сердца до и после реваскуляризации миокарда //Справочник поликлинического врача. -2011. - №. 2. - С. 33-37.

54. Banach M. et al. Impact of statin therapy on coronary plaque composition: a systematic review and meta-analysis of virtual histology intravascular ultrasound studies //BMC medicine. - 2015. - Т. 13. - №. 1. - С. 1-21.

55. Toth P. P. et al. Management of statin intolerance in 2018: still more questions than answers //American Journal of Cardiovascular Drugs. -2018. - Т. 18. - №. 3. - С. 157-173.

56. Сергиенко И. В., Ежов М. В., Масенко В. П. Безопасность и эффективность применения розувастатина у больных ишемической болезнью сердца //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. - Т. 5. - №. 5.

57. Ежов М. В. Последние достижения в применении высоких доз аторвастатина у больных ишемической болезнью сердца //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - Т. 6. - №. 4.

58. Ежов М. В. Польза применения высоких доз аторвастатина в профилактике коронарных осложнений //Consilium medicum. - 2009. - Т. 11. - №. 1. - С. 121-124.

59. Аджиев Р. Н. и др. Агрессивная липидснижающая терапия до и после реваскуляризации миокарда у больных стабильной ишемической болезнью сердца //Медицинский совет. - 2013. - №. 4-2.

60. Mortensen M. B. et al. The high-density lipoprotein-adjusted SCORE model worsens SCORE-based risk classification in a contemporary population of 30 824 Europeans: the Copenhagen General Population

Study //European heart journal. - 2015. - T. 36. - №. 36. - C. 2446-2453.

61. Parker B. A. et al. Effect of statins on skeletal muscle function //Circulation. - 2013. - T. 127. - №. 1. - C. 96-103.

62. Marcum Z. A., Griend J. P. V., Linnebur S. A. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults //The American journal of geriatric pharmacotherapy. - 2012. - T. 10. - №. 4. - C. 264-271.

63. Palmer S. C. et al. HMG CoA reductase inhibitors (statins) for kidney transplant recipients //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. - №. 1.

64. Vidt D. G. Statins and proteinuria //Current atherosclerosis reports. -2005. - T. 7. - №. 5. - C. 351-357.

65. Rossebo A. B. et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis //New England journal of medicine. - 2008. -T. 359. - №. 13. - C. 1343-1356.

66. Group S. C. Study of Heart and Renal Protection (SHARP): randomized trial to assess the effects of lowering low-density lipoprotein cholesterol among 9,438 patients with chronic kidney disease //American heart journal. - 2010. - T. 160. - №. 5. - C. 785-794.

67. Cannon C. P. et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes //New England Journal of Medicine. - 2015. - T. 372. - №. 25. - C. 2387-2397.

68. Tsujita K. et al. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial //Journal of the American College of Cardiology. - 2015. - T. 66. - №. 5. - C. 495-507.

69. Brautbar A., Ballantyne C. M. Pharmacological strategies for lowering LDL cholesterol: statins and beyond //Nature Reviews Cardiology. - 2011.

- Т. 8. - №. 5. - С. 253.

70. Ежов М. В. Новые возможности достижения целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13. - №. 4.

71. Ланкин В. З. и др. Ингибитор PCSK9 вызывает снижение уровня окислительно модифицированных липопротеидов низкой плотности у пациентов с атеросклерозом //VI Евразийский конгресс кардиологов. - 2018. - С. 50-50.

72. Ахмеджанов Н. М. и др. Улучшение прогноза у пациентов после острого коронарного синдрома: роль ингибиторов PCSK9. Резолюция Национального научного совета экспертов //Кардиология. - 2019. - Т. 59. - №. 5S. - С. 58-64.

73. Abifadel M. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia //Nature genetics. - 2003. - Т. 34. - №. 2. - С. 154156.

74. Norata G. D., Tibolla G., Catapano A. L. Targeting PCSK9 for hypercholesterolemia //Annual review of pharmacology and toxicology. -2014. - Т. 54. - С. 273-293.

75. Галстян Г. Р. и др. Возможности липидснижающей терапии в улучшении прогноза у пациентов с атеросклеротическими сердечнососудистыми заболеваниями и сахарным диабетом: роль ингибиторов PCSK9 //Российский кардиологический журнал. - 2018. - №. 12.

76. Карпов Ю. А. Группы пациентов с атеросклерозом, требующие особого внимания и использования интенсивной липидснижающей терапии с помощью ингибиторов PCSK9 //Атмосфера. Новости кардиологии. - 2019. - №. 1.

77. Мкртумян А. М. Коррекция дислипидемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после перенесенного острого коронарного синдрома как ключевой фактор улучшения прогноза. Роль ингибиторов PCSK9

//Эффективная фармакотерапия. - 2018. - №. 36. - С. 22-31.

78. Бенимецкая К. С. и др. Связь пропротеин конвертазы субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9) с показателями липидного спектра и глюкозой крови //Атеросклероз и дислипидемии. - 2019. - Т. 10. -№. 3 (36).

79. Melendez Q. M. et al. Hypercholesterolemia: The role of PCSK9 //Archives of biochemistry and biophysics. - 2017. - Т. 625. - С. 39-53.

80. Mullard A. Cholesterol-lowering blockbuster candidates speed into Phase III trials //Nature Reviews Drug Discovery. - 2012. - Т. 11. - №. 11. - С. 817-819.

81. Кухарчук В. В., Бажан С. С. Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9)-регулятор экспрессии рецепторов липопротеинов низкой плотности //Атеросклероз и дислипидемии. -2013. - №. 2 (11).

82. Sniderman A. D. et al. Statins, PCSK9 inhibitors and cholesterol homeostasis: a view from within the hepatocyte. - 2017.

83. Попова А. Б., Нозадзе Д. Н., Сергиенко И. В. Роль PCSK9 в генезе развития сердечно-сосудистых заболеваний //Атеросклероз и дислипидемии. - 2016. - №. 3 (24).

84. Астракова К. С. и др. Пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9)-новые возможности гиполипидемической терапии //Кардиология. - 2016. - Т. 56. - №. 9. - С. 84-91.

85. Tang Z. H. et al. New role of PCSK9 in atherosclerotic inflammation promotion involving the TLR4/NF-kB pathway //Atherosclerosis. - 2017. - Т. 262. - С. 113-122.

86. Gerry A. B., Leake D. S. Effect of low extracellular pH on NF-kB activation in macrophages //Atherosclerosis. - 2014. - Т. 233. - №. 2. - С. 537-544.

87. Libby P. Inflammation in atherosclerosis //Arteriosclerosis, thrombosis,

and vascular biology. - 2012. - Т. 32. - №. 9. - С. 2045-2051.

88. Рагино Ю. И. и др. Уровень пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового 9-го типа (PCSK9) в крови у мужчин разных популяционных подгрупп и его связь с неблагоприятным отдаленным прогнозом //Кардиология. - 2017. - Т. 57. - №. 4. - С. 72-76.

89. Vlachopoulos C. et al. Prediction of cardiovascular events with levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9: a systematic review and meta-analysis //Atherosclerosis. - 2016. - Т. 252. - С. 50-60.

90. Leander K. et al. Circulating proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) predicts future risk of cardiovascular events independently of established risk factors //Circulation. - 2016. - Т. 133. - №. 13. - С. 12301239.

91. Sjouke B. et al. Familial hypercholesterolemia: present and future management //Current cardiology reports. - 2011. - Т. 13. - №. 6. - С. 527.

92. Di Taranto M. D., D'Agostino M. N., Fortunato G. Functional characterization of mutant genes associated with autosomal dominant familial hypercholesterolemia: integration and evolution of genetic diagnosis //Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2015. -Т. 25. - №. 11. - С. 979-987.

93. Мешков А. Н. и др. Уровень PCSK9 в семьях пациентов с семейной гиперхолестеринемией //Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - №. 1 (6).

94. Futema M. et al. Refinement of variant selection for the LDL cholesterol genetic risk score in the diagnosis of the polygenic form of clinical familial hypercholesterolemia and replication in samples from 6 countries //Clinical chemistry. - 2015. - Т. 61. - №. 1. - С. 231-238.

95. Ference B. A. Mendelian randomization studies: using naturally randomized genetic data to fill evidence gaps //Current opinion in

lipidology. - 2015. - Т. 26. - №. 6. - С. 566-571.

96. Qiu C. et al. What is the impact of PCSK9 rs505151 and rs11591147 polymorphisms on serum lipids level and cardiovascular risk: a metaanalysis //Lipids in health and disease. - 2017. - Т. 16. - №. 1. - С. 1-13.

97. Xavier L. B. et al. Evaluation of PCSK9 levels and its genetic polymorphisms in women with polycystic ovary syndrome //Gene. - 2018. - Т. 644. - С. 129-136.

98. Ibarretxe D. et al. Circulating PCSK9 in patients with type 2 diabetes and related metabolic disorders //Clínica e Investigación en Arteriosclerosis. -

2016. - Т. 28. - №. 2. - С. 71-78.

99. Астракова К. С. и др. Ассоциация полиморфизма гена PCSK9 с показателями липидного профиля в российской популяции //Атеросклероз. - 2016. - Т. 12. - №. 2. - С. 18-24.

100. Feng Q. et al. The effect of genetic variation in PCSK9 on the LDL-cholesterol response to statin therapy //The pharmacogenomics journal. -

2017. - Т. 17. - №. 2. - С. 204-208.

101. Levenson A. E. et al. Calorically restricted diets decrease PCSK9 in overweight adolescents //Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2017. - Т. 27. - №. 4. - С. 342-349.

102. Denis M. et al. Gene inactivation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces atherosclerosis in mice //Circulation. - 2012. - Т. 125. - №. 7. - С. 894-901.

103. Sun L. et al. Activation of adiponectin receptor regulates proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 expression and inhibits lesions in ApoE-deficient mice //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -2017. - Т. 37. - №. 7. - С. 1290-1300.

104. Chan D. C. et al. Plasma proprotein convertase subtilisin kexin type 9 as a predictor of carotid atherosclerosis in asymptomatic adults //Heart, Lung and Circulation. - 2016. - Т. 25. - №. 5. - С. 520-525.

105. Wang S. et al. Correlation of serum PCSK9 in CHD patients with the severity of coronary arterial lesions //Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2016. - Т. 20. - №. 6. - С. 1135-9.

106. Chao T. H. et al. Plasma levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 are elevated in patients with peripheral artery disease and associated with metabolic disorders and dysfunction in circulating progenitor cells //Journal of the American Heart Association. - 2016. - Т. 5. - №. 5. - С. e003497.

107. Awan Z. et al. The effect of insulin on circulating PCSK9 in postmenopausal obese women //Clinical biochemistry. - 2014. - Т. 47. -№. 12. - С. 1033-1039.

108. Veilleux A. et al. Intestinal lipid handling: evidence and implication of insulin signaling abnormalities in human obese subjects //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2014. - Т. 34. - №. 3. - С. 644-653.

109. Momtazi A. A. et al. PCSK9 and diabetes: is there a link? //Drug discovery today. - 2017. - Т. 22. - №. 6. - С. 883-895.

110. Bonde Y. et al. Thyroid hormone reduces PCSK9 and stimulates bile acid synthesis in humans //Journal of lipid research. - 2014. - Т. 55. - №. 11. -С. 2408-2415.

111. Бенимецкая К. С. и др. Связь пропротеин конвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9) с уровнем артериального давления и статусом курения //Инновационная медицина Кубани. -2019. - №. 1 (13).

112. Navarese E. P. et al. Association of PCSK9 with platelet reactivity in patients with acute coronary syndrome treated with prasugrel or ticagrelor: The PCSK9-REACT study //International journal of cardiology. - 2017. -Т. 227. - С. 644-649.

113. Ruscica M. et al. Circulating levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and arterial stiffness in a large population sample:

data from the Brisighella Heart Study //Journal of the American Heart Association. - 2017. - T. 6. - №. 5. - C. e005764.

114. Han B. et al. Isolation and characterization of the circulating truncated form of PCSK9 //Journal of lipid research. - 2014. - T. 55. - №. 7. - C. 1505-1514.

115. Kataoka Y. et al. Mature proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, coronary atheroma burden, and vessel remodeling in heterozygous familial hypercholesterolemia //Journal of clinical lipidology. - 2017. - T. 11. - №. 2. - C. 413-421.

116. Yang S. H. et al. Plasma PCSK9 level is unrelated to blood pressure and not associated independently with carotid intima-media thickness in hypertensives //Hypertension Research. - 2016. - T. 39. - №. 8. - C. 598605.

117. Cheng J. M. et al. PCSK9 in relation to coronary plaque inflammation: results of the ATHEROREMO-IVUS study //Atherosclerosis. - 2016. - T. 248. - C. 117-122.

118. Wang W. et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 levels and aortic valve calcification: A prospective, cross sectional study //Journal of International Medical Research. - 2016. - T. 44. - №. 4. - C. 865-874.

119. Seidah N. G. et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003. - T. 100. - №. 3. - C. 928-933.

120. Zaid A. et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): hepatocyte-specific low-density lipoprotein receptor degradation and critical role in mouse liver regeneration //Hepatology. - 2008. - T. 48. -№. 2. - C. 646-654.

121. Ruscica M. et al. Liver fat accumulation is associated with circulating PCSK9 //Annals of medicine. - 2016. - T. 48. - №. 5. - C. 384-391.

122. Ferraz-Amaro I. et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in rheumatoid arthritis //Clinical and experimental rheumatology. - 2016. -Т. 34. - №. 6. - С. 1013-1019.

123. Филатова А. Ю. и др. Влияние аторвастатина и розувастатина на концентрацию PCSK9 в крови у статин-наивных пациентов с атеросклерозом //Российский кардиологический журнал. - 2019. - №. 5.

124. Whayne T. F. Defining the Role of PCSK9 Inhibitors in the Treatment of Hyperlipidemia //American Journal of Cardiovascular Drugs. - 2016. - Т. 16. - №. 2. - С. 83-92.

125. Kastelein J. J. P. et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia //European heart journal. - 2015. - Т. 36. - №. 43. - С. 2996-3003.

126. Robinson J. G. et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events //New England Journal of Medicine. - 2015. -Т. 372. - №. 16. - С. 1489-1499.

127. Cannon C. P. et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial //European heart journal. - 2015. - Т. 36. - №. 19. - С. 1186-1194.

128. Raal F. J. et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial //The Lancet. - 2015. -Т. 385. - №. 9965. - С. 331-340.

129. Raal F. J. et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial //The Lancet. - 2015. - Т. 385. - №. 9965. -

С. 341-350.

130. Koren M. J. et al. Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial //Circulation. - 2014. - Т. 129. - №. 2.

- С. 234-243.

131. Robinson J. G. et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate-or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial //Jama. - 2014. - Т. 311. - №. 18. - С. 1870-1883.

132. Sabatine M. S. et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease //New England Journal of Medicine. - 2017. - Т. 376. - №. 18. - С. 1713-1722.

133. Blom D. J. et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia //N Engl J Med. - 2014. - Т. 370. - С. 1809-1819.

134. Koren M. J. et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab //Journal of the American College of Cardiology. - 2014. - Т. 63. - №. 23.

- С. 2531-2540.

135. Karagiannis A. D. et al. Pleiotropic anti-atherosclerotic effects of PCSK9 inhibitors from molecular biology to clinical translation //Current atherosclerosis reports. - 2018. - Т. 20. - №. 4. - С. 1-13.

136. Ray K. K. et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol //New England Journal of Medicine. - 2020. - Т. 382. -№. 16. - С. 1507-1519.

137. Яхонтов Д. А., Звонкова А. В. Динамика течения и приверженности к лечению при консервативном и хирургическом лечении хронической ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии //Медицинский алфавит. - 2019. - Т. 1. - №. 3. - С. 34-38.

138. Гогниева Д. Г. и др. Проблема приверженности к лечению в общей медицинской практике //Kardiologia i Serdechno-Sosudistaya Khirurgia. - 2019. - Т. 12. - №. 6.

139. Ротарь О. П. и др. Приверженность к лечению и контроль артериальной гипертензии в рамках российской акции скрининга МММ19 //Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25. -№. 3.

140. Скирденко Ю. П., Николаев Н. А. Количественная оценка приверженности к лечению у больных фибрилляцией предсердий в условиях реальной клинической практики //Терапевтический архив. -2018. - Т. 90. - №. 1.

141. Деревянных Е. В., Яскевич Р. А. Возрастные особенности приверженности к лечению артериальной гипертонии среди медицинских работников крупной клинической больницы города Красноярска //Клиническая геронтология. - 2017. - Т. 23. - №. 9-10.

142. Miller N. H. et al. The multilevel compliance challenge: recommendations for a call to action: a statement for healthcare professionals //Circulation. -1997. - Т. 95. - №. 4. - С. 1085-1090.

143. Foy A. J., Filippone E. J. The case for intervention bias in the practice of medicine //The Yale journal of biology and medicine. - 2013. - Т. 86. -№. 2. - С. 271.

144. Fernandez F. Depression and its treatment in cardiac patients //Texas Heart Institute Journal. - 1993. - Т. 20. - №. 3. - С. 188.

145. Hare D. L. et al. Depression and cardiovascular disease: a clinical review //European heart journal. - 2014. - Т. 35. - №. 21. - С. 1365-1372.

146. Jaarsma T. et al. Depression and the usefulness of a disease management program in heart failure: insights from the COACH (Coordinating study evaluating Outcomes of Advising and Counseling in Heart failure) study //Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Т. 55. - №. 17.

- C. 1837-1843.

147. Agarwala A., Kohli P., Virani S. S. Popular Media and Cardiovascular Medicine:"with Great Power There Must Also Come Great Responsibility" //Current atherosclerosis reports. - 2019. - T. 21. - №. 11.

- C.1-7.

148. Nissen S. E. Statin denial: an internet-driven cult with deadly consequences //Annals of internal medicine. - 2017. - T. 167. - №. 4. - C. 281-282.

149. Khan S., Holbrook A., Shah B. R. Does Googling lead to statin intolerance? //International journal of cardiology. - 2018. - T. 262. - C. 25-27.

150. Tobert J. A., Newman C. B. The nocebo effect in the context of statin intolerance //Journal of clinical lipidology. - 2016. - T. 10. - №. 4. - C. 739-747.

151. Morisky D. E. et al. Predictive validity of a medication adherence measure in an outpatient setting //The journal of clinical hypertension. - 2008. - T. 10. - №. 5. - C. 348-354.

152. Tommelein E. et al. Accuracy of the Medication Adherence Report Scale (MARS-5) as a quantitative measure of adherence to inhalation medication in patients with COPD //Annals of Pharmacotherapy. - 2014. - T. 48. -№. 5. - C. 589-595.

153. Rosenson R. S. et al. Hyperviscosity syndrome in a hypercholesterolemic patient with primary biliary cirrhosis //Gastroenterology. - 1990. - T. 98. -№. 5. - C. 1351-1357.

154. Joven J. et al. Abnormalities of lipoprotein metabolism in patients with the nephrotic syndrome //New England Journal of Medicine. - 1990. - T. 323.

- №. 9. - C. 579-584.

155. Yamauchi A. et al. Oncotic pressure regulates gene transcriptions of albumin and apolipoprotein B in cultured rat hepatoma cells //American

Journal of Physiology-Cell Physiology. - 1992. - T. 263. - №. 2. - C. C397-C404.

156. Wakabayashi I. Comparison of the relationships of alcohol intake with atherosclerotic risk factors in men with and without diabetes mellitus //Alcohol and alcoholism. - 2011. - T. 46. - №. 3. - C. 301-307.

157. Park H., Kim K. Association of alcohol consumption with lipid profile in hypertensive men //Alcohol and Alcoholism. - 2012. - T. 47. - №. 3. - C. 282-287.

158. World Health Organization et al. International guide for monitoring alcohol consumption and related harm. - World Health Organization, 2000. - №. WH0/MSD/MSB/00.4.

159. Lobo R. A. et al. Plasma lipids and desogestrel and ethinyl estradiol: a meta-analysis //Fertility and sterility. - 1996. - T. 65. - №. 6. - C. 11001109.

160. Binder E. F. et al. Effects of hormone replacement therapy on serum lipids in elderly women: a randomized, placebo-controlled trial //Annals of internal medicine. - 2001. - T. 134. - №. 9_Part_1. - C. 754-760.

161. Tsiodras S. et al. The HIV-1/HAART associated metabolic syndrome-novel adipokines, molecular associations and therapeutic implications //Journal of Infection. - 2010. - T. 61. - №. 2. - C. 101-113.

162. Manttari M. et al. Antihypertensive therapy in dyslipidemic men: effects on coronary heart disease incidence and total mortality //Hypertension. -1995. - T. 25. - №. 1. - C. 47-52.

163. Giallauria F., Vigorito C. Association of diet, exercise, and smoking modification with risk of early cardiovascular events after acute coronary syndromes //Monaldi archives for chest disease. - 2010. - T. 74. - №. 1. -C. 44-46.

164. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. - 2000.

165. Mancia G. et al. 2013 ESH/ESC practice guidelines for the management of arterial hypertension: ESH-ESC the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) //Blood pressure. - 2014. -Т. 23. - №. 1. - С. 3-16.

166. Дедов И. И. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом //Сахарный диабет. - 2017. -№. 1S.

167. Levey A. S., Stevens L. A. Estimating GFR using the CKD epidemiology collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions //American journal of kidney diseases: the official journal of the National Kidney Foundation. - 2010. - Т. 55. - №. 4. - С. 622.

168. Levin A. et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease //Kidney international supplements. - 2013. - Т. 3. - №. 1. - С. 1-150.

169. Serban M. C. et al. Statin intolerance and risk of coronary heart events and all-cause mortality following myocardial infarction //Journal of the American College of Cardiology. - 2017. - Т. 69. - №. 11. - С. 13861395.

170. Chapman M. J. et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management //European heart journal. - 2011.

- Т. 32. - №. 11. - С. 1345-1361.

171. Niebauer J. et al. Long-term effects of outpatient cardiac rehabilitation in Austria: a nationwide registry //Wiener Klinische Wochenschrift. - 2014.

- Т. 126. - №. 5. - С. 148-155.

172. Task Force Members et al. 2013 ESC guidelines on the management of

stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology //European heart journal. - 2013. - Т. 34. - №. 38. - С. 2949-3003.

173. Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 №1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора»

174. Национальные рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов по количественной оценке приверженности к лечению. - М., 2017. - 24 с.

Унижаемые коллеги! Просим очистить Нас па вопросы предлагаемой анонимной анкеты, посвященной проблеме недостаточного снижении ХС -ЛИНИ у нацистов высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в рамках первичной и вторичной профилактики,

1. Наши специальность:

Кардиолог Терапевт

Врач общей практики С Невролог

Друтя специальность_

2. Стаж puftoiui но специальности

Менее 3 лет От 3 до 5 лег От 5 до 10 лет Более 10 лет

3. Вы работаете н

Стационаре 11оликлинике

4. Ни работаете в медицинской организации:

Федеральной I 'ородско и/районной С Сельской Частной

5. Наш иол

Женщина Мужчина

6. Как часто Ны назначаете статны нацистам с и тем и ческой болонью сердца

Всем пациентам Большей части пациентов 11риблизительно половине пациентов Отдельным пациентам

7. Какой целевой уровень XC-J1IIIIII необходимо Достигать у нацисток с высоким риском ССЗ на основании Российских клинических рекомендаций

I <1,5 ммоль/л L <1.8 ммоль/л < 2,5 ммоль/л L <3.0 ммоль/л

С Другой целевой уровень_

К. Каком целевой уровень XC-J1IIIIII необходимо .iocihi ап> у маимемпш с очень высоким рнск'ом ССЗ на оснонании Российских клинических рекомендации

¡ < 1,5 ммоль/л ! <1,8 ммоль/л Г < 2,5 ммоль/л < 3,0 ммоль/л L Другой целевой уровень_

9. Какое влияние на концентрации) ХСЧ IIIIII I оказывает диета с ограничением алкоголя и легкоусвояемых углеводов (но литературным данным):

Концентрация ХС-ЛПНП увеличивается I Концентрация ХС-ЛПНП уменьшается I Концентрация ХС-ЛПНП не и »меняется

10. Какие нежелательные явлении на фоне лечении оашнами иынуждали Rae отменять это лечение?

Слабость/болн и мышцах I Повышение ACT, АЛТ, КФК выше референсных значений L Повышение ACT, АЛТ, более чем в 3 pa ja и/или КФК более чем в 4 paia L Я не шмечал(а) никаких нежелательных реакций L Другое _

11. Сообщали ли Им (penopiпровали) о нежелательных инленних на патинах в юсорганы та всю свою клиническую нракшку?

Никогда не оформлял I рат Г 2-3 рача L 4 К) рат L Более 10 рат

12. Ii каких случаях Вы не натначаеге статны из-за опасения ратвишя нежелательных реакций в виде:

I Заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы Г Заболеваний почек, мочевыводящих путей, внутренних половых органов

Сахарного диабета 2 типа Г Повышения ACT, АЛТ, КФК выше референсных значений Другое _

13. Какие патины и дозы Вы чаше всего назначаете в своей повседневной практике у пациентам, которым необходима вторичная профилактика ССЗ

□ Аторвастатнн 10/20 мг I Аторвастатнн 40/80 мг I Розувастатин 10/15 мг Рочуваетатнн 20 мг П Рочувастатин 40 мг i I Питавастанш I или 2 мг U Питавастатин 4 мг П Симвастатин 10 или 20 мг П Другие_

14. Как часто приходи!см усиливать Iинолнпндемичсскую н'рашно папистам, при вюричиой профилактике СО

Веем пациентам Полыней части пациентов Приблизительно половине пациентов Отдельным пациентам Никогда

15. Считаете ли Вы необходимым убеждам. нацистов в необходимости приема статинов

I Да П Нет

16. Какую ораш ню убеждении нацистов Вы предпочитаете

□ 11апугать

I Объяснить, почему необходим прием

I Сослаться на мировую нракшку (клинические рекомендации)

□ I !а убеждение не хватает времени

17. Как часто в Вашей практике пациенты принимаю! назначенную Вами шно-лннилсмическую терапию

I Все пациенты I Большая часть пациентов I Приблизительно половина пациентов I Менее половины пациен тов

□ Отдельные пациенты

18. Как часто в Вашей нракзикс пациенты соблюдают рекомендации выполнении лабораюриых обследований и повторных консультации

I Все пациенты I Большая часть пациентов 3 Приблизительно половина пациентов 1 Менее половины пациентов I Отдельные пациенты

14. Как бы Вы оценили влииннс экономических факюров на приверженность к лекаре I венной терапии статинами

I Сильное _) Среднее I Низкое

2(1. Ранжируй 1е в порядке значимости факюры, влияющие на соблюдение нацистами рекомендации но приему лекаро венных препара тов

I Стоимость

и Страна/фирма - производитель ~1 Возможность льготного получения I Удобство льготного получения J Удобство приема

~1 Понимание пациентом важности приема 1 Мнение окружающих I Друюе_

Анкета для врачей (инструкция)

Уважаемые коллеги! Данное анкетирование проводится с целью выявления факторов, влияющих на эффективность гиполипидемической терапии в РФ. В анкете представлена социологическую часть - Ваши специальность, стаж работы по специальности, место работы, тип медицинской организации и пол. Также в анкете указаны вопросы, ответы на которые характеризуют, насколько Вы в своей клинической практике придерживаетесь клинических рекомендаций, насколько большим арсеналом лекарственных препаратов и их дозировок пользуетесь, а также для получения информации, какие факторы, влияющие на приверженность, Вы считаете актуальными.

Ряд вопросов, указанных в анкете предполагал выбор только одного из вариантов ответов, а на другие вопросы допускается выбор нескольких вариантов ответов. Вопрос с просьбой провести ранжирование факторов предполагает провести нумерацию, начиная от 1 (единицы) в порядке уменьшения значимости. При этом ответ 1 (единица) предполагает самый значимый для Вас фактор, а 2 и последующие значения все менее и менее значимые в данный момент, по Вашему мнению. Допускается установление одинакового ранга для нескольких факторов. Также допускается пропуск ответа на любой из вопросов, кроме вопросов о специальности и стаже работы. Пропуск ответы на все вопросы сразу, кроме вопросов о специальности и/или стаже работы также не допускается.

1. Как часто Вы выпиваете порцию напитка, содержащего алкоголь?

О баллов никогда; 1 балл - рат в месяц или реже; 2 балла - 2-4 рата в МЕСЯЦ: 3 балла -2-3 рата в НЕДЕЛЮ: 4 балла - 4 или и более рат в неделю.

2. Сколько стандартных порции напитков, содержащих алкоголь. Вы выпиваете в типичный день, когда пьете?

О баллов - 1 или 2 порции. 1 балл 3-4 порции: 2 балла - 5 или 6 порций: 3 балла - 7, 8 или 9 порций: 4 балла - 10 или более порций.

3. Как часто Вы за одни случай выпиваете шесть или более порций?

0 баллов никогда: 1 балл - менее 1 рата в месяц: 2 балла - ежемесячно; 3 балла ■ еженедельно: 4 балла ежедневно или почти ежедневно.

4. Как часто та последний год у Вас бывало, что Вы не могли остановиться, начав пить?

0 баллов никогда; 1 балл менее I рата в месяц; 2 балла - ежемесячно; 3 балла -еженедельно; 4 балла ежедневно или почти ежедневно.

5. Как часто та последний год ит-за выпивки Вы не делали того, что от Вас обычно ожидалось?

0 баллов никогда; 1 балл - менее 1 рата в месяц: 2 балла - ежемесячно: 3 балла -еженедельно; 4 балла - ежедневно или почти ежедневно.

6. Как часто та последний год Вам необходимо было выпить с утра, чтобы прийти в себя после того, как вы много пили накануне?

0 баллов никогда; 1 балл - менее I рата в месяц: 2 балла - ежемесячно; 3 балла ■ еженедельно: 4 балла ежедневно или почти ежедневно.

7. Как часто та последний год у Вас было чувство вины или угрызений совести после выпивки?

О баллов никогда; 1 балл - менее 1 раза в месяц; 2 балла - ежемесячно; 3 балла ■ еженедельно: 4 балла ежедневно или почти ежедневно.

8. Как часто за последний год Вы не могли вспомнить, что было накануне вечером, из-за того, что Вы выпивали?

0 баллов никогда; 1 балл менее I раза в месяц; 2 балла - ежемесячно; 3 балла -еженедельно; 4 балла ежедневно или почти ежедневно.

9. Получали ли Вы или кто-нибуль другой травму в результате того, что Вы выпивали?

0 баллов нет. никогда: 2 балла да. но не в прошлом году; 4 балла - да. в течение прошедшего года.

10. Случалось ли. что Ваш родственник, друг, врач или какой-либо другой медицинский работник высказывали озабоченность по поводу Вашего употребления алкоголя или предлагали Вам пить меньше?

0 баллов нет. никогда; 2 балла да. но не в прошлом году; 4 балла - да, в течение прошедшего год.