Оценка эффективности и безопасности кардиоселективных бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Гурова, Анна Юрьевна

• Гурова, Анна Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гурова, Анна Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Патогенетическая взаимосвязь ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни лёгких.

1.2. Особенности выбора и трудности терапии бета-адреноблокаторами у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью лёгких.

1.3. Фармакогенетическое тестирование в оценке эффективности и безопасности бета-адреноблокаторов.

1.4. Возможности и значение определения гиперреактивности бронхов у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности и безопасности кардиоселективных бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких»

Актуальность исследования. Повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии - первоочередная задача современного здравоохранения. Однако зачастую это сопряжено с определенными трудностями, которые определяются различными факторами. В частности, наличие коморбидной патологии существенно затрудняет проведение полноценной адекватной фармакотерапии каждого заболевания [38,43,83].

Чрезвычайно большое медико-социальное значение как в мире, так и в нашей стране имеют заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем, что определяется высоким уровнем заболеваемости, инвалидности и смертности. Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ИБС и ХОБЛ в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет 6065% и число больных продолжает расти [20,38,43,65].

Бета-адреноблокаторы (БАБ) - широко используемый класс лекарственных средств (ЛС), имеющий большую доказательную базу и относящийся к лекарственным средствам, способным влиять на прогноз у разных категорий больных: и при ишемической болезни сердца (ИБС), и после острого инфаркта миокарда (ИМ), при артериальной гипертонии (АГ), при хронической сердечной недостаточности (ХСН) [15,86]. Однако имеются данные, что в реальной практике БАБ используются недостаточно адекватно, чтобы можно было рассчитывать на существенное влияние на прогноз [10,38].

Благоприятные эффекты БАБ доказаны также и у больных при заболеваниях лёгких. Получены данные, свидетельствующие о том, что БАБ при длительном приёме улучшают выживаемость и снижают риск развития обострений у различных категорий пациентов с ХОБЛ. В ряде исследований на репрезентативных группах больных показано, что применение кардиоселективных БАБ ассоциировано со снижением смертности у пациентов с ХОБЛ, перенесших острый инфаркт миокарда или крупное кардиоваскулярное хирургическое вмешательство [67,76]. Соответственно, БАБ за счёт своего основного действия могут снижать повышенную адренергическую активность, имеющуюся при ХОБЛ [126]. Таким образом, БАБ - класс лекарственных средств, применение которого патогенетически оправдано у больных ХОБЛ с сердечно-сосудистой патологией.

Применение БАБ III поколения с вазодилатирующими свойствами -высокоселективного небиволола, обладающего модуляцией синтеза оксида азота эндотелием сосудов, может быть терапией выбора в лечении ИБС у больных с кардиопульмональной патологией [7,16,17].

Представляется актуальным проведение фармакоэпидемиологического анализа с определением структуры назначения БАБ, исследованием приверженности к лечению БАБ, а также проведение проспективного исследования безопасности и эффективности высокоселективного БАБ небиволола, влияния его на качество жизни у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ 1-1У стадии.

Цель исследования: оптимизация фармакотерапии кардиоселективным бета-адреноблокатором небивололом больных ИБС в сочетании с ХОБЛ 1-1У стадии на основе изучения его фармакодинамических эффектов и данных фармакогенетического тестирования.

Для достижения данной цели сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить структуру назначения БАБ и приверженность к лечению на послегоспитальном этапе у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ по данным ретроспективного анализа историй болезни пульмонологического и кардиологического отделений терапевтического стационара за 5 лет.

2. Изучить фармакодинамические эффекты небиволола и его влияние на параметры бронхиальной проходимости, лёгочного газообмена, показатели качества жизни у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ.

3. Провести фармакогенетическое тестирование и оценить частоту носительства аллельного варианта СУР2Э6*4 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, принимающих кардиоселективный БАБ небиволол.

4. Провести сопоставительный анализ эффективности и переносимости небиволола с наличием различных генотипов по полиморфному маркеру G1846А гена CYP 2D6 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ.

5. Оценить возможности применения метахолинового теста у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии в широкой клинической практике для контроля безопасности БАБ.

Научная новизна

Впервые у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии проведена комплексная оценка фармакодинамических эффектов небиволола на основе данных фармакоэпидемиологического, клинико-инструментального и фармакогенетического исследований.

Впервые в условиях реальной клинической практики у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ, принимающих БАБ небиволол, проведено фармакогенетическое тестирование с оценкой частоты носительства аллельного варианта CYP2D6*4.

Впервые показано, что эффективность и безопасность небиволола не зависит от особенностей генетического полиморфизма CYP2D6. Практическая значимость

В исследовании было продемонстрировано, что назначение целевых доз небиволола больным ИБС в сочетании с ХОБЛ с различной стадией тяжести безопасно в отношении параметров лёгочного газообмена на фоне максимально переносимой нагрузки.

Результаты исследования показали, что нет взаимосвязей между частотой возникновения побочных эффектов, достижением целевых доз и особенностями генетического полиморфизма CYP 2D6 у больных с сочетанием ИБС и ХОБЛ, в частности носительством «медленного» аллеля G1846А.

Показано также, что возможности применения метахолинового теста для контроля безопасности БАБ у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ I-IV стадии в широкой клинической практике имеют существенные ограничения, в первую очередь из-за наличия противопоказаний к его проведению. Положения, выносимые на защиту:

1. Пациенты с сочетанием ИБС и ХОБЛ в широкой клинической практике в условиях амбулаторно-поликлинического звена не получают адекватную терапию БАБ.

2. У пациентов с сочетанием ИБС и ХОБЛ 1-1V стадии назначение небиволола не влияет на параметры лёгочного газообмена, не ухудшает толерантность к физической нагрузке и улучшает качество жизни.

3. Наличие «медленного» аллельного варианта гена СУР 206 не снижает эффективность небиволола и не влияет на частоту возникновения побочных эффектов.

База проведения исследования

Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, клиника госпитальной терапии им. А. А. Остроумова ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, клиника кардиологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Метахолиновый тест проводился в лаборатории функциональной диагностики и ультразвуковых методов исследования (зав. - к.м.н. Черняк А. В.) НИИ Пульмонологии ФМБА.

Фармакогенетическое исследование проводилось в отделе персонализированной медицины и фармакогенетики (зав. - д.м.н., профессор Сычев Д.А.) Центра клинической фармакологии ФГУБ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гурова, Анна Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Частота сочетания ИБС и ХОБЛ среди пациентов кардиологического и пульмонологического отделений терапевтического стационара по данным ретроспективного анализа историй болезни за 5 лет составила 36%.

2. У пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ частота назначения БАБ составляет 76% в стационаре в сочетании с низкой приверженностью больных к приёму БАБ на послегоспитальном этапе: 46% пациентов после выписки из стационара перестали принимать БАБ. В структуре назначаемых БАБ преобладают бисопролол (39%), метопролола тартрат (22,5%), бетаксолол (16%), метопролола сукцинат (13%), небиволол (9,5%). Дозы назначаемых БАБ не достигали целевых значений и составили 4,2±1,2; 89,6±29,1; 9,2±1,9; 42,7±20,9; 3,7±1,3 мг/сут. соответственно.

3. Кардиоселективный БАБ небиволол в средне-суточной дозе 4,07±1,06 мг при максимально переносимой нагрузке у пациентов с различной тяжестью течения ХОБЛ не оказывает негативного влияния на бронхиальную проходимость и не снижает толерантность к физической нагрузке. ОФВі у пациентов с ХОБЛ І-ІУ ст. составил 2,09±0,98 л до приёма небиволола и 2,59±1,14 л через 3 мес. приёма небиволола (р>0,05); у пациентов с ХОБЛ III ст. - 2,72±0,53 и 3,17±0,64 л соответственно (р>0,05); у пациентов с ХОБЛ ІІІ-ІУ ст. - 1,2±0,48 и 1,16±0,45 л соответственно (р>0,05). У02реак У пациентов с ХОБЛ І-ІУ ст. составил до приёма небиволола 15,8±4,28 мл/кг/мин и 14,78±4,88 мл/кг/мин через 3 мес. приёма (р>0,05); у пациентов с ХОБЛ І-ІІ ст. - 18,08±3,14 и 16,78±3,66 мл/кг/мин соответственно (р>0,05); у пациентов с ХОБЛ ІІІ-ІУ ст. - 12,77±3,81 и 10,79±4,92 мл/кг/мин соответственно (р>0,05). Небиволол улучшает качество жизни по шкале интенсивности боли и суммарной шкале общего показателя физического здоровья опросника БР-Зб, а также по шкалам «активность», «влияние» и «итог» респираторного опросника БСЯС^ (р<0,05).

4. У обследованных больных ИБС в сочетании с ХОБЛ носительство генотипа 1846вА гена СУР2Э6 выявлено в 32,7% случаев, носительство генотипа

184600 гена СУР206 - в 67,3%. Не выявлено взаимосвязей между наличием генотипа 1846СА гена СУР 2Б6 у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ и тяжестью течения ИБС и ХОБЛ.

5. Носительство генотипа 1846СА гена СУР 2В6 не влияет на целевые дозы небиволола и частоту возникновения побочных эффектов у пациентов ИБС в сочетании с ХОБЛ.

6. Не выявлено взаимосвязи между параметрами лёгочного газообмена до назначения небиволола и через 3 месяца его приёма у пациентов с разной степенью гиперреактивности дыхательных путей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам ИБС в сочетании с ХОБЛ с любой степенью тяжести течения может быть назначен кардиоселективный БАБ небиволол в дозах от 2,5 до 7,5 мг/сут.

2. Применение кардиоселективного БАБ небиволола показано больным ИБС в сочетании с ХОБЛ независимо от генетического полиморфизма гена СУР2Б6

3. У больных ИБС в сочетании с ХОБЛ с разной степенью гиперреактивности дыхательных путей метахолиновый тест применять не целесообразно в силу наличия противопоказаний и ограничений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гурова, Анна Юрьевна, 2012 год

1. Абросимов, В.Н. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме / В.Н. Абросимов, В.Г. Порядин // Тер. арх. 1994-№11. —С.60-64.

2. Авдеева Е. В., Ковальская Е. А., Вострикова О.Г. Факторы риска ИБС и показатели липидного обмена при кардиореспираторных заболеваниях. Клиническая медицина. М. 2000. - с. 156.

3. Адо А. Д., Федосеева В. Н., Камышева В. А. О взаимодействии нейромедиаторных и иммунных рецепторов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. М., 1999. - № 1. - С. 4-6.

4. Акмаев, И.Г. Нейроиммуноэндокринология: Факты и гипотезы / И.Г. Акмаев //Проб, эндокрин.-1997.-№ 1 .-С.3-9.

5. Баранов В. Л., Куренкова И. Г., Казанцев В. А. Даритонов М. А. Исследование функции внешнего дыхания. СПб.:Элби-СПб., 2002-302.

6. Бабанов С. А. Роль табакокурения в развитии ХНЗЛ. Здравоохранение Российской Федерации-2002.-№1,с.53-55.

7. Беленков Ю. Н. Лечение ИБС, старые традиции и новые тенденции. Терапевтический архив.-2005.-Т.77, №9.-с.5.-8.

8. Белоусов Ю.Б. Макеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Глава 14. Лекарственные средства, применяемые при бронхообсруктивных заболеваниях легких 2004г.

9. Беляков И.М. Иммунная система слизистых / И.М. Беляков // Иммунология 1997. №4. - С.7-13.

10. Бирюкова Л.А. Факторы, определяющие приверженность к лечению больныхишемической болезнью сердца: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л. А. Бирюкова. Астрахань. 2009. - 22 с.

11. Василькова Т., Попова Т.Медведева И. Метаболический синдром и бронхообструкция — две составляющие системного воспаления // Врач. 2008. №8, 19-21.

12. Вахрушев Я. М., Ермаков Г. И., Шараев П. Н. Оценка метаболизма основного вещества соединительной ткани при хронической обструктивной болезни легких // Тер. архив. 2006. 78 (3), 13-16.

13. Герасимов А.Н. Медицинская статистика: учебное пособие. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007.

14. Деев И.А. Гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме: основы патогенеза / И.А. Деев, И.В. Петрова, Е.Г. Кармалита, Ф.И. Петровский, JI.M. Огородова // Бюллетень сибирской медицины. — 2002. №4. — С. 65-74.

15. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. В сб. «Национальные клинические рекомендации». МЕДИ Экспо, 2009, с. 35-74.

16. Задионченко B.C., Щикота A.M., Погонченкова И.В. и др. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных хроническим легочным сердцем кардиоселективными ß-адреноблокаторами. Русский мед. журнал 2007; № 4: 285-289.

17. Зайко Н. Н., Быць Ю. В., Атаман А. В. Патологическая физиология. М.: МЕДпресс-информ. 2002. 453-477.

18. Калманова, E.H. Ингаляционные провокационные тесты в пульмонологической практике / E.H. Калманова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. № 3 - С. 34-37.

19. Карпов Р.С, Дудко В.А., Кляшев С.М. Сердце легкие: Патогенез, клиника, функциональная диагностика и лечение сочетанных форм ишемической болезни сердца и хронических обструктивных болезней легких. - Томск, 2004. - 500 с.

20. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. М.: Реафарм, 2003. - 244 с.

21. Крыжановский Г.Н. Нейроиммуннопатология / Г.Н. Крыжановский // Вестник РАМН.-1999.-N4.-C. 18-20.

22. Куличенко Т.В., Лукина О.Ф. Бронхопровокационное тестирование в педиатрической практике. Вопр. совр. пед. 2005; 4: 43-49.

23. Миронов Г. Е., Кривошапкина 3. Н., Величковский Б. Т. Изменения функционального состояния печени в течение хронического обструктивного бронхита // Вестник Российской академии медицинских наук. 2004. 3, 13-16.

24. Миронов М. Б., Шепеленко А. Ф., Сидоров Ю. А. ХОБЛ и сочетанная кардиологическая патология // Лечащий Врач. 2006. № 8, 22-26.

25. Овчаренко С. И., Литвинова И. В., Маколкин В. И. Использование кардиоселективных (3-адреноблокаторов у пациентов с артериальной гипертонией и/или ИБС и сопутствующим бронхообструктивным синдромом. Терапевтический архив №9 2007.

26. Погорелов В.И. Кардиопульмональная взаимосвязь между ишемической болезнью сердца и хронической обструктивной болезнью лёгких. Терапия сочетанной патологии. / В.И. Погорелов // Экспериментальная клиническая медицина. 2009. - №3. -Q.il - 82.

27. Синопальников А.И. Применение ингаляционных бронхолитиков у больных хронической обструктивной болезнью лёгких с сочетанной сердечно сосудистой патологией. / А.И. Синопальников // Consilium medicum. - 2007. - №12. - С. 35 - 41.

28. Скипский И.М., Скипская Л.Г. Клинические эффекты (32-адреномиметиков. Клин .фармакол. и тер.-1995.-№4 с.83-87.

29. Стародубцев А.К., Максимов М.Л., Мочкин И.А. Эффективность фармакотерапии кардиоселективным b-адреноблокатором небивололом у больных хронической сердечной недостаточностью. Кардиоваск. тер. и проф. 2005; 4 (S22): 305.

30. Судаков О.В., Минаков Э.В Использование Р-блокаторов в гипотензивной терапии больных хроническими обструктивными болезнями лёгких. Журнал теоретической и практической медицины 2004; Том 2. № 1. 30-33.

31. Тепляков А.Т., Кузнецова А.В., Степачева Т.А. и др. Антиишемические и метаболические эффекты небиволола и метопролола CR/XL у больных постинфарктной дисфункцией сердца. Клин. мед. 2005; 83 (4): 56-8.

32. Федосеев Г. Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб: Медицинское информационное агентство.-1995.-с. 123-125.

33. Цветкова О. А. Диагностика, фармакотерапия и профилактика легочной гипертензии у больных с сочетанной патологией: хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца. Автореф. дис. . канд. докт. наук / Москва 2004.

34. Черняев A.JL, Гробова О.М., Самсонова М.В., Зашихин A.JI. Морфология и цитология бронхиальной астмы. В 2-х томном сборнике «Бронхиальная астма». Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, т. 1, с. 21.

35. Черняк, A.B. Бронхиальная гиперреактивность: механизм развития и ее изменение / A.B. Черняк, Т.Л.Пашкова// Бронхиальная астма /Под редакцией А.Г.Чучалина.-М.: Агар,1997.-Т.1.-С. 343-356.

36. Черняк, A.B. Гиперреактивность бронхов по ингаляционному тесту с гистамином у детей и подростков / A.B. Черняк, Б.П. Савельев, B.C. Реутова, И.С. Ширяева // Медицинский научный и учебно-методический журнал. -2001.-№5.-С. 121-146.

37. Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Архипов В.В., Бабак С.Л. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. М.: Литтера, 2004 -874.

38. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Часть I. ХОБЛ и поражения сердечнососудистой системы.//Русский медицинский журнал.2008, Т. 16, №2.

39. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких. М.: Атмосфера, 2003. 168.

40. Шаймеева Л. О. Роль метаболических нарушений у больных с хронической бронхиальной обструкцией // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2002. 3, 91-93.

41. Шварц Г.Я. Холинергические механизмы функционирования бронхолегочного аппарата и использование антихолинергических препаратов в фармакотерапии бронхообструктивного синдрома. В кн.: Бронхиальная астма. Под ред. А.Г. Чучалин М., 1997; 1: 135.

42. Шепеленко А. Ф., Миронов М. Б. Сидоров Ю. О. Комплексное лечение обострений хронической обструктивной болезни легких // Лечащий Врач. 2006. №8, 14-16.

43. Шилов А. М., Тарасенко О. Ф., Осия А. О. Особенности лечения ИБС в сочетании с ХОБЛ// Лечащий врач, 2009, №7, 44-48.

44. Шляхов У. И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология, избранные вопросы. 2001, № 2, 1-9.

45. Agusti A.G. (2005) Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / Proc. Am. Thorac.2005.Soc., 2(4): 367-370.

46. American Thoracic Society. ATS/ACCP Statement on Cardiopulmonary Exercise Testing. Amer J of Respir Crit Care Med. 2003; 167: 211 277.

47. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2010; 182: 598604.

48. Antonelli-Incalzi R., Fuso L., De Rosa M. etal. Co-morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease / Eur. Respir. J., 1997., 10(12): 2794-2800.

49. Barness, P.J. Neuropeptides and asthma / P.J. Barness // Am. Rev. Respir. Dis.-1991.-Vol.143-P.28.

50. Barness, P.J. Neuropeptides in the respiratory tract. Part II / P.J. Barness, J.N. Baraniuc, M.G. Belvisi //Am.Rev.Respir.Dis.-1991.-Vol. 144. P. 1391-1399.

51. Boyd C.M., Darer J., Boult C. et al. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance /JAMA, 2005. 294(6): 716-724.

52. Breed J. G., Ciampricotti R., Tromp G. P. et al. Quality of life perception during antyhypertensive treatment: a comparative study of bisoprolol and enalapril. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. - №20. - P. 750-5.

53. Brekke P.H., Omland Т., Smith P., Soyseth V. Underdiagnosis of myocardial infarction in COPD Cardiac Infarction Injury Score (CIIS) in pations, hospitalized for COPD exacerbation. Respir. Med. 2008;102:1247-7.

54. Bristow M. Characterization of pi-adrenergic receptor selectivity of nebivolol and various (3-blockers in human myocardium // Am. J. Hypertens. — 2005. — 18 (Pt 2). — 51A-52A.

55. Borg GA. Psychophysical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc. 1982; 14: 377 381Bowman A.J., Chen C.P.L.-H., Ford G.A. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol // Br. J. Clin. Pharmac. — 1994. — 38.- 199-204.

56. Bowman AJ, Chen CPL-H, Ford GA. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br. J. Clin. Pharmac. 38, 199-204 (1994).

57. Cain, H. Bronchoprovocation Testing / H. Cain // Clinics in Chest Medicine 2001. Vol.22. -P.651-659.

58. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B., et al. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH study results. Thorax 2010;65:719-25.

59. Celli B.R., Cote C.G., Marin J.M. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease /N. Engl. J. Med., 2004. 350(10): 1005-1012.

60. Celli BR, Barnes PJ. Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007; 29: 1224-38.

61. Chatterjee SS. The cardioselective and hypotensive effects of bisoprolol in hypertensive asthmatics.// J. Cardiovasc. Pharmacol. -1986. №8. -P.74-77.

62. Chen J, Radford MJ, Wang Y, Marciniak TA, Krumholz HM. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol 2001;37:1950-1956.

63. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care// Thorax. 2004. - Vol. 59, suppl 1. - P. 1-232.

64. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1995. — 274. — 1067-1071.

65. Croog S. H., Elias M. F., Colton T., Baume R. M. et al. Effects of antihypertensive medications on quality of life in elderly hypertensive women. // Am. J. Hypertens. 1994. - №7. - P. 329-339.

66. Dal Negro R. Pulmonary effects of nebivolol. Therapeutic advances in cardiovascular disease. 2009 Aug;3(4):329-34.75. de Boer RA, Voorsl AA, van Veldhuisen DJ. Nebivolol: third-generation b-blockade. Exp Opin Pharmacother 2007; 8 (10): 1539-550.

67. Dranseld MT, Rowe SM, Johnson JE, Bailey WC, Gerald LB. Use of beta blockers and the risk of death in hospitalised patients with acute exacerbations of COPD. Thorax 2008;63:301-305.

68. Engström G., Hedblad B., Valind S., JanzonL. Increased incidence of myocardial infarction and stroke in hypertensive men with reduced lung function / J. Hypertens., 2001.19(2): 295-301.

69. Frans H. Rutten. ß-Blockers May Reduce Mortality and Risk of Exacerbations in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease// Arch Intern Med. 2010;170(10):880-887.

70. Gibbons et al. ACC/AHA Guidelines Update for Exercise Testing 2002 American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2002; 106: 1883 -1892.

71. Gielen W., Cleophas T.J., Agrawal R. Nebivolol. A review of its clinical and pharmacological characteristics // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. — 44. -344-357.

72. Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011. COPD and comorbidities.- p.48

73. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:489-497.

74. Gu Z., Robinson R.A., Cai L. et al. Metabolism study of 14C-nebivolol in humans with different CYP2D6 genotypes (abstract). AAPS PharmSci. 5, T3362, 2003.

75. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The task force of the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27: 1334-8.

76. Hanneke J. van der Woude, MD, PhD; Johan Zaagsma, PhD; Dirkje S. Postma, MD, PhD; Trea H. Winter; Marinus van Hülst, MSc, PharmD; René Aalbers, MD, PhD Detrimental Effects of Beta-Blockers in COPD CHEST. 2005; 127(3):818-824.

77. Haselden, B.M. Kay AB, Larche M. Peptide-mediated immune responses in specific immunotherapy / B.M. Haselden, A.B. Kay, M.Larche // Int. Arch. Allergy Immunol.-2000.-Vol.122.-№4.-P.229-237.

78. Holguin F., Folch E., Redd S.C., Mannino D.M. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001 /Chest, 2005. 128(4): 2005-2011.

79. Huang J, Chuang SK, Cheng CL et al. Pharmacokinetics of metoprolol enantiomers in Chinese subjects of major CYP2D6 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 1999;65 (4):402^07.

80. Huiart L., Ernst P., Suissa S. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD //Chest.—2005,—Vol. 128,—P. 2640-2646.

81. Ignarro L.J. Experimental evidences of nitric oxide-dependent vasodilatory activity of nebivolol, a third-generation (3-blocker // Blood Pressure. — 2004. — 13 (SI). —3-17.

82. Janssens WJ, Snoeck E. Pharmacology and pharmacokinetics of nebivolol. Symposium on endothelium in hypertension. New Therapeutic Trends. 1,1013 (1997).

83. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM. The St George's Respiratory Questionnaire. Respir Med. 1991;85 Suppl B:25-31.

84. Johnston A.K, Mannino D.M., Hagan G.W., Davis K. J., Kiri V. A. Relationship between lung function impairment and incidence of recurrence of cardiovascular events in a middle-aged cohort. Thorax 2008;63:599-65.

85. Kannel W, Kannel C, Paffenbarger R, Cupples A. Am HeartJ 1987; 113: 1489-94

86. Keteyian SJ, Brawner CA, Ehrman JK et al. Reproducibility of peak oxygen uptake and other cardiopulmonary exercise parameters: implications for clinical trials and clinical practice. Chest. 2010;138(4):950-5.

87. Kirchheiner J, Heesch C, Bauer S et al. Impact of the ultrarapid metabolizer genotype of cytochrome P450 2D6 on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2004;76 (4):302-312.

88. Koytchev R, Aiken RG, Vlahov V et al. Influence of the cytochrome P450 2D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol. Eur J Clin Pharmacol. 1998;54 (6):469-474.

89. Kuroedov A, Cosentino F, Luscher TF. Pharmacological mechanisms of clinically favorable properties of a selective (31 -adrenoceptor antagonist, nebivolol. Cardiovasc. Drug Rev. 22, 155-168 (2004).

90. Laitinen, A. Mucosal inflammation and bronchial hyperreactivity/ A. La-itinen // Eur. Respir. J.-1988.-№l.-P.488-489.

91. Lange P., Mogelvang R., Marott J.L., Vestbo J., Jensen J.S. Caediovascular morbidity in COPD: a study of the general population. COPD 2010;7:5-10.

92. Lindamood C, Ortiz S, Shaw A, Rackley R, Gorski JC. Effects of commonly administered agents and genetics on nebivolol pharmacokinetics: drug-drug interaction studies. Journal of clinical pharmacology. 2011 Apr;51(4):575-85.

93. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J et al. Expert consensus document on ^-adrenergic receptor blockers. Eur. Heart J. 25, 1341-1362 (2004).

94. Louis, E. Increased frequency of bronchial hyperresposiveness in patients with inflammatory bowel disease / E. Louis, R. Louis, V. Drionet al. // Allergy. -1995.-Vol. 50.-P.728-733.

95. Mannino D.M., Doherty D.E., Sonia BuistA. Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) classification of lung disease and mortality: findings from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study /Respir. Med., 2006., 100(1): 115-122.

96. Mannino D.M., Thorn D., SwensenA., HolguinF. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in COPD / Eur. Respir. J., 2008. 32(4): 962-969.

97. Mascarenhas J, Lourenco P, Lopes R, Azevedo A, Bettencourt P. Chronic obstructive pulmonary disease in heart failure: prevalence, therapeutic and prognostic implications. Am Heart J 2008;155:521-525.

98. Moen M.D., Wagstaff A.J. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure // Drugs. — 2006. — 66.- 1389-1409.

99. Myers J, Buchanan N, Walsh D, et al. Comparison of the ramp versus standard exercise protocols. J Am Coll Cardiol. 1991; 17: 1334 1342.

100. Nadel J.A, Jacoby DB, Tamaoki J, Borson D.B. Influenza infection causes airway hyperresponsiveness by decreasing enkephalinase. J Appl Physiol. 1988 Jun;64(6):2653-8.

101. Nadel, J.A. Autonomic regulation of airway smooth muscle / J.A. Nadel // Physiology and pharmocology of the airways.-1980.-P.217-25 8.

102. Naughton JP. Haider R. Methods of exercise testing. In: Naughton JP, Hellerstein HK, Mohler IC (eds.) Exercise Testing and Exercise Training in Coronary Heart Disease. Academic Press, New York. 1973; 88-91

103. Nozawa T, Taguchi M, Tahara K et al. Influence of CYP2D6 genotype on metoprolol plasma concentration and beta-adrenergic inhibition during long-term treatment: a comparison with bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;46 (5):713-720.

104. Nuttall SL, Routledge HC, Kendall MJ A comparison of the betal-selectivity of three beta 1-selective beta-blockers J Clin Pharm Ther 2003; 2 (3): 179-86.

105. Perry H. M., Hall W. D., Benz J. R., Bartels D. W. et al. Efficacy and safety of atenolol, enalapril and isradipine in elderly hypertensive women. // Am. J. Med. 1994. - №96 (1). P. 77-86.

106. Pattemore PK et al. The interrelationship among bronchial hyperresponsiveness, the diagnosis of asthma, and asthma symptoms. Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142: 549.

107. Pessina A.C. Metabolic effects and safety profile of nebivolol // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. — 38 (Suppl. 3). — 33-35.

108. Poirier L., Claroux J., Nadeau A. et al. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients // J. Hypertens.— 2001. — 19. — 1429-1435.

109. Rau T, Heide R, Bergmann K et al. Effect of the CYP 2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment. Pharmacogenetics. 2002; 12 (6):465-472.

110. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD003566.

111. Sakamaki F, Oya H, Nagaya N, Kyotani S, Satoh T, Nakanishi N. Higher prevalence of obstructive airway disease in patients with thoracic or abdominal aortic aneurysm. J Vase Surg 2002;36:35-^40.

112. Shaw A.A., Ziemniak J., Liu S. et al. Pharmacokinetic disposition of nebivolol in extensive and poor CYP2D6 metabolizers (abstract) // Clin. Pharmacol. Ther. — 2005. — 77. — 77.

113. Sin D.D., S.F. Man. COPD as risk fo cardiovascular morbidity and mortality. Proc. Arch. Thorax Soc. 2005. 2(1)8-11.

114. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: role of comorbidities /Eur Respir J., 2006; 28: 1245-1257.

115. Townley RG, Masahide Horiba. Airway hyperresponsiveness. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 2003, Volume 24, Issue 1, pp 85-109.

116. Uhlir O, Dvorak I, Gregor P et al. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double-blind controlled clinical trial. J. Card. Fail. 3, 271-276 (1997).

117. Van Nueten L, Dupont AG, Vertommen C, Goyvaerts H, Robertson JIS. A dose-response trial of nebivolol in essential hypertension. J. Hum. Hypertens. 11, 139-144(1997).

118. Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992; 30 (6): 473-483.

119. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, et al. Principles of exercise testing and interpretation, 3rd edition. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 1999.

120. Weber M. The role of the new ^-blockers in treating cardiovascular disease // Am. J. Hypertens. — 2005. — 18. — 169S-176.

121. Wuttke H, Rau T, Heide R, Bergmann K, Bohm M, Weil J, Werner D, Eschenhagen T. Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprololassociated adverse effects. Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct;72(4):429-347.

122. Yong RP., Hopkins RJ., Eaton TE. Forced expiratory volume in one second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes. /Eur Respir J., 2007; 30: 616-622.

123. Zineh I, Beitelshees AL, Gaedigk A et al. Pharmacokinetics and CYP2D6 genotypes do not predict metoprolol adverse events or efficacyinhypertension.ClinPharmacolTher.2004;76(6):536-544.

124. Протокол нагрузочного тестирования модифицированный NAUGHTON

125. Ступень Длительность, мин. Скорость, км/ч Угол наклона1 01:00 1,8 0,0°2 02:00 2,4 0,0°3 02:00 3,2 0.0°4 02:00 3,2 3,5°5 02:00 3,2 7,0°6 02:00 3,2 10,5°7 02:00 3,2 14,0°8 02:00 3,2 17,5°9 02:00 3,2 21,0°10 02:00 3,2 24,5°

126. Протокол нагрузочного тестирования модифицированный BRUCE

127. Ступень Длительность, мин. Скорость, км/ч Угол наклона1 03:00 2,7 10°2 03:00 4,0 12°3 03:00 5,4 14°4 03:00 6,7 16°5 03:00 8,0 18°6 03:00 8,8 20°7 03:00 9,6 22°

128. Протокол нагрузочного тестирования BRUCE

129. Ступень Длительность, мин. Скорость, км/ч Угол наклона1 03:00 2,7 0,0°2 03:00 2,7 5,0°j 03:00 2,7 10,0°4 03:00 4,0 12°5 03:00 5,4 14°6 03:00 6,7 16°7 03:00 8,0 18°8 03:00 8,8 20°9 03:00 9,6 22°

130. Шкала величины испытываемого усилия Борга

131. Нагрузка Баллы Усилие Одышка % макс. ЧСС во время нагрузочного теста1. Низкая 6 Нет 7 Очень-очень слабое 8 Очень-очень слабое 9 Очень слабое 10 Очень слабое

132. Довольно слабое Могу петь 50 60%

133. Умеренная 12 Довольно слабое

134. Близко к сильному Могу говорить 60 70%14 Близко к сильному

135. Высокая 15 Сильное Могу шептать 75 85%16 Сильное 17 Очень сильное 18 Очень сильное 19 Очень-очень сильное 20 Максимальное