Оценка эффективности применения левотироксина для коррекции метаболических показателей у больных с синдромом инсулинрезистентности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Средняков, Алексей Васильевич

• Средняков, Алексей Васильевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Средняков, Алексей Васильевич

Сокращения и обозначения, используемые в диссертации.3.

Введение.5.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.10.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ.36.

2.1 Методы исследования.36.

2.2Методика проведения исследования.46.

2.3 Характеристика обследованных больных.50.

2.4 Статистическая обработка данных.50.

ГЛАВА 3. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И ЕГО

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.52.

ГЛАВА 4. ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ

ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ.74.

ГЛАВА 5. ДИНАМИКА ГОРМОНАЛЬНЫХ

И ЛИПИДОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ ПАЦИЕНТОК С МС В ПОСТМЕНОПАУЗЕ НА ФОНЕ ПРОВОДИМОЙ ТЕРАПИИ.100.

Выводы.110.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности применения левотироксина для коррекции метаболических показателей у больных с синдромом инсулинрезистентности»

Актуальность темы исследования:

Основным направлением современной медицины является поиск начальных признаков заболевания, лечение клинических проявлений, воздействие на этиологические и патогенетические звенья патологии, а также симптоматическая коррекция, профилактика и лечение осложнений [Соколов Е.И. 2002, Чазова И.Е. 2004]. Своевременное вмешательство при помощи немедикаментозных и медикаментозных средств на ранних этапах заболевания способно значимо снизить инвалидизацию трудоспособного населения, что в конечном итоге ведет к оптимизации врачебной помощи на поликлиническом и госпитальном уровнях [Roccbini А.Р. 2000, Simonson D.C.1998]. Эпидемиологическому росту числа пациентов с сахарным диабетом (СД), который по данным ряда авторов, через 20 лет достигнет 10-ти процентного уровня в популяции [Балаболкин М.И. 2002, Amos А. 1997], предшествует значимый коморбидный фон. Более 90% пациентов с СД 2 типа страдают ожирением различных степеней [Bruzelli J., Purnell J. 1997]. В настоящее время отчетливо представляется связь развития СД, ожирения с формированием патологических «порочных кругов», приводящих к формированию нарушений регуляции АД, липидного обмена, системы свертывания и т.д. [Lapidus L., 1984, Stivens R., at al. 1998, Мычка В.Б., Чазова И.Е. 2004]. Полученные данные о наличии общих черт в развитии представленных патологий позволили Reaven в 1988г. объединить их в единую патологию: «Синдром X» или «метаболический синдром» (МС). В настоящее время понятие постоянных компонентов МС объединяет артериальную гипертонию (АГ), инсулинрезистентность, дислипидемию и ожирение. Дальнейший интерес к данной проблеме продиктован тем, что каждый компонент МС в отдельности способен резонировать неблагоприятное влияние других на разных ступенях взаимодействия: в комплексе МС является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений [Sunjyer F.Pi. at al. 1993, Fontaine К. At al. 1996, Willet W. At al. 1995]. Установленная жесткая взаимосвязь всех компонентов МС обусловливает необходимость своевременной коррекции каждой из составляющих частей, и в то же время определяет важность поиска средств и возможностей воздействия на все компоненты в целом. На настоящий момент признано, что наибольшей эффективностью обладают немедикаментозные методы коррекции МС [Doll R. At al. 1994, Puddey I.B. 1987], однако низкий уровень приверженности пациентов к выполнению рекомендаций резко ограничивает эффективность проводимых мероприятий. Кроме того, представляется крайне важным, что до сих пор не сформировано единых подходов к лечению данной группы пациентов. Предложенные многими авторами схемы и пути ведения таких больных в основном направлены на проведение симптоматической терапии, тогда как наиболее ранние этапы развития патологии требуют в большей степени патогенетического влияния, которое способствует не только коррекции состояния, но и восстановлению естественной регуляции обменных процессов. Таким образом, краеугольным камнем в разработке подходов к лечению компонентов метаболического синдрома и дальнейшего его прогрессирования в СД, является поиск фармакологических препаратов, способных одномоментно разрушать связь в цепи составляющих МС, с постепенным восстановлением нарушенного гомеостаза.

Цель исследования:

Оценить эффективности применения L-тироксина для коррекции метаболических показателей у больных с синдромом инсулинрезистентности.

Задачи исследования:

1. Определить особенности метаболических нарушений у женщин в постменопаузе с клиническими и лабораторными проявлениями МС.

2. Определить динамику антропометрических, липидологических и гормональных показателей на фоне применения левотироксина в низких дозах в дополнение к немедикаментозным методам коррекции.

3. Оценить возможное влияние сочетания немедикаментозных методов лечения с приемом левотироксина в дозе 25 мкг в течение 3 месяцев на качество жизни пациенток с МС в постменопаузе.

4. Оценить влияние Ь-тироксина на переносимость физических нагрузок и газообмена в условиях физического напряжения у пациенток данной группы.

5. Оценить эффективность и безопасность применения низких доз левотироксина в дополнение к немедикаментозным методам лечения у пациенток с МС

Научная новизна:

Проведена комплексная оценка различных клинических и биологических маркеров МС, с целью изучения путей метаболической коррекции звеньев патогенеза синдрома инсулинрезистентности с последующим определением возможности формирования нового терапевтического подхода к лечению данной группы пациенток препаратом, влияющим на активность обмена на тканевом, органном и системном уровнях.

Продемонстрировано выраженное снижение переносимости физических нагрузок у женщин в постменопаузе с клиникой МС на фоне максимального напряжения систем адаптации, что характеризует наличие хронического метаболического стресса в условиях тканевой гипоксии, обусловленной ожирением, инсулинрезистентностью на фоне гиперинсулинемии, АГ.

Оценена возможность влияния приема левотироксина на параметры переносимости физической нагрузки, показатели липидного и гормонального обменов, качество жизни пациенток с МС в периоде постменопаузы.

Практическая значимость:

Показано, что добавление низких доз левотироксина к немедикаментозным методам коррекции приводит к значимому улучшению качества жизни пациентов, снижению степени инсулинрезистентности, уменьшению степени выраженности дислипидемии. По результатам исследования отмечена необходимость проведения гиперинсулинемического эугликемического клампирования у пациенток со спорными результатами перорального нагрузочного теста толерантности к глюкозе с целью оценки истинной инсулинрезистентности. Продемонстрировано, что применение велоэргоспирометрического исследования позволяет более точно оценить степень функциональных нарушений и динамику их коррекции на фоне проводимой терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Применение левотироксина, как естественного катаболического агента, способствует улучшению или восстановлению углеводного и жирового обменов, снижению инсулинрезистентности, при этом тиреоидный статус сохраняется в рамках физиологической нормы.

2. Пациентки в постменопаузе с диагностированным МС характеризуются выраженным снижением переносимости физических нагрузок. Низкие дозы левотироксина способствуют повышению физической работоспособности и оптимизации энергообмена.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений городской клинической больницы № 70 г. Москвы.

Апробация работы.

Материалы работы доложены на совместном совещании сотрудников кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета и врачей городской клинической больницы № 70 г. Москвы 2 июля 2004г.

10

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Средняков, Алексей Васильевич

Выводы:

1. У пациенток в постменопаузе с метаболическим синдромом и доказанной инсулинрезистентностью в 10 % случаев диагностируется нарушение гликемии натощак; в 52 % случаев -нарушение толерантности к глюкозе; у 38 % пациентов выявлен сахарный диабет.

2. На фоне немедикаментозных методов лечения в сочетании с применением левотироксина в дозе 25 мкг в течение 3 месяцев, в 40 % случаев достигается полная нормализация углеводного обмена, снижение инсулинрезистентности.

3. Применение левотироксина в дозе 25 мкг., в течение 3 месяцев способствует достоверному снижению индекса массы тела с 36,2 до 33,7 кг/м", что соответствует потере, в среднем, 6 кг, индекса ОТ/ОБ с 0,94 до 0,91.

4. Дополнение немедикаментозных методов лечения приемом левотироксина в дозе 25 мкг в течение 3 месяцев ведет к достоверному повышению мощности переносимой нагрузки с оптимизацией активности газотранспортной системы.

5. Применение левотироксина с достижением значимого снижения массы тела на фоне умеренного ограничения диеты позволяет достичь достоверного роста качества жизни пациенток, оцененного по шкалам самочувствия, наличия нарушений в работе, социальной и личной жизни.

6. В течение 3-х месячного приема левотироксина в дозе 25 мкг происходит достоверное снижение уровня холестерина, триглицеридов.

7. Применение 25 мкг левотироксина в течение 3-х месяцев показало себя эффективным и безопасным дополнительным методом коррекции состояния инсулинорезистентности.

Практические рекомендации:

1. У пациенток с нормальными показателями углеводного обмена, при клинических признаках МС, целесообразно проведение эугликемического гиперинсулинемического клампирования для выявления истинной степени инсулинрезистентности.

2. С целью оценки степени выраженности тканевой гипоксии у пациентов данной категории, целесообразно проводить велоэргоспирометрическое исследование с мониторированием основных показателей газотранспорта.

3. С целью коррекции проявлений компонентов МС у женщин в постменопаузе к немедикаментозным методам лечения возможно дополнительно рекомендовать 25 мкг левотироксина при отсутствии противопоказаний.

4. Использование анкетирования в рутинной практике клинициста позволит оценить степень приверженности пациента к проводимой терапии, что позволить сделать проводимое лечение максимально эффективным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Средняков, Алексей Васильевич, 2005 год

1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. и др. // Метаболический сердечно-сосудистый синдром. Спб. Изд-во СПб ГМУ, 1999.

2. Андреенко Т.В. // Фибринолиз. Москва Изд-во Медицина, 1979. 99

3. Аронов Д. М. Новикова Н.К., Зволинская Е.Ю и др. Физические тренировки у больных с ИБС в сочетании с сахарным диабетом второго типа. Методические рекомендации. Москва Изд-во ГНИЦПММЗРФ, 1997.

4. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада X, 2000.-412с. 50

5. Беляков H.A., Мазуров В.И., Чубриева СБ. Лечение метаболического синдрома(частьП).// Эфферентная терапия 2000;6(3):4-12

6. Благосклонная Я.В. Красильникова Е.И. Бабенко А.Ю. Ожирение и его потенциальная роль в развитии метаболического синдрома. Лечение. //Врачебные ведомости 1999; 1 (17):34-36

7. Бутрова С. А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении //Лечащий врач.- 1999. № 7. - 32-36

8. Гинзбург М.М. Козупица Г.С. Ожирение. Дисбаланс энергии или дисбаланс нутриентов?//Проблемы эндокринологии, 1997; 5: 4750

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459с

10. Ю.Диденко В. А., Симонов Д. В. Особенности гипертонического сердца при артериальной гипертонии, сочетающейся с синдромом инсулинорезистентности //Клин. мед. 1999. - № 6. — С. 28-33

11. Дюк В. Обработка данных на ПК в примерах. СПб.: Питер, 1997

12. Заев А.П. Гемодинамические и гормонально-метаболические механизмы ограничения физической работоспособности при ИБСи некоторых эндокринных заболеваниях: Дис. д-ра. мед. наук.- М., 1994. -283 с

13. З.Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома Х//Кардиология, 1998; 6: 71-81

14. Н.Иванов В.П., Овсянников А.Г., Клюй И.Е. Особенности метаболических процессов при различных типах ожирения// Актуальные проблемы медицины и фармации: Материалы конференции. Курск: КГМУ, 1998. -С.69-70

15. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Взаимосвязь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных артериальной гипертензией// Кардиология, 1999; 9: 18-22.

16. Марри Р.,Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека, М: Мир,- 1993.-(2) с 190-191.

17. Марри Р.,Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека, М: Мир,- 1993.-(2) с 167.

18. Марри Р.,Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека, М: Мир,- 1993.-(1) с 137

19. Марри Р.,Греннер Д., Мейс П., Родуэлл В. Биохимия человека, М: Мир,- 1993.-(1) с 191.

20. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией.// Тер. архив 1998; 12(70): 19-23.

21. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром.// Международный медицинский журнал 1999;2(5):21-24.

22. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции.//Кардиология 2001; 3:4-9.

23. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. // Международный медицинский журнал 2001;3:6-10.

24. Погожева A.B. Сердечно-сосудистые заболевания, диета и ПНЖК омега-3. Москва. Изд-во Ин-т. питания РАМН 2000 .

25. Прибылова H.H., Иванов В.П., Овсянников А.Г., Жукова JI.A. Влияние инсулинорезистентности на компоненты метаболического синдрома X при андроидном ожирении// Актуальные вопросы научно-практической медицины. Орёл: изд-во ОРАГС, 1999. - С. 313-315.

26. Соколов Е.И. Диабетическое сердце, М.: Медицина,-2002.-415с

27. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз, М.: Наука,-1996.-404с.

28. Соколов Е.И., Старкова Н.Т., Щукина Г.Н. и др. Метаболический синдром X как основа ИБС.// Кардиология.-1997.-№3.- С. 10-12.

29. Шик JT. Л., Канаев Н. Н. Руководство по клинической физиологии дыхания. -Л.: Медицина, 1980. -190 с.

30. Ю.Гнедов Д.А., Волков B.C. Избыточная масса тела у больных ишемической болезнью сердца: клинико-диагностические и прогностические аспекты// Российский кардиологический журнал, 1998; 4: 29-34.

31. Aarhus Amtssygehus Effects of pro-inflammatory cytokines and chemokines on leptin production in human adipose tissue in vitro.//Endocrinol. 2002 Apr 25;190(l-2):91-9.

32. Abraham, G. E., and G. B. Maroulis, Effect of exogenous estrogen on serum pregneno-lone, Cortisol, and androgens in postmenopausal women.// Obstet Gynecol 45:271, 1975.

33. Abraham, G. E., Ovarian and adrenal contribution to peripheral androgens during the menstrual cycle, J din Endocrinol Metab 39:340, 1974.

34. Anderson D.C. Sex hormone binding globulin. Clin Endocrinol 1974; 3: 69-96.

35. Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normalhumans. J Clin Invest 1991; 87: 2246-52.

36. Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL. Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normalhumans. J Clin Invest 1991; 87: 2246-52.

37. Ashizawa K., McPhie P., Lin K-H. Et al. An in vitro novel mechanism of regulating the activity pyruvate kinasae M2 by thyroid hormone and fructose 1,6 bisphosphate. Biochemistry 1991;30: 7105-7111.

38. Austin M.A., Hokanson I.E., Edwards K.L. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. // Am J Cardiol.- 1998.- 81: 7B-12B.

39. Barazzoni R. Skeletal muscle mitochondrial protein metabolism and function in ageing and type 2 diabetes. //Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004 Jan;7(l):97-102.

40. Berger M, Hagg SA, Ruderman NB. Glucose metabolism in perfused skeletal muscle. Interaction of insulin and exercise on glucose uptake.// Biochem J 1975; 146:231-8.

41. Berne C, Fagius J, Pollare T, Hjemdahl P. The sympathetic response to euglycaemic hyperinsulinaemia.Diabetologia 1992; 35: 873-9.

42. Bonadonna RC, DeFronzo RA: Glucose metabolism in obesity and type II diabetes. //In: Obesity. Edited by Bjorntorp P, Brodoff BN. Philadelphia: J.B. Lippincott; 1992:474-501.

43. Brent G. The molecular basis of thyroid hormone action.// N Engl J Med 1994; 331: 847-853.

44. Brent GA. The molecular basis of thyroid hormone action.// N Engl J Med 1994; 331: 847-853.

45. Carr M.C. The emergence of the metabolic syndrome with menopause.//.! Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun; 88 (6): 2404-11

46. Chalmers J. et al, WHO-1SH Hypertension Guidelines Committee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. // J. Hypertension.-1999.- 17: 151-85.

47. Charles MA, Fontbonne A, Thibult N, Warnet JM, Rosselin GE, Eschwege E. Risk factors for NIDDM in white population. Paris Prospective Study. Diabetes 1991; 40: 796-9.

48. Chaveau MA, Kaufmann M. Experiences pour la determination du coefficient de l'activité nutritive et respiratorie des muscles en repos et en travail.//Compt Rend Ac Sci 1887; 104: 1126-32.

49. Chiasson JL, Shikama H, Chu DTW et al. Inhibitory effect of epinephrine on insulin-stimulated glucose uptake by rat skeletal muscle. J Clin Invest 1981; 68: 706-13.

50. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. // J. Lancet.- 1990.-335: 827-38.

51. Cooper DM, Wasserman DH, Vranic M et al. Glucose turnover in response to exercise during high- and low- Fi02 breathing in humans.// Am J Physiol 1986; 14: E209-14.

52. CreagerMA, Liang C-S, Coffman JD. Beta-adrenergic-mediated vasodilator response to insulin in the human forearm. J Pharmacol Exp Ther 1985; 235:709-14.

53. Davis PJ, Bias SD. In vitro stimulation of human red blood cell Ca2 + -ATPase by thyroid hormone.// Biochem Biophys Res Comm 1981; 99: 1073-1080.

54. Dawn B.Marks , Alan D.Marks , Colleen M.Smyth Basic medical biochemistry, Maryland: Williams&Wilkins,-1996.-806(712-714)

55. DeFronzo R, Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for N1DDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardio-vascular disease.// Diabetes Care.- 1991.- 4(3): 17394.

56. DeFronzo RA, Goldberg M, Agus ZS. The effects of glucose and insulin on renal electrolyte transport. J Clin Invest 1976; 58: 83-90.

57. Despres J.P., Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease.// N Engl J Med.-1996,- 334 (15): 952-57.

58. Despres J.P., Moorjani S, Lupien P.J., et al. Regional distribution of body fat, plasma insulin, plasma lipoproteins, and cardiovascular disease.// Arteriosclerosis.- 1990.- 10:497-511.

59. Devlin JT, Horton ES. Effects of prior high-intensity exercise on glucose metabolism in normal and insulin- resistant men. Diabetes 1985; 34: 9739.

60. Dillmann WH. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart.// Am J Med 1990; 88: 626-630.

61. Dimitriadis GD, Leighton B.VIachonikolis 1G, et al.: Effects of hyperthyroidism on the sensitivity of glycolysis and glycogen synthesis to insulin in the soleus muscle of the rat. //Biochem J 1988,253:87-92.

62. Dube MP, Davis FB, Davis PJ, Schoenl M, Bias SD. Effects of hyperthyroidism and hypo-thyroidism on human red blood cell Ca~ -ATPase activity.// J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 253-257.

63. Dudley SC Jr. Baumgarten CM. Bursting of cardiac sodium channels after acute exposure to 3,5,3'-triiodo-L-thyronine.// Circ Res 1993; 73: 301313.

64. Engeli S, Bohnke J, Feldpausch M, Gorzelniak K, Heintze U, Janke J, FC, Sharma AM. Lufit Regulation of llbeta-HSD genes in human adipose tissue: influence of central obesity and weight loss. //Obes Res. 2004 Jan;12(l):9-17.

65. Evans D.J., Murray R, Kisselbah A. Relationship between skeletal muscle insulin resistance, insulin mediated glucose disposal, and insulin binding. Effects of obesity and body fat topography.// JClin Invest.- 1984.- 74(4): 1515-25.

66. Evans DJ, Hoffmann RG, Kalkhoff RK et al. Relationship of androgenic activity to body fat topography,fat cell morphology, and metabolic aberrations in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1983;57: 304-10.

67. Evans RM. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily. //Science 1988; 240: 889-895.

68. Fagotto U, Gambineri A, Vicennati V, Heiman ML Plasma ghrelin, obesity, and the polycystic ovary syndrome: correlation with insulin resistance and androgen levels.//J Clin Endocrinol Metab. 2002 Dec;87(12):5625-9.

69. Fernandez-Real JM, Lopez-Bermejo A, Casamitjana R, Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters. //J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun;88(6):2714-8.

70. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadona R, Giorico MA, Oleggini M, Graziadei L, Pedrinelli R, Grandi L, Bevilacqua S. Insulin resistance in essential hyperten sion.New Engl J Med 1987; 317: 350-7.

71. Flechtner-Mors M, Jenkinson CP, Alt A, Biesalski HK, Adler G, Ditschuneit HH. Sympathetic regulation of glucose uptake by the alphal-adrenoceptor in human obesity .//Obes Res. 2004 Apr; 12(4):612-20.

72. French S.A., Story M., Jeffery R.W.: Environmental influences on eating and physical activity. //Annual Review of Public Health 2001,22:309-335

73. Fryer LG, Holness MJ, Sugden MC: Selective modification of insulin action in adipose tissue by hyperthyroidism.//.! Endocrinol 1997, 154:513—522.

74. Gabarrou JF, Geraert PA, Williams J, Ruffier L, Rideau N. Glucose-insulin relationships and thyroid status of cockerels selected for high or low residual food consumption. //Br J Nutr. 2000 Jun;83(6):645-51.

75. GansROB, Toorn LVD, Bilo HJG, Nauta JJP, Heine RJ, Doner AJM. Renal and cardiovascular effects of exogenous insulin in healthy volunteers. Clin Sci 1991; 80: 219-225.

76. Glass C, Hollo-way J. Regulation of gene expression by the thyroid hormone receptor.//Biochim Biophys Acta 1990; 1032: 157-176.

77. Gonzalo MA, Grant C, Moreno I, et a/.: Glucose tolerance, insulin secretion, insulin sensitivity and glucose effectiveness in normal and overweight hyperthyroid women. //Clin Endocrinol 1996,45:689—697.

78. Gorbach SL, Schaefer EJ, Woods M et al. Plasma lipoprotein cholesterol and endogenous sex hormones in healthy young women. Metabolism 1989; 38: 1077-81.

79. Greenblatt, R. B., M. L. Colle, and V. B. Mahesh.// Ovarian and adrenal steroid production in the postmenopausal woman, Obstet Gynecol 47:383, 1976.

80. Grimm RH, Grandits GA, Culler JA, Stewart AL et all. Relationship of quality of life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the treatment of mild hypertension study (TOMHS). //Arch Intern Med 1997; 157: 638-48.

81. Grodin, J. M., P. K. Siiteri, and P. C. MacDonald, Source of estrogen production in postmenopausal women.// J Clin Endocrinol Metab 36:207, 1973.

82. Haffner S.M., Katz M.S., Stern M.P., Dunn J.F. Relationship of sex hormone binding globulin to overall adiposity and body fat distribution in a biethnic population.// Int J Obesity 1989; 13:1-9.

83. Haffner S.M., Valdez R.A., Morales P.A., Hazuda H.P., Stern M.P. Decreased sex hormone binding globulin predicts non-insulin dependent diabetes mellitus in women but not in men.// J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 56-60.

84. Haffner SM, Katz MS, Stern MP, Dunn JF. The association of decreased sex hormone binding globulin and cardiovascular risk factors. Arteriosclerosis 1989;9: 136-43.

85. Haffner SM, Katz MS, Stern MP. The relationship of sex hormones to hyperinsulinemia and hyperglycemia. Metabolism 1988: 37: 683-8.

86. Haffher SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263: 2893-8.

87. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263: 2893-8.

88. Hall JE, Coleman TG, Mizelle HL. Does chronic hyperinsulinemia cause hypertension? Am J Hypertens 1989; 2: 171-3.

89. Han J. Leem C, So I, Kim E, Hong S, Ho 11} Sung H, Earm YE. Effects of thyroid hormone on the calcium current and isoprenaline-induced background current in rabbit ventricular myocytes.// J Mol Cell Cardiol 1994; 26: 925-935.

90. Hanusch-Enserer U, Cauza E, Brabant G, Dunky A, Rosen H, Pacini G, Tuchler H, Prager R, Roden M. Plasma ghrelin in obesity before and after weight loss after laparoscopical adjustable gastric banding.//J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jul;89(7):3352-8.

91. Harris D. R, Green WL, Craelius W. Acute thyroid hormone promotes slow inactivation of sodium current in neonatal cardiac myocytes.//Bioshim Biophys Acta 1991; 1095: 175-181.

92. Heath GW, Gavin JR, Hinderliter JM, Hagberg JM, Bloomfield SA, Holloszy JO. Effects of exercise and lack of exercise on glucose tolerance and insulin sensitivity. J Appl Physiol 1983; 55: 512-17

93. Hill J.O., Peters J.C.: Environmental contributions to the obesity epidemic.// Science 1998, 280:1371

94. HillJ.O., Peters J.C.: The impact of diet composition on energy and nutrient balance. //Progress in Obesity Research 1996,7:385-392

95. Houmard JA, Tanner CJ, Slentz CA, Duscha BD, McCartney JS, Kraus WE Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity.//J Appl Physiol. 2004 Jan; 96 (1) : 101-6. Epub 2003 Sep 12.

96. Insulin resistance in nondiabetic morbidly obese patients: effect of bariatric surgery.//Obes Res. 2003 Dec; 11 (12): 1495-501.

97. Insulin resistance is associated with impaired nitric oxide synthase activity in skeletal muscle of type 2 diabetic subjects.//J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb;90(2):l 100-5. Epub 2004 Nov 23.

98. James DE, Kraegen EW, Chisholm DJ. Muscle glucose metabolism in exercising rats: comparison with insulin stimulation. //Am J Physiol 1985; 248:E575-80.

99. Jenkins AB, Chisholm DJ, James DE et al. Exercise induced hepatic glucose output is precisely sensitive to the rate of systemic glucose supply. //Metabolism 1985; 34: 431-6.

100. Jenkins AB, Furler SM, Chisholm DJ et al. Regulation of hepatic glucose output during exercise by circulating glucose and insulin in humans.//Am J Physiol 1986; 250: R411-17.

101. Judd, H. L., G. E. Judd, W. E. Lucas, and S. S. C. Yen, Endocrine function of the postmenopausal ovary; concentrations of androgens and estrogens in ovarian and peripheral vien blood.// J Clin Endocrinol Metab 39:1020, 1974.

102. Judd, H. L., W. E. Lucas, and S. S. C. Yen, Serum 17p-estradiol and estrone levels in postmenopausal women with and without endometrial cancer. //J Clin Endocrinol Metab 43:272, 1976.

103. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper body obesity, glucose intolerance,hypertriglyceridemia and hipertension.//Arch. Intern. Med.-1989.-V.149.-P.1514-1520.

104. Karlsson J, Smith HJ. Muscle fibers in human skeletal muscle and their metabolic and circulatory significance.// In Hunyor S, Ludbrook JL,

105. Shaw J, McGrath M (eds) The peripheral circulation. Amsterdam: Elsevier, 1984: pp 67-77.

106. Kashyap SR, Roman LJ, Lamont J, Masters BS, Bajaj M, Suraamornkul S, Belfort R, Berria R, Kellogg DL Jr, Liu Y, DeFronzo RA.

107. Katz A, Brobert S, Sahlin K ct al. Leg glucose uptake during maximal dynamic exercise in humans. //Am J Physiol 1986; 251: E65-70.

108. Kershaw EE, Morton NM, Dhillon H, Ramage L, Seckl JR, Flier JS. Adipocyte-specific glucocorticoid inactivation protects against diet-induced obesity. //Diabetes. 2005 Apr;54(4): 1023-31.

109. Knowler WC, Pettitt DJ, Saad MF, Bennett PH. Diabetes mellitus in the Pima Indians: incidence, risk factors and pathogenesis. Diabet Metab Rev 1990; 6: 1-27.

110. Krotkiewski M, Bylund-Fallenius A-C, Holm J, Bjorntorp P, Grimby G, Mandroukas K. Relationship between muscle morphology and metabolism in obese women: the effects of long-term physical training. //Eur J Clin Invest 1983; 13: 5-12

111. Kubler W., Spieckermann P. G. Regulation of glucolysis in the ischemic and the anoxic myocardium.// J. Mol. Cell. CardioL, 1970, vol. l,p. 351—357.

112. Laakso M, Edelman SV, Brechtel G, Baron AD.Decreased effect of insulin to stimulate skeletal muscle blood flow in obese man: a novel mechanism for insulin resistance. J Clin Invest 1990; 85: 1844-52.

113. Land K., Tengborn L., Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern Med 1991; 229: 181-7.

114. Lassers B. W., Kaijser L., Wahlqvist M. L., Carlson L. A. Relationship in man between plasma free farty acids and myocardial metabolism of carbohydrate substrates. —Lancet, 1971, vol. 2, p. 448—450.

115. Lazar MA. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities.//Endocr Rev 1993; 14: 184-193.

116. Lew EA, Garfinkel L. Variations in mortality by weight among 750 000 men and women. J Chron Dis 1974; 32: 563-76.

117. Lewis N, Hutchinson S, et al. Syndrome X and hyperventilation.// Br Heart J. 1991 Feb; 65(2): 94-6.

118. Liang C-S, Doherty JU, Faillace R, Maekawa K, Arnold S, Gavras H, Hood WB. Insulin infusion in conscious dogs: effects on systemic and coronary hemodynamics, regional blood flows, and plasma catecholamines. J Clin Invest 1982; 69: 1321-36.

119. Limanova Z, Sonka J, Kratochvil 0, Wilczek H, Marek J. Effects of total fasting in obese women. IV. Response of serum triiodothyronine (T3) and reverse triiodothyronine (rT3) to administered T3.\\Endokrinologie. 1981 Mar; 77 (1) : 70-8 .

120. Lin H-Y, Thacore HR, Davis FB, Davis PJ. Thyroid hormone analogues potentiate the antiviral action of interferon-gamma.// J Cell Physiol 1996; 167:269-276.

121. Lin H-Y, Thacore HR, Davis FB, Martina LJ, Davis PJ. Potentiation by thyroxine of inter-feron-y-induced HLA-DR expression is protein kinase A- and C-dependent.// J Interferon Cytokine Res 1996; 16: 17-24.

122. Lund-Johansen P. Hemodynamic alterations in early essential hypertension: recent advances. In Gross F, Strasser T (eds) Mild hypertension: recent advances. New York: Raven Press, 1993; pp 237-49.

123. M.Reaven b 1988ro,ny 9(12) Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease.//Deabetes.-1988.-V.37.-P.1595-1607

124. Malbon CC, Campbell R:Thyroid hormones regulate hepatic glycogen synthase.//Endocrinology 1984,1 15:681-686.

125. Matsukawa T., Mano T., Ishii M. Elevated sympathetic nerve activity in patients with accelerated essential hypertension.//J Clin Invest. -1993,- 92:25-8.

126. Matthei S.Trost B, Hamann A, et al.: Effect of in vivo thyroid hormone status on insulin signalling and GLUT I and GLUT4 glucose transport systems in rat adipocytes.//.! Endocrinol 1995, 144:347-357.

127. McPhillips JB, Barrett-Connor E, Wingard DL. Cardiovascular disease risk factors prior to the diagnosis of impaired glucose tolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus in a community of older adults. Am J Epidemiol 1990; 131: 443-53.

128. McPhillips JB, Barrett-Connor E, Wingard DL. Cardiovascular disease risk factors prior to the diagnosis of impaired glucose tolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus in a community of older adults. Am J Epidemiol 1990; 131: 443-53.

129. Mochizuki S., Neely J. R. Control of glyceraldehyde-3-phosphate dehydroge-nase in cardiac muscle. // J. Mol. Cell. Cardiol., 1979, vol. 11, p. 221—236.

130. Moller D., Flier J. Insulin resistance mechanisms, syndromes, and implications.//N Engl J Med.-1991.- 325 (13): 938-48.

131. Mykkanen L, Kuusisto J, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular disease risk factors as predictors of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in elderly subjects. Diabetologia 1993; 36: 553-9.

132. Mykkanen L, Kuusisto J, Pyorala K, Laakso M. Cardiovascular disease risk factors as predictors of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus in elderly subjects. Diabetologia 1993; 36: 553-9.

133. National Institutes of Health: Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults — the Evidence Report. //Obes. Res. 1998, 6 (Suppl. 2) 51S-210S

134. Neely J. R., Whitmer I. T., Rovetto M, J. Inhibition of glycolysis in hearts during ischemic perfusion. — In: Recent advances in studies on cardiac structure and metabolism.// Baltimore, Maryland: University Park Press, 1976, vol. 1, p. 243—248.

135. Nesher R, Karl IE, Kipnis KM. Dissociation of the effect(s) of insulin and contraction on glucose transport in rat epitrochlearis muscle.// Am J Physiol 1985; 249: C226-32.147. obese women.// Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Aug;59(2) :258-62

136. Oppenheimer J, Schwartz H, Mariash C, Kinlaw W, Wong N, Freake H.// Advances in our understanding of thyroid hormone action at the cellular level. Endocr Rev 1987; 8: 288-308.

137. Oppenheimer JH. Thyroid hormone action at the molecular level.// The Thyroid. JB Lippincott, Philadelphia, 1996, pp. 162-184.

138. Pell S, D'Alonzo CA. Some aspects of hypertension in diabetes mellitus. JAMA 1967; 202: 104-10.

139. Pereira JA, Lazarin MA, Pareja JC, de SouzaA, Muscell

140. Pirro M., Lupattelli G., Siepi D., Palumbo B., Roscini A.R., Marchesi S., Schillaci G., Mannarino E. Postprandial lipemia and associated metabolic disturbances in healthy and hyperlipemic postmenopausal women. // Metabolism.-2001 .-Mar;£>0(3):330-4

141. Pyorala K. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary heart disease: results from two population studies in Finland. Diabetes Care 1979; 2: 131-41.

142. Resnic L.M. Ionic basis of hypertension, insulin resictance, vascular disease and related disorders.//Am.J. Hipertens.-1993.-V.6.-S123-S134

143. Richter EA. Ploug T, Galbo H. Increased muscle glucose uptake after exercise. No need for insulin during exercise.// Diabetes 1985; 34: 1041-8.

144. Rohrer D, Dillmann WH. Thyroid hormone markedly increases the mRNA coding for sarco-plasmic reticulum Ca~ -ATPase in the rat heart.//J Biol Chem 1989; 263: 6941-6944.

145. Rohrer D, Dillmann WH. Thyroid hormone markedly increases the mRNA coding for sarco-plasmic reticulum Ca" -ATPase in the rat heart.// J Biol Chem 1989; 263: 6941-6944.

146. Rovetto M. J., Lamberton W. F., Neely J. R. Mechanism of glycolytic inhibition in ischemic rat hearts.// Circ. Res., 1975, vol. 37, p. 742—751.

147. Sari R, Balci MK, Altunbas H, Karayalcin U. The effect of body weight and weight loss on thyroid volume and function in

148. Schobersberger W., Schmid P. et al. The effect of moderate altitude on cardiovascular and metabolic variables in patients with metabolic syndrome.// Eur J Appl Physiol. 2003 Feb; 88(6):506-14.

149. Segal J, Ingbar SH. 3,5,3'-Triiodothyronine enhances sugar transport in rat thymocytes by increasing the intrinsic activity of the plasma membrane sugar transporter.//J Endocrinol 1990; 124: 133-140.

150. Seidell J.S., Elegal K.M. Assessing obesity: classification and epidemiology.// Br Med Bull.- 1997.- 53: 238-252.

151. Selby J.V. Austin MA, Newman B, Zhang D, Quesenberry CP, Mayer EJ, Krauss RM. LDL subclass phenotypes and the insulin resistance syndrome in women. //Circulation.- 1993.- 88: 381-7

152. Shen D-C, Sheih S-M, Fuh M, Chen Y-Dl, Reaven GM. Resistance to insulin-stimulated glucose uptake in patients with hypertension. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 580-3.

153. Sherman, B. W., J. H. West, and S. G. Korenman, The menopausal transition: Analysis of LH, FSH, estradiol, and progesterone concentrations during menstrual cycles of older women.// J Clin Endocrinol Metab 42:629, 1976.

154. Sherman, B. W., and S. G. Korenman, Hormonal characteristics of the human menstrual cycle throughout reproductive life.// J Clin Invest 55:699, 1975.

155. Shherrer U, Sartori C., Insulin as a vascular and simpathoexcitatory hormon. Implication for blood pressure regulation, insulin sensivity, and cardiovascular morbidity. //Circulation.-1997,- V. 96.-P 4104-4113.

156. Sicree RA, Zimmet PZ, King HOM, Coventry JS. Plasma insulin response among Nauruans. Prediction of deterioration in glucose tolerance over 6 years. Diabetes 1987; 36: 179-86.

157. Sjostroem C., Lissner L., Sjostrom L. Relationships between changes in body composition and changes in cardiovascular risk factors: the SOS Intervention Study.// Obes Res.- 1997.- 5- 519-30.

158. Smith T. Exercise: cult or cure-all? Br Med J 1983;286: 1637-9. 90

159. Snajderman, M.,andM. F. Oliver, Spontaneous premature menopause, ischaemic heart disease and serum lipids.//Lancet 1:962, 1963.

160. Soderberg S., Olsson T., Eliasson M., Johnson 0., Ahrcn B. Plasma leptin levels are associated with abnormal fibrinolysis in men and postmenopausal women.//J Intern Med.- 1999.-May;245(5):533-43

161. Stern M.P., Morales P.A., Valdez R.A., Monterrosa A., Haffner S.M., Mitchell B.D., Hazuda H.P. Predicting diabetes. Moving beyond impaired glucose tolerance. Diabetes 1993; 42: 706-14.

162. Stern MP, Morales PA, Haffner SM, Valdez RA.Hyperdynamic circulation and the insulin resistance syndrome ('Syndrome X'). Hypertension 1992; 20: 802-8.

163. Stout RW. Insulin and atheroma, 20-year perspective. Diabetes Care 1990; 13: 631-54.

164. Tamminen M, Lassila R, Westerbacka J, Vehkavaara S, Yki-Jarvinen H. Obesity is associated with impaired platelet-inhibitory effect of acetylsalicylic acid in nondiabetic subjects.//Int J Obes Relat Metab Disord. 2003 Aug;27(8):907-11

165. The Airlie (VA) consensus conference. 1988. In: Anthropometric Standardization Reference Manual. T.G. Lohman, A.F. Roche, and R. Martorell, editors. Human Kinetics Publishers, Champaigh, IL. P.39-80.

166. Tritos N.A., Mantzoras C.S. Leptin: its role in obesity and beysond. //Diabetologia.-1997.- 40: 1371-79

167. Troisi RJ, Weiss ST, Parker DR, Sparrow D, Young JB, Landsberg L. Relation of obesity and diet to sympathetic nervous system activity. Hypertension 1991; 17: 669-77.

168. Verzar, F., Anterior pituitary function in age. The Pituitary Gland.//vol. 2, Butterworth, London, 1966, p. 444.

169. Wake SA, Sowden JA, Storlien LH, James DE, ClarkPW, Shine J, Chisholm DJ, Kraegen EW. Effects of exercise training and dietary manipulation on insulin- regulatable glucose-transporter mRNA in rat muscle.Diabetes 1991; 40: 275-9.

170. Wallberg-Henriksson H, Holloszy JO. Contractile activity increases glucose uptake by muscle in severely diabetic rats.// J Appl Physiol 1984; 57: 1045-9.

171. Wallberg-Henriksson H. Glucose transport into skeletal muscle. Influence of contractile activity, insulin, catecholamines and diabetes mellitus. //Acta Physiol Scand 1987; (suppl. 564): 1-80.

172. Warnick P.R., Davis P.J., Davis F.B at al. Rabbit sceletal muscule• ^ Isercoplasmic reticulum Ca~ -ATPase activiti: stimulation in vitro by thyroid hormone analogues and bipyridines.// Biochim Biophis Acta 1993;1153:184-190.

173. Wasserman DH, Vranic M Exercise and diabetes. In Alberti KGMM, Krall LP (eds) Diabetes annual 3. Amsterdam: Elsevier, 1987: pp 527-59.

174. Wasserman K., Hansen J. E., Sue D. Y., Wipp B. J. Principles of exercise testing and interpretation. Lea & Febirger : Phyladelphia, 1987. - 274 p

175. Wasserman K., Whipp B. J. Exercise physiology in health an disease //Am. Rev. Respir. Dis. -1975.- Vol.112.-P. 219-249

176. Wasserman K., Whipp B.J., Davis J.A. Respiratory physiology of exercise : metabolism, gas exchange and ventilatory control // Respir. Physiol.- I981.-Vol.23.-P.149-211.

177. Weidmann P., de Courten M., Bohlen L. Insulin resistance, hyperinsulinaemia and hypertension.//J Hypertens.- 1993.- 11 (Suppl. 5): S20-38

178. Weinstein SP, Haber RS. Glucose transport stimulation by thyroid hormone in ARL 15 cells: partial role of increased GLUT1 glucose transporter gene transcription. //Thyroid 1993; 3: 135-142.

179. Welborn TA, Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. Diabetes Care 1979; 2: 154-60.

180. Williamson J. R. Glycolytic control mechanisms. II. Kinetics of intermediate changes during the aerobic-anoxic transition in perfused rat heart. // J. Biol. Chem., 1966, vol. 241, p. 5026—5036.

181. Wilson J.H., Lamberts S.W. Effect of triiodothyronine on weight loss and nitrogen balance of obese patients on a very-low-calorie liquid-formula diet.// Int J Obes. 1981 ;5(3): 179-82

182. Wing R.R., Matthews K.A., Kuller L.H., Mcilahn E.N., Plantinga P.L. Weight gain at the time of menopause.// Arch Intern Med.- 1991.151:97-102.

183. Wolfe RR, Nadcl ER, Shal JHF et al. Role of changes in insulin and glucagon in glucose homeostasis in exercise.//J Clin Invest 1986; 77: 9007.

184. Yatnada Y., Miyajima E., Tochikubo O. et al. Age related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension. // Hypertension.- 1989.- 13: 870.

185. Yen P, Chin W. New advances in understanding the molecular mechanisms of thyroid hormone action. //Trends Endo Metab 1994; 5: 6572.

186. Wasserman K., Whipp B. J. Exercise physiology in health and disease //Am. Rev. Respir. Dis. -1975,- Vol.112.-P. 219-249

187. Wasserman K., Whipp B.J., Davis J.A. Respiratory physiology of exercise : metabolism, gas exchange and ventilatory control // Respir. Physiol.- 1981.-Vol.23.-P. 149-211.

188. Weidmann P., de Courten M., Bohlen L. Insulin resistance, hyperinsulinaemia and hypertension.//J Hypertens.- 1993.- 11 (Suppl. 5): S20-38

189. Weinstein SP, Haber RS. Glucose transport stimulation by thyroid hormone in ARL 15 cells: partial role of increased GLUT1 glucose transporter gene transcription.//Thyroid 1993; 3: 135-142.

190. Welborn TA, Wearne K. Coronary heart disease incidence and cardiovascular mortality in Busselton with reference to glucose and insulin concentrations. Diabetes Care 1979; 2: 154-60.

191. Williamson J. R. Glycolytic control mechanisms. II. Kinetics of intermediate changes during the aerobic-anoxic transition in perfused rat heart. // J. Biol. Chem., 1966, vol. 241, p. 5026—5036.

192. Wilson J.H., Lamberts S.W. Effect of triiodothyronine on weight loss and nitrogen balance of obese patients on a very-low-calorie liquid-formula diet.//Int J Obes. 1981;5(3):179-82

193. Wing R.R., Matthews K.A., Kuller L.H., Mcilahn E.N., Plantinga P.L. Weight gain at the time of menopause.// Arch Intern Med.- 1991.151: 97-102.

194. Wolfe RR, Nadcl ER, Shal JHF et al. Role of changes in insulin and glucagon in glucose homeostasis in exercise.//J Clin Invest 1986; 77: 9007.

195. Yatnada Y., Miyajima E., Tochikubo O. et al. Age related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension. // Hypertension.- 1989,- 13: 870.

196. Yen P, Chin W. New advances in understanding the molecular mechanisms of thyroid hormone action. //Trends Endo Metab 1994; 5: 6572.