Оценка характеристик бета2-адренорецепторов под воздействием препаратов, влияющих на холинорецепторы и бета-рецепторы у спортсменов и здоровых добровольцев тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Еременко Анна Владимировна

• Еременко Анна Владимировна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Еременко Анна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Бета-рецепторы

1.2. Регуляция тонуса гладкой мускулатуры бронхов

1.3. Бета2-адренорецепторы. Строение и функция

1.4. МЗ-холинорецепторы. Строение и функции

1.5. М2-холинорецепторы строение и функция

1.6. Влияние МЗ и М2-холинорецепторов на бета2-адренорецепторы

1.7. Генетическая регуляция рецепторного аппарата

1.8. Изменение адренорецепторных структур под влиянием различных состояний

1.9. Холинорецепторы

1.10. Распространенность бронхообструктивной патологии

1.11. Распространенность астмы среди спортсменов

1.12. Препараты для лечения бронхообструктивной патологии

1.13. Изменение адренорецепторного аппарата под влиянием терапии

1.13.1. ИГКС

1.13.2. Бета-агонисты

1.13.3. Изменения характеристик рецепторов под влиянием агонистов

1.13.4. Влияние М-холиноблокаторов на бета-рецепторное звено

1.14. Методы исследования рецепторов

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клиническая характеристика групп

2.2.2. Антропометрические методы исследования

2.2.3 Инструментальные методы исследования

Исследование показателей компьютерной спирометрии

2.2.4 Лабораторные методы исследования

2.2.5. Характеристика препаратов, использованных в исследовании

2.2.6. Генетические методы исследования

2.2.7. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Изменение рецепторного звена после ингаляции метахолина

3.1.1. Изменение бета2-рецепторов после ингаляции метахолина

3.1.2. Изменение бета1-рецепторов после ингаляции метахолина

3.2. Изменение рецепторного звена после ингаляции тиотропия

3.2.1. Изменение бета2-рецепторов после ингаляции тиотропия

3.2.2. Изменение бета1-рецепторов до и после ингаляции тиотропия бромида

3.3. Изменение бета-рецепторов после ингаляции формотерола

3.3.1. Изменение бета2-рецепторов после ингаляции формотерла

3.3.2. Изменение бета1-рецепторов после ингаляции формотерола

3.4. Изменение бета-рецепторов после ингаляции сальбутамола в группе спортсменов

3.4.1. Изменение бета2-рецепторов после ингаляции сальбутамола в группе спортсменов

3.4.2. Изменение бета1-рецепторов после ингаляции сальбутамола в группе профессиональных спортсменов

3.5. Результаты генетического исследования

Глава 4. Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка характеристик бета2-адренорецепторов под воздействием препаратов, влияющих на холинорецепторы и бета-рецепторы у спортсменов и здоровых добровольцев»

ВВЕДЕНИЕ

Одну из ведущих ролей в патогенезе развития бронхообструктивной патологии играет взаимодействие бета-адренергической и М-холинорецепторной систем. Активация М3 и М2 рецепторов приводит к снижению активности бета2-рецепторов. Стимуляция же бета2-рецепторов ограничивает действие М3 и М2 рецепторов. Механизм данных взаимодействий весьма сложен и не до конца изучен.

Существует большое количество методов исследования Р-АР (ПЦР-РВ, Вестерн-блоттинг, ИФА, цитофлуометрия, радиолигандный анализ, определение уровня вторичных мессенджеров, циклического АМР), однако все они имеют свои ограничения (малая воспроизводимость, невалидизированность, трудоёмкость, дороговизна, забор большого объёма крови), что не позволяет их использовать в клинической практике. Ранее разработанный модифицированный радиолигандный метод позволяет оценить новый параметр - активность связывания Р-АР c лигандом, что дает возможность оценить динамику активности связывания адренорецепторов под влиянием препаратов, взаимодействующих на Р-АР. Высокоспецифичный же чувствительный метод современной молекулярной биологии NGS анализ дает возможность оценить экспрессию генов в различных тканях и на различных стадиях развития организма.

Одну из ведущих ролей в патогенезе развития бронхообструктивной патологии играет взаимодействие бета-адренергической и М-холинорецепторной систем. Активация М3 и М2 рецепторов приводит к снижению активности бета2-рецепторов. Стимуляция же бета2-рецепторов ограничивает действие М3 и М2 рецепторов. Механизм данных взаимодействий весьма сложен и не до конца изучен.

Доказано, что распространенность бронхиальной астмы у профессиональных спортсменов значш^льно выше, чем в общей популяции [7,8 главным условием формирования бронхоспазма индуцированного физичecкoй нагрузкой у спортсменов - повреждение эпителия дыхательных путей. Повреждение эпителия,

увеличенная проницаемость дыхательных путей и экссудация плазмы способствуют прохождению вдыхаемых веществ сквозь эпителий дыхательных путей и взаимодействию данных субстанций с иммунными и воспалительными клетками. У пловцов и лыжников уровень БГР коррелирует с выраженностью ремоделирования дыхательных путей (отложением коллагена и протеогликанов под базальной мембраной). Доказано, что у спортсменов, занимающихся зимними видами спорта, воспаление дыхательных путей (преимущественно нейтрофильное) будет незначительным или отсутствует. Более того, продемонстрировано, что после остановки тренировок и соревнований, после короткого перерыва бронхиальная реактивность способна нормализоваться или заметно уменьшиться. Поэтому актуально исследование свойств адренергической системы у профессиональных спортсменов.

Результаты, полученные при помощи радиолигандного анализа и NGS, помогут понять механизм изменения бета-рецепторного звена под воздействием различных групп препаратов и сравнить их между собой в различных группах (курильщики, некурильщики, спортсмены). Это даст дополнительную информацию, которая поможет глубже понять патогенез бронхообструктивной патологии и улучшить подходы к терапии заболеваний.

Цель: Изучить изменение характеристик бета2-адренорецепторов под воздействием препаратов, влияющих на холинорецепторы и бета-рецепторы у спортсменов и здоровых добровольцев

Задачи:

1. Оценка активности связывания бета-адренорецепторов лимфоцитов периферической крови под воздействием препаратов влияющих на М-холинорецепторную систему легких.

2. Измерить экспрессию генов бета-адренорецепторов в популяции Т-лимфоцитов.

3. Оценить изменение экспрессии генов бета-адренорецепторов при назначении препаратов, влияющих на холинергичекую систему легких.

4. Определить гены мишени бета-адренергического ответа при использовании препаратов, влияющих на холинорецепторное и адренергическое звено легких.

5. Сопоставить данные радиолигандного метода исследования с данными

ПЦР.

Научная новизна исследования:

1. Впервые продемонстрировано изменение адренергической системы кратковременного воздействия холинергиков и холинолитиков с использованием новой методики радиолигандного анализа.

2. Впервые проведено сопоставление данных об изменении адренергического звена, полученных с использованием радиолигандного метода исследования с данными, полученными при полногеномном анализе после воздействия холинергика и бета-агониста.

Практическая значимость:

1. Оценить изменения адренергической системы на Т-лимфоцитах после воздействия холинергиков возможно с применением нового радиолигандного метода исследования в научных целях.

2. При использовании полногеномного анализа для анализа уровня экспрессии специфических генов следует учитывать продолжительность воздействия того или иного препарата. При ограниченном по времени экспозиции лигандов (холинергиков и бета-агонистов) исследование изменений специфических генов ADRB1/ADRB2 не является целесообразным, рекомендовано исследование изменений экспрессии генов, отвечающих за нервно-мышечную передачу.

Положения выносимые на защиту.

1.Новая радиолигнадная методика информативна для оценки изменения адренергического звена на Т-лимфоцитах под воздействием холинергических лигандов

2.Кратковременное воздействие холинергиков лигандов приводит к изменению адренергического звена на клетках периферической крови.

3.Продолжительность воздействия того или иного лиганда влияет на уровень изменения экспрессии генов. Кратковременное действие лиганда не приводить к изменению экспрессии специфических генов

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Бета-рецепторы

«Рецептор - это красивая, но далекая дама для фармаколога. Он написал ей много писем, и нередко она отвечала на письма. Из этих ответов был выстроен образ этой прекрасной дамы ученым. Однако он не может по-настоящему утверждать, что когда-либо видел ее, хотя однажды, возможно, это сделает» [59].

Так писал голландский фармаколог Д.К. де Йонг в 1964 году. Для него и других клеточный рецептор был тайной. В тот период времени было не своём понятно, как происходит процесс соединения лекарственного вещества с рецептором [141].

Только после разработки Джеймсом Блэком блокаторов бета-рецепторов и Н2-рецепторов все сомнения были развеяны. За разработку этих двух групп препаратов ученому была присуждения Нобелевская премия по физиологии и медицине в 1988 [126].

Уже к этому времени была изучена структура белка и генетическое разнообразие других типов рецепторов, более того, некоторые их них удалось увидеть в электронный микроскоп. Было понятно, у человека существует большое количество типов рецепторов. Все это дало возможность фармацевтики начать большое количество исследований новых химических соединений.

В современной фармакологии и медицине обычно считается само собой разумеющимся, что клетки содержат множество высокоспецифичных рецепторов. Рецептор может находится на клетке или внутри и специфично связываться с определенными лекарствами, химическими веществами-переносчиками или гормонами, опосредуя их воздействие на организм. Препараты, взаимодействующие с рецепторами, применяются для лечения гипертонической болезни, язвенной болезни, бронхиальной астмы, сахарного диабета, шизофрении, депрессии и т.д. Ведутся разработки новых молекул, а также изучение уже

известных субстанций. Актуальность данных исследований не вызывает сомнений, так как каждый рецептор - это открытая подвижная система, которая взаимодействует с другими рецепторами и химическими веществами. Активация рецептора запускает каскад многочисленных биохимических реакций, что приводит к изменениям во всем организме человека прямо или опосредовано. Поэтому изучение рецепторных взаимодействий важно не только с точки зрения фундаментальной науки, но и с точки зрения прикладной медицины медицины. В нашей работе мы рассматривали только бета-рецепторы и препараты, взаимодействующие с ними.

Первая молекулярная теория была сформулирована в начале 20 века [16]. В дальнейшем, было показано, что на механизмы действия лекарственных средств напрямую связан с их физико-химическими свойствами, а также взаимодействием молекул препарата с живым организмом.

На эффект действия препаратов будут оказывать влияние большое количество факторов. К ним будет относится и состояние рецепторного аппарата, и взаимодействие внутри клетки. Также оказывает влияние баланс симпатической и парасимпатической нервной системы, этот фактор является ведущим в поддержании гомеостаза [17].

1.2. Регуляция тонуса гладкой мускулатуры бронхов

Парасимпатическая и симпатическая нервная системы регулируют тонус бронхиальной мускулатуры. возбуждение парасимпатического отдела повышает тонус бронхиальной мускулатуры, активизирует работу слизистых желез респираторном тракте. Ацетилхолин, который синтезируется в окончаниях постганглионарных нервных волокон и взаимодействует с М-холинорецепторам, опосредует этот тип реакций. установлена неоднородность М-холинорецепторов различной локализации, что выражается в их различной восприимчивости к фармакологическим веществам. Известно 5 видов м-холинорецепторов, объединенных с G-белком (универсальный посредник при передаче сигналов от

рецепторов к эффекторным белкам, вызывающим окончательный клеточный ответ). Последний может быть стимулирующим (Gs), приводящим к накоплению кальция и сокращению гладкой мускулатуры, и подавляющим ^/о), М1, М3, М5 связаны со стимулирующим G-белком, М2 и М4 - с подавляющим [68, 6]. Бронхоконстрикторное действие парасимпатической нервной системы реализуется через М1- и М3-рецепторы. С другой стороны, М2-рецепторы являются ауторецепторами, и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения ацетилхолина из холинергических волокон, сдерживая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции.

В норме симпатическая нервная система играет небольшую роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме ее значимость возрастает. Медиаторы воспаления активизируют немиелинизированные волокна (афферентные волокна типа С, размещенные в стенке бронхов и альвеол), что приводит к освобождению нейропептидов, например, вещества Р, что инициирует сужение бронхов, отек слизистой и усиление секреции слизи.

Изменение тонуса симпатической нервной системы осуществляется через действие на адренорецептор. На гладкомышечных клетках бронхов доминируют Ь2-адренорецепторы, по сравнению с ними Ь1-адренорецепторов в 3 раза меньше. воздействие катехоламинов на Ь2-адренорецепторы инициирует расслабление гладкой мускулатуры. Для того чтобы понимать механизм взаимодействия рецепторов, нужно знать их функции и строение[6].

1.3. Бета2-адренорецепторы. Строение и функция

Существует три типа бета-рецепторов (Р2АР) и пять типов М-холинорецепторов (МХР), характеристики которых представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Расположение бета и М-холинорецепторов в организме человека и примеры их специфических лигандов

Рецептор Расположение Пример специфического лиганда

Бета1-рецептор Сердце, почки Бисопролол, CGP 20712A, адреналин, лабеталол

Бета2-рецептор Бронхиолы Формотерол, салметерол, сальбутамол, ICI 118551, адреналин, вилантерол, фенотерол

М1 -холинорецептор Центральная нервная система, вегетативные ганглии Тиотропиум, карбахол

М2-холинорецептор Сердце, легкие Метахолин, карбахол

МЗхолинорецептор Крупные бронхи, гладкая мускулатура Тиотропия бромид, ипратропия бромид, карбахол

Как члены большого семейства рецепторов, сопряженных с G-белком ^РСЯ), рАР имеют топологию из семи трансмембранных спиралей и передают сигналы через пути, зависящие от G-белка и аррестина. У бета-рецептора можно выделить два окончания - внеклеточный гидрофильный ^концевой и внутриклеточный С-концевой фрагменты, между ними находятся 7 липофильных трансмембранных доменов (М1-М7), соединенных тремя внеклеточными (Е1-Е3) и тремя цитоплазматическими (С1-С3) петлями [70]. В каждый из семи трансмембранных доменов входит 20-28 аминокислотами. Небольшие лиганды, такие как адреналин, например, связываются с участками, находящимися внутри трансмембранного спирального участка рецептора. Крупные же соединяются с N концом рецептора. G-белок связывается с С-концевой частью рецептора [37, 100] (Рисунок 1).

5" Amino acid chain

Источник: https://www.lubio.ch/blog/gpcrs-challenges-for-research Рисунок 1 - Строение GPCR-рецептора

Бета2-адренорецепторы связаны с гетеротримерными G-белками Gs. Связывание агониста (например, эндогенного адреналина или экзогенного бета-агониста) с рецептором способствует активации субъединицы Ga Gs белка, что в свою очередь ведет к синтезу аденилатциклазы, которая гидролизует аденозинтрифосфат в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Связывание цАМФ с регуляторными субъединицами цАМФ-зависимой протеинкиназы (протеинкиназа А, РКА) высвобождает каталитическую субъединицу РКА, а активированная РКА приводит к каскаду множественных биохимических реакций путем фосфорилирования многочисленных внутриклеточных белков [41]. цАМФ-/РКА-зависимый механизм активации Р2АР способен ограничивать активность М3-холинорецепторов на различных уровнях, препятствуя сокращению гладкой мускулатуры.

1.4. М3-холинорецепторы. Строение и функции

M3-ацетилхолиновые рецепторы, которые расположены на поверхности гладкой мускулатуры - основные структуры, отвечащие за сокращение и поддержание тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей. Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы M3 связаны с гетеротримерным белком Gq. Связывание ацетилхолина с рецептором ведет к изменению конформации рецептора, что приводит к активации Gq. Высвобожденная субъединица Ga Gq активирует фосфолипазу C, которая гидролизует фосфатидилинозитол в инозитолтрифосфат и диацилглицерин. Выделение диацилглицерина запускаетсинтез протеинкиназы, что приводит к каскаду множественных биохимических реакций. Активация инозитолтрифосфата ведет к выходу кальция из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума, выделению Са-зависимой протеикиназы и развитию сокращения. Возбуждение М3ХР активирует рецептор CD38 через неопределенные пока еще механизмы, что способствует выработке циклической аденозиндифосфорной рибозы и высвобождению Ca2+ через каналы рианодиновых рецепторов. Высвобождение Ca2+ увеличивает свободный цитозольный Ca2+ и способствует кальмодулинзависимой активации киназы легкой цепи миозина (myosin light chain kinases, MLCK). MLCK приводит к фосфолированию легкой цепи миози- на и сокращению гладкой мускулатуры бронхов. В то же самое время активированные протеинкиназы и Rho-киназа (нижестоящий эффектор RhoA), которые активируются не только М3ХР, но и другими Gq-связанными GPCR, расположенными в гладкой мускулатуре дыхательных путей, подавляют фосфатазу легкой цепи миозина (myosin light chain phosphatase, MLCP), что ведет к увеличению выраженности бронхоконстрикции. Путь данного взаимодействия можно описать так. Протеинкиназа и Rho-киназа активируют белок CPI-17, который блокирует выработку MLCP. MLCP же ограничивает сокращение, препятствуя MLCK-индуцированному фосфорилированию MLC. Таким образом, подавление выработки MLCP является ключевым механизмом, опосредующим «сенсибилизацию кальцием», что

позволяет поддерживать сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей при снижении уровня внутриклеточного кальция и повышать чувствительность ткани к сократительным агентам (ключевой механизм, опосредующий гиперреактивность дыхательных путей у астматиков) [77, 78]. Описанное рецепторопосредованное «фарма-комеханическое соединение» рассматривается в качестве основного пути, способствующего сокращению (Рисунок 2).

Примечание. RhoK - Rho-киназа, RhoA -трансформирующий белок RhoA, относящийся к группе Ras гомологичных белков A, PKC - протеинкиназа С, PLC - фосфолипаза С, CD38 - гликопротен массой ~45 кДа, PIP2 - фосфатидилинозитол, RyR - рианодиновые рецепторы, сADPR -циклическая АДФ рибоза, CPI-17 - ингибитор С-киназы потенцированной протеинфосфатазой-1, ИФ3 - инозитолтрифосфат, MLCP - фосфатаза легкой цепи миозина, MLCK -кальмодулинзависимая киназа легкой цепи миозина, MLC - легкая цепь миозина

Рисунок 2 - Механизм сокращения гладкой мускулатуры бронхов, реализуемый

через МЗ-холинорецептор

1.5. М2-холинорецепторы строение и функция

М2 холинорецепторв экспрессируются на различных типах клеток в дыхательных путях [91]. На гладкой мускулатуре дыхательных путей экспрессируются и М2- рецепторы и М 3, что было доказано на основании исследований связывания и нозерн-блоттинга [107, 129]. М2-холинорецепторы расположены пресинаптически и постсинптически (Рисунок 3) [62]. Активация М2-рецепторов во время электрической стимуляции преганглионарных нервов

снижает высвобождение ацетилхолина в синапс [115]. Постсинаптические М2-рецепторы стимулируются ацетилхолином для подавления дальнейшего высвобождения ацетилхолина по механизму обратной связи, который ограничивает бронхоконстрикцию и секрецию слизи, вызванную блуждающим нервом, у здоровых животных и людей [113, 35, 109]. У большинства видов животных в дыхательных путях количество М2 рецепторов гораздо больше, чем М3 [65]. Активация М2-холинорецептора связана с активацией Gi гетеротримерного белка, также М2-холинорецепторы способны активировать Gia субъединицу и подавлять, активированную аденилатциклазой Gsa [56, 57]. Таким образом, активация М2-холинорецептора ограничивает бронхорелаксирующий эффект, вызванный бета2- рецептором. Также при возбуждении М2-холинорецепторов через Gо-белки активируются К+-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Хотя М2-холинорецепторы расположены пресинаптически на окончаниях парасимпатических волокон их активация приводит к ограничению выделения ацетилхолина, ограничивая бронхоконстрикцию (Рисунок 3). Дисфункция пресинатически расположенных М2-холинорецепторов лежит в основе патофизиологической механизма развития гиперреактивности при бронхиальной астме [57, 145]. Многочисленные исследования на животных показали, что в ответ на действие аллергена (в роли аллергена может выступать вирус, например) развивается дисфункция пресинаптически расположенных М2-холинорецепторов, ведущее к развитию гиперреактивности [72, 104]. Стимулирование М2 -холинорецепторов в фибробластах приводит к увеличению пролиферации и синтезу коллагена, что способствует фиброзу дыхательных путей [111] (Рисунок 3).

Рисунок 3 - Влияние бета2-адренорецепторов на М3-холинорецепторы

Физиологическое взаимодействие бета2-адренорецепторов и М3-холинорецепторов можно охарактеризовать как функциональный антагонизм. Активация бета2-адренорецепторов ограничивает M3-опосредованную продукцию ИФ3 несколькими различными механизмами, большинство из которых предположительно включают ПКА. Активированный ПКА может фосфорилировать M3 -холинорецептор, Gq субъединицу или PLC; стимулируя десенсибилизацию рецепторов и снижая продукцию ИФ3. Хотя M3-рецепторы имеют сайт фосфорилирования ПКА, исследование с использованием сверхэкспрессированного M3-холинорецептора в клетках CHO не показало роль ПКА в фосфорилировании M3-холинорецептора [121] ПКА ингибирует высвобождение Ca2 + из внутриклеточных депо Ca2 +, фосфорилируя ИФ3 и RyR, в то же время гиперполяризуя клетку посредством фосфорилирования каналов KCa2 +. Кроме того, ПКА ограничивает сокращение, ингибируя активацию CPI-17, которая в противном случае способствует сенсибилизации Ca2 +, опосредованной PKC и Rho-киназой. Хотя ПКА уже давно считается ключевым эффектором бета2-адренорецептров, отвечающим за функциональный антагонизм, важно помнить, что существует не так много данных, которые бы убедительно доказывали роль ПКА. Мы просто знаем, что в2-адренорецепторы активирует ПКА, и что множественные агенты, способные активировать ПКА (например, рецепторы EP2

/ 4, форсколин и фосфодиэстеразы), также могут расслаблять сокращенную гладкую мускулатуру дыхательных путей. Недавно был предложен другой эффектор цАМФ, обменный белок, непосредственно активируемый цАМФ (Ерас) Две разные группы исследователей показали способность Ерас вызывать расслабление предварительно сокращенных тканей гладких мышц [157].Тем не менее, остается трудно точно установить, в какой степени Ерас способствует релаксации, опосредованной р2-адренорецепторами или другими физиологическими индукторами цАМФ, поскольку фармакологические ингибиторы Ерас недоступны.

1.6. Влияние М3 и М2-холинорецепторов на бета2-адренорецепторы

В нескольких исследованиях было показано, что активация M3-холинорецепторов способствует десенситизации ß2-адренорецепторов по PKC-зависимому механизму. Используя гладкую мускулатуру дыхательных путей быков, Boterman et al. продемонстрировали, что стимуляция М3-холинорецепторов приводит к гетерологичной (т. е. независимой от бета-агонистов), а также гомологичной (т. е. бета-агонистов индуцированной) десенситизации ß2-адренорецептора, что приводит к снижению способности расслаблять гладкую мускулатуру [42, 43]. При проведении исследований на выделенных клеточных линиях, экспрессирующих МЗ-холинорецепторы и бета2-адренорецепторы, была продемонстрирована гетерологичная десенситизация бета2-адренорецепторов при активации МЗ-холинорецепторов. Было показано, что прямая активация протеинкиназы С аналогом DAG форбол-12-миристат-13-ацетатом ингибирует аденилатциклазу, однако до сих пор неизвестно, происходит ли это в ответ на стимуляцию M3- холинорецепторов [147]. Инкубация с М2-селективным агонистом мускариновых рецепторов потенцирует ß2AR-опосредованное расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей, предварительно сокращенных метахолином (но не тех, на которые действовал гистамин) [158]. Функциональный антагонизм, обусловленный М2-холинорецепторным

регулированием р2-адренорецепторов также было продемонстрирован в опыте на мышах, эффект становится более выраженным при выключенном GRK5 протеин-связанная рецепторная киназа 5. Белок фосфорилирует активированные формы G-белок-связанных рецепторов, таким образом, приводя к их десенсебилизации у мышей [130]. Выраженность бронходилатации, вызванной воздействием на бета2-адренорецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей, которые были предварительно сокращены карбахолом или калия хлоридом, был менее выраженный у мышей с выключенным GRK 5. Данное явление вероятно связано с увеличением синтеза Gi белка М2-холинорецепторов, который подавляет активность ацетилхолина. Обработка же селективным антагонистом мускариновых рецепторов метокрамином нормализует функцию р2-адренорецепторов до уровней, наблюдаемых в тканях мышей без выключенного GRK. Также доказана роль GRK 3 (фосфорилирует агонист-занятую форму бета-адренергических и близкородственных рецепторов) в регуляции сокращения. Выключение GRK3 приводит к увеличению сокращения, вызванного метахолином [147]. Интересно также, короткое стимулирование М2-холинорецептора приводит к подавлению активности ацетилхолина, длительная (18 ч) же, наоборот, ведет к увеличению выработки ацетилхолина [32]. Механизм данного явления не понятен и требует дальнейших исследований. Противоположные действия М2-холинорецепторов (стимулирующая) и В2-адренорецептров (ингибирующая) на пролиферацию фибробластов легких и синтез коллагена может играть определенную роль в антагонизме при фиброзе легких [101] (Рисунок 4).

Рисунок 4 - Взаимодействие М и бета-холинорецепторов

Для более полного понимания рецепторных взаимодействий следует рассмотреть генетическую регуляцию рецепторов.

1.7. Генетическая регуляция рецепторного аппарата

Экспрессия генов - это фундаментальный жизненный механизм, который обеспечивает передачу информации, закодированной внутри гена в функциональный продукт - преобразуется в функциональный продукт - РНК или белок. Экспрессия белка - это многоэтапный процесс, включающий транскрипцию мРНК, сплайсинг, трансляцию и посттрансляционную модификацию белков. Этот процесс можно регулировать на любом этапе, таким образом, возможно контролировать количество и пространственно-временные параметры белка. Данный механизм жизненно важен для поддержания нормальной клеточной структуры и функций, а также является основой таких процессов, как дифференциация и морфогенез. Способность регулировать экспрессию генов позволяет клеткам доставлять функциональный белок всякий раз, когда это необходимо для их нормального функционирования или выживания. Этот механизм лежит в основе различных физиологических и патологических процессов, включая клеточную адаптацию к новой среде, поддержание гомеостаза и восстановление после повреждения.

Ген, кодирующий бета-рецептор, ADRB2, был клонирован КоЬйка et а1. в 1987 г. и локализован в хромосоме 5q31-q32, области, которая была связана с астмой и фенотипами, связанными с астмой [96, 97, 123]. ADRB2 состоит из одного экзона из 2015 нуклеотидов, который кодирует белок из 413 аминокислот.

ЛОЯБ2 находится не только в дыхательной системе, но и в других органах тканях. ЛОЯБ2 представлен в наибольшем количестве на коже, в легких, а также в жировой ткани. Экспрессия РНК ЛОЯБ2 представлена на рисунке 5.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Еременко Анна Владимировна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агапова, О. Ю. Радиолигандный метод оценки рецепторной активности Р-адренорецепторов Т-лимфоцитов человека [Текст] / О. Ю. Агапова, Ю. С. Скоблов, К. А. Зыков [и др.] // Биоорганическая химия. - 2015. - Т. 41. - № 5. - С. 592-598. (Agapova, O. Y. Radioligand method of assessment of human T-lymphocytes' P-adrenoceptors activity [Text] / O. Y. Agapova, K. A. Zykov, A. V. Rvacheva [et al.] // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2015. - Т. 41. - № 5. - P. 529-535.)

2. Агапова, О. Ю. Характеристика активности Р-адренорецепторов при применении специфических агонистов и антагонистов у пациентов с бронхиальной астмой с сочетанной сердечно-сосудистой патологией [Текст] : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.01.25 / Агапова Ольга Юрьевна ; [Место защиты : Центр. науч.-исслед. ин-т туберкулеза]. - Москва, 2016. - 26 с.

3. Архипов, В. В. Клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов [Текст] [Text] / В. В. Архипов // Практическая пульмонология. - 2014. - Т. 1. - С. 57-64.

4. Ананьев, В. Н. Адренорецепторы и холинорецепторы сердечнососудистой системы при адаптации к холоду [Текст] / В. Н. Ананьев // Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». - 2008. - С. 39-40.

5. Бережная, Н. М. Бета2-адренергические рецепторы цитоплазматической мембраны лимфоцитов больных атопической бронхиальной астмы [Текст] /

Н. М. Бережная, С. А. Котова // Иммунология. - 1990. - № 1. - С. 46-48.

6. Еременко, А. В. Особенности рецепторных взаимодействий бета-адренергической и М-холинергической систем в патогенезе развития бронхообструктивных заболеваний / А. В. Еременко, К. А. Зыков // Клиническая практика. - 2020. - Т. 11, № 3. - С. 68-74.

7. Ерёменко А.В. Оценка изменения характеристик бета2-адренорецепторов у здоровых добровольцев под влиянием холинергиков с использованием модифицированной методики радиолигандного анализа/ А.В. Еременко,

Е.В.Смолякова, Ю.С. Скоблов, А.В. Рвачева, К.А. Зыков//Вестник РАМН. 2025;80(1):49-57.

8. Зонис, Б. Я. Функциональное состояние (Р-адренорецепторов лимфоцитов у детей с обструктивным бронхитом и эффективность терапии р2-адреноагонистами [Текст] / Б. Я. Зонис, В. В. Карпов, М. Г. Лукашевич // Пульмонология. - 1997. - № 4. - С .73-77.

9. Зыков, К. А. Ингаляционные бета-агонисты и М-холинолитики при бронхиальной астме с позиций рецепторных взаимодействий [Текст] / К. А. Зыков, О. Ю. Агапова // Трудный пациент. - 2011. - № 11. - Т .9. - С. 16-18.

10. Модифицированный радиолигандный способ количественной оценки активности связывания бета-адренорецепторов на поверхности т-лимфоцитов человека [Текст] : пат. 201800542 : евраз. заяв. 201800542 : G01N 33/50 (2006.01) / Зыков К. А., Смолякова Е. В., Скоблов Ю. А. [и др.] ; заявители ФГБУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России, ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, ФГБУ «НМИЦК» России ; заявл. 01.11.2018 ; опубл. 05.04.2019.

11. Радиолигандный способ количественной оценки активности бета-адренорецепторов на поверхности лимфоцитов человека : Патент № 2809156 № 2022133133 : заявл. 16.12.2022 00Щ 33/50 / К. А. Зыков, А. В. Рвачева, О. Ю. Агапова [и др.] ; заявитель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - : опубл. 07.12.2023

12. Иродова, Н. Л. Концентрация катехоламинов в плазме крови и зависимый от бета2-адренорецепторов синтез цАМФ в лимфоцитах больных первичной легочной гипертонией [Текст] / Н. Л. Иродова // Терапевтический архив. - 2002. -№ 6. - С. 55-59.

13. Кондратенко, Т. Я. Хроническая пневмония и рак : Р-адренергические и мускариновые ацетилхолиновые рецепторы в паренхиме легких человека [Текст] / Т. Я. Кондратенко, Н. В. Кузина // Вопросы медицинской химии. - 1991. - Т. 37. -№ 2. - С. 20-21.

14. Красникова, Т. Л. Зависимость кинетических констант бета-2-адренорецепторов интактных лимфоцитов человека от природы примененных радиолигандов [Текст] [Text] / Т. Л. Красникова, И. Л. Коричнева, В. А. Радюхин // Клиническая биохимия. - 1989. - № 2. - С. 235-243.

15. Ланцова, В. Б. Роль симпатического отдела вегетативной нервной системы в регуляции иммунного ответа при миастении [Текст] / В. Б. Ланцова, Е. К. Сепп, А. С. Козловский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - № 3. - С. 328-330.

16. Манухин, Б. Н. Анализ взаимодействия радиоактивных лигандов со специфическими рецепторами [Текст] / Б. Н. Манухин, Л. А. Нестерова,

Е. А. Смурова, Т. П. Кичикулова // Биологические мембраны. - 1999. - Т. 16. - № 5. - С. 541-554.

17. Покровский, В. М. Физиология человека [Текст] / В. М. Покровский, Г. Ф. Коротько. - М. : Медицина, 1997. - Т. 1 - 448 с. ; Т. 2 - 368 с.

18. Российское респираторное общество. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». - 4-е изд. - М. : 2012. - 182 с.

19. Смолякова, Е. В. Пилотное исследование по изучению взаимосвязи изменения характеристик р1- и р2-адренорецепторов на фоне применения р2-агонистов с клинически значимыми параметрами у пациентов с сердечно -сосудистой патологией / Е. В. Смолякова, Ю. С. Скоблов, Н. А. Скоблова [и др.] // Клиническая практика. - 2023. - Т. 14, № 1. - С. 66-76.

20. Смолякова, Е. В. Новые возможности изучения адренорецепторного аппарата в условиях современной клиники [Текст] / Е. В. Смолякова, Л. Г. Амбатьелло, А. А. Климов // Кардиологический вестник. - 2017. - № 4. - С. 88-93.

21. Смолякова, Е. В. Влияние терапии селективным бета1 -адреноблокатором и бета2-агонистом на изменение характеристик бета-адренорецепторов у пациентов с кардиореспираторной патологией : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.05 ; 14.03.09 / Смолякова Екатерина Владимировна ; [Место защиты : ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр

кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации]. - Москва, 2019. - 136 с.

22. Чучалин, А. Г. Бета-адренергическая, глюкокортикоидная рецепция и функции надпочечников как механизмы стресса и адаптивной реакции у больных бронхиальной астмой [Текст] / А. Г. Чучалин, Т. А. Чеглакова, Б. И. Шмушкович // Пульмонология. - 1992. - № 2. - С. 13-17.

23. Abraham, G. Identification and characterization of P-adrenergic receptors in isolated primary equine tracheal epithelial cells [Text] / G. Abraham, W. Shibeshi, F. R. Ungemach // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 24. - P.174-181.

24. Adcock, I. M. Molecular interactions between glucocorticoids and long-acting beta2-agonists [Text] / I. M. Adcock, K. Maneechotesuwan, O. Usmani // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 110. - No. 6 Suppl. - P. 261-268.

25. Ahlquist, R. P. A study of the adrenotropic receptors [Text] / R. P. Ahlquist // Am. J. Physiol. - 1948. - Vol. 153. - No. 3. - P. 586-600.

26. Al-Alwan, L. A. D. Differential roles of CXCL2 and CXCL3 and their receptors in regulating normal and asthmatic airway smooth muscle cell migration [Text] / L. A. D. Al-Alwan, Y. Chang, A. Mogas, A. J. Halayko, C. J. Baglole, J. G. Martin, S. Rousseau, D. A. Eidelman, Q. Hamid // J. Immunol. - 2013. - Vol. 191. - No. 5. -P. 2731-2741.

27. Ali, Z. How to diagnose exercise induced asthma? [Text] / Z. Ali // Asian J. Sports Med. - 2011. - Vol. 2. - No. 2. - P. 63-67.

28. Anderson, G. P. Formoterol : pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a highly potent and selective beta 2-adrenoceptor agonist bronchodilator [Text] / G. P. Anderson // Life Sci. - 1993. - Vol. 52. - No. 26. - P. 21452160.

29. Ayala, L. E., Ahmed, T. Is there loss of protective muscarinic receptor mechanism in asthma? [Text] / L. E. Ayala, T. Ahmed // Chest. - 1989. - Vol. 96. - No. 6. - P. 1285-1291.

30. Baker, J. G. The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human betal, beta2 and beta3 adrenoceptors [Text] / J. G. Baker // Br. J. Pharmacol. - 2005. -Vol. 144. - No. 3. - P. 317-322.

31. Ball, D. I. Salmeterol, a novel, long-acting beta 2-adrenoceptor agonist : characterization of pharmacological activity in vitro and in vivo [Text] / D. I. Ball,

R. T. Brittain, R. A. Coleman, L. H. Denyer, D. Jack, M. Johnson, L. H. Lunts,

A. T. Nials, K. E. Sheldrick, I. F. Skidmore // Br. J. Pharmacol. - 1991 - Vol. 104. -

No. 3. - P. 665-671.

32. Billington, C. K. Signaling and regulation of G protein-coupled receptors in airway smooth muscle [Text] / C. K. Billington, R. B. Penn // Respir. Res. - 2003. -Vol. 4. - 2 p.

33. Billington, C. K. Inflammatory and contractile agents sensitize specific adenylyl cyclase isoforms in human airway smooth muscle [Text] / C. K. Billington, I. P. Hall, S. J. Mundell, J. L. Parent, R. A. Panettieri Jr, J. L. Benovic // Am. J. Respir. Cell Mol Biol. - 1999. - Vol. 21. - No. 5. - P. 597-606.

34. Bilski, A. J. The pharmacology of beta2-selectively adrenoceptor antagonist (ICI 118, 551) [Text] / A. J. Bilski, S. E. Halliday // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1983. -Vol. 5 - P. 430-437.

35. Blaber, L. C. Neuronal muscarinic receptors attenuate vagally-induced contraction of feline bronchial smooth muscle [Text] / L. C. Blaber, A. D. Fryer, J. Maclagan // Br. J. Pharmacol. - 1985. - Vol. 86. - No. 3. - P. 723-728.

36. Blake, M. S. A rapid, sensitive method for detection of alkaline phosphatase-conjugated anti-antibody on Western blots [Text] / M. S. Blake, K. H. Johnston,

G. J. Russell-Jones, E. C. Gotschlich // Anal. Biochem. - 1984. - Vol. 136. - No. 1. -P. 175-179.

37. Blasi, A. Advances on beta-adrenergic receptors : Molecular structure and functional regulation [Text] / A. Blasi // Am. J. Hypertens. - 1989. - Vol. 2. - No. 11 Pt 2. - P. 252-256.

38. Bolotin, D. A. MiTCR : software for T-cell receptor sequencing data analysis [Text] / D. A. Bolotin, M. Shugay, I. Z. Mamedov, E. V. Putintseva, M. A. Turchaninova,

I. V. Zvyagin, O. V. Britanova, D. M. Chudakov // Nat. Methods. - 2013. - Vol. 10. -No. 9. - P. 813-814.

39. Booth, H. Salmeterol tachyphylaxis in steroid treated asthmatic subjects [Text] / H. Booth, R. Bish, J. Walters, F. Whitehead, E.H. Walters // Thorax. - 1996. - Vol. 51.

- No. 11. - P. 1100-1104.

40. Borst, M. M. Desensitization of the pulmonary adenylyl cyclase system : a cause of airway hyperresponsiveness in congestive heart failure? [Text] / M. M. Borst, W. Beuthien, C. Schwencke, P. LaRosee, R. Marquetant, M. Haass, W. Kubler,

R. H. Strasser // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 34. - No. 3. - P. 848-856.

41. Bos, I. S. Inhibition of allergen-induced airway remodelling by tiotropium and budesonide : a comparison [Text] / I. S. Bos, R. Gosens, A. B. Zuidhof, D. Schaafsma, A. J. Halayko, H. Meurs, J. Zaagsma // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 30. - No. 4. - P. 653-661.

42. Boterman, M. Potentiation of beta-adrenoceptor function in bovine tracheal smooth muscle by inhibition of protein kinase C [Text] / M. Boterman, C. R. Elzinga, D. Wagemakers, P. B. Eppens, J. Zaagsma, H. Meurs // Eur. J. Pharmacol. - 2005. -Vol. 516. - No. 1. - P. 85-92.

43. Boterman, M. Protein kinase C potentiates homologous desensitization of the beta2-adrenoceptor in bovine tracheal smooth muscle [Text] / M. Boterman, S. R. Smits, H. Meurs, J. Zaagsma // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 529. - No. 1-3. - P. 151-156.

44. Boyum, A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood : Isolation of mononuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g [Text] / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. - 1968. - Vol. 97. - P. 77-89.

45. Bruynzeel, P. L. Some fundamental points concerning the clinical aspects of desensitization [Text] / P. L. Bruynzeel // Bull Eur Physiopathol Respir. - 1985. - Vol. 21.

- No. 5. - P. 45-52.

46. Burman, K. D. Beta receptors in peripheral mononuclear cells increase acutely during exercise [Text] / K. D. Burman, E. W. Ferguson // Acta Endocrinol. - 1985. - Vol. 109. - P. 563-566.

47. Busse, W. W. Decreased H2 histamine response of granulocytes of asthmatic patients [Text] / W. W. Busse, J. J. Sosman // Clin. Invest. - 1977. - Vol. 59. - P. 10801087.

48. Carlsen, K. H. Exercise-induced asthma, respiratory and allergic disorders in elite athletes : epidemiology, mechanisms and diagnosis : part I of the report from the Joint Task Force of the European Respiratory Society (ERS) and the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) in cooperation with GA2LEN [Text] / K. H. Carlsen, S. D. Anderson, L. Bjermer, S. Bonini, V. Brusasco, W. Canonica, J. Cummiskey, L. Delgado, S. R. Del Giacco, F. Drobnic, T. Haahtela, K. Larsson, P. Palange, T. Popov, P. van Cauwenberge // Allergy. - 2008. - Vol. 63. - No. 4. -P. 387-403.

49. Caron, M. G. Affinity chromatography of the beta-adrenergic receptor [Text] / M. G. Caron, Y. Srinivasan, J. Pitha, K. Kociolek, R. J. Lefkowitz // J. Biol. Chem. -1979. - Vol. 254. - No. 8. - P. 2923-2927.

50. Casarosa, P. Preclinical evaluation of long-acting muscarinic antagonists : comparison of tiotropium and investigational drugs [Text] / P. Casarosa // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2009. - Vol. 330. - P. 660-668.

51. Cazzola, M. Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators [Text] / M. Cazzola, C. Page, L. Calzetta // Pharmacol. Rev. - 2012. - No. 64. - P. 450-504.

52. Chuchalin, A. G. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation [Text] / A. G. Chuchalin, N. Khaltaev, N. S. Antonov,

D. V. Galkin, L. G. Manakov, P. Antonini, M. Murphy, A. G. Solodovnikov, J. Bousquet, M. H. Pereira, I. V. Demko // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2014. - Vol. 9. -P. 963-974.

53. Coleman, R. A. On the mechanism of the persistent action of salmeterol : what is the current position? [Text] / R. A. Coleman // Br. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 158. -No. 1. - P. 180-182.

54. Colletier, J. P. Structural insights into substrate traffic and inhibition in acetylcholinesterase [Text] / J. P. Colletier, D. Fournier, H. M. Greenblatt, J. L. Stojan,

J. L. Sussman, G. Zaccai, I. Silman, M. Weik // EMBO J. - 2006. - Vol. 25. - No. 12. -P. 2746-2756.

55. Costa, L. G. In vitro and in vivo modulation of cholinergic muscarinic receptors in rat lymphocytes and brain by cholinergic agents [Text] / L. G. Costa, G. Kaylor, S. D. Murphy // Int. J. Immunopharmacol. - 1990. - Vol. 12. - No. 1. - P. 67-75.

56. Costello, R. W. Pulmonary neuronal M2 muscarinic receptor function in asthma and animal models of hyperreactivity [Text] / R. W. Costello, D. B. Jacoby,

A. D. Fryer // Thorax. - 1998. - Vol. 53. - No. 7. - P. 613-616.

57. Costello, R. W. Localization of eosinophils to airway nerves and effect on neuronal M2 muscarinic receptor function [Text] / R. W. Costello, B. H. Schofield, G. M. Kephart, G. J. Gleich, D. B. Jacoby, A. D. Fryer // Am. J. Physiol. - 1997. -Vol. 273. - No. 1. - Pt. 1. - P. 93-103.

58. Cros, G. Mécanismes de la désensibilisation des récepteurs bêta-adrénergiques [Mechanisms of desensitization of beta-adrenergic receptors] [Text] / G. Cros // Bull. Eur. Physiopathol. Respir. - 1985. - Vol. 21. - No. 5. - P. 35-43 (in French).

59. De Jongh, D. K. Introductory Remarks on the Conception of Receptors [Text] / D. K. de Jongh // In Molecular Pharmacology : The Mode of Action of Biologically Active Compounds (Vol. 1). - New York : Academic Press, 1964.

60. Devanathan, S. Plasmon-waveguide resonance studies of ligand binding to the human beta 2-adrenergic receptor [Text] / S. Devanathan, Z. Yao, Z. Salamon,

B. Kobilka, G. Tollin // Biochemistry. - 2004. - Vol. 43. - No. 11. - P. 3280-3288.

61. Disse, B. Ba 679 BR, a novel long-acting anticholinergic bronchodilator [Text] / B. Disse, R. Reichl, G. Speck, W. Traunecker, K.L. Ludwig Rominger, R. Hammer // Life Sci. - 1993. - Vol. 52. - No. 5-6. - P. 537-544.

62. Douglas, C. L. M2 muscarinic autoreceptors modulate acetylcholine release in prefrontal cortex of C57BL/6J mouse [Text] / C. L. Douglas, H. A. Baghdoyan, R. Lydic // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 200. - Vol. 299. - No. 3. - P. 960-966.

63. Du, W. miR-335-5p inhibits TGF-ß1-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer via ROCK1 [Text] / W. Du, H. Tang, Z. Lei,

J. Zhu, Y. Zeng, Z. Liu, J. A. Huang // Respir. Res. - 2019. - Vol. 20. - No. 1. - P. 225.

64. Du, Y. pi-Adrenoceptor autoantibodies from DCM patients enhance the proliferation of T lymphocytes through the pi-AR/cAMP/PKA and p38 MAPK pathways [Text] / Y. Du, L. Yan, J. Wang, W. Zhan, K. Song, X. Han, X. Li, J. Cao, H. Liu // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - No. 12. - P. e52911.

65. Eglen, R. M. Muscarinic receptor subtypes and smooth muscle function [Text] / R. M. Eglen, S. S. Hegde, N. Watson // Pharmacol. Rev. - 1996. - Vol. 48. - P. 531565.

66. Empey, D. W. Mechanisms of bronchial hyperreactivity in normal subjects after upper respiratory tract infection [Text] / D. W. Empey, L. A. Laitinen, L. Jacobs, W. M. Gold, J. A. Nadel // Am Rev Respir Dis. - 1976. - Vol. 113. - No. 2. -

P. 131-139.

67. Ensing, K. Pharmacokinetics of ipratropium bromide after single dose inhalation and oral and intravenous administration [Text] / K. Ensing, R. A. de Zeeuw, G. D. Nossent, G. H. Koeter, P. J. Cornelissen // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1989. -Vol. 36. - No. 2. - P. 189-194.

68. Felder, C. C. Muscarinic acetylcholine receptors : signal transduction through multiple effectors [Text] / C. C. Felder // FASEB J. - 1995. - Vol. 9. - No. 8. - P. 619625. - PMID: 7768353.

69. Ford, G. A. Age-related changes in adenosine and beta-adrenoceptor responsiveness of vascular smooth muscle in man [Text] / G. A. Ford, B. B. Hoffman, R. E. Vestal, T. F. Blaschke // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1992. - Vol. 1. - P. 83-87.

70. Freddolino, P. L. Predicted 3D structure for the human beta 2 adrenergic receptor and its binding site for agonists and antagonists [Text] / P. L. Freddolino,

M. Y. Kalani, N. Vaidehi, W. B. Floriano, S. E. Hall, R. J. Trabanino, V. W. Kam, W. A. Goddard III // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2004. - Vol. 101. - No. 9. -P. 2736-2741.

71. Fryer, A. D. Parainfluenza virus type 1 reduces the affinity of agonists for muscarinic receptors in guinea-pig lung and heart [Text] / A. D. Fryer, E. E. el-Fakahany, D. B. Jacoby // Eur. J. Pharmacol. - 1990. - Vol. 181. - No. 1-2. - P. 51-58.

72. Fryer, A. D. Function of pulmonary M2 muscarinic receptors in antigen-challenged guinea pigs is restored by heparin and poly-L-glutamate [Text] / A. D. Fryer, D. B. Jacoby // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90. - No. 6. - P. 2292-2298.

73. Galant, S. P. Uncoupling of the beta-adrenergic receptor as a mechanism of in vitro neutrophil desensitization [Text] / S. P. Galant, S. Britt // J. Lab. Clin. Med. - 1984. - Vol. 103. - No. 2. - P. 322-332.

74. García-Higuera, I. Rapid desensitization of neonatal rat liver beta-adrenergic receptors : A role for beta-adrenergic receptor kinase [Text] / I. García-Higuera, F. M. Jr // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 93. - No. 3. - P. 937-943.

75. Global Strategy for Asthma Management and Prevention // Global Initiative for Asthma : official site. - 2017. - URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2017/02/wmsGINA-2017-main-report-final_V2.pdf (accessed: [22.05.2019]).

76. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD) // Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease : official site. - 2022. - URL: https://goldcopd.org (accessed: [22.05.2022).

77. Gosens, R. Protective effects of tiotropium bromide in the progression of airway smooth muscle remodeling [Text] / R. Gosens, I. S. Bos, J. Zaagsma, H. Meurs // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 171. - No. 10. - P. 1096-1102.

78. Gosens, R. Muscarinic receptor signaling in the pathophysiology of asthma and COPD [Text] / R. Gosens, J. Zaagsma, H. Meurs, A. J. Halayko // Respir. Res. - 2006. -Vol. 7. - No. 1. - P. 73.

79. Grainge, C. L. Effect of bronchoconstriction on airway remodeling in asthma [Text] / C. L. Grainge, L. C. Lau, J. A. Ward, V. Dulay, G. Lahiff, S. Wilson, S. Holgate, D. E. Davies, P. H. Howarth // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364. - No. 21. - P. 20062015.

80. Green, S. A. Amino-terminal polymorphisms of the human beta 2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties [Text] / S. A. Green,

J. Turki, M. Innis, S. B. Liggett // Biochemistry. - 1994. - Vol. 33. - No. 32. - P. 94149419.

81. Greenwood, F. C. The preparation of I-131-labelled human growth hormone of high specific radioactivity [Text] / F. C. Greenwood, W. M. Hunter // Biochem. J. - 1963.

- Vol. 89. - No. 1. - P. 114-123.

82. Guereschi, M. G. Beta2-adrenergic receptor signaling in CD4+ Foxp3+ regulatory T cells enhances their suppressive function in a PKA-dependent manner [Text] / M. G. Guereschi, L. P. Araujo, J. T. Maricato, M. C. Takenaka, V. M. Nascimento// Eur. J. Immunol. - 2013. - Vol. 43. - No. 4. - P. 1001-1012.

83. Harden, T.K. Catecholamine-induced alternation in sedimentation behavior of membrane-bound beta-adrenergic receptors [Text] / T. K. Harden, C. U. Cottan,

G. L. Waldo // Science. - 1980. - Vol. 210. - P. 441-443.

84. Hayes, M. J. In vivo quantification of human pulmonary beta-adrenoceptors : effect of beta-agonist therapy [Text] / M. J. Hayes, E. Qing, C. G. Rhodes [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154. - P. 179.

85. Hnia, K. Desmin in muscle and associated diseases : beyond the structural function [Text] / K. Hnia, C. Ramspacher, J. Vermot, J. Laporte // Cell. Tissue. Res. -2015. - Vol. 360. - No. 3. - P. 591-608.

86. Holthoff, H.P. Detection of anti-ß1-AR autoantibodies in heart failure by a cell-based competition ELISA [Text] / H.P. Holthoff, S. Zeibig, V. Jahns-Boivin, J. Bauer, M.J. Lohse, S. Kääb, S. Clauss, R. Jahns, A. Schlipp, G. Münch, M. Ungerer // Circ. Res.

- 2012. - Vol. 111. - No. 6. - P. 675-684.

87. Ishii, M. Muscarinic acetylcholine receptors [Text] / M. Ishii, Y. Kurachi // Curr. Pharm. Des. - 2006. - Vol. 12. - No. 28. - P. 3573-3581.

88. Jacoby, D. B. Virus- and interferon-induced loss of inhibitory M2 muscarinic receptor function and gene expression in cultured airway parasympathetic neurons [Text] / D. B. Jacoby, H. Q. Xiao, N. H. Lee, Y. Chan-Li, A. D. Fryer // J. Clin. Invest. - 1998.

- Vol. 102. - No. 1. - P. 242-248.

89. Jiang, C. Integrative bulk and single-cell transcriptome profiling analysis reveals IFI27 as a novel interferon-stimulated gene in dengue [Text] / C. Jiang, C. He,

J. Kan, H. Guan, T. Zhou, Y. Yang // J. Med. Virol. - 2023. - Vol. 95. - No. 4. -P. e28706.

90. Lameh, J. Structure and function of G protein coupled receptors [Text] /

J. Lameh, R. I. Cone, S. Maeda, M. Philip, M. Corbani, L. Nadasdi, J. Ramachandran, G. M. Smith, W. Sadee // Pharm. Res. - 1990. - Vol. 7. - No. 12. - P. 1213-1221.

91. Katada, T. The inhibitory guanine nucleotide-binding regulatory component of adenylate cyclase : subunit dissociation and guanine nucleotide-dependent hormonal inhibition [Text] / T. Katada, J. K. Northup, G. M. Bokoch, M. Ui, A. G. Gilman // J. Biol. Chem. - 1984. - Vol. 259. - No. 6. - P. 3578-3585.

92. Kaw, A. Expanding ACTA2 genotypes with corresponding phenotypes overlapping with smooth muscle dysfunction syndrome [Text] / A. Kaw, K. Kaw,

E. M. Hostetler, A. Beleza-Meireles, A. Smith-Collins, C. Armstrong, I. Scurr, T. Cotts, R. Aatre, M. J. Bamshad, D. Earl, A. Groner, K. Agre, Y. Raveh, C. S. Kwartler, D. M. Milewicz // Am. J. Med. Genet. A. - 2022. - Vol. 188. - No. 8. - P. 2389-2396.

93. Keen, M. The problems and pitfalls of radioligand binding [Text] / M. Keen // Methods Mol. Biol. - 1995. - Vol. 41. - P. 1-16.

94. Kelsen, S. G. IL-1 beta alters beta-adrenergic receptor adenylyl cyclase system function in human airway epithelial cells [Text] / S. G. Kelsen, O. Anakwe, M. O. Aksoy, P.J. Reddy, N. Dhanasekaran // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273. - No. 3. - Pt. 1. - eP. L694-700.

95. Kenakin, T. Drugs and receptors : an overview of the current state of knowledge [Text] / T. Kenakin // Drugs. - 1990. - Vol. 40. - No. 5. - P. 666-687.

96. Kobilka, B. K. cDNA for the human beta 2-adrenergic receptor : a protein with multiple membrane-spanning domains and encoded by a gene whose chromosomal location is shared with that of the receptor for platelet-derived growth factor [Text] /

B. K. Kobilka, R. A. Dixon, T. Frielle, H. G. Dohlman, M. A. Bolanowski, I. S. Sigal, T. L. Yang-Feng, U. Francke, M. G. Caron, R. J. Lefkowitz // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1987. - Vol. 84. - No. 1. - P. 46-50.

97. Kobilka, B. K. Structural insights into adrenergic receptor function and pharmacology [Text] / B. K. Kobilka // Trends Pharmacol. Sci. - 2011. - Vol. 32. - No. 4. - P. 213-218.

98. Kubota, T. The relationships of mononuclear leukocyte beta-adrenergic receptors to aerobic capacity and exercise-induced asthma in asthmatic children [Text] / T. Kubota, K. Koga, H. Araki, H. Odajima, S. Nishima, H. Miyamoto, H. Tanaka,

M. Sindou // Arerugi. - 2000. - Vol. 49. - No. 1. - P. 40-51.

99. Kistemaker, L. E. Muscarinic receptor subtype-specific effects on cigarette smoke-induced inflammation in mice [Text] / L. E. Kistemaker, I. S. Bos, M. N. Hylkema, M. C. Nawijn, P. S. Hiemstra, J. Wess, H. Meurs, H. A. Kerstjens, R. Gosens // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 42. - No. 6. - P. 1677-1688.

100. Lameh, J. Structure and function of G protein coupled receptors [Text] /

J. Lameh, R. I. Cone, S. Maeda, M. Philip, M. Corbani, L. Nadasdi, J. Ramachandran, G. M Smith, W. Sadee // Pharm. Res. - 1990. - Vol. 7. - No. 12. - P. 1213-1121.

101. Lamyel, F. The ß2-subtype of adrenoceptors mediates inhibition of pro-fibrotic events in human lung fibroblasts [Text] / F. Lamyel, M. Warnken-Uhlich,

W. K. Seemann, K. Mohr, E. Kostenis, A. S. Ahmedat, M. Smit, R. Gosens, H. Meurs, A. Miller-Larsson, K. Racke // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2011. -Vol. 384. - No. 2. - P. 133-145.

102. Larsson, K. High prevalence of asthma in cross country skiers [Text] /

K. Larsson, P. Ohlsen, L. Larsson, P. Malmberg, P. O. Rydström, H. Ulriksen // BMJ. -1993. - Vol. 307. - No. 6915. - P. 1326-1329. - DOI: 10.1136/bmj.307.6915.1326.

103. Laustiola, K. E. Cigarette Smoking Alters Sympathoadrenal Regulation by Decreasing the Density of ß2-Adrenoceptors : A Study of Monitored Smoking Cessation [Text] / K. E. Laustiola, M. Kotamäki, R. Lassila, O.-P. Kallioniemi, V. Manninen // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 1991. - Vol. 17. - No. 6. - P. 923-928.

104. Lefort, J. In vivo neutralization of eosinophil-derived major basic protein inhibits antigen-induced bronchial hyperreactivity in sensitized guinea pigs [Text] /

J. Lefort, M. A. Nahori, C. Ruffie, B. B. Vargafttig, M. Pretolani // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97. - No. 4. - P. 1117-1121.

105. Lefranc, M. P. Immunoglobulin and T Cell Receptor Genes : IMGT(®) and the Birth and Rise of Immunoinformatics [Text] / M. P. Lefranc // Front. Immunol. -2014. - Vol. 5. - P. 22.

106. Lipworth, B. J. Subsensitivity of beta-adrenoceptor responses in asthmatic patients taking regular low dose inhaled salbutamol [Text] / B. J. Lipworth, R. A. Clark, D. P. Dhillon, D. G. McDevitt // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1990. - Vol. 38. - No. 2. - P. 203-205.

107. Maeda, A. Tissue distribution of mRNAs encoding muscarinic acetylcholine receptor subtypes [Text] / A. Maeda, T. Kubo, M. Mishina, S. Numa // FEBS Lett. - 1988. - Vol. 239. - No. 2. - P. 339-342.

108. Maesen, F. P. Tiotropium bromide, a new long-acting antimuscarinic bronchodilator : a pharmacodynamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [Text] / F. P. Maesen, J. J. Smeets, T. J. Sledsens, F. D. Wald, P. J. Cornelissen // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8. - No. 9. - P. 1506-1513.

109. Maisel, A. S. In vivo regulation of beta-adrenergic receptors on mononuclear leukocytes and heart : Assessment of receptor compartmentation after agonist infusion and acute aortic constriction in guinea pigs [Text] / A. S. Maisel, M. G. Ziegler, S. Carter, P. A. Insel, H. J. Motulsky // J. Clin. Invest. - 1988. - Vol. 82. - No. 6. - P. 2038-2044.

110. Marone, G. Inhibition of IgE-mediated release of histamine and peptide leukotriene from human basophils and mast cells by forskolin [Text] / G. Marone,

M. Columbo, M. Triggiani, R. Cirillo, A. Genovese, S. Formisano // Biochem. Pharmacol. - 1987. - Vol. 36. - No. 1. - P. 13-20.

111. Matthiesen, S. Muscarinic receptors mediate stimulation of human lung fibroblast proliferation [Text] / S. Matthiesen, A. Bahulayan, S. Kempkens, S. Haag,

M. Fuhrmann, C. Stichnote, U. R. Juergens, K. Racke // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2006. - Vol. 35. - No. 6. - P. 621-627.

112. Mialet-Perez, J. A primate-dominant third glycosylation site of the beta2-adrenergic receptor routes receptors to degradation during agonist regulation [Text] /

J. Mialet-Perez, S. A. Green, W. E. Miller, S. B. Liggett // J. Biol. Chem. - 2004. -Vol. 279. - No. 37. - P. 38603-38607.

113. Minette, P. A. A muscarinic agonist inhibits reflex bronchoconstriction in normal but not in asthmatic subjects [Text] / P. A. Minette, J. W. Lammers, C. M. Dixon,

M. T. McCusker, P. J. Barnes // J. Appl. Physiol. (1985). - 1989. - Vol. 67. - No. 6. - P. 2461-2465.

114. Moore, C. A. Regulation of receptor trafficking by GRKs and arrestins [Text] / C. A. Moore, S. K. Milano, J. L. Benovic // Annu. Rev. Physiol. - 2007. - Vol. 69. -P. 451-482.

115. Myers, A. C. Muscarinic receptor regulation of synaptic transmission in airway parasympathetic ganglia [Text] / A. C. Myers, B. J. Undem // Am. J. Physiol. -1996. - Vol. 270. - No. 4. - Pt. 1. - P. L630-L636.

116. Nelson, H. Beta-adrenergic bronchodilators [Text] / H. Nelson // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 499-506.

117. Nielson, C. P. Beta-adrenergic modulation of the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst is dependent upon the mechanism of cell activation [Text] / C. P. Nielson // J. Immunol. - 1987. - Vol. 139. - No. 7. - P. 2392-2397.

118. Inoue, H. [Interleukin-8 and airway inflammation] / H. Inoue // Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. - 1999. - Vol. 37. - No. 9. - P. 673-679 (in Japanese).

119. Okayama, M. Effect of pilocarpine on propranolol-induced bronchoconstriction in asthma [Text] / M. Okayama, T. Shen, J. Midorikawa, J. T. Lin, H. Inoue, T. Takishima, K. Shirato // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 149. - No. 1. - P. 76-80.

120. Palermo, A. Sympathetic response to mental stress in borderline hypertensive patients [Text] / A. Palermo, P. Bertalero, M. Borchini // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1987. - Vol. 10. - P. 156-158.

121. Pera, T. Tiotropium inhibits pulmonary inflammation and remodelling in a guinea pig model of COPD [Text] / T. Pera, A. Zuidhof, J. Valadas, M. Smit,

R. G. Schoemaker, R. Gosens, H. Maarsingh, J. Zaagsma, H. Meurs // Eur. Respir. J. -2011. - Vol. 38. - No. 4. - P. 789-796.

122. Perkins, J. P. The Beta-Adrenergic Receptors [Text] / J. P. Perkins. - Springer Science & Business Media, 2012. - P. 405.

123. Postma, D. S. Genetic susceptibility to asthma-bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major gene for atopy [Text] / D. S. Postma, E. R. Bleecker, P. J.

Amelung, K. J. Holroyd, J. Xu, C. I. Panhuysen, D. A. Meyers, R. C. Levitt // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - No. 14. - P. 894-900.

124. The Human Protein Atlas [Electronic resource] : official site. - URL: www.proteinatlas.org (accessed: [22.05.2024]).

125. Profita, M. Muscarinic receptors, leukotriene B4 production and neutrophilic inflammation in COPD patients [Text] / M. Profita, R. D. Giorgi, A. Sala, A. Bonanno, L. Riccobono, F. Mirabella, M. Gjomarkaj, G. Bonsignore, J. Bousquet, A. M. Vignola // Allergy. - 2005. - Vol. 60. - No. 11. - P. 1361-1369.

126. Quirke, V. Putting theory into practice : James Black, receptor theory and the development of the beta-blockers at ICI, 1958-1978 [Text] / V. Quirke // Med. Hist. -2006. - Vol. 50. - No. 1. - P. 69-92.

127. Rasmussen, H. The effect of catecholamines and prostaglandins upon human and rat erythrocytes [Text] / H. Rasmussen, W. Lake, J. E. Allen // Biochim. Biophys. Acta. - 1975. - Vol. 411. - No. 1. - P. 63-73.

128. Reale, M. Cholinergic Modulation of the Immune System in Neuroinflammatory Diseases [Text] / M. Reale, E. Costantini // Diseases. - 2021. -Vol. 9. - No. 2. - P. 29.

129. Roffel, A. F. The M2 selective antagonist AF-DX 116 shows high affinity for muscarine receptors in bovine tracheal membranes [Text] / A. F. Roffel, W. G. in't Hout, R. A. de Zeeuw, J. Zaagsma // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1987. -

Vol. 335. - No. 5. - P. 593-595.

130. Roscioni, S. S. Epac as a novel effector of airway smooth muscle relaxation [Text] / S. S. Roscioni, H. Maarsingh, C. R. Elzinga, J. Schuur, M. Menzen, A. J. Halayko, H. Meurs, M. Schmidt // J. Cell. Mol. Med. - 2011. - Vol. 15. - No. 7. - P. 1551-1563.

131. Schatz, M. Asthma Control Test : reliability, validity, and responsiveness in patients not previously followed by asthma specialists [Text] / M. Schatz, C. A. Sorkness, J. T. Li, P. Marcus, J. J. Murray, R. A. Nathan, M. Kosinski, T. B. Pendergraft, P. Jhingran // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117. - No. 3. - P. 549-556.

132. Scheid, A. Isolation of paramyxovirus glycoproteins : Association of both hemagglutinating and neuraminidase activities with the larger SV5 glycoprotein [Text] /

A. Scheid, L. A. Caliguiri, R. W. Compans, P. W. Choppin // Virology. - 1972. -Vol. 50. - No. 3. - P. 640-652.

133. Schroeder, H. W. Jr. Structure and function of immunoglobulins [Text] / H. W. Schroeder Jr, L. Cavacini // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125. - No. 2. -Suppl. 2. - P. 41-52.

134. Sears, M. R. Safe use of long-acting ß-agonists : what have we learnt? [Text] / M. R. Sears // Expert Opin. Drug. Saf. - 2011. - Vol. 10. - No. 5. - P. 767-778.

135. Sellung, D. Novel Filamin C Myofibrillar Myopathy Variants Cause Different Pathomechanisms and Alterations in Protein Quality Systems [Text] / D. Sellung, L. Heil, N. Daya, F. Jacobsen, J. Mertens-Rill, H. Zhuge, K. Döring, M. Piran, H.Milting, A. Unger, W. A. Linke, R. Kley, C. Preusse, A. Roos, D. O. Fürst, P.F.M.V Ven, M. Vorgerd // Cells. - 2023. - Vol. 12. - No. 9. - P. 1321.

136. Shenoy, S. K. Regulation of receptor fate by ubiquitination of activated beta 2-adrenergic receptor and beta-arrestin [Text] / S. K. Shenoy, P. H. McDonald,

T. A. Kohout, R. J. Lefkowitz // Science. - 2001. - Vol. 294. - No. 5545. -P. 1307-1313.

137. Sibley, D. R. Homologous desensitization of adenylate cyclase is associated with phosphorylation of the beta-adrenergic receptor [Text] / D. R. Sibley, R. H. Strasser, M. G. Caron, R. J. Lefkowitz // J. Biol. Chem. - 1985. - Vol. 260. - No. 7. -

P. 3883-3886.

138. Sklar, L. A. Flow cytometric analysis of ligand-receptor interactions and molecular assemblies [Text] / L. A. Sklar, B. S. Edwards, S. W. Graves, J. P. Nolan,

E. R. Prossnitz // Annu Rev Biophys Biomol Struct. - 2002. - Vol. 31. - P. 97-119.

139. Smith, N. J. When simple agonism is not enough : emerging modalities of GPCR ligands [Text] / N. J. Smith, K. A. Bennett, G. Milligan // Mol. Cell. Endocrinol. - 2011. - Vol. 331. - No. 2. - P. 241-247.

140. Stiles, J. M. Targeting of beta adrenergic receptors results in therapeutic efficacy against models of hemangioendothelioma and angiosarcoma [Text] / J. M. Stiles, C. Amaya, S. Rains, D. Diaz, R. Pham, J. Battiste, J. F. Modiano, V. Kokta,

L. E. Boucheron, D. C. Mitchell, B. A. Bryan // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - No. 3. -P. e60021.

141. Stille, G. Der Weg der Arznei von der Materia Medica zur Pharmakologie : Der Weg von Arzneimittelforschung und Arzneitherapie [Text] / G. Stille. - Karlsruhe : G. Braun Fachverlage, 1994.

142. Takahashi, T. Effect of Ba 679 BR, a novel long-acting anticholinergic agent, on cholinergic neurotransmission in guinea pig and human airways [Text] / T. Takahashi, M. G. Belvisi, H. Patel, J. K. Ward, S. Tadjkarimi, M. H. Yacoub, P. J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 150. - No. 6. - Pt. 1. - P. 1640-1645.

143. Takayanagi, Y. Norepinephrine suppresses IFN-y and TNF-a production by murine intestinal intraepithelial lymphocytes via the ßi adrenoceptor [Text] /

Y. Takayanagi, S. Osawa, M. Ikuma, K. Takagaki, J. Zhang, Y. Hamaya, T. Yamada, M. Sugimoto, T. Furuta, H. Miyajima, K. Sugimoto // J Neuroimmunol. - 2012. -Vol. 245. - No. 1-2. - P. 66-74.

144. Thomas, N. Decombinator : a tool for fast, efficient gene assignment in T-cell receptor sequences using a finite state machine [Text] / N. Thomas, J. Heather,

W. Ndifon, J. Shawe-Taylor, B. Chain // Bioinformatics. - 2013. - Vol. 29. - No. 5. - P. 542-550.

145. Togashi, H. Carbachol-induced actin reorganization involves Gi activation of Rho in human airway smooth muscle cells [Text] / H. Togashi, C. W. Emala, I. P. Hall, C. A. Hirshman // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274. - No. 5. - P. L803-L809.

146. Voelkel, N. F. Effects of hypoxia on density of beta-adrenergic receptors [Text] / N. F. Voelkel, L. Hegstrand // J. Appl. Physiol. : Respirat. Environ. Exercise Physiol. - 1981. - Vol. 50. - P. 363-366.

147. Walker, J. K. Altered airway and cardiac responses in mice lacking G proteincoupled receptor kinase 3 [Text] / J. K. Walker, K. Peppel, R. J. Lefkowitz, M. G. Caron, J. T. Fisher // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 276. - No. 4. - P. R1214-R1221.

148. Watz, H. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids : a post-hoc analysis of the WISDOM trial [Text] / H. Watz, K. Tetzlaff, E. F. Wouters, A. Kirsten,

H. Magnussen, R. Rodriguez-Roisin, C. Vogelmeier, L. M. Fabbri, P. Chanez, R. Dahl, B. Disse, H. Finnigan, P. M. Calverley // Lancet. Respir. Med. - 2016. - Vol. 4. - No. 5. - P. 390-398.

149. Weiler, J. M. Asthma in United States Olympic athletes who participated in the 1996 Summer Games [Text] / J. M. Weiler, T. Layton, M. Hunt // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - Vol. 102. - No. 5. - P. 722-726.

150. WG, L. The structure of influenza viruses. Disruption of the virus particle and separation of neuraminidase activity [Text] / L. WG // Virology. - 1963. - Vol. 20. -P. 251-262.

151. Wilkerson, L. A. Exercise-induced asthma [Text] / L. A. Wilkerson // J. Am. Osteopath. Assoc. - 1998. - Vol. 98. - No. 4. - P. 211-215.

152. Williams, L. T. Identification of beta-adrenergic receptors in human lymphocytes by (-) (3H) alprenolol binding [Text] / L. T. Williams, R. Snyderman,

R. J. Lefkowitz // J. Clin. Invest. - 1976. - Vol. 57. - No. 1. - P. 149-155.

153. Wormser, O. IHH enhancer variant within neighboring NHEJ1 intron causes microphthalmia, anophthalmia, and coloboma [Text] / O. Wormser, Y. Perez, V. Dolgin, B. Kamali, J. A. Tangeman, L. Gradstein, Y. Yogev, N. Hadar, O. Freund, M. Drabkin, D. Halperin, I. Irron, E. Grajales-Esquivel, K. Del Rio-Tsonis, R. Y. Birnbaum, G. Akler, O. S. Birk // NPJ Genom. Med. - 2023. - Vol. 8. - No. 1. - P. 22.

154. World Health Organization. Evidence-informed policy-making [Electronic resource] // World Health Organization. - 2016. - URL: http : //www.who.int/evidence (accessed: [22.10.2022]).

155. Wu, X. Биоинформатический анализ двух наборов данных экспрессии генов микрочипов для выбора маркерных генов аденокарциномы легких [Text] / X. Wu // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - Vol. 16. - P. 1582-1587.

156. Zhang, W. The small GTPase RhoA regulates the contraction of smooth muscle tissues by catalyzing the assembly of cytoskeletal signaling complexes at membrane adhesion sites [Text] / W. Zhang, Y. Huang, S. J. Gunst // J. Biol. Chem. -2012. - Vol. 287. - No. 41. - P. 33996-4008.

157. Zieba, B. J. The cAMP-responsive Rap1 guanine nucleotide exchange factor, Epac, induces smooth muscle relaxation by down-regulation of RhoA activity [Text] / B. J. Zieba, M. V. Artamonov, L. Jin, K. Momotani, R. Ho, A. S. Franke, R. L. Neppl, A. S. Stevenson, A. S. Khromov, M. Chrzanowska-Wodnicka, A. V. Somlyo // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286. - No. 19. - P. 16681-1692.

158. Zumbro, E. L. In vitro mitochondrial and myogenic gene expression is influenced by formoterol in human myotubes [Text] / E. L. Zumbro, A. A. Duplanty,

R. A. Gordon [et al.] // Bull. Natl. Res. Cent. - 2023. - Vol. 47. - P. 178.