"Оценка онкологической безопасности гетерогенных коллагенсодержащих композиций на животных моделях" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Карпечкин Максим Олегович

• Карпечкин Максим Олегович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Карпечкин Максим Олегович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Материалы, применяемые в реконструктивной хирургии мягких

тканей

1.1.1 Аутотрансплантаты

1.1.2 Аллотрансплантаты

1.1.3 Ксенотрансплантаты

1.2 Современные гидрогели, применяемые в медицине

1.2.1 Синтетические гидрогели

1.2.2 Натуральные (биополимерные) гидрогели

1.3 Обзор опухолевых моделей, применяемых для изучения в онкологии

1.3.1 Математические модели

1.3.2 Модели in vitro

1.3.3 Модели in vivo

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика гелей

2.2 Характеристика выбранных опухолевых моделей

2.2.1 Лабораторные животные

2.2.2 Условия содержания животных

2.3 Характеристика опухолевых клеток

2.4 Методика проведения эксперимента

2.5 Измерение массы и размеров опухолей

2.6 Гистологические исследования опухолевого узла, лимфатических узлов, лёгких

2.7 Оценка пролиферативной активности опухолевых клеток карциномы молочной железы 4T1 (иммуногистохимическое исследование)

2.8 Статистический анализ

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Исследование онкологической безопасности ГКСК MEDIUM и LONG в отношении перевивного штамма РМЖ мышей 4T1

3.1.1 Оценка влияния ГКСК MEDIUM и LONG на параметры роста первичной опухоли и метастазирования штамма РМЖ мышей

4T1

3.1.2 Оценка влияния ГКСК MEDIUM и LONG на морфологию первичного опухолевого узла, лёгких и лимфатических узлов с перевивным штаммом РМЖ мышей 4T1

3.1.3 Оценка влияния ГКСК MEDIUM и LONG на пролиферативную активность опухолевых клеток штамма РМЖ мышей 4T1

3.1.4 Изучение влияния фактора хирургической агрессии на параметры роста первичной опухоли и метастазирования штамма РМЖ мышей 4T1 после введения ГКСК MEDIUM и LONG

3.1.5 Оценка влияния фактора хирургической агрессии на морфологию первичного опухолевого узла, лёгких и лимфатических узлов с перевивным штаммом РМЖ мышей 4T1 после введения ГКСК MEDIUM и LONG

3.1.6 Оценка влияния фактора хирургической агрессии на пролиферативную активность опухолевых клеток штамма

РМЖ мышей 4T1 после введения ГКСК MEDIUM и LONG

3.2 Исследование онкологической безопасности ГКСК MEDIUM и LONG

в отношении перевивного штамма меланомы мышей B16-F1

3.2.1 Оценка влияния ГКСК MEDIUM и LONG на параметры роста первичной опухоли и метастазирования штамма меланомы

мышей B16-F1

3.2.2 Оценка влияния ГКСК MEDIUM и LONG на морфологию первичного опухолевого узла, лёгких и лимфатических узлов

с перевивным штаммом меланомы мышей B16-F1

3.2.3 Изучение влияния фактора хирургической агрессии на параметры роста первичной опухоли и метастазирования штамма меланомы мышей B16-F1 после введения ГКСК MEDIUM и

LONG

3.2.4 Оценка влияния фактора хирургической агрессии на морфологию первичного опухолевого узла, лёгких и лимфатических узлов с перевивным штаммом меланомы мышей B16-F1 после введения ГКСК MEDIUM и LONG

3.3 Исследование онкологической безопасности ГКСК MEDIUM и LONG в отношении перевивного штамма карциномы лёгкого LLC1

3.3.1 Оценка влияния ГКСК MEDIUM и LONG на параметры роста первичной опухоли и метастазирования штамма карциномы лёгкого LLC1

3.3.2 Оценка влияния ГКСК MEDIUM и LONG на морфологию первичного опухолевого узла, лёгких и лимфатических узлов с перевивным штаммом карциномы лёгкого LLC1

3.3.3 Влияние фактора хирургической агрессии на рост первичной опухоли и метастазирование при карциноме лёгкого Льюиса штамма LLC1 после введения ГКСК MEDIUM и LONG

3.3.4 Оценка влияния фактора хирургической агрессии на морфологию первичного опухолевого узла, лёгких и лимфатических узлов с перевивным штаммом карциномы

лёгкого КЬОпосле введения ГКСК MEDIUM и LONG

Обсуждение полученных результатов

Заключение

Выводы

Сокращения и условные обозначения

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Оценка онкологической безопасности гетерогенных коллагенсодержащих композиций на животных моделях"»

Введение Актуальность темы исследования

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции среди онкологических заболеваний как в мире, так и в России. По данным за 2022 год, в мире зарегистрировано 2 308 897 новых случаев РМЖ. Смертность от этого заболевания составила 6,9% [1]. В России за 2022 год, зарегистрировано 68 297 новых случаев РМЖ, а смертность в течение первого года составила 2,3% [2].

Одним из рекомендуемых методов лечения при размере первичной опухоли до 5 см (TNM: T1-T2) является секторальная резекция или лампэктомия [3]. Несмотря на низкий уровень хирургических рисков, данное вмешательство может привести к эстетическим деформациям тканей молочной железы, ее асимметрии и рубцовым изменениям, что негативно влияет на социальную адаптацию и психоэмоциональное состояние пациенток. Для устранения подобных дефектов используются различные методы их восстановления: пластика местными тканями, реконструкция при помощи лоскутов (ТДЛ, DIEP, TRAM), использование имплантатов, липофилинг [4, 5, 6].

Нельзя забывать и про меланому кожи, особенно видимых локализаций (лицо, шея, предплечья). Поражение данным новообразованием головы и шеи составляет от 20% до 46% от всех локализаций меланомы [7, 8]. По данным за 2022 год в мире зарегистрировано 331722 новых случая этого заболевания, а в России за 2023 год, зарегистрировано 11923 новых случая. [1, 2].

Все локализации меланомы кожи I-II стадий подлежат хирургическому лечению в объёме широкого иссечения образования. В зависимости от толщины по Бреслоу, отступ от краев образования может разнится, но глубина не меняется - иссечение производится до подлежащей фасции с удалением последней [9].

Учитывая особенности локализации меланомы кожи (голова и шея), в подавляющем числе случаев, при хирургическом лечении, требуется реконструктивно-пластический компонент [10].

Для реконструктивно-пластической хирургии мягких тканей, в настоящее время используется большой диапазон синтетических и натуральных материалов. Используются полиэтиленгликоль [11], дезаминотирозил-тирозин этиловый эфир [12], полиуретан [13], полимолочная кислота [14].

Все представленные методы и материалы, используемые для реконструктивного лечения дефектов мягких тканей, имеют свои преимущества и недостатки, поэтому продолжаются поиски новых материалов для устранения пострезекционных дефектов.

Одним из перспективных материалов для реконструктивно-пластичсекой хирургии мягких тканей являются гетерогенные коллагенсодержащие композиции (ГКСК). Наше исследование является начальным этапом комплексной оценки онкологической безопасности ГКСК, что позволит сделать ряд важных выводов.

Степень разработанности проблемы

Проблема замещения пострезекционных дефектов мягких тканей изучается длительное время, и существует множество методик для ее решения. Наиболее распространенной методикой является липофилинг, однако и он не лишен недостатков: непрогнозируемая биодеградация, необходимость проведения дополнительного хирургического вмешательства с риском общехирургических осложнений, образование липогранулем [15, 16, 17]. Столкновение с такими проблемами побудило нас к поиску новых материалов для устранения пострезекционных дефектов малого объёма при РМЖ и меланомы кожи.

Анализ литературы показал применение ГКСК в травматологии-ортопедии, косметологии, лучевой терапии. Однако в качестве материала для устранения пострезекционных дефектов после хирургического лечения РМЖ и меланомы публикаций не обнаружено. В связи с этим было принято решение, оценить онкологическую безопасность данных материалов для их возможного использования в реконструктивной хирургии у онкологических больных РМЖ и меланомы кожи.

Цель исследования

Изучение онкологической безопасности ГКСК на опухолевых моделях in vivo.

Задачи исследования

1. Выявить особенности взаимодействия и влияния ГКСК MEDIUM и LONG на рост и метастазирование РМЖ мышей 4T1, меланомы мышей B16-F1, карциномы лёгкого мышей LLC1 у экспериментальных животных.

2. Предложить хирургическую методику воздействия на первичный очаг перевивных опухолей мышей (РМЖ мышей 4T1, меланомы мышей B16-F1, карциномы лёгкого мышей LLC1) для оценки влияния фактора хирургической агрессии на ткани и опухолевые процессы в условиях имплантации ГКСК MEDIUM и LONG.

3. Провести морфологические исследования тканей опухолевого узла, лёгких и лимфатичеких узлов животных-опухоленосителей после имплантации ГКСК MEDIUM и LONG.

4. Исследовать пролиферативную активность (ПА) первичного опухолевого узла у животных с перевитой опухолью РМЖ мышей 4T1 после имплантации ГКСК MEDIUM и LONG.

Объект исследования

• ГКСК «СФЕРО®гель» в двух исполнениях: MEDIUM (размер микрочастиц

сшитой фракции коллагена 70-150 мкм) и LONG (размер микрочастиц сшитой фракции коллагена 150-300 мкм).

• Мыши линий Balb/c и C57B1/6 категории SPF с перевитыми опухолевыми

клетками: РМЖ мышей 4T1, меланомы мышей B16-F1 и карцинома лёгкого мышей LLC1.

Научная новизна

1. Впервые исследована онкологическая безопасность ГКСК на опухолевых моделях мышей линий Balb/c и C57B1/6 (РМЖ мышей 4T1, меланома B16-F1, карцинома лёгкого LLC1). Проведённое исследование показало отсутствие влияния ГКСК в двух исполнениях на первичную опухоль при карциноме молочной железы 4T1, меланоме B16-F1, карциноме лёгкого LLC1.

2. Предложена хирургическая методика воздействия на первичную опухоль для моделирования её потенциально более агрессивного характера при взаимодействии с окружающими тканями, содержащими ГКСК. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии влияния ГКСК в двух исполнениях на частоту и характер метастазирования в опухолевых моделях карциномы молочной железы 4T1, меланомы B16-F1.

3. Проведено морфологическое исследование тканей опухолевого узла после паратуморальной имплантации ГКСК и после частичного удаления опухоли с последующим введением ГКСК на трех опухолевых моделях. Доказано отсутствие влияния ГКСК на течение опухолевого процесса в моделях РМЖ мышей 4T1, меланомы мышей B16-F1.

4. Впервые оценена пролиферативная активность первичного опухолевого узла (PCNA) при воздействии ГКСК на модели РМЖ мышей 4T1.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в создании основы для дальнейших исследований с использованием ГКСК.

Практическая значимость исследования заключается в оценке влияния ГКСК на опухолевые ткани и их микроокружение в экспериментах in vivo.

Методы исследования

• Прививка опухолевых штаммов лабораторным животным.

• Измерение размеров первичного очага опухоли, оценка темпов роста, измерение массы опухоли после аутопсии, расчёт степени торможения роста опухоли; измерение частоты метастазирования в лимфатические узлы и в лёгкие, расчёт торможения метастазирования и индекса ингибирования метастазирования.

• Взвешивание животных, макроскопическая оценка состояния первичного очага опухоли, подлопаточных и паховых лимфатических узлов, лёгких животных-опухоленосителей после аутопсии.

• Гистологическое исследование первичного опухолевого очага, подлопаточных и паховых лимфатических узлов, лёгких.

• Оценка пролиферативной активности тканей первичного опухолевого узла у животных с РМЖ мышей 4T1.

• Статистический анализ с использованием программного обеспечения Statistica 7.0, оценка достоверности с помощью методов параметрической (t-критерий) статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ГКСК MEDIUM и LONG онкологически безопасны в отношении РМЖ мышей 4T1 и меланомы мышей B16-F1.

2. Модифицированная методика хирургической агрессии не влияет на первичный рост перевитых опухолей РМЖ мышей 4T1, меланомы мышей B16-F1, карциномы лёгкого LLC1 при воздействии ГКСК MEDIUM и LONG.

3. ГКСК не влияет на характер и частоту метастазирования при РМЖ мышей 4T1 и меланомы мышей B16-F1

4. ГКСК MEDIUM и LONG не оказывает влияние на гистологическое строение первичного очага опухоли при воздействии на РМЖ мышей 4T1, меланомы мышей B16-F1, карциному лёгкого LLC1.

5. ГКСК MEDIUM и LONG оказывает тормозящее влияния на пролиферативную активность РМЖ мышей 4T1.

Личный вклад автора

Автором лично подготовлены текстовые разделы диссертационной работы, выполнен анализ литературы, а также осуществлена статистическая обработка полученных данных. Автор принимал непосредственное участие в планировании и проведении эксперимента, участвовал в хирургических вмешательствах, введении исследуемого материала, аутопсиях экспериментальных животных и заборе биологического материала для последующего анализа. Кроме того, автором проведена оценка пролиферативной активности опухолевых клеток и участие в интерпретации полученных результатов.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Результаты научного исследования обоснованы и достоверны, что подтверждается репрезентативностью и достаточным количеством наблюдений опытных и контрольной групп, использованием широкого спектра методов исследования, соответствующих поставленным задачам, корректным применением современных статистических методов обработки полученных данных.

Основные положения диссертационной работы были доложены, обсуждены и одобрены на научно-практических конференциях и конгрессах:

• V юбилейный онкологический онлайн-марафон «ONLINE-ОСЕНЬ»

• XV Научно-практическая конференция молодых ученых РМАНПО - доклад занял третье место в мультидисциплинарной секции

Публикации

По теме диссертационной работы опубликованы 3 научные статьи в реферируемых журналах, включенных в международную реферативную базу данных Скопус (SCOPUS) и рекомендуемые высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, библиографического указателя. Список литературы включает 190 источников, в том числе 60 отечественных и 130 зарубежных. Работа иллюстрирована 62 рисунками и 37 таблицами.

Глава I Обзор литературы

1.1 Материалы, применяемые в реконструктивной хирургии мягких тканей

Одномоментные реконструктивно-пластические операции занимают важное место в реабилитации больных с меланомой кожи и РМЖ. Такой подход рассматривается как метод этиотропного лечения психических расстройств, связанных с утратой эстетичности и целостности собственного тела [4].

При лампэктомиях, туморэктомиях и секторальных резекциях молочной железы даже небольшой объём удаляемых тканей может приводить к эстетически неудовлетворительным результатам (рубцовые деформации, асимметрия). Хирургическое лечение меланомы кожи лица требует более тщательной подготовки и реализации лечения, ввиду особенностей локализации. Это создает потребность разработки методов коррекции возникающих дефектов [5, 6].

Для восполнения объёма удаленных мягких тканей, устранения деформаций и их реконструкции на разных этапах развития, применялись различные виды трансплантатов:

• Аутотрансплантаты (аутологичный жир)

• Аллотрансплантаты (аллоплант, твердая мозговая оболочка)

• Ксенотрансплантаты (ацеллюлярный дермальный матрикс - АДМ)

1.1.1 Аутотрансплантаты

История становления и развития методики свободной пересадки собственной жировой ткани, наиболее распространенное название - липофилинг, датируется XIX веком. В 1893 году немецкий хирург Густав Нойбер сообщил о случае трансплантации аутологичного жирового материала, полученного из области плеча

и перемещенного в орбитальную область глаза, для коррекции дефекта мягких тканей [18]. Другой немецкий хирург - Юджин Холландер, в 1910 году подробно описал методику применения аутологичной жировой ткани для лечения рубцовой деформации после мастэктомии [19]. Это продемонстрировало перспективность данной методики в реконструктивной хирургии. В 1919 году Эрнст Лексер, усилил интерес к методике липофилинга, показав эффективность данной методики для коррекции разнообразных деформаций мягких тканей вследствие травм и хирургических вмешательств [20].

Широкое распространение липофилинг начал получать в 1980-х годах, после введения в рутинную практику липосакции. Майкл Бирколл [21] описал методику реконструкции молочной железы при помощи липофилинга, что продемонстрировало значительный потенциал в реконструктивно-пластической хирургии молочной железы. Однако в 1987 году Американское общество пластических хирургов (ASPS) подвергло критике методику липофилинга, что привело к временному отказу от нее [22]. Новый виток развития и популярности, липофилинг получил в 2007 году, когда Сидни Коулман опубликовал отчет об успешном применении липофилинга для увеличения молочной железы. Это восстановило доверие и интерес к данной методике [23].

В настоящее время липофилинг активно применяется для аугментационной маммопластики как самостоятельно, так и комплексно, с установкой имплантатов. Методика также применяется для устранения асимметрии молочных желез после резекции по поводу РМЖ и создания достаточного объёма покровных тканей на первом этапе перед отсроченной реконструкцией после мастэктомии [24, 25, 26]. Липофилинг показал себя в качестве лечебной манипуляции при осложнениях после лучевой терапии, что связано с его выраженным регенеративным эффектом аутологичной жировой ткани [27]. При исследовании липотрансплантата было выявлено, что он содержит не только адипоциты, но и стволовые клетки, что позволяет более широко применять липофилинг [28].

К неоспоримым преимуществам липофилинга можно отнести высокую биологическую совместимость липотрансплантата, регенеративный эффект [29, 30], улучшает качество кожи в реципиентной зоне [31].

Но нельзя забывать о том, что липофилинг является полноценным хирургическим вмешательством и несёт за собой общехирургические риски. Согласно данным литературы, основными осложнениями донорской зоны являются: экхимоз, боль, гематома, инфекция [15]. Одним из самых грозных осложнений при заборе липотрансплантата является перфорация передней брюшной стенки [32].

Со стороны реципиентной зоны наиболее значимыми являются следующие осложнения: жировая эмболия, повреждение периферических нервов, артериальная жировая эмболия, инфекционные осложнения, жировой некроз, дерматит, целлюлит, гематома, серома [16, 17].

В отношении онкологической безопасности липофилинга до сих пор нет единого мнения. Федерико Пиккотти в своей статье приводит исследования, показывающие, что липоаспират может стимулировать пролиферацию опухолевой ткани, хотя другие работы утверждают обратное [24, 33]. В работе Люси Кучеровой с соавторами, проведенной in vitro в 2013 году и работе Брайана Роуэна с соавторами, проведенной in vitro и in vivo в 2014 указано, что липотрансплантат при воздействии на опухолевые клетки стимулирует их миграцию [34, 35]. Михаела Масса с соавторами в 2016 году и Фарис Альмазурки с соавторами в 2017 году провели исследование in vitro, в котором выявили повышение скорости пролиферации клеток рака молочной железы при воздействии липоаспирата [36]. В свою очередь, в работе Wu Y.C. с соавторами, проведенной in vitro в 2019 году, обнаружил, что липотрансплантат снижал жизнеспособность клеток РМЖ человека, а в работе Silva M.M. с соавторами, проведенной in vivo, липотрансплантат уменьшал размер и Ki67 первичного опухолевого узла РМЖ [37, 38].

1.1.2 Аллотрансплантаты

Одним из примеров аллотрансплантатов является «Аллоплант». Это кадаверные материалы, обработанные по специальной методике, включающей ряд этапов: заготовка и экспертиза донорских тканей, механическая и физико-химическая обработка, лазерное моделирование с заданием необходимой формы и структуры тканей и, на финальном этапе, стерилизация для обеспечения микробиологической безопасности и биосовместимости имплантата. Основу «Аллопланта» составляют различные коллагенсодержащие ткани, что позволяет применять его в реконструктивной хирургии различной сложности [39].

Клинические исследования показали эффективность применения «Аллопланта» в лечении ожоговых поражений век. Так, было установлено, что использование этого материала приводило к ингибированию пролиферативной активности фибробластов, что, способствовало уменьшению выраженности рубцового процесса и улучшению функционально-косметических результатов вмешательства [40]. Имеются работы, в которых «Аллоплант» использовался как материал для реконструкции перфорации перегородки носа. Результаты показывали хороший клинический результат [41]. В отечественной литературе упоминается применение аллопланта в онкологии, но конкретные виды материалов не уточняются. В частности, в одной из работ, при помощи «Аллопланта» выполнено реконструктивное хирургическое вмешательство, после лечения рака верхнечелюстной пазухи. «Аллоплант» использовался для закрытия дефекта нижней стенки орбиты и передней стенки верхней челюсти [42]. В настоящее время публикаций по исследованию онкологической безопасности материала "Аллоплант" не обнаружено.

Учитывая данные о применении данного материала, он хорошо себя зарекомендовал в реконструктивной хирургии, однако из-за изначально заданной формы, довольно плотной структуры, он не подходит для устранения пострезекционных дефектов малых размеров.

Другим аллотрансплантатом, применяемым в реконструктивной хирургии молочной железы, является кадаверный материал — твердая мозговая оболочка (ТМО) [43].

Исследование клинического применения ТМО при одномоментной реконструкции молочной железы после подкожной мастэктомии продемонстрировало удовлетворительный эстетический и функциональный результат, а при длительном наблюдении достоверного повышения риска рецидивирования и прогрессирования РМЖ выявлено не было, что свидетельствует о допустимом профиле онкологической безопасности ТМО [44].

Однако, за счет своей формы и области применения, ТМО подходит для укрытия искусственного имплантата во время хирургического лечения и формирования нижнего склона молочной железы, но не подходит в качестве материала, для заполнения дефекта мягких тканей.

1.1.3 Ксенотрансплантаты

Одним из современных ксенотрансплантатов на основе коллагена животного происхождения, широко применяемых в реконструктивно-пластической хирургии молочной железы, является ацеллюлярный дермальный матрикс (АДМ). В 2004 году впервые была опубликована статья об использовании АДМ для создания нижнего склона мышечного кармана эндопротеза при реконструкции молочной железы [45]. При сравнении АДМ различий в результатах и в частоте развития осложнений получено не было [46]. После разработки и применения данного материала, проведены исследования по количеству и видам осложнений, а также оценка эстетического и функционального результатов протезирования [47]. Согласно имеющимся литературным данным, использование АДМ связано с повышенным риском возникновения сером, инфекционных осложнений, некроза кожи после хирургического вмешательства [48]. Тем не менее, сравнительный

анализ результатов операций с применением АДМ и без него выявил сходство клинических исходов, что ставит под сомнение необходимости его рутинного использования [49].

Перспективным направлением в реконструктивной хирургии является использование ксеноперикарда быка. Однако публикаций по применению данного материала крайне мало, что свидетельствует о начальном этапе изучения его возможностей. В отечественной литературе представлены единичные сообщения о клиническом опыте реконструкции молочной железы с использованием ксеноперикарда при онкологических заболеваниях, отмечающие хорошие косметические результаты, но информации об онкологической безопасности этого материала недостаточно, что требует проведения дальнейших исследований [50].

Таким образом, современные материалы для реконструктивной хирургии мягких тканей представлены большим разнообразием. Часть из их показала свою несостоятельность, другие материалы показывают хорошие клинические результаты, но не подходят для устранения малых пострезекционных дефектов. Но все они, для применения, требуют полноценное хирургическое вмешательство, что повышает риски осложнений.

1.2 Современные гидрогели, применяемые в медицине

Гидрогели представляют собой трёхмерные сшитые полимерные сети, способные поглощать и удерживать значительное количество воды. Это свойство обеспечивает мягкую и эластичную структуру, напоминающую внеклеточный матрикс (ВКМ), что делает гидрогели подходящими для замещения или восстановления различных тканей - кожных, хрящевых, мягкотканных и даже костных. Кроме того, гидрогели могут служить основой, несущей в себе лекарственное вещество с постепенным его высвобождением [51, 52]. Тем не менее, выбор типа гидрогеля в каждом конкретном случае зависит от его

механических свойств, скорости деградации, биосовместимости и способности к доставке лекарств или факторов роста.

Гидрогели можно разделить на следующие группы: синтетические гидрогели (полиакриламид, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поли^-изопропилакриламид), полилактид) и натуральные (биополимерные) гидрогели (хитозан, альгинаты, гиалуроновая кислота, коллаген).

Отдельно стоит упомянуть кремнийорганические соединения, имеющие схожую гелевую форму, однако они гидрофобны и не являются гидрогелями.

1.2.1 Синтетические гидрогели

Полиакриламидный гель (ПААГ) получил широкое распространение в 1980-х годах как инъекционный материал для увеличения молочных желез, особенно в странах Азии и Восточной Европы. Гель представлял собой гидрофильный материал, содержащий около 2,5% полиакриламида и 97,5% воды, что обеспечивало желеобразную консистенцию и позволяло позиционировать его как менее инвазивную альтернативу традиционным эндопротезам. Однако накопленные данные о высокой частоте осложнений, связанных с его применением, привели к полному отказу от использования ПААГ в эстетической и реконструктивной хирургии. Комплекс осложнений, возникающих при инъекции данного вещества, обозначается как «полиакриламидный маммарный синдром» и включает в себя широкий спектр клинических проявлений: хроническую боль, уплотнение и деформацию молочной железы, миграцию геля, образование свищей и воспалительные реакции [53]. Дмитрий Унукович и соавторы [54] в своём ретроспективном исследовании выявили, что пациентки испытывали боль (80%), отмечали уплотнение (74%) и деформацию молочной железы (73%), миграцию геля (37%), свищи (16%). В 33% случаев требовалась мастэктомия, а в 6% — резекция большой грудной мышцы.

Данные других авторов также подтверждают высокий уровень отсроченных осложнений, иногда проявляющихся через 10-18 лет после инъекции ПААГ, включая увеличение объёма молочной железы, воспаление и выраженную асимметрию, что требует хирургического вмешательства [55].

Кроме того, первичная аугментация ПААГ сопровождалась значительными гнойными осложнениями [56].

При анализе литературы необходимость удаления ПААГ с последующим восстановительным лечением также описана и в России [57].

При морфологическом исследовании тканей после введения ПААГ вызывает гранулематозное продуктивное воспаление. Сам же гель может мигрировать вплоть до диафрагмы, вызывая поражение лёгких [58]. Из-за таких осложнений от использования ПААГ отказались [59].

Гидрогели на основе полиэтиленгликоля (ПЭГ) и его акрилатных производных (PEGDA) востребованы в медицине благодаря биосовместимости, возможности формировать BD-структуры и настраиваемым свойствам [60, 61]. Важное достоинство этих материалов — удержание большого объёма воды и близкая к внеклеточному матриксу плотность [62].

Часто применяются фотоинициируемые методики с использованием нетоксичных фотосенсибилизаторов, позволяющие управлять степенью сшивки и, следовательно, жёсткостью гидрогеля. Такой подход упрощает создание индивидуальных имплантатов, в том числе и для BD-биопечати. Кроме того, включение в состав PEGDA звеньев поли(молочной) или поли(гликолевой) кислоты открывает возможности для управляемого биоразложения и рассасывания материала in vivo [11].

Благодаря биоинертности PEG/PEGDA-гидрогелей снижается риск воспаления, однако эта же особенность требует «активации» гидрогеля для эффективного клеточного роста [63]. Встраивание пептидов и регуляция молекулярной массы

PEG позволяют задавать необходимую пористость и контролировать высвобождение антибиотиков или факторов роста. Классические варианты PEGDA-гидрогелей не разрушаются ферментативно, что не всегда подходит, если требуется полная резорбция материала. Для этого их комбинируют с другими полимерами либо вводят биоразлагаемые сегменты, но это приводит к быстрой деградации и низкой механической прочности [64].

В клинической практике PEG/PEGDA-гидрогели применяются для покрытий, защищающих раневые поверхности, а также при лечении ожогов и язв. В ортопедии и челюстно-лицевой хирургии сочетание фотоинициируемой полимеризации с BD-моделированием способствует созданию персонализированных имплантатов, точно соответствующих форме повреждённой кости [62]. Тем самым PEG/PEGDA-гидрогели демонстрируют высокий потенциал в реконструктивных и регенеративных технологиях, сочетая в себе биоинертность с возможностью гибкой функциональной модификации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карпечкин Максим Олегович, 2026 год

- 24 с.

70. Nakahori R., Takahashi R., Akashi M., Tsutsui K., Harada S., Matsubayashi R., Nakagawa S., Momosaki S., Akagi Y. Breast carcinoma originating from a silicone granuloma: a case report // World Journal of Surgical Oncology. - 2015. - Т. 13, № 1. - С. 72. - DOI: https://doi.org/10.1186/s12957-015-0509-6.

71. Kang B.J., Kim S.H., Choi J.J., Lee J.H., Cha E.S., Kim H.S., Park C.S., Whang I.Y. The clinical and imaging characteristics of breast cancers in patients with interstitial mammoplasty // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2010. - Т. 281, № 6. - С. 1029-1035. - DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-009-1276-9.

72. Lin C.C., Anseth K.S. PEG hydrogels for the controlled release of biomolecules in regenerative medicine // Pharmaceutical Research. - 2009. - Т. 26, № 3. - С. 631-643. - DOI: 10.1007/s 11095-008-9801 -2.

73. Yalcin Capan O., Cakir Hatir P. Synthesis, characterization and biocompatibility of plant-oil based hydrogels // Turkish Journal of Natural Sciences. - 2021. - Т. 4, № 2. - С. 52-58. - DOI: 10.23902/trkjnat.925742.

74. Bryant S., Anseth K. Photopolymerization of hydrogel scaffolds // Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine / ed. by B.D. Ratner, A.S. Hoffman, F.J. Schoen, J.E. Lemons. - 2nd ed. - Boca Raton: CRC Press, 2004. -С. 161-174. - DOI: 10.1201/9781420027563.ch6.

75. El-Sherbiny I.M., Yacoub M.H. Hydrogel scaffolds for tissue engineering: Progress and challenges // Global Cardiology Science & Practice. - 2013. - № 3.

- С. 316-342. - DOI: 10.5339/gcsp.2013.38.

76. Abdul-Al M., Zaernia A., Sefat F. Biomaterials for breast reconstruction: Promises, advances, and challenges // Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. - 2020. - Т. 14, № 11. - С. 1549-1569. - DOI: 10.1002/term.3121.

77. Кабаньков А.В., Иванов А.С., Мнацаканов С.С., Румакин В.П., Резниченко А.С. Особенности направленной регенерации костной ткани при использовании резорбируемых мембран на основе поливинилового спирта с добавлением фуллеренов C60 // Вестник ВГМУ. - 2019. - № 4. - С. 54-60.

78. Костюнин А.Е., Резвова М.А., Глушкова Т.В., Шишкова Д.К., Кутихин А.Г., Акентьева Т.Н., Овчаренко Е.А. Модификация поливиниловым спиртом эпоксиобработанного ксеноперикарда повышает его резистентность к кальцификации in vitro // Трансплантология. - 2023. - Т. 15, № 1. - С. 34-45.

79. Majeti N.V. Ravi Kumar. A review of chitin and chitosan applications // Reactive and Functional Polymers. - 2000. - Т. 46, № 1. - С. 1-27. - DOI: 10.1016/S1381-5148(00)00038-9.

80. Zhao X., Wu H., Guo B., Dong R., Qiu Y., Ma P.X. Antibacterial anti-oxidant electroactive injectable hydrogel as self-healing wound dressing with hemostasis and adhesiveness for cutaneous wound healing // Biomaterials. - 2017. - Т. 122. -С. 34-47. - DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.01.011.

81. Ушмаров Д.И., Яковлева Н.И., Горшкова Е.С., Ковалева Е.А., Иванова О.В. Сравнительная оценка многофункциональных раневых покрытий на основе хитозана // Вестник Российской медицинской академии последипломного образования. - 2021. - Т. 28, № 3. - С. 78-96. - DOI: 10.25207/1608-6228-202128-3-78-96.

82. Kazemi-Aghdam F., Jahed V., Dehghan-Niri M., Ganji F., Vasheghani-Farahani E. Injectable chitosan hydrogel embedding modified halloysite nanotubes for bone tissue engineering // Carbohydrate Polymers. - 2021. - Т. 269. - С. 118311. - DOI: 10.1016/j.carbpol.2021.118311.

83. Madamsetty V.S., Tavakol S., Moghassemi S., Dadashzadeh A., Schneible J.D., Fatemi I., Shirvani A., Zarrabi A., Azedi F., Dehshahri A., Aghaei Afshar A.,

Aghaabbasi K., Pardakhty A., Mohammadinejad R., Kesharwani P. Chitosan: A versatile bio-platform for breast cancer theranostics // Journal of Controlled Release. - 2022. - Т. 341. - С. 733-752. - DOI: 10.1016/j.jconrel.2021.12.012.

84. Dash M., Chiellini F., Ottenbrite R.M., Chiellini E. Chitosan—A versatile semi-synthetic polymer in biomedical applications // Progress in Polymer Science. -2011. - Т. 36, № 8. - С. 981-1014. - DOI: 10.1016/j.progpolymsci.2011.02.001.

85. Lee K.Y., Mooney D.J. Alginate: properties and biomedical applications // Progress in Polymer Science. - 2012. - Т. 37, № 1. - С. 106-126. - DOI: 10.1016/j.progpolymsci.2011.06.003.

86. Augst A.D., Kong H.J., Mooney D.J. Alginate hydrogels as biomaterials // Macromolecular Bioscience. - 2006. - Т. 6, № 8. - С. 623-633. - DOI: 10.1002/mabi.200600069.

87. Marler J.J., Guha A., Rowley J., Koka R., Mooney D., Upton J., Vacanti J.P. Soft-tissue augmentation with injectable alginate and syngeneic fibroblasts // Plastic and Reconstructive Surgery. - 2000. - Т. 105, № 6. - С. 2049-2058. - DOI: 10.1097/00006534-200005000-00020.

88. Hwang C.M., Ay B., Kaplan D.L., Rubin J.P., Marra K.G., Atala A., Yoo J.J., Lee S.J. Assessments of injectable alginate particle-embedded fibrin hydrogels for soft tissue reconstruction // Biomedical Materials. - 2013. - Т. 8, № 1. - С. 014105. -DOI: 10.1088/1748-6041/8/1/014105.

89. Аргучинская Н.В., Бекетов Е.Е., Исаева Е.В., Сергеева Н.С., Шегай П.В., Иванов С.А., Каприн А.Д. Материалы для создания тканеинженерных конструкций методом 3D-биопечати при восстановлении хрящевой и мягких тканей // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2021. - Т. 23, № 1. - С. 60-74. - DOI: https://doi.org/10.15825/1995-1191-2021-1-60-74.

90. Drury J.L., Mooney D.J. Hydrogels for tissue engineering: scaffold design variables and applications // Biomaterials. - 2003. - Т. 24, № 24. - С. 4337-4351. - DOI: 10.1016/s0142-9612(03)00340-5.

91. Yang I.H., Chen Y.S., Li J.J., Liang Y.J., Lin T.C., Jakfar S., Thacker M., Wu S.C., Lin F.H. The development of laminin-alginate microspheres encapsulated

with Ginsenoside Rg1 and ADSCs for breast reconstruction after lumpectomy // Bioactive Materials. - 2020. - Т. 6, № 6. - С. 1699-1710. - DOI: 10.1016/j.bioactmat.2020.11.029.

92. Sue G.R., Seither J.G., Nguyen D.H. Use of hyaluronic acid filler for enhancement of nipple projection following breast reconstruction: An easy and effective technique // JPRAS Open. - 2020. - Т. 23. - С. 19-25. - DOI: https://doi.org/10.1016/i.ipra.2019.10.003.

93. McCleave M.J. Is breast augmentation using hyaluronic acid safe? // Aesthetic Plastic Surgery. - 2009. - Т. 34, № 1. - С. 65-68. - DOI: https://doi.org/10.1007/s00266-009-9450-9.

94. Gotte M., Yip G.W. Heparanase, hyaluronan, and CD44 in cancers: A breast carcinoma perspective // Cancer Research. - 2006. - Т. 66, № 21. - С. 1023310237. - DOI: 10.1158/0008-5472.can-06-1464.

95. Замулаева И.А., Абрамова М.Р., Матчук О.Н., Липунов Н.М., Мкртчян Л.С., Крикунова Л.И. Влияние высокомолекулярной гиалуроновой кислоты на размер популяции стволовых клеток рака молочной железы линии MCF-7 // Вопросы онкологии. - 2021. - № 2. - С. 182-187.

96. Goisis M., Savoldi A., Guareschi M. Is hyaluronic acid gel a good option for breast augmentation? // Aesthetic Plastic Surgery. - 2011. - Т. 35, № 1. - С. 134-136. -DOI: 10.1007/s00266-010-9603-x.

97. Chattopadhyay S., Raines R.T. Collagen-based biomaterials for wound healing // Biopolymers. - 2014. - Т. 101, № 8. - С. 821-833. - DOI: 10.1002/bip.22486.

98. Ricard-Blum S. The collagen family // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2018. - Т. 10, № 1. - С. a029280. - DOI: 10.1101/cshperspect. a029280.

99. Jongpaiboonkit L., Franklin-Ford T., Murphy W.L. Mineral-coated polymer microspheres for controlled protein binding and release // Advanced Materials. -2016. - Т. 30, № 19. - С. 1460-1466. - DOI: 10.1002/adma.201603212.

100. 10.Ferreira A.M., Gentile P., Chiono V., Ciardelli G. Collagen for bone tissue regeneration // Acta Biomaterialia. - 2020. - Т. 10, № 3. - С. 520-546. - DOI: 10.1016/j.actbio.2019.12.036.

101. Davidenko N., Schuster C.F., Bax D.V., et al. Evaluation of collagen scaffolds reinforced with biominerals for bone regeneration // Materials Science and Engineering: C. - 2020. - Т. 108. - С. 110389. - DOI: 10.1016/j.msec.2019.110389.

102. Vishwanath V., Prasad S.R., Kumari H.B. A comprehensive review on collagenbased scaffolds for tissue engineering applications // Journal of Applied Biomaterials & Functional Materials. - 2019. - Т. 17, № 3. - С. 228080001985927. - DOI: 10.1177/2280800019859270.

103. Перова Н.В., Порунова Ю.В., Урьяш В.Ф., и др. Биодеградируемый коллагенсодержащий матрикс Сферогель для биоискусственных органов и тканей // Перспективные материалы. - 2004. - № 2. - С. 52-59.

104. Порунова Ю.В. Разработка и доклиническое исследование коллагенсодержащего матрикса для клеточной трансплантации: дис. ... канд. биол. наук: 14.00.41 / Порунова Юлия Витальевна. - М., 2004. - ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов.

105. Zhang D., Wu X., Chen J., Lin K. The development of collagen based composite scaffolds for bone regeneration // Bioactive Materials. - 2017. - Т. 3, № 1. - С. 129-138. - DOI: 10.1016/j.bioactmat.2017.08.004.

106. Сайковский Р.С., Савенкова Н.А., Аверьянов А.В., Лисица А.В. Эффективность применения препарата Сферогель для лечения гонартроза // Клиническая практика. - 2013. - № 3 (15). - С. 56-59.

107. Сипкин А.М., Модина Т.Н., Гнатюк Н.Д., Окшин Д.Ю. Коллагенсодержащие остеопластические материалы: обзор литературы // Клиническая стоматология. - 2024. - Т. 26, № 4. - С. 152-159. - DOI: 10.37988/1811-153X 2023 4 152.

108. Тарасов И.В., Никитин А.А., Перова Н.В., Чукумов Р.М., Гусаров Д.Э. Консервативное лечение артроза височно-нижнечелюстного сустава // Вестник современной клинической медицины. - 2016. - № 4. - С. 78-83.

109. Мантурова Н.Е., Стенько А.Г., Петинати Я.А., Чайковская Е.А., Болгарина А.А. Инъекционный коллаген в коррекции возрастных изменений кожи: экспериментально-клинические параллели // Вестник РГМУ. - 2019. - № 1. -С. 58-64.

110. Fitzgerald K.A., Guo J., Tierney E.G., Curtin C.M., Malhotra M., Darcy R., O'Brien F.J., O'Driscoll C.M. The use of collagen-based scaffolds to simulate prostate cancer bone metastases with potential for evaluating delivery of nanoparticulate gene therapeutics // Biomaterials. - 2015. - Т. 66. - С. 53-66. -DOI: 10.1016/j.biomaterials.2015.07.019.

111. Кит О.И., Максимов А.Ю., Новикова И.А., Гончарова А.С., Лукбанова Е.А., Ситковская А.О., Воловик В.Г., Чапек С.В. Применение биосовместимых композитных структур (скаффолдoв) в онкологии // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - № 1.

112. Seok Y., Cho S., Lee E. Bronchial stump coverage with fibrin glue-coated collagen fleece in lung cancer patients who underwent pneumonectomy // Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2014. - Т. 20, № 2. - С. 117-122. -DOI: 10.5761/atcs.oa.12.02166.

113. Способ снижения лучевой нагрузки на прямую кишку при лечении рака предстательной железы / Новиков С.Н., Новиков Р.В., Пономарева О.И. и др.; заявитель и патентообладатель. - Заявка 16.11.2022; опубликовано 23.10.2023; патент РФ № 2805644 C1.

114. Жукова И.В., Колпак Е.П. Математические модели злокачественной опухоли // Вестник Санкт-Петербургского университета. Прикладная математика. Информатика. Процессы управления. - 2014. - № 3. - С. 5-18.

115. Gompertz B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality // Philosophical Transactions of the Royal Society of London. - 1825. -Т. 115. - С. 513-583.

116. Tsoularis A., Wallace J. Analysis of logistic growth models // Mathematical Biosciences. - 2002. - Т. 179, № 1. - С. 21-55.

117. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // New England Journal of Medicine. - 1971. - Т. 285, № 21. - С. 1182-1186.

118. Anderson A.R., Chaplain M.A. Continuous and discrete mathematical models of tumor-induced angiogenesis // Bulletin of Mathematical Biology. - 1998. - Т. 60, № 5. - С. 857-899.

119. Derendorf H., Meibohm B. Modeling of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) relationships: concepts and perspectives // Pharmaceutical Research. -1999. - Т. 16, № 2. - С. 176-185.

120. De Pillis L.G., Radunskaya A.E., Wiseman C.L. A validated mathematical model of cell-mediated immune response to tumor growth // Cancer Research. - 2005. -Т. 65, № 17. - С. 7950-7958.

121. Rejniak K.A., Anderson A.R. Hybrid models of tumor growth // Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. - 2011. - Т. 3, № 1. -С. 115-125.

122. Китаева К.В., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Современные методы доклинического скрининга противоопухолевых препаратов с применением тест-систем на основе культур клеток // Ученые записки Казанского университета. Серия Естественные науки. - 2021. - Т. 163, № 2. - С. 155-176. - DOI: https://doi.org/ 10.26907/2542-064x.2021.2.155-176.

123. Ivanov D.P., Parker T.L. In vitro tumor spheroid models for cancer research and drug discovery // Drug Discovery Today. - 2019. - Т. 24, № 12. - С. 243-253.

124. Uchida Y., Tanaka S., Aihara A., Adikrisna R., Yoshitake K., Matsumura S., Mitsunori Y., Murakata A., Noguchi N., Irie T., Kudo A., Nakamura N., Lai P.B., Arii S. Analogy between sphere forming ability and sternness of human hepatoma cells // Oncology Reports. - 2010. - Т. 24, № 5. - С. 1147-1151. - DOI: https://doi.org/10.3892/or 00000966.

125. Friedrich J., Seidel C., Ebner R., Kunz-Schughart L.A. Spheroid-based drug screen: considerations and practical approach // Nature Protocols. - 2009. - Т. 4, № 3. - С. 309-324.

126. Балалаева И.В., Соколова Е.А., Пужихина А.Д., Брилкина А.А., Деев С.М. Сфероиды НЕЯ2-положительной аденокарциномы молочной железы человека как модель для тестирования противоопухолевых иммунотоксинов // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2017. - № 1 (32). - С. 87-94.

127. Clevers H. Modeling development and disease with organoids // Cell. - 2016. -Т. 165, № 7. - С. 1586-1597.

128. Xu H., Lyu X., Yi M., et al. Organoid technology and applications in cancer research // Journal of Hematology & Oncology. - 2018. - Т. 11. - С. 116. - DOI: https://doi.org/10.1186/s13045-018-0662-9.

129. Chen H.C. Boyden chamber assay // Methods in Molecular Biology. - 2005. - Т. 294. - С. 15-22. - DOI: 10.1385/1-59259-860-9:015.

130. Whitesides G.M. The origins and the future of microfluidics // Nature. - 2006. -Т. 442, № 7101. - С. 368-373.

131. Huh D., Hamilton G.A., Ingber D.E. From 3D cell culture to organs-on-chips // Trends in Cell Biology. - 2011. - Т. 21, № 12. - С. 745-754.

132. Mehta P., Rahman Z., Ten Dijke P., Boukany P.E. Microfluidics meets 3D cancer cell migration // Trends in Cancer. - 2022. - Т. 8, № 8. - С. 683-697. - DOI: https://doi.org/10.1016/j.trecan.2022.03.006.

133. Dey M., Ozbolat I.T. 3D bioprinting of cells, tissues and organs // Scientific Reports. - 2020. - Т. 10, № 1. - С. 14023. - DOI: 10.1038/s41598-020-70086-y.

134. Холоденко Р.В., Холоденко И.В., Доронин И.И. Опухолевые модели в изучении онкологических заболеваний // Иммунология. - 2013. - Т. 34, № 5. - С. 282-286.

135. Katt M.E., Placone A.L., Wong A.D., Xu Z.S., Searson P.C. In vitro tumor models: advantages, disadvantages, variables, and selecting the right platform // Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. - 2016. - Т. 4, № 12. - С. 12. -DOI: 10.3389/fbioe.2016.00012.

136. Бокова У.А., Третьякова М.С., Щеголева А.А., Денисов Е.В. Мобильные системы in vivo для исследований в онкологии // Успехи молекулярной онкологии. - 2023. - Т. 10, № 2. - С. 8-16.

137. Swindle M.M., Makin A., Herron A.J., Clubb F.J., Frazier K.S. Swine as models in biomedical research and toxicology testing // Veterinary Pathology. - 2018. - Т. 49, № 2. - С. 344-356.

138. Flisikowska T., Kind A., Schnieke A. The new pig on the block: modelling cancer in pigs // Transgenic Research. - 2013. - Т. 22, № 4. - С. 673-680. - DOI: 10.1007/s 11248-013-9720-9.

139. Nicklas W., Keubler L., Bleich A. Maintaining and monitoring the defined microbiota status of gnotobiotic rodents // ILAR Journal. - 2015. - Т. 56, № 2. -С. 241-249.

140. Sengupta P. The laboratory rat: relating its age with human's // International Journal of Preventive Medicine. - 2013. - Т. 4, № 6. - С. 624-630.

141. Гайдай Е.А., Гайдай Д.С. Генетическое разнообразие экспериментальных мышей и крыс: история возникновения, способы получения и контроля // Лабораторные животные для научных исследований. - 2019. - № 4. - С. 914.

142. Трещалина Е.М. Иммунодефицитные мыши Balb/c nude и моделирование различных вариантов опухолевого роста для доклинических исследований // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Т. 16, № 3. - С. 6-13.

143. Xia X., Li H., Satheesan S., Zhou J., Rossi J.J. Humanized NOD/SCID/IL2rynull (hu-NSG) mouse model for HIV replication and latency studies // Journal of Visualized Experiments. - 2019. - № 143. - DOI: https://doi.org/10.3791/58255.

144. Нехаева Т.Л., Чернов А.Н., Торопова Я.Г., Галагудза М.М., Балдуева И.А. Разнообразие опухолевых моделей для тестирования противоопухолевой активности веществ у мышей // Вопросы онкологии. - 2020. - Т. 66, № 4. - С. 353-363.

145. Day C.-P., Merlino G., Van Dyke T. Preclinical mouse cancer models: a maze of opportunities and challenges // Cell. - 2015. - Т. 163, № 1. - С. 39-53.

146. Klein G., Klein E. The transformation of a solid transplantable mouse carcinoma into an "ascites tumor" // Cancer Research. - 1951. - Т. 11, № 6. - С. 466-469.

147. Khanna C., Hunter K. Modeling metastasis in vivo // Carcinogenesis. - 2005. -Т. 26, № 3. - С. 513-523. - DOI: 10.1093/carcin/bgh261.

148. Тимофеева Н.Ю., Бубнова Н.В., Стручко Г.Ю., Кострова О.Ю., Стоменская И.С. Методы экспериментального моделирования метастазирования // Биомедицина. - 2021. - Т. 17, № 4. - С. 44-49.

149. Francia G., Cruz-Munoz W., Man S., Xu P., Kerbel R.S. Mouse models of advanced spontaneous metastasis for experimental therapeutics // Nature Reviews Cancer. - 2011. - Т. 11, № 2. - С. 135-141.

150. Hidalgo M., Amant F., Biankin A.V., et al. Patient-derived xenograft models: an emerging platform for translational cancer research // Cancer Discovery. - 2014. -Т. 4, № 9. - С. 998-1013

151. Scholz C.C., Berger D.P., Winterhalter B.R., Henss H., Fiebig H.H. Correlation of drug response in patients and in the clonogenic assay with solid human tumour xenografts // European Journal of Cancer. - 1990. - Т. 26, № 8. - С. 901-905. -DOI: 10.1016/0277-5379(90)90196-z.

152. Киблицкая А.А., Максимов А.Ю., Гончарова А.С., Непомнящая Е.М., Златник Е.Ю., Егоров Г.Ю., Лукбанова Е.А., Заикина Е.В., Волкова А.В. Варианты создания гетеротопических и ортотопических PDX-моделей колоректального рака человека // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. -Т. 21, № 3. - С. 50-58.

153. Morton J.J., Bird G., Refaeli Y., Jimeno A. Humanized mouse xenograft models: narrowing the tumor-microenvironment gap // Cancer Research. - 2016. - Т. 76, № 21. - С. 6153-6158.

154. Legrand N., Weijer K., Spits H. Experimental models to study development and function of the human immune system in vivo // Journal of Immunology. - 2006.

- Т. 176, № 4. - С. 2053-2058. - DOI: 10.4049/jimmunol.176.4.2053.

155. Гудратов Н.О. Линейные мыши: достоинства и недостатки // Биомедицина.

- 2004. - № 4. - С. 40-42.

156. Kellar A., Egan C., Morris D. Preclinical murine models for lung cancer: clinical trial applications // BioMed Research International. - 2015. - Article ID 621324.

- DOI: 10.1155/2015/621324.

157. Sanchez-Rivera F.J., Jacks T. Applications of the CRISPR-Cas9 system in cancer biology // Nature Reviews Cancer. - 2015. - Т. 15, № 7. - С. 387-395.

158. Evans J.P., Suttona P.A., Winiarski B.K. From mice to men: Murine models of colorectal cancer for use in translational research // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2016. - Т. 98. - С. 94-105. - DOI: 10.1016/j.critrevonc.2015.10.009.

159. Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Козявин Н.А. Изучение активности ломустина при перевиваемом ИБ^-положительном раке молочной железы у мышей линии FVB/N, трансгенных по HER2 // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - Т. 18, № 5. - С. 54-60.

160. Dutt A., Wong K.K. Mouse models of lung cancer // Clinical Cancer Research.

- 2006. - Т. 12. - С. 4396-4402. - DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0414.

161. Kemp C.J. Animal models of chemical carcinogenesis: driving breakthroughs in cancer research for 100 years // Cold Spring Harbor Protocols. - 2015. - № 10. -С. 865-874. - DOI: 10.1101/pdb.top069906.

162. Kasala E.R., Bodduluru L.N., Barua C.C. Benzo(a)pyrene induced lung cancer: Role of dietary phytochemicals in chemoprevention // Pharmacological Reports. -2015. - Т. 67, № 5. - С. 996-1009. - DOI: 10.1016/j.pharep.2015.03.004.

163. Hodgson J.G., Yee J., Xie Y., et al. Optimizing CRISPR/Cas9 genome editing for loss-of-function in vivo studies of emerging cancer targets // Journal of Biotechnology. - 2018. - Т. 273. - С. 18-26.

164. ГОСТ Р 56701-2015. Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопасности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств. - Москва, 2015. - 48 с.

165. Директива Европейского парламента и Совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. № 2010/63/ЕС «О защите животных, использующихся для научных целей». - Официальный журнал Европейского Союза, 2010. - L 276.

166. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть вторая / под ред. А.Н. Миронова. - Москва: Гриф и К, 2012. -320 с.

167. Matsuura-Hachiya Y., Arai K.Y., Muraguchi T., Sasaki T., Nishiyama T. Type IV collagen aggregates promote keratinocyte proliferation and formation of epidermal layer in human skin equivalents // Experimental Dermatology. - 2018. - Т. 27, № 5. - С. 443-448. - DOI: 10.1111/exd.13328.

168. Simmons J., Gallo R.L. The central roles of keratinocytes in coordinating skin immunity // Journal of Investigative Dermatology. - 2024. - Т. 144, № 11. - С. 2377-2398. - DOI: 10.1016/j.jid.2024.06.1280.

169. Festing M.F.W. Inbred strains of mice // Inbred Strains in Biomedical Research / ed. by J. Fox, M. Homanics. - London: Palgrave, 1979. - С. 227-242. - DOI: 10.1007/978-1 -349-03 816-9_13.

170. Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W., Giedlin M.A., Coffman R.L. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins // Journal of Immunology. - 1986. - Т. 136, № 7. - С. 2348-2357.

171. Mills C.D., Kincaid K., Alt J.M., Heilman M.J., Hill A.M. M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm // Journal of Immunology. - 2000. - Т. 164, № 12. - С. 6166-6173. - DOI: 10.4049/jimmunol.164.12.6166.

172. Garcia-Garcia M.J. A history of mouse genetics: from fancy mice to mutations in every gene // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2020. - Т. 1236. - С. 1-38. - DOI: 10.1007/978-981-15-2389-2_1.

173. Seder R.A., Paul W.E. Acquisition of lymphokine-producing phenotype by CD4+ T cells // Annual Review of Immunology. - 1994. - Т. 12. - С. 635-673. -DOI: 10.1146/annurev.iy.12.040194.003223.

174. Small B.A., Dressel S.A., Lawrence C.W., Drake D.R., Stoler M.H., Enelow R.I., Braciale T.J. CD8+ T cell-mediated injury in vivo progresses in the absence of effector T cells // Journal of Experimental Medicine. - 2001. - Т. 194, № 12. - С. 1835-1846. - DOI: https://doi.org/10.1084/jem.194.12.1835.

175. Terry R.L., Ifergan I., Miller S.D. Experimental autoimmune encephalomyelitis in mice // Methods in Molecular Biology. - 2016. - Т. 1304. - С. 145-160. - DOI: 10.1007/7651_2014_88.

176. Pulaski B.A., Ostrand-Rosenberg S. Mouse 4T1 breast tumor model // Current Protocols in Immunology. - 2001. - Chapter 20:20.2. - DOI: 10.1002/0471142735.im2002s39.

177. Schrörs B., Boegel S., Albrecht C., Bukur T., Bukur V., Holtsträter C., Ritzel C., Manninen K., Tadmor A.D., Vormehr M., Sahin U., Löwer M. Multi-omics characterization of the 4T1 murine mammary gland tumor model // Frontiers in Oncology. - 2020. - Т. 10. - С. 1195. - DOI: 10.3389/fonc.2020.01195.

178. Danciu C., Falamas A., Dehelean C., Soica C., Radeke H., Barbu-Tudoran L., Bojin F., Pinzaru S.C., Munteanu M.F. A characterization of four B16 murine melanoma cell sublines molecular fingerprint and proliferation behavior // Cancer Cell International. - 2013. - Т. 13. - С. 75. - DOI: 10.1186/1475-2867-13-75.

179. Nishizawa A., Maruta Y., Fukuda M. Rab32/38-dependent and -independent transport of tyrosinase to melanosomes in B16-F1 melanoma cells // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Т. 23, № 22. - С. 14144. - DOI: 10.3390/ijms232214144.

180. Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Погорелова Ю.А., Черярина Н.Д. Факторы роста эндотелия сосудов и рецепторов в динамике развития перевиваемой меланомы B16/F10 // Российский онкологический журнал. - 2015. - № 2. - С. 42-48.

181. Gerber H.-P., Shojaei F., Wu X. Tumor refractoriness to anti-VEGF treatment is mediated by CD11b+Gr1+ myeloid cells // Nature Biotechnology. - 2007. - Т. 25, № 8. - С. 911-920.

182. Arneson-Wissink P.C., Ducharme A.M., Doles J.D. A novel transplantable model of lung cancer-associated tissue loss and disrupted muscle regeneration // Skeletal Muscle. - 2020. - Т. 10. - С. 6. - DOI: 10.1186/s13395-020-00225-6.

183. Viitala R.M., Virtakoivu R., Tadayon S., Rannikko J., Jalkanen S., Hollmen M. Immunotherapeutic blockade of macrophage Clever-1 reactivates the CD8+ T-cell response against immunosuppressive tumors // Clinical Cancer Research. - 2019. - Т. 25, № 11. - С. 3289-3303. - DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3016.

184. Stankevicius V., Vasauskas G., Bulotiene D., et al. Gene and miRNA expression signature of Lewis lung carcinoma LLC1 cells in extracellular matrix enriched microenvironment // BMC Cancer. - 2016. - Т. 16. - С. 789. - DOI: 10.1186/s12885-016-2825-9.

185. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации «Саркомы мягких тканей». - Москва: Минздрав России, 2022. -45 с.

186. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - Москва: Медицина, 2005. - С. 674-682.

187. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. - Москва: Гриф и К, 2012. -320 с.

188. Silva M.M.A., Kokai L.E., Donnenberg V.S., Fine J.L., Marra K.G., Donnenberg A.D., Neto M.S., Rubin J.P. Oncologic safety of fat grafting for autologous breast reconstruction in an animal model of residual breast cancer // Plastic and Reconstructive Surgery. - 2019. - Т. 143, № 1. - С. 103-112. - DOI: 10.1097/PRS.0000000000005085.

189. Замулаева И.А., Матчук О.Н., Мкртчян Л.С., Каприн А.Д. Гетерогенная коллагенсодержащая композиция: влияние на клетки рака шейки матки линии HeLa и оценка перспективности применения в онкологической практике // Research'n Practical Medicine Journal. - 2024. - Т. 11, № 3. - С. 823. - DOI: 10.17709/2410-1893-2024-11-3-1.

190. Васильев В.С. Инъекционная аутотрансплантация жировой ткани и ее компонентов в пластической хирургии: дис. ... д-ра мед. наук: 3.1.16 / Васильев Вячеслав Сергеевич. - Москва, 2023. - Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова.