Оценка роли системы детоксикации при бесплодии неясного происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Кудрявцева, Елена Владимировна

• Кудрявцева, Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кудрявцева, Елена Владимировна

Содержание

Введение

Глава 1. Роль молекулярно-генетических механизмов в формировании

бесплодного брака (обзор литературы)

1.1 .Социально-экономическое значение бесплодного брака

1.2. Генетические основы формирования бесплодного брака

1.3 .Влияние факторов эндо- и экзогенной интоксикации на

репродуктивный потенциал женщин

1.4.Роль генов детоксикации в формировании патологии

репродуктивной системы

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика исследуемых групп

2.3. Методы исследования

2.3.1 Клинические методы

2.3.2 Лабораторные и инструментальные методы

2.3.3 Молекулярно-генетические методы исследования

2.3.4 Характеристика изучаемых генов и их полиморфных вариантов

2.3.5 Цитогенетические исследования

2.3.6 Исследование эндотоксикоза

2.3.7 Исследование уровней общего и эндотелиального оксида азота

2.4 Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Особенности молекулярно-генетических механизмов регуляции системы детоксикации у пациенток с бесплодием неясного

происхождения

3.1.1. Особенности распределения генетических мутаций в генах второй фазы детоксикации у пациенток с бесплодием

неясного генеза и у фертильных пациенток

3.1.2. Особенности распределения генетических полиморфизмов в генах второй фазы детоксикации у пациенток с первичным и вторичным бесплодием

3.1.3. Биохимические показатели и уровень эндотоксикоза у пациенток исследуемых групп

3.1.4. Показатели эндотоксикоза в зависимости от генотипа пациенток

3.1.5. Оценка роли полиморфизмов гена N083 при бесплодии неясного генеза и их фенотипических проявлений

3.2. Цитогенетические особенности супружеских пар, страдающих

бесплодием неясного генеза

Глава 4. Алгоритм обследования пациенток с бесплодием неясного

генеза

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список основной использованной литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка роли системы детоксикации при бесплодии неясного происхождения»

Введение

Актуальность научной темы

По данным ВОЗ частота бесплодных браков колеблется в широких пределах и в последние годы не имеет тенденции к снижению во всех государствах мира. Наша страна не является исключением из этого печального правила. Частота бесплодных браков в разных регионах России составляет от 8 до 20%, оказываясь более высокой в крупных городах. Между тем, показатель частоты бесплодных пар 15% и более является демографически опасным и его следует считать важной проблемой не только для системы здравоохранения, но и серьезной проблемой национальной безопасности того или иного государства[13, 44, 70].

Основные этиологические факторы бесплодия хорошо известны, к ним традиционно относят следующие: трубно-перитонеальные, эндокринные, маточные, эндометриоз, шеечные факторы, мужской фактор [13, 61]. Однако в значительной части случаев, несмотря на применение регламентированных нормативными документами Минздрава России методов исследования, так и не удается выявить причины данной патологии. Углубленный анализ причин, вызывающих бесплодный брак, показывает, что частота «бесплодия неясного генеза» в структуре всего бесплодия занимает немалую долю, составляя около 15%. Данная группа пациентов представляет собой весьма сложный контингент больных, что связано с отсутствием у них явных причин нарушения репродуктивной функции. Поиск возможных причин бесплодия для проведения этиопатогенетически обоснованного лечения не всегда приносит желаемый результат, а эмпирическая, симптоматическая терапия, как правило, неэффективна. По меткому замечанию Яковенко В.М. и Яковенко С.А. (2010), диагноз «Бесплодие неясного генеза» - это признание несовершенства диагностических возможностей современной медицины. Поэтому изучение не всегда очевидных факторов потенциально способных

привести к формированию бесплодного брака представляется весьма актуальным [89].

Одним из наиболее перспективных направлений научного поиска в последние годы стало изучение фундаментальных молекулярно-генетических механизмов формирования патологии вообще, и репродуктивной системы в частности. По мнению Баранова B.C. (2009), стратегическую основу нового, быстро развивающегося направления в медицине, получившего название предиктивная медицина, составляет исследование межгенных и ген-средовых взаимодействий [4].

В научной литературе широко представлены результаты исследований, посвященных изучению роли генов, регулирующих систему гемостаза (генетически детерминированные тромбофилии) или фолатного цикла, генов половых гормонов и их рецепторов, генов провоспалительных цитокинов и других генных сетей в генезе бесплодия [22, 23, 48, 67, 118, 129, 134]. Однако попытки связать с помощью данных исследований этиопатогенез бесплодия неясного происхождения с выявленными нарушениями далеко не всегда оказываются успешными. Поэтому представляется весьма перспективным изучение значения и других генных сетей при идиопатическом бесплодии, регулирующих метаболические процессы и способных оказывать прямое или опосредованное влияние на функционирование системы воспроизводства.

Ассоциация генов, регулирующих процессы детоксикации, с патологией репродуктивной системы (эндометриоз, онкопатология репродуктивной системы, акушерские осложнения) установлена в ряде исследований [8, 16, 18, 30, 47, 76, 135, 143, 158]. Существуют данные нескольких научных работ, свидетельствующих о возможной роли некоторых генов детоксикации в патогенезе бесплодия, выявлена положительная корреляция между мутациями в этих генах и вторичным трубно-перитонеальным бесплодием, бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, мужским бесплодием [31, 60, 71, 72, 136]. Однако роль этих генов при бесплодии неясного генеза не изучалась. Кроме этого представляет интерес поиск возможных корреляций

между бесплодием и мутациями в генах, определяющих функционирование эндотелия (N083). Известно, что мутации в этих генах могут приводить к невынашиванию беременности, возможны предимплантационные потери[15, 50, 77].

Существенный интерес представляет изучение не только различных генов по отдельности, но и межгенные взаимодействия, выявление наиболее неблагоприятных сочетаний генов.

Весомым подтверждением роли генетических полиморфизмов и генных сетей в генезе идиопатического бесплодия должна стать оценка биохимического фенотипа пациенток с данной патологией, т.е. изучение уровня эндотоксикоза, так как ферменты, регулируемые генами детоксикации, отвечают за нейтрализацию экзо- и эндотоксических веществ.

Анализ современной научной литературы показал, что молекулярно-генетические основы патологических процессов, приводящих к бесплодию неясного происхождения, остаются недостаточно изученными отсутствуют фенотипические подтверждения роли нарушений процессов детоксикации при данной патологии. В связи с этим в нашей научной работе мы поставили перед собой следующие цель и задачи.

Цель исследования -

оптимизация алгоритма обследования пациентов с бесплодием неясного генеза на основе изучения полиморфизмов генов системы детоксикации и их фенотипических проявлений для повышения обоснованности принятия тактических решений при идиопатическом бесплодии.

Задачи исследования

1. Провести клинико-статистический анализ акушерско-гинекологического анамнеза и соматического статуса пациенток исследуемых групп.

2. Выяснить частоту встречаемости полиморфизмов генов детоксикациии дисфункции эндотелия, цитогенетическую феноменологию в исследуемых группах.

3. Изучить особенности биохимического профиля, уровня эндогенной интоксикации у пациенток исследуемых групп.

4. Модифицировать алгоритм обследования пациентов с бесплодием неясного генеза на основе полученных данных.

Научная новизна

В данной работе впервые подробно изучена роль полиморфных вариантов генов детоксикации и генов дисфункции эндотелия при бесплодии неясного генеза. Нами впервые выявлено, что наличие аллелей О в 415 локусе гена ЕРНХ1 и аллеля А в 460 положении гена ТРМТ являются прогностически неблагоприятными в отношении развития данного вида бесплодия. Причем, их негативное действие реализуется в основном при гомозиготном генотипе, а в гетерозиготном варианте эти полиморфизмы фенотипически не проявляются.

Впервые показано, что полиморфный аллель 23 8С гена ТРМТ чаще встречался у женщин с ненарушенной фертильностью, что свидетельствует об его протективном эффекте в отношении развития бесплодия.

Установлены взаимосвязи некоторых полиморфизмов генов и их сочетаний с биохимическим фенотипом пациенток с идиопатическим бесплодием. Полученные данные могут стать базой для разработки и научного обоснования новых патогенетических моделей формирования данной патологии, методов ее коррекции, внесения изменений в нормативные документы, регламентирующие ее диагностику.

Практическая значимость

В практической работе врача акушера-гинеколога необходимо учитывать возможную роль нарушений в системе детоксикации при идиопатическом бесплодии. Разработан модифицированный алгоритм обследования женщин с бесплодием неясного генеза, включающий исследование факторов, регулирующих работу данной системы, и анализ биохимического фенотипа при наличии полиморфизмов в генах детоксикации.

Показана целесообразность обязательного проведения цитогенетического анализа в супружеских парах, страдающих идиопатическим бесплодием.

Внедрение результатов исследования

Результаты нашего научного исследования внедрены в клиническую практику ФГБУ «Уральский НИИ охраны материнства и младенчества» Минздрава России, МГБУ «Клинико-диагностический центр охраны здоровья матери и ребенка» Минздрава Свердловской области, МУЗ ГКБ № 14 Управления здравоохранения администрации города Екатеринбурга. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ряд полиморфных вариантов генов и их сочетаний, регулирующих процессы детоксикации, достоверно чаще встречаются у пациенток, страдающих бесплодием неясного происхождения, что подтверждает их роль в генезе данной патологии.

2. Фенотипические проявления особенностей молекулярно-генетического статуса, пациенток с идиопатическим бесплодием, сводятся к повышению уровня общей интоксикации, изменению ряда биохимических параметров крови (холестерина и триглицеридов).

3. Правило прогноза роли полиморфных вариантов генов детоксикации с чувствительностью 74,25% и специфичностью 70,68% позволяет предсказать их значение в этиопатогенезе бесплодия неясного происхождения.

Апробация работы

Положения диссертации представлены на следующих конференциях, конгрессах и форумах: Республиканская научно-практическая конференция «Инновационные технологии в охране здоровья матери и ребенка» (Екатеринбург, 2012г.); научно-практическая конференция молодых ученых «Репродуктивная медицина. Взгляд молодых» (Санкт-Петербург, 2013г.); XIV Всероссийский научный форум «Мать и дитя» (два доклада) (Москва. 2013г.), а также на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, акушерства и гинекологии №1 и №2 ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Казань, 2014).

Публикации

Основные положения диссертационной работы опубликованы в 9 печатных работах, 4 из которых напечатаны в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 31 таблицу и 2 рисунка. Диссертация состоит из введения, 4 глав: обзор литературы, материалы и методы, две главы с изложением результатов собственных исследований; обсуждение полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 168 источников, из которых 79 зарубежных и 89 отечественных.

и

Глава 1. Роль молекулярно-генетических механизмов в формировании бесплодного брака (обзор литературы)

1.1. Социально-экономическое значение бесплодного брака

Проблема бесплодного брака неизменно привлекает пристальное внимание не только специалистов, но и широкого круга общественности. Присуждение Нобелевской премии в области физиологии и медицины разработчикам метода экстракорпорального оплодотворения, ставшего наиболее эффективным методом преодоления бесплодия в браке, является лишь одним из немногих подтверждений этого факта. По данным ВОЗ частота бесплодных браков колеблется в широких пределах и не имеет тенденции к снижению во всех странах мира, несмотря на достижения современной науки. Интерес к проблеме бесплодия значительно возрос в последние 2 десятилетия в связи с прогрессирующими неблагоприятными демографическими сдвигами - снижением рождаемости и индекса здоровья женщин, а также увеличением числа бесплодных браков. Частота бесплодных браков в разных странах мира колеблется от 8 до 29% [7, 13, 17, 59, 116].

В России депопуляционные процессы оказались выражены особенно сильно. В 1991г. впервые в истории страны смертность превысила рождаемость. Возникший демографический кризис не преодолен вплоть до настоящего времени. Уровень рождаемости в нашей стране в 1,5-2 раза ниже, чем требуется для простого воспроизводства населения. При этом в стране зарегистрировано 6,5 млн. женщин, страдающих бесплодием. Частота бесплодных браков в разных регионах России составляет от 8 до 19%, оказываясь более высокой в крупных городах. Показатель частоты бесплодных браков в 15% считается демографически критическим. Такой его уровень рассматривается не только как серьезная проблема для здравоохранения, но и системная проблема национальной безопасности.

Бесплодие является тяжелым состоянием, нарушающим социальную и психологическую адаптацию человека, влияющим на его здоровье и качество жизни. Причем, психологическое неблагополучие, вызванное бесплодием, независимо от того, женское оно или мужское, у женщин выражено сильнее. Для них характерно чувство вины, тревога, раздражительность, сексуальные расстройства. Некоторые исследователи, кроме того, утверждают, что продолжительность жизни у бесплодных женщин существенно меньше, чем у фертильных женщин, имеющих 2-3 детей [13, 27, 33, 41, 43, 44, 52, 58, 59, 88, 127, 134, 140].

По определению ВОЗ (1993) бесплодным считают брак, при котором у женщины детородного возраста не наступает беременность в течение года регулярной половой жизни без применения контрацептивных средств [70].

Различают следующие формы женского бесплодия:

- первичное бесплодие - отсутствие беременности в анамнезе;

- вторичное бесплодие - устанавливают при наличии беременности в прошлом;

- абсолютное бесплодие - возможность возникновения беременности естественным путем полностью исключена (при отсутствии матки, яичников, маточных труб, аномалиях развития половых органов);

- относительное бесплодие — сохранение фертильности до вступления в брак и после его расторжения, но невозможность иметь детей именно в рассматриваемом браке.

Согласно недавним исследованиям доли пациенток с первичным и вторичным бесплодием среди инфертильных женщин составляют соответственно 60% и 40% [13].

В соответствие с приказом Минздрава России № 572н от 1 ноября 2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» обследование супружеской пары при бесплодии включает в себя следующее:

1. сбор анамнеза;

2.физикальное исследование;

3. общеклинические исследования: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, гемостазиограмма.

4. УЗИ органов малого таза молочных желез и щитовидной железы.

5. Инфекционный скрининг: бактериоскопическое и бактериологическое исследование содержимого заднего свода влагалища и цервикального канала шейки матки, молекулярно-генетический метод ПЦР для выявления хладимийной, микоплазменной, герпес- и цитомегаловирусных инфекций, микробиологическое исследование отделяемого женских половых органов на уреаплазму.

6. Мазок на онкоцитологию с шейки матки.

7. Определение уровня гормонов сыворотки крови: фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), тиреотропного (ТТГ), свободного тироксина (СТ4), антимюллерового (AMT), ингибина В (инг В), эстрадиола (Е2), прогестерона (П), пролактина (ПРЛ), 17-гидроксипрогестерона (17-ОН-ПРГ), тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАс).

8. Гистеросальпингография (ГСГ).

9. Офисная гистероскопия с биопсией эндометрия

10. Микроскопическое исследование эякулята партнера (спермограмма).

11 .Консультация терапевта.

Цитогенетическое исследование (оценка кариотипа супружеской пары) в обязательный перечень обследований при бесплодии не включено и проводится по показаниям [54].

Лапароскопия, относящаяся к лечебно-диагностическим методам, также выполняется по показаниям [13, 54, 70].

Выделяют следующие группы этиологических факторов бесплодия:

- трубно-перитонеальное (20-40%);

- эндокринное (25-40%);

- маточные формы бесплодия (5%);

- бесплодие в результате эндометриоза (5-15%);

- шеечные факторы (4-5%);

- мужское бесплодие (в 40% случаев причиной бесплодия является мужской фактор, в 5-10% случаев имеет место сочетание мужского и женского факторов) [13, 61].

Во многих руководствах также выделяют иммунологическое бесплодие, обусловленное антиспермальными антителами. Однако согласно имеющимся на сегодняшний день данным можно утверждать, что выявление антиспермальных антител не ассоциируется с бесплодием, и не имеет клинической значимости [13].

В ряде случаев, несмотря на использование современных, изощренных методов диагностики, установить причину бесплодия не удается. Анализ факторов, вызывающих бесплодный брак, показал, что частота «бесплодия неясного генеза» в структуре всего бесплодия занимает около 6-17% (в среднем 8-10%). 30-40 лет назад диагноз «Необъяснимое бесплодие» ставился примерно половине супружеских пар, однако по мере развития диагностических возможностей этот показатель неуклонно снижается [17, 61, 89].

Данная группа представляет собой весьма сложный контингент больных. Сложности заключаются в том, что у них отсутствуют явные причины нарушений репродуктивной функции, при этом спонтанные беременности не наступают. Попытки углубленного обследования пациенток, выходящего за пределы принятых на сегодняшний день методов, также не приносят результата, что во многом связано с неопределенностью направлений дальнейшей диагностики, неясностью роли различных факторов, потенциально способных вызвать бесплодие. Поэтому поиск реально значимых причин бесплодия в данной клинической ситуации представляет значительный интерес.

Часто супружеские пары, страдающие бесплодием неясной этиологии, пытаются помочь себе самостоятельно, занимаются самолечением. Большинство пар с этой патологией недовольны рекомендациями лечащего врача, которые в основном сводятся к изменению образа жизни. Они пытаются найти дополнительную информацию в книгах, журналах и в интернете. При длительном безуспешном лечении пациентки начинают страдать также психологическими расстройствами, испытывают чувство виныот того, что не могут забеременеть. Часто женщины, у которых не могут при обследовании найти причины бесплодия, разочаровываются в традиционной медицине и прибегают к другим методам лечения с весьма сомнительной эффективностью, например, к гомеопатии, несут значительные финансовые потери [151].

Несмотря на достаточно существенную частоту бесплодия неясного генеза в структуре бесплодия, некоторые авторы выражают сомнение в его существовании, полагая, что данный диагноз ставится недообследованным женщинам, и вообще является крайне субъективным. Чаще всего при постановке диагноза «бесплодие неясного генеза» не учитываются такие возможные причины ненаступления беременности, как эндометриоз и иммунологические причины [115]. Частично можно согласиться с апологетами данного мнения, действительно частота диагноза «бесплодие неясного генеза» несколько завышена, и не всегда его устанавливают после достаточного обследования женщин. Однако очевидно и то, что и после полного обследования бесплодной пары, включая проведение лапароскопии, причины бесплодия, тем не менее, в некоторых случаях остаются неясными. Разного же рода иммунологические определения антиспермальных антител могут быть исключены из числа диагностических методов, применяемых при обследовании инфертильных пациенток, так как даже у фертильных женщин частота их определения может колебаться в пределах 5-65%. Это означает, что обнаружение наличия антиспермальных антител у пациенток с

бесплодием вовсе не указывает на иммунологическую причину бесплодия [13].

На частоту формирования бесплодия неясного происхождения влияют многие социальные факторы, такие как образ жизни и возраст пациенток. Исследование факторов, которые потенциально снижают вероятность наступления беременности, помогает лучше понять причины данной патологии и повысить результативность лечения. Например, изучалось влияние на уровень фертильности употребления кофеина и алкоголя, а также табакокурения. Было выявлено, что употребление как алкоголя, так и кофеина связаны со снижением вероятности зачатия практически на 50% (хотя механизм этой связи до конца не ясен), тогда как в отношении табакокурения гипотеза об ассоциации бесплодия и данной зависимости не подтвердилась [134].

Структура причин бесплодия зависит также от возраста пациенток. Помимо того, что с возрастом увеличивается общее количество супружеских пар с бесплодием, среди женщин старшего репродуктивного возраста (старше 35 лет) бесплодие неустановленной этиологии наблюдается почти в 2 раза чаще, чем среди пациенток до 30 лет [116, 140].

Цель лечения бесплодия однозначна — восстановление фертильности и рождение ребенка, но пути, ведущие к этой цели, многогранны и не всегда очевидны. Специфика лечения бесплодной пары состоит в решении многих психологических, морально-этических и социальных проблем. При бесплодии неясного генеза, когда не найдено конкретных причин ненаступления беременности, оказание медицинской помощи затруднено. Чаще всего предлагается провести индукцию овуляции, либо пациентки после нескольких лет безрезультатного обследования и лечения направляются для проведения ВРТ [2, 7, 38, 40, 43, 58, 59, 89]. В среднем среди супружеских пар, направленных на ВРТ, у 5-10% причины бесплодия так и остаются неизвестными. Например, среди пациенток направленных для проведения ВРТ по федеральным квотам в отделение вспомогательных

репродуктивных технологий ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова в 2010 году пациентки с диагнозом «бесплодие неясного генеза» составили 8,7% [38]. Применение вспомогательных репродуктивных технологий по существу симптоматический, но на сегодняшний день самый эффективный способ лечения бесплодия. Метод ЭКО и ПЭ становится все более распространенным. Однако, при этом возникает множество вопросов -этических, моральных, материальных, генетических, онкологической настороженности и ряда других, поэтому наступление беременности естественным путем, безусловно, является предпочтительным [33, 58].

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных различным аспектам бесплодия, эта патология остается одной из наиболее актуальных проблем современности [69]. Сложность патогенеза дисфункции в репродуктивной системе, глубокие внутриорганные и внутрисистемные связи требуют многоплановой углубленной диагностики. Поиск новых возможных причин нарушения фертильности и способов ее восстановления остается актуальным.

1.2. Генетические основы формирования бесплодного брака

В настоящее время считается, что одной из ведущих причин развития любой хронической патологии является генетическая предрасположенность к ней. Поэтому все больше исследований посвящается поиску новых генетических механизмов, отвечающих за развития тех или иных заболеваний, в том числе и такой значимой патологии, как бесплодие [17, 123, 135].

Известно, что у пациентов с нарушением репродуктивной функции отмечена повышенная частота числовых и структурных хромосомных перестроек. Большинство хромосомных синдромов, приводящих к бесплодию (синдром Тернера, синдром полисомии Х-хромосомы и др.) хорошо изучены и имеют достаточно выраженную клиническую

симптоматику. Грубые нарушения хромосомного аппарата, количественные или структурные абберации, как правило, сопровождаются агенезией органов репродуктивной системы, отсутствием менструаций, своеобразным внешним видом и другими клиническими проявлениями. Однако, при исследовании кариотипа могут быть выявлены хромосомные перестройки, единственным клиническим проявлением которых является нарушение репродуктивной функции - реципрокные и робертсоновские транслокации, инсерции, инверсии и др. Ранее подобные перестройки связывали лишь с невынашиванием беременности, однако в последние годы все больше исследователей отмечает их роль и при бесплодии [53, 74]. Тем не менее, согласно приказу Минздрава России № 572н от 1 ноября 2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» исследование кариотипа до сих пор не является обязательным при бесплодии [54].

Чаще всего, супружеским парам с бесплодием цитогенетическое исследование выполняется при направлении на ЭКО, поскольку не выявленные хромосомные перестройки могут быть не только причиной нарушения репродуктивной функции, но также повышают риск рождения больных детей с несбалансированным хромосомным набором и пороками развития. В ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» в 2010 году среди супружеских пар, направленных на ВРТ, частота хромосомных перестроек составила 6% (на супружескую пару). Среди них наблюдались изменения в комплексе половых хромосом (в основном, мозаичные варианты анеуплоидий гоносом), реципрокные и робертсоновские транслокации (при этом среди робертсоновских транслокаций в 81,25% случаев наблюдалась транслокация между 13 и 14 хромосомами) [14]. В Медико-генетическом научном центре РАМН в 2012 году было обследовано 304 супружеских пары с бесплодием. Среди них у 8 человек (1,2%) были выявлены хромосомные перестройки (мозаичные

варианты анеуплоидий гоносом, сбалансированные транслокации и инверсии), а у 12 человек (2%) - гетероморфизм хромосом (увеличение гетерохроматиновых районов хромосом или инверсией околоцентромерного гетерохроматина) [17]. Аналогичные результаты получены в г.Харьков в Центре Репродукции человека при анализе супружеских пар, направленных на ВРТ в 2007-2010гг. [19]. При этом всеми авторами подчеркивается важность проведения цитогенетического исследования у супружеских пар, страдающих бесплодием различного генеза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кудрявцева, Елена Владимировна, 2014 год

Список основной использованной литературы

1. Агаркова, Т.А. Полиморфизм генов цитокинов при бесплодии, ассоциированном с эндометриозом / Т.А. Агаркова, К.С. Кублинский, Н.С. Меньшикова и др. // Фундаментальные исследования. — 2012. -№ 8 (часть 2). - С. 265-270.

2. Адамян, JI.B. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний / Л.В. Адамян. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 634 с.

3. Алтухов, Ю.П. Полиморфизм ДНК в популяционной генетике / Ю.П.

• Алтухов, Е.А. Салвенкова // Генетика. - 2002. - Т. 38, № 9. - С. 11731195.

4. Баранов, B.C. Генетические аспекты профилактики и лечения эндометриоза: пособие для врачей / B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед. - Санкт - Петербург: Н-Л, 2004. - 24 с.

5. Бескоровайная, Т. С. Влияние аллелей полиморфных генов системы HLA II класса, фолатного обмена, гемостаза и детоксикации на репродукцию человека: автореф. дис. ... канд. мед. наук. / Т.С. Бескоровайная. - Москва, 2005 - 23с.

6. Беспалова, О.Н. Плацентарная недостаточность и полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз Ml, Т1 и PI / О.Н. Беспалова, Т.Э. Иващенко, O.A. Тарасенко и др. // Журн. акушерства и женских болезней. - 2006. — Т. LV, № 2. - С. 25-31.

7. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению: руководство / под ред. Г.Т. Сухих, Т.А. Назаренко. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 784 с.

8. Брусницина, В.Ю. Генетический полиморфизм и эндометриоз / В.Ю. Брусницына // Вестн. уральской медицинской академической науки. -2009.-Т. 4, №27.-С. 7-10.

9. Будюхина, O.A. Перинатальные исходы плацентарной недостаточности в зависимости от генотипов глутатион-8-трансфераз/ O.A. Будюхина, Е.И. Барановская, Н.Г. Даниленко и др. // Репродуктивное здоровье в Беларуси. - 2010. - № 2. - С. 59-68.

Ю.Ворсанова, С.Г. Исследование вариаций гетерохроматиновых районов хромосом у супружеских пар с нарушением репродуктивнойфункции: применение молекулярно-цитогенетических технологий / С.Г. Ворсанова, Ю.И. Юров, А.К. Берешева // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 9. - С. 801-806.

П.Ганчар, Е.П., Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста, состояние углеводного и липидного обменов / Е.П. Ганчар, М.В. Кажина, В.Б. Белуга // Охрана материнства и детства. — 2013. -№ 1.-С. 14-17.

12. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / под ред. B.C. Баранова - Санкт - Петербург: H-JI, 2009. -528 с.

13. Гинекология: национальное руководство/ под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. -1072с.

14. Глинкина, Ж.И. Цитогенетическое обследование супружеских пар, включенных в программы вспомогательных репродуктивных технологий / Ж.И. Глинкина, JI.H. Кузьмичев, В.В. Мамонова и др. // Акуш. и гинекол. - 2010. - № 3. - С. 39-42.

15. Глотов, A.C. Исследование популяционных частот полиморфизма генов, ассоциированных с гестозом / A.C. Глотов, Е.С. Вашукова, Ю.А. Насыхова и др. // Экологическая генетика. - 2013. - Т. 11. - № 7. -С. 91-100.

16. Голубева, О.В. Генетические факторы предрасположенности к аденомиозу / О.В. Голубева, Т.Э. Иващенко, B.C. Баранов // Журн. акушерства и женских болезней. - 2007. - T.LVI, № 2. - С. 25- 38.

17. Гончарова, H.H. Медико-генетические аспекты бесплодия / H.H. Гончарова,Е.Ю. Мартышкина, Т.В.Казначеева // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2012. - № 2. -С. 35-40.

18. Гра, O.A. Биочиповые технологии в диагностике социально значимых многофакторных заболеваний / O.A. Гра, Ж.М. Кожекбаева, Д.В. Гра и др. // Вестн. биотехнологии и физико-химической биологии им. Ю.А. Овчинникова. — 2009. — Т. 5, № 1. -С. 5-15.

19. Грабарь, В.В. Генетический профиль семей с нарушением репродуктивной функции / В.В. Грабарь // Медико-социальные проблемы семьи. -2012. -Т.17, №1. - С. 59-61.

20. Григорьева, С.А. Изучение генетически обусловленной чувствительности к действию мутагенов окружающей среды в индуцированном мутагенезе на клетках человека: дис. ... канд. мед. наук / С.А. Григорьева. - Москва, 2007. -125с.

21. Григорьева, С.А. Частота полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1 и GSTT1 у жителей г. Москвы / С.А. Григорьева, В.А. Никитина, Н.В. Косякова и др. // Мед. генетика. - 2007. - Т. 6, № 3. -С. 38-42.

22.Джанджгава, Ж.Г. Клиническое значение выявления тромбофилии у пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО: дисс. ... канд. мед. наук. / Ж.Г. Джангджгава. - Москва, 2006. — 127с.

23. Джанджгава, Ж.Г. Неудачи ЭКО и материнская тромбофилия / Ж.Г. Джанджгава, В.О. Бицадзе // Проблемы репродукции. - 2005. - № 5. ■ С.4143.

24. Добролюбов, A.C. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человек / A.C. Добролюбов, М.А. Липин, А.В.Поляков и др.// Вестн. новых мед. технологий. - 2006. - № 4. — С. 71-73.

25. Добрынина, Н. В. Перинатальные исходы при пренатальной диагностике структурных хромосомных перестроек у плода /

Н.В.Добрынина, В. В. Ковалев, Е. Б. Николаева // Уральский медицинский журнал. - 2007. -№3. - С. 38-43.

26.Долбина, А.Ю. Полиморфизм генетических маркеров, особенности течения беременности и исход родов после лечения женского бесплодия: дис. ... канд. мед. наук / А.Ю. Долбина. - Иркутск, 2007.150 с.

27.Ермощенко, Б.Г. Роль психологических факторов при бесплодии (обзор литературы) / Б.Г. Ермощенко, В.А. Крутоева // Успехи соврем, естествознания. - 2005. - №8. - С. 17-20.

28.Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика: учебное пособие / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин- 2-е изд. - Санкт-Петербург: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006. - 432с.

29.Иващенко, Т. Э. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты Iй и 2й фазы детоксикации у больных эндометриозом/ Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед, Н.Л.Крамаренко // Генетика. — 2003. - Т. 39, №4.-С. 525-529.

30.Иващенко, Т. Э. Генетические основы предрасположенности к акушерской и гинекологической патологии / Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед, О.Н. Бесплалова // Молекулярная медицина. — 2007. - №4. — С. 19-26.

31.Исхакова, Г.М. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у женщин с репродуктивной патологией / Г.М. Исхакова, У.Р. Хамадьянов, Т.В. Викторова // Мед. генетика. — 2006. -Т. 5, №8. -С. 39-43.

32.Клаг, У. Основы генетики: пер. с англ. / У. Клаг, М. Каммингс. -Москва: Медиа Сфера, 2009. - 896с.

33.Клиническая гинекология: избранные лекции/ под ред. Проф. В.Н. Прилепской. - Москва: МЕДпресс-информ, 2007. - 480с.

34. Колесникова, Л.И. Активность процесса перекисного окисления липидов у женщин разных популяций с бесплодием / Л.И.

Колесникова, М.А. Даренская, JI.A. Гребенкина// Бюл. эксперимен. биологии и медицины. — 2012. - Т.154, №8. -С.165-167.

35.Колесникова, Л.И. Окислительный стресс как неспецифическое патогенетическое звено репродуктивных нарушений / Л.И. Колесникова, Л.А. Гребенкина, М.А. Даренская и др. // Бюл.Сиб. отделения РАМН. - 2012. - Т. 32, №1. -С.58-66.

36.Колесникова, Л.И. Процессы липопероксидации и антиоксидантный статус при репродуктивных нарушениях / Л.И. Колесникова, Е.В. Осипова, Л.А. Гребенкина // Бюл. Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. -2012. - №2-2. -С. 160-163.

37.Коптева, A.B. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы) / A.B. Коптева, И.Г. Дзенис, В.А. Бахарев// Проблемы репродукции. - 2000. -№3. -С.28-35.

38.Корсак, B.C. Об эффективности вспомогательных репродуктивных технологий в рамках федеральной программы по ВМП /B.C. Корсак, И.В. Мосягина, М.В. Рулев и др. // Бюл. Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. Алмазова. - 2011. - №6. -С. 52-56.

39.Корчагина, Р.П. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков GSTM1, GSTT1, CYP2D6, вероятных маркеров онкологических заболеваний, в популяциях коренных этносов и русских Северной Сибири / Р.П. Корчагина, Л.П. Осипова, Н.А.Вавилова //Вавиловский журнал генетики и селекции. — 2011. -Т. 15, №3. -С. 448-461.

40.Краснопольская, К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / К.В. Краснопольская. - Москва, 2003. - 34с.

41.Крутова, В.А. Информативность психологических методов оценки психокоррекции женщин с идиопатическим бесплодием / В.А.

Крутова, Т.Г. Мелконьянц, В.А. Горб // Кубанский научный медицинский вестник. - 2013. - №5. - С. 115-120.

42.Кукес, В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / В.Г. Кукес. - Москва: Реафарм, 2004. — 144с.

43.Кулаков, В.И. Вспомогательная репродукция: настоящее и будущее / В.И. Кулаков // Акуш. и гинекол. - 2003. - №1. - С.3-7.

44.Кулаков, В.И. Руководство по охране репродуктивного здоровья / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Л.В. Адамян и др. — Москва: Триада-Х, 2001.-565с.

45.Кэллет, Е.П. Особенности клиники и иммунологические нарушения у супружеских пар с бесплодием неясного генеза: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.П. Кэллет. - Москва, 2011. - 24 с.

46.Лейхнер, Е.К. Оптимизация лечения аллоиммунного бесплодия: автореф. дисс. ... канд. мед. наук / Е.К. Лейхнер. - Челябинск,2012. -24с.

47.Ляхович, В.В. Геномная медицина и новые подходы к диагностике и лечению онкозаболеваний / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, А.Ю. Гришанова и др. // Бюл. Сиб. отделения РАМН. - 2004. - №2. -С.20-26.

48.Мазуров, Д.О. Роль полиморфизма генов, предрасполагающих к тромбофилии, в реализации программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов: дисс. ... канд.мед. наук. / Д.О. Мазуров. - Челябинск, 2012. - 130с.

49.Михайлова, Г.М. Клинико-генетические аспекты течения последующей беременности и родов после первого медицинского аборта: дисс.... канд. мед. наук/ Г.М. Михайлова. - Уфа, 2007. -119с.

50.Назаренко, М.С. Полиморфные варианты гена эндотелиальной синтазы оксида азота и риск невынашивания беременности / М.С. Назаренко, О.Ю. Боткина, В.П. Пузырев // Молекулярная медицина. — 2012. - №4. — С.58-61.

51.Назаренко, С. А. Тест-система внешнего контроля качества цитогенетических исследований в учреждениях медико-генетической службы: пособие для врачей / С.А. Назаренко, Е.О. Васильева -Томск: Печатная мануфактура, 2003. - 34 с.

52. Назаренко, Т.А. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия в браке / Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, С.Г. Перминова // Росс. Вестн. акушера-гинеколога. - 2006 - Т.6, № 5. - С. 63-65.

53. Наследственные болезни: Национальное руководство / Под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева и др. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -936 с.

54.06 утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий): приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 572н от 1 ноября 2012 г. — Москва, 2012 - 366 с.

55.Пестряева, JI.A. Разработка информативных лабораторных критериев в оценке степени тяжести эндогенной интоксикации при патологически протекающей беременности: дисс. ... канд. мед. наук / JI.A. Пестряева. - Екатеринбург, 2002. - 109с.

56.Петерсон В.Д. Комплексная оценка психо-физического развития и соматического здоровья девочек 9-12 лет и подростков / В.Д. Петерсон, Т.И. Рябиченко, В.Е. Горбатовская и др. // Тез. докл. III Всерос. науч.-практ. конф. - Санкт-Петербург. -1998. - С. 46-47.

57.Петруничев, А.Ю. Хромосомы человека в норме и в патологии: методические рекомендации / А.Ю. Петруничев, М.В. Прозорова / Санкт-Петербург: Издательский дом СПбМАПО. - 2007 - 78с.

58.Подзолкова, Н.М. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии / Н.М. Подзолкова, O.JL Глазкова. — Москва: ГЭОТАР-Медиа. - 2005. - 520с.

59. Ползиков, М.Ю. Бесплодие. Как не упустить ничего важного и не сделать ничего лишнего? Часть 3. Алгоритм действий по ведению бесплодной пары при бесплодии неясного генеза / М.Ю. Ползиков // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2009. - №1. -С. 11-12.

60.Полоников, A.B. Изучение роли полиморфизмов Y113Н и H139R гена микросомальной эпоксидгидролазы в детерминации идиопатического бесплодия и нарушений сперматогенеза у мужчин / A.B. Полоников, C.JI. Ярош, Е.В. Кохтенко/ТКурский научно-практический вестник Человек и его здоровье. - 2009. - №4. -С.95-105.

61.Полякова, В.А. Современная гинекология / В.А. Полякова. — Тюмень: издательство ФГУИПП «Тюмень». - 2004. - 608с.

62.Полякова, И.С. Популяционно-генетический анализ распределения полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у беременных с преэклампсией/ И.С. Полякова, М.М. Чурносов, H.A. Демакова // Научные ведомости белгородского государственного университета. - 2012. - Т.19, №16. - С. 86-90.

63. Попова С.Н. Полиморфизм глутатион-Б-трансфераз Ml и Т1 в ряде популяций России / С.Н. Попова, П.А. Сломинский, С.Н. Галушкин // Генетика. - 2002. - Т. 38, № 2. - С. 281-284.

64.Прорубщикова, М.Ю. Показатели пероксидации липидов в сыворотке крови и фолликулярной жидкости пациенток с бесплодием и различными исходами экстракорпорального оплодотворения / М.Ю. Прорубщикова, Л.И. Колесникова, Л.В. Сутурина// Бюл. ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2012. - № 3-1. - С.75-78.

65. Прорубщикова, М.Ю. Состояние антиоксидантой системы у женщин, проходящих процедуру экстракорпорального оплодотворения / М.Ю. Прорубщикова, Л.И. Колесникова, Л.В. Сутурина // Бюл. ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2012. - №3-1. -С.46-48.

66.Пушкарев, В.А. Генетические аспекты рака эндометрия / В.А. Пушкарев, В.А. Кулавский, Т.В. Викторова и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - №1-2. -С.72-75.

67.Пшеничникова, Т.Б. Клиническое значение выявления генетической формы тромбофилии и антифосфолипидных антител у женщин с бесплодием, метаболическим синдромом и синдромом поликистозных яичников / Т.Б. Пшеничникова, А.Д. Макацария// 4-й Российский форум «Мать и Дитя»: Материалы. - Москва, 2004. - С. 454-457.

68.Райе, Р.Х. Биологические эффект токсических соединений. Курс лекций / Р.Х. Райе, Л.Ф. Гуляева. - Новосибирск: Новосиб. Гос. Ун-т. -2003.-122с.

69.Ранние сроки беременности (2-е изд., испр. и доп.)/ под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. - Москва: Statuspraesens, 2009, -480с.

70.Руководство ВОЗ по стандартизированному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. Пер. с англ. — Москва: МедПресс, 1997.-91с.

71.Рутинский, А.И. Особенности диагностики идиопатического мужского бесплодия / А.И. Рутинский // Медико-социальные проблемы семьи. — 2013. - №1. — С. 116-121.

72.Серединин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Серединин. -Москва: МИА. - 2004. - 303с.

73.Серов, В.Н. Эколого-генеративныйдиссонанс и патофизиологические аспекты нарушений генеративной функции центрального генеза/ В.Н. Серов, A.A. Кожин// Акушерство и гинекология. - 1988. — № 8. - С. 12-15.

74.Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.Н. Сидельникова. - Москва: Триада-Х. - 2002. -С.27-38.

75.Татарский, П. Ф. Исследования возможной роли полиморфизма генов системы детоксикации и коагуляции крови в патогенезе потери беременности / П.Ф. Татарский, A.M. Кучеренко, К.Г. Хажиленко и др. // Biopolymersandcell. - 2011. - Т. 27, №3. - С.214-220.

76.Толпытига, O.A. Роль глутатиона в системеантиоксидатной защиты (обзор) / O.A. Толпыгина // Бюл. Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2012. - №2-2. -С.178-180.

77.Третьякова, Т.Б. Генетические предикторы акушерских осложнений: межгенные ассоциации / Т.Б. Третьякова, Н.В. Башмакова, Н.С. Демченко // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2012. - Т. 6, №5. - С. 23-28.

78.Фетисова, И. Н. Значение полиморфизма генов системы детоксикации при привычной потере беременности в ранние сроки / И.Н. Фетисова, Т. С. Бескоровайная, Л.В. Посисеева// Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2006. - Т. 6, №5. -С. 23-28.

79.Фетисова, И.Н. Полиморфизм генов глютатион-8-трансфераз в семьях с первичным бесплодием / И.Н. Фетисова // Медицинская генетика. -2006.-№11.-С. 31-34.

80.Хамадьянов, У.Р. Роль генов биотрансформации ксенобиотиков в патогенезе нарушений репродуктивной функции у женщин / У.Р. Хамадьянов, Т.В. Викторова, Г.М. Исхакова// Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - Т. 5, №4. - С.39-41.

81.Хрунин, A.B. Полиморфизм генов глутатион-трансфераз в популяциях русского населения европейской части России / A.B. Хрунин, Хохрин Д.В., Лимборская С.А. // Генетика. - 2008. - № 44. -С. 1429-1434.

82.Цатурян, С.Я. Влияние факторов окружающей среды на репродуктивную систему девочек и девушек Московского мегаполиса: дисс. ... канд.мед. наук / С.Я. Цатурян. — Москва, 2003. -129с.

83.Шабалдин, А.В. Влияние генов иммунохимического гомеостаза на вынашивание беременности / А.В. Шабалдин, О.С. Макарченко, О.А. Глушкова и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2007. - Т. 7, №3. -С.4-8.

84.Шабалдин, А.В. Полимофизм генов трансформации ксенобиотиков у женщин, родивших детей с врожденными пороками развития / А.В. Шабалдин, О.А. Глушкова, О.С. Макарченко и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2007. - Т.86. - №1. -С.7-14.

85.Шабалдин, А.В. Роль GST-генов в формировании репродуктивной патологии / А.В. Шабалдин,О.А. Глушкова, О.С. Макарченко и др. //Акуш. и гинекол. - 2007. - №4. -С.23-26.

86.Швед, Н. Ю. Роль «генов внешней среды» в патогенезе и лечении эндометриоза: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Н.Ю. Швед. — Санкт-Петербург, 2006. - 18с.

87.Швед, Н.Ю. Роль полиморфизма гена микросомальной эпоксигидролазы (mEPHXl) в патогенезе и лечении наружного генитального эндометриоза / Н.Ю. Швед, М.И. Ярмолинская, Т.Э. Иващенко // Мед. генетика. - 2007. - Т.6, №4. - С. 42-27.

88.Шихова, Е.П. Репродуктивное здоровье семье: постановка проблемы / Е.П. Шихова, Ю.Р. Вишневский //Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины: материалы республиканской научно-практической конференции.- Екатеринбург, 2007.-С. 190-191.

89. Яковенко, Е.М. Современные методы преодоления бесплодия / Е.М. Яковенко, С.А. Яковенко. - Казань: ПИК «Идеал пресс», 2010. — 280с.

90.Abdel-Rahman, S.Z. Variability inhuman sensitivity to 1,3-butadiene: influence of polymorphism sinthe 5-flanking region of themicrosomal epoxidehydrolasegene (ephx 1) / S.Z. Abdel-Rahman, M.M. Ammenheuser, C.J. Omiecinskietal. //Toxicological Sciences. - 2005. -Vol. 857,No. 15.-P. 624.

91.A1-Hijji, J. Nitric oxide synthase activity in human trophoblast, term placenta and pregnant myometrium / J. Al-Hijji, B. Larsson, S. Batraet et al. II Reprod. Biol. Endocrinol. - 2003. - Vol. 1. - P.51-53.

92. Altmae, S. Allelic estrogen receptor 1 (ESR1) gene variants predict the outcome of ovarian stimulation in in vitro fertilization / S. Altmae, K. Haller, M. Peters et al. //Mol. hum. reprod. - 2007. -No. 8. - P.521-526.

93.Altmae, S. Aromatase gene (CYP19A1) variants, female infertility and ovarian stimulation outcome: a preliminary report / S. Altmae, K. Haller, M. Peters et al. //Reprod. biomed. online - 2009. -No. 5. - P.651-657.

94.Alves, S. Screening of thiopurine S-methiltransferase mutations by horizontal conformation gel electrophoresis / S.Alves,M.J.Prata,F. Ferreira et al. // Hum. Mutat. - 2000. - Vol. 15. -P. 246-253.

95.Amiel, A. Interchromosomal effect leading to an increase of aneuploidy in sperm nuclei in a man heterozygous for pericentric inversion (inv 9) and C-heterochromatin / A.Amiel,F.Sardos-Albertini,M.D.Fejginet et al. // J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 46, No. 5. - P. 245-250.

96.Armstrong, V.W. Analytic aspects of monitoring therapy with thiopurine medications / V.W. Armstrong,M.Shipkova,N. von Ahsenet et al. // Ther. Drug Monit. - 2004. - Vol. 26. - P. 220-226.

97.Ayvaz, O.U. Evaluation of in vitro fertilization parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for women with unexplained infertility / O.U.Ayvaz, A. Ekmek^i, V. Baltacietal. // J Assist.Reprod. Genet. — 2009. - Vol. 267, No. 9-10. -P.503-510.

98.Bao, S. Expression of nitric oxide synthase isoforms in human pregnant myometrium interm / S.Bao, J.Rai, J.Schreiber//J. Soc. Gynecol. Investig. - 2002. - Vol.9, No. 6. - P.351 -356.

99.Binder, H. Association of FSH receptor and CYP19A1 gene variations with sterility and ovarian hyperstimulation syndrome / H. Binder //Reproduction. - 2008. -No. 1. - P.107-116.

100. Brandes, A. Genetic variants in fibrinolytic system-related genes in infertile women with and without endometriosis / A. Brandes, D. M. Christofolini, C. M. Cavalheiroetal. // Genetic Testingand Molecular Biomarkers.-2012.-Vol. 16,No. l.-P. 54-57.

101. Chappell, S. Genetic variants of microsomal epoxide hydrolase and glutamate-cysteine ligase in COPD / S. Chappell, L. Daly, K. Morgan // European Respiratory J. - 2008. -Vol. 32. - P. 931-937.

102. Christofolini, D.M. Combination of polymorphisms in luteinizing hormone (3, estrogen receptor j3 and progesterone receptor and susceptibility to infertility and endometriosis / D.M. Christofolini, F.L. Vilarino, F.A. Mafra et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2011. -Vol. 158, No. 2. — P.260-264.

103. Coller, J.K. Distribution of microsomal epoxide hydrolase in humans: an immunohistochemical study in normal tissues, and benign and malignant tumours / J.K. Coller // Histochem J. - 2001. - Vol. 33. - P. 329-336.

104. Collons, F.S. Implications of the Human Genome Project for medical science / F.S.Collons, V.A. McKusick // JAMA. - 2001. - Vol. 285,No. 5. -P. 540-544.

105. Conway G.S. Clinical manifestation of genetic defects affecting gonadotropins and their receptors / G. S. Conway //ClinEndocrin. - 1996. -Vol.45. -No. 6. -P. 657-663.

106. Corbo, R.N. Study on a possible effect of four longevity candidate genes (ACE, PON1, PPAR-gamma, and APOE) on human fertility / R.N. Corbo, L. Ulizzi,L. Piombo // Biogerontology. - 2008. -No. 9. - P. 317323.

107. Costa, C. Cytogenetic and molecular biomonitoring of a Portuguese population exposed to pesticides / C. Costa, J.P. Teixeria,S. Silva et al. // Mutagenesis. - 2006. - Vol. 21,No. 5. -P.343.

108. Coulthard, S.A. A comparison of molecular and enzyme-based assays for the detection of thiopurinemethyltransferase mutations / S.A. Coulthard, C. Rabello, J. Robson et al. // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 110.-P. 599-604.

109. Decker, M. Mammalian epoxide hydrolases in xenobiotic metabolism and signalling / M. Decker, Arand M., Cronin A. //Arch Toxicol. - 2009. -Vol. 83.-P. 297-318.

110. Diaz-Padilla I. Genetic polymorphisms as predictive and prognostic biomarkers ingynaecologikal cancers: a systematic review /1. Diaz-Padilla, E. Amir, G. Lui // Gynecologic oncology. - 2012. - Vol. 124, No. 2. -P.354-365.

111. Evans, W.E. Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy / W.E. Evans // Ther. Drug Monit. - 2004. - Vol.26. -P. 186-191.

112. Feng, Z. Regulation of female reproduction by p53 and its family members / Z. Feng, C. Zhang, H.J. Kang et al // Faseb J. - 2011. - Vol.25. -P. 2245-2255.

113. Ghasemi, N. Subfertile couples with inv (9) (pllql3): Report of two cases / N. Ghasemi, S.M. Kalantar, A. Aflatoonian et al. // Middle East Fertility Society Journal. - 2007. - Vol. 12, No. 1. -P. 63-65.

114. Gimenes, C. The progins progesterone receptor gene polymorphism is not related to endometriosis-associated infertility or to idiopathic infertility / C. Gimenes, B. Bianco, F.A. Mafra et al. // Clinics (SaoPaulo).-2010. -Vol. 65,No. 11.-P. 1073-1076.

115. Gleicher, N. Unexplained Infertility: does it really exist? / N. Gleicher, D. Barad // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21, No. 8. -P. 1951.

116. Gnoth, C. Definition and prevalence of subfertility and infertility / C.Gnoth, E. Godenhardt, P.Frank-Hermann et al. // Human reproduction. -2005. - Vol. 20, No. 5. - P. 1144-1147.

117. Goulart, L.R. Is MUC1 polymorphism associated with female infertility? /L.R. Goulart, G.S. Vieira, L.Martelli et al. // Reproductive BioMedicine. - 2004. - Vol. 8, No. 4. - P. 477-482.

118. Gutteridge, J.M.C. Lipid peroxidation and antioxidationas biomarkers of tissues damage / J.M.C. Gutteridge// Clinikal Chemistry. - 2005. - Vol. 41,No. 12.- P. 1819-1828.

119. Guttmacher, A.E. Inheritance and drug response / A.E. Guttmacher, F.S. Collins // The New England Journal of Medicine. - 2003. - Vol. 348, No. 6. -P.529-537.

120. Hadbous, M. Glutation-S-transferases genetic polymorphisms and human diseases: overview of epidemiological studies / V. Habdous, G. Siest, B. Herbeth // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2004. - Vol. 62, No. 1. - P. 15-24.

121. Harada, T. Role of cytokines in endometriosis / T. Harada, T. Iwabe, N. Terakawa // Fertil. Steril. -2001.- Vol. 76,No. 1. - P. 1-10.

122. Holley, S. L. Ifferential effects of glutation S-transferase PI (GSTP1) haplotypes on cell proliferation and apoptosis. / S.L. Holley, A.A. Fryer, J.W. Haycock et al. // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28, №11. -P. 2268.

123. Home, A.W. MUC 1: a genetic susceptibility to infertility? / A.W. Home, J.O. White, R.A. Margara et al. // The Lancet. -2001. - Vol. 357. -P. 1336-1337.

124. Hosagrahara, V.P. Functional analysis of human microsomal epoxide hydrolase genetic variants / V.P. Hosagrahara, A.E. Rettie, C. Hassett et al. // Chem. Boil. Interact. - 2004. - Vol. 150, №2. - P. 149-159.

125. Hu, W. P53 regulates maternal reproduction through LIF / W. Hu, Z. Feng, A.K. Teresky et al. // Nature. - 2007. - Vol. 450. - P. 721-724.

126. Hu, W. P53: a new player in reproduction / W. Hu, Z. Feng, G.S. Atwal et al. // Cell Cycle. - 2008. -No. 7. - P. 848-852.

127. Hurt, L.S. The effect of number of births on women's mortality: systematic review of the evidence for women who have completed their

childbearing / L.S. Hurt, C. Ronsmans, S.L. Thomas // Popul. Stud. Camb. -2006.-Vol. 60.-P. 55-71.

128. Iwabe, T. Role of cytokines in endometriosis-associated infertility / T. Iwabe, T. Harada, N.Terakawa// Gynec. Obstet. Invest. - 2002. — Vol. 53, No. l.-P. 19-25.

129. Jameson J.L. Inherited disorders of the gonadotropin hormones / J.L. Jameson //Mol. Cell. Endocrinol. - 1996. - Vol. 125. - P. 143-149.

130. Kaiser-Rogers K.A. Usefulness and limitations of FISH to characterize partially cryptic complex chromosome rearrangements / K.A. KaiserRogers, K.W. Rao, R.C. Michaelis// Am. J. Med. Genet. - 2000. -Vol. 95. -P. 28-35.

131. Kang, H.J. Single-nucleotide polymorphisms in the p53 pathway regulate fertility in humans / H.J. Kang, Z. Feng, Y. Sun et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol.106. - P.9761-9766.

132. Katsanos K.H. Azathioprine/6-mercaptopurine toxicity: The role of the TPMT gene / K.H. Katsanos, E.V. Tsianos. // Annals of Gastroenterology. - 2007. - Vol. 20,No. 4. - P. 251-264.

133. Krynetski, E.Y. Genetic polymorphism of thiopurine S-methyltransferase: molecular mechanisms and clinical importance / E.Y. Krynetski, W.E. Evans // Pharmacology. - 2000. - Vol. 61. - P. 136-146.

134. Kuningas, M. The relationship between fertility and lifespan in humans / M. Kuningas, S. Altmae, A. Uitterlinden et al. // Age (Dordr). -2011.-Vol. 33,No. 4.-P. 615-622.

135. Laasanen, G. Two exonic single nucleotid polymorphism in the microsomal epoxide hydrolase gene and jointly associated with preeclampsia / G. Laasanen, E.L. Romppanen, M.Hiltunen et al. // Eur. J. hum. Genet. - 2002. - Vol. 10, No. 9. - P. 569-573.

136. Lakpour N. The association of seminal plasma antioxidant levels and sperm chromatin status with genetic variants of GSTM1 and GSTP1 (lie 105val and alall4val) in infertile men with oligoastenoteratozoospermia/

N. Lakpour, A. Mirfeizollahi, S. Ferivar et al. // Disease Markers. - 2013. - Vol. 34. -No. 3. - P. 205-210.

137. Lamp, M. Polymorphisms in ESR1, ESR2 and HSD17B1 genes are associated with fertility status in endometriosis / M. Lamp, M. Peters, Reinmaa E. // Gynekol. Endokrinol. - 2011. - Vol. 27, No. 6. - P. 425-433.

138. Lindqvist, M. Identification of two novel sequence variants affecting thiopurinemethyltransferase enzyme activity / M.Lindqvist, S.Haglund, S.Almer et al. // Pharmacogenetics. - 2004. -Vol. 14. -P.261-265.

139. Maekawa, K. Non-synonymous single nucleotide alterations in the microsomal epoxide hydrolase gene and their functional effects / K. Maekawa, M. Itoda, N. Hanioka et al. // Xenobiotica (Lond.). - 2003. -Vol. 33.-P. 277-287.

140. Maheshwari, A. Effect of female age on the diagnostic categories of infertility / A.Maheshwari, M.Hamilton, S.Bhattacharya et al. // Human Reproduction. -2008. - Vol. 28,NO. 3. -P.538.

141. Mandon-Pepin, B. Genetic investigation of four meiotic genes in women with premature ovarian failure / B. Mandon-Pepin, P. Touraine, F. Kuttenn // Europ. J. Endocrinology. - 2008. - Vol. 158. - P. 107-115.

142. May, L.Genetic variation in pentraxin (PTX) 3 gene associates with PTX3 production and fertility in women / L. May, M. Kuningas, D. Bodegomet et al. // Biology of Reproduction. - 2010. - Vol. 82, NO. 2. - P. 299-304.

143. Mozgovaia, E.V. Genetic predisposition of preeclampsia: polymorphism of genes involved in regulation of endothelial functions / E.V. Mozgovaia, O.V. Malysheva, V.S. Baranov et al. // BJMG. - 2002. -Vol. 5, No. 3-4.-P. 19-26.

144. Nasedkina, T.V. Rapid genotyping of hypomorphic alleles of thiopurine S-methyltransferase for clinical applications using the DNAmicrochip technique / T.V. Nasedkina, O.E. Fedorova, A.S. Glotov et al.// Eur.Hum. Genet. - 2006. - Vol. 14,No. 9. - P. 991-998.

145. Okuno, A. Genetic analysis of a variant luteinizing hormone in an infertile woman / A. Okuno, S. Komori, K. Sakata // Arch. Gynecol. Obstet. - 2001. - Vol. 265, No. 3. - P. 148-150.

146. Oyawoye, O.Antioxidants and reactive oxygen in follicular fluid of women undergoing IVF: relationship to outcome/ O. Oyawoye, A. Abdel Gadir, A. Garner et al. // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18. - P. 2270-2274.

147. Park-Hah, J.O. Thiopurinemethyltransferase activity in a Korean population sample of children / J.O. Park-Hah, B. Klemetsdal, R. Lysaa et al. //Clin. Pharmacol. Ther. - 1996. - Vol. 60. - P. 68-74.

148. Paskulin, D.D. TP53 PIN3 and PEX4 polymorphisms and infertility associated with endometriosis or with post-in vitro fertilization implantation failure / D.D. Paskulin, J.S.L. Cunha-Filho,C.A.B. Souza et al. // Cell Death and Disease. - 2012. -No. 3. - P.392.

149. Pierik, M.Pharmacogenetics in inflammatory bowel disease / M. Pierik // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 21. -No. 12 (23). - P.3657-3667.

150. Popovici, R.M. Gene expression profiling of human endometrial-trophoblast interaction in a co-culture model / R.M. Popovici, N.K. Betzler, M.S. Krause et al. //Endocrinology. -2006. -Vol. 147. -P. 5662-5675.

151. Porter, M. Helping themselves to get pregnant: a qualitative longitudinal study on the information-seekingbehavior of infertile couples / M. Porter, S.Bhattacharya // Human reproduction. - 2008. - Vol. 23, No. 3. - P.567.

152. Premkumar, B.J. Female infertility and assisted reproduction / B.J. Premkumar, A.Agarval// Current Women's Health Reviews. - 2012. -Vol. 8,No. 3. — P. 183-207.

153. Reese J. Global gene expression analysis to identify molecular markers of uterine receptivity and embryo implantation / J. Reese, S.K. Das, B.C. Paria et al. //J. Biol Chem. - 2001. - Vol.276. -P. 44137-44145.

154. Rigon C. Association study of AMH and AMHRII polymorphisms with unexplained infertility / C. Rigon, A. Andressani, M. Forzan et al. // Fertil. Steril. -2010. - Vol. 94,No. 4. - P. 1244-1248.

155. Safa, F. Glulation-S-transferase Ml and T1 polymorphism and the risk of recurrent pregnancy loss / F. Safa, H. Yamada, T.Kondo et al. // Mol. Hum. Reprod. - 2003. -Vol. 9, No. 3. - P. 165-169.

156. Safarinejad, M.R. Glutation S-Transferase polymorphisms (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and male factor infertility risk. A pooled analysis of studies / M.R. Safarinejad, E. Iran-Pour, F. Dadkhah et al. // Urology J. -2012. - Vol. 9. -No. 3. - P. 541-548.

157. Saito, S. Seventy genetic variations in human microsomal and soluble epoxide genes / S. Saito, A.Iida, A. Sekineet al. // Journal of Human Genetics. - 2001. - Vol. 46, №6. -P. 325-329.

158. Sata, F. Glutation-S-transferase Ml and T1 polymorphisms and the risk of recurrent pregnancy loss / F.Sata, H.Yamada, T. Kondo et al. //Molecul. Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 9, No. 3. - P. 165-169.

159. Shimada, T. Xenobiotic-metabolizing enzymes involved in activation and detoxication of carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons / T. Shimada // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2006. -No. 21. - P. 257-276.

160. Sladek, S.L. Mercaptopurine pharmaco genetics: monogenic inheritance of erythrocyte thiopurinemethyltransferase activity / S.L.Sladek// Am J Hum Genet. - 1980. - Vol. 32. - P.651-662.

161. Szczepanska, M. Polymorphic variants of folate and choline metabolism genes and the risk of endometriosis-associated infertility / M. Szczepanska, A. Mostowska, P. Wirstleinetal. //Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod.Bul. -2011. -Vol. 157, No. 1 - P. 67-72.

162. Tranguch, S. Maternal pentraxin 3 deficiency compromises implantation in mice / S. Tranguch // Biol. Reprod. - 2007. - Vol. 77. -P. 425-432.

vyfa/l

163. Vichi, S. Glutationtransferase polymorphisms and risk of endometriosis associated with polychlorinated biphenyl exposure in Italian women: a gene-environment interaction / S. Vichi, S. Gemma, E. Testai et al. // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 97,No. 5. - P.l 143-1151.

164. Wigginton, J.E. PEDSTATS: descriptive statistics, graphics and quality assessment for gene mapping data / J.E. Wigginton, G.R. Abecasis // Bioformatics. - 2005. - Vol. 21. - P.3445-3447.

165. Zhou, S.F. Clinical Pharmacogenomics of Thiopurine S-methyltransferase / S. Zhou // Current Clinical Pharmacology. — 2006. -No. l.-P. 119-128.

166. Zhou, S.F. Polymorphism of human cytochrome P450 2D6 and its clinical significance: Part I / S.F. Zhou // Clin. Pharmacogenet. - 2009. -Vol. 48, No. 11.-P. 689-723.

167. Zulli, K. Polymorphism of the estrogen receptor p gene is related to infertility and infertility-associated endometriosis / K. Zulli, B. Bianco, F.A. Mafra et al. // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2010. - Vol. 54, No. 6.-P. 657-671.

168. Zusterzeel P.L. A polymorphism in the gene for microsomal epoxide gydrolase is associated with preeclampsia / P.L. Zusterzeel, W.H. Peters, W. Visser et al. // Med. Genet. - 2