Оценка сравнительной эффективности препаратов группы дилтиазема пролонгированного действия у больных гипертонической болезнью II стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Дорбаева, Дильдаш Елюсеновна

• Дорбаева, Дильдаш Елюсеновна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дорбаева, Дильдаш Елюсеновна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1 Оптимизация фармакотерапии гипертонической болезни.

1.2 Проблема хронофармакологии и хронотерапии.

1.3 Хроноструктура показателей гемодинамики у больных гипертонической болезнью.

1.4 Дилтиазем.

1.5 Дилтиазем пролонгированного действия.

1.6 Алтиазем.

1.7 Дилрен.

Глава II. Материал и методы исследования.

Глава III. Влияние алтиазема РР на показатели гемодинамики и их циркадианную хроноструктуру у больных ГБ II ст.при его приеме в разное время суток.

Ш. 1 .Влияние алтиазема РР на показатели гемодинамики и характеристики их циркадианных ритмов у больных ГБ II ст. при его приеме в 08.00 часов.

Ш.2.Влияние алтиазема РР на показатели гемодинамики и характеристики их циркадианных ритмов у больных ГБ II ст. при его приеме в 14.00 часов.

Ш.З.Влияние алтиазема РР на показатели гемодинамики и характеристики их циркадианных ритмов у больных

ГБ II ст при его приеме в 22.00 часов.

ШАОценка сравнительной эффективности алтиазема РР в дозе 180 мг. У больных ГБ II ст. при его приеме в разное время суток.

Глава 1У.Влияние дилрена (дилтиазема пролонгированного действия) на показатели гемодинамики и их циркадианную хроноструктуру у больных ГБ II ст.

IV. 1.Влияние дилрена на показатели гемодинамики и характеристики их циркадианных ритомв у больных

ГБ ГБ II ст. при его приеме в 08.00 часов.

1У.2.0ценка сравнительной эффективности алтиазема РР в дозе 180 мг. и дилрена 300 мг. у больных ГБ при его приеме в 08.00 часов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка сравнительной эффективности препаратов группы дилтиазема пролонгированного действия у больных гипертонической болезнью II стадии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: Необходимость длительной практически пожизненной терапии антигипертензивными препаратами больных гипертонической болезнью (ГБ) связана с проблемой профилактики её осложне^й, среди которых особенно опасными являются острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда.

Среди антигипертензивных препаратов особое место, наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов ангиотензиновых рецепторов, занимают блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК). За последние годы развернулась большая дискуссия по поводу целесообразности их применения у больных артериальной гипертонией (АГ),в особенности при её сочетании с ИБС. Это было связано с появлением ряда сообщений, в которых отмечен неблагоприятный прогноз у больных ИБС, большая частота инфарктов миокарда при использовании блока юров медленных кальциевых каналов короткого действия. В связи с этим проведены многоцентровые исследования по изучению сравнительной эффекшвносги различных антагонистов кальция и установлено, что наибольшей эффективностью обладает группа дилтиазема. Среди препаратов этой группы особого внимания заслуживают лекарственные формы пролонгированною действия. Несмотря на то, что гемодинамические эффекты дилтиазема были изучены ранее, оставался неясным ряд вопросов. К ним относились влияние дилтиазема на циркадианную организацию гемодинамики, а также время-зависимые гемодинамические эффекты различных препаратов этой группы.

ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ явилось изучение время-зависимых эффектов алтиазема РР (дилтиазема рецинат «Menarini Group», «Berlin-Chemie»,Германия), также влияние алтиазема РР и дилрена (хлоралгидрат дилтиазема, «Sanofi» , Франция) на циркадианную организацию показателей гемодинамики.

В ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ ВХОДИЛО:

1. Изучить влияние алтиазема РР у больных гипертонической болезнью II ст. (ГБ) на показатели гемодинамики и характеристики их циркадианных ритмов при применении препарата утром, днем и вечером.

2. Провести оценку сравнительной эффективности алтиазема-180 с учетом его влияния на циркадианную организацию кровобращения при его применении в 08.00,14.00 и 22.00 у больных ГБ II ст.

3. Изучить влияние дилрена у больных ГБ II ст. на параметры гемодинамики и их циркадианные ритмы при его применении утром.

4. Провести оценку сравнительной эффективности алтиазема РР и дилрена при их применении в 08.00 с учетом их воздействия на характеристики циркадианных ритмов показателей кровообращения у больных ГБ II ст.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ заключается в том, что: впервые были выявлены и доказаны время - зависимые гемодинамические эффекты алтиазема РР с наибольшей эффективностью алтиазема РР при его приеме в утренние и вечерние часы и наименьшей эффективностью в дневные часы в группе больных ГБ II ст.;

- впервые обнаружена нормализация хроноструктуры циркаднанных ритмов показателей гемодинамики при применении алтиазема РР в утренние часы.

- впервые отмечено исчезновение закономерной циркадианной ршмпч -ности всех показателей гемодинамики под влиянием дилрена у больных ГБ И ст.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У больных ГБ II ст. установлено нарушение циркадианной организации гемодинамики с явлениями внутреннего и внешнего десанхроноза

2. Алтиазем РР-180 вызывает время-зависимые эффекты в отношении параметров гемодинамики ГБ II ст.

3. Наибольший антигипертензивный и вазодилятирующий эффекты наблюдались при применении алтиазема РР утром,несколько меньше при его применении вечером. Наименее эффективен алтиазем РР при его применении в дневные часы.

4.Алтиазем РР обладает нормализующим влиянием на хронострук-.уру циркадианных ритмов показателей гемодинамики при его применении в утренние часы.

5. Дилрен-300, обладая антигипертензивным эффектом, вызывает нарушение циркадианной организации гемодинамики, заключающееся в исчезновении закономерной суточной ритмичности всех параметров кровообращения.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Дорбаева, Дильдаш Елюсеновна

ВЫВОДЫ:

1.Алтиазем РР в дозе 180 мг (дилтиазем рецинат, дилтиазем пролонгированного действия) вызывает время-зависимые гемодинамические эффекты с наибольшим гипотензивным и вазодилатирующим действием при приеме препарата утром и вечером, а наименьшим - днем.

2.Алтиаземм РР в дозе 180 мг обладает отрицательным хронотропным и положительным инотропным эффектами, уменьшает энергетические затраты миокарда, которые наиболее выражены при его приеме утром и вечером и минимальны - днем.

3.Алтиазем РР вызывает нормализацию хроноструктуры циркадианных ритмов гемодинамики при его приеме утром. При приеме препарата днем и вечером нормализация хроноструктуры этих ритмов не наблюдалась.

4. Дилрен в дозе 300 мг обладает гипотензивным, вазодилатирующим эффектами, а также положительным инотропным и отрицательным хронотропным действием, снижает энергетические затраты миокарда.

5. Под влиянием дилрена при его приеме в 08.00 исчезают циркадианные ритмы показателей гемодинамики, которые обнаруживались до лечения (ЧСС, САД, ДАД, АД ср., УОС, УИ, А, МСЛЖ, К рац.).

6.Анализ сравнительной эффективности дилрена в дозе 300 мг и алтиазема РР в дозе 180 мг при их применении утром позволил установить, что гипотензивный эффект этих препаратов, примерно одинаковый в отношении

САД, однако положительный инотропный и вазодилятирующий эффекты более выражены при применении алтиазема РР.

7.Алтиазем РР вызывает нормализацию циркадианных ритмов гемодинамики, а дилрен - их исчезновение, при приеме препаратов в утренние часы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕКОМЕНДАЦИЯ:

1. Для лечения больных гипертонической болезни II стадии наиболее эффективно применение алтиазема РР в дозе 180 мг в утренние (08.00) и вечерние (22.00) часы.

2. Важным для практического здравоохранения является рекомендация не применять алтиазем РР в дозе 180 мг в дневные (14.00) часы.

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Эффективное лечение больных ГБ является одной из реальных возможностей профилактики развития таких грозных осложнений, как сердечная недостаточность, ИБС, инфаркт миокарда, внезапная смерть и острое нарушение мозгового кровообращения. Длительное лечение антигипертензивными препаратами позволяет снизить частоту осложнений. В настоящее время существует широкий выбор гипотензивных средств с различным механизмом действия. Одновременно установлено большое количество побочных эффектов современных гипотензивных препаратов. Возникает вопрос о выборе наиболее адекватного в каждом конкретном случае гипотензивного препарата. Изложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего поиска новых фармакологических средств с различным механизмом обеспечения гипотензивного эффекта (70,83).Исключительно важным является выбор терапевтической тактики лечения конкретного больного ГБ с учетом патогенеза развития АГ,типа гемодинамики, стадии заболевания, возраста больного. В этой связи большие перспективы в совершенствовании индивидуализации лечения больных ГВ открываются при использовании хронобиологического подхода (1,12,7,8,39,56,64,67,17,30).К настоящему времени разработаны некоторые варианты хронотерапии (ХТ) больных ГБ. Один из этих вариантов - превентивная ХТ, предусматривает учет акрофазы АД и назначение гипотензивного препарата за 1,5-2 часа до акрофазы АД с учетом данных фармакокинетики конкретных препаратов (11, 9,36).Разработан и другой вариант ХТ, в основу которого положен учет хроночувствительности конкретного больного к выбранному препарату. Это определяется с помощью серии острых клинико-фармакологических тестов в разное время суток.

Большой интерес представляет специальное изучение время-зависимых эффектов гипотензивных препаратов, основанных на изучении индивидуальных циркадианных ритмов чувствительности параметров гемодинамики к препарату. Исследования в этом направлении позволяем определить оптимальное время включения в программу терапии антигипертензивного препарата .

Литература по данному вопросу малочислена. Изучены время-зависимые эффекты бета-адреноблокаторов у больных ГБ II ст.эффекты бета-адреноблокаторов (бетакэпа, метапресс-ретарда) (Жумабаева Т. Н., 1998), (эмбрантила) (Лилица Г.В.,1987); ингибиторов АПФ (рамиприла, эналаприла) (Нарманова 0. С., 1999). Время-зависимые эффекты БМКК у больных ГБ II ст. не исследованы. Эти эффекты исследовались у больных ИБС,стенокардией II -III Ф.К. (Кулкаева С.Ж.,1996). При изучении время-зависимых эффектов верапамила было обнаружено, что максимальный хронотропный эффект наблюдался при приеме в 16.00,положительный инотропный эффект наблюдался при приеме в 20.00 и 08.00 и максимальный вазодилатирующий эффект - в 22.00. При применении кардипина обнаруживался положительный хронотропный эффект при приеме в 12.00 и 20.00,гипотензивный эффект - в 08.00,12.00 и 16.00,вазодилатирующий эффект в 08.00 и 12.00.

Среди различных антагонистов кальция нам представлялось целесообразным изучить влияние пролонгированных форм дилтиазема на показатели гемодинамики и характеристики их циркадианных ритмов у больных ГБ II ст. Среди них наше внимание привлекли алтиазем РР (дилтиазем рецинат «Menarini Group» Италия, "Berlin Chemie", Германия и дилрен (хлоралгидрат дилтиазема, «Sanofi», Франция).

Целью нашего исследования было изучение время-зависимых эффектов алтиазема РР, а также влияние алтиазема РР и дилрена на циркадианную организацию показателей гемодинамики у больныхъ ГБ П ст.

В задачи исследования входило:

1. Изучение влияния алтиазема РР у больных ГВ II ст на показатели ге модинамики и характеристику их циркадианных ритмов при применении препарата утром, днем и вечером.

2. Провести оценку сравнительной эффективности алтиазема РР в дозе 180 мг с учетом его влияния на циркадианную организацию кровообращения при его применении в 08.00,14,00 и 22.00 у больных ГБ II ст.

3. Изучение влияния дилрена в дозе 300 мг у больных ГВ II от на параметры гемодинамики и их циркадианные ритмы при его применении угром.

4. Провести оценку сравнительной эффективности алтиазема РР и дилрена при их применении в 08.00 с учетом их воздействия на характеристики циркадианных ритмов показателей кровообращения у больных ГБ II ст.

Для решения поставленных задач было обследованы 60 больных ГБ II ст в возрасте от 38 до 84 лет (средний возраст - 61,7 лет).

Длительность заболевания составила в среднем 10,23 ± 0,93 лет. Все больные были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 39 больных ГБ II ст, получавшие алтиазем РР в дозе 180 мг однакратно в сутки в различные часы (08.00, 14.00 и 22.00). Возраст больных составил от 38 до 84 лет (в среднем - 63,3 лет), средняя продолжительность заболевания - 11,2 лет.

Во второю группу был включен 21 больной в возрасте от 46 до 69 лет (в среднем - 59,6 лет), получавшие дилрен в дозе 300 мг однократно в сутки в 08.00. Длительность заболевания в этой группе составила в среднем 8,8 лет.

Для оценки эффективности алтиазема РР и дилрена до лечения и по окончанию 10-дневного курса лечения проводили клинико-инструментальное обследование, включающее: определение параметров гемодинамики с помощью ЭХОКГ на аппарате Toshiba (Япония), а также исследование суточного профиля показателей гемодинамики с использованием тетраполярной грудной реографии по Кубичеку в модификации Ю. Т.Пушкаря. Эти исследования суточного профиля гемодинамики проводились параллельно с измерениями АД по Н.С.Короткову в 10.00; 14.00; 18.00; 22.00; 02.00; 06.00. Кроме этого, осуществляли суточное мониторирование АД с использованием АД - монитора "Астракард" (Россия).Эти исследования позволяли получить данные о величинах УОС, МОС, УИ, СИ, ФВ, скорости укорочения циркулярных волокон миокарда, КДО, КСО, значениях ОПС, УПСС, МСЛЖ, а также Уе, А, К рац., ДП. С помощью суточного мониторирования АД получали информацию об уровнях САД и ДАД в дневное и ночное время, индексах времени САД, ДАД, вариабельности САД и ДАД, степени ночного снижения этих показателей.

Вся полученная информация была подвергнута статистическому анализу с использованием разностного метода вариационной статистики, а также усредненно-групповому и индивидуальному «Косинор» - анализу по Ф.Халбергу. В результате проведенных исследований было установлено нарушение циркадианной организации гемодинамики у больных ГБ II ст. до проведения курса лечения. Обнаруживались признаки внешнего и внутреннего десинхроноза.

После терапии алтиаземом РР в разное время суток (08.00; 14.00; 22.00) было обнаружено, что выраженный гипотензивный и вазодилатирующий эффекты наблюдались при приеме препарата в вечерние и утреннее часы, а наименьший - в дневные. Так, МЕЗОР САД при приеме препарате в вечернее время уменьшился на 15,49 %, МЕЗОР ДАД - на 12,44 %, МЕЗОР АД ср. - на 13,7 %. МЕЗОР ДП - на 16,79 %. При применении препарата в утренние часы МЕЗОРы САД, ДАД, АД ср., ДП снизились на 12,87 %; 3,97 %; 7,35 %и 13,33 % соответственно, в дневные часы - на 8,74%; 3,8%; 6,24% и 8,68% соответственно. Разнонаправленными оказались изменения ЧСС в разное время суток. Так, при приеме алтиазема РР в утренние и вечерние часы отмечалось небольшое урежение ЧСС (на 1,3 %), а при приеме препарата в дневные часы, напротив его учащение (на 3,8 %).

По результатам анализа ЭХОКГ, наиболее отчетливый инотропный эффект был отмечен при приеме алтиазема РР в утренние часы. Так, УОС увеличивался на 18,4 %, УИ - на 19 %, ФВ - на 7,1 %, МОС и СИ -на 18 %. При применении алтиазема РР в вечерние часы, степень увеличения этих показателей соответствено составила - 15 %; 15,45 %; 2,85 %; 13,24 % и 13,7 %, а в дневные часы -4,87%; 5,28 %; 9,4 %; 4,7 %, 4,94 % соответственно.

При приеме препарата в утренние часы отмечалось наибольшее снижение ОПС и УПСС (на 26,33 % и 26,76 %), в вечерние часы - на 23,8 % и 24 % и в дневные часы - на 13,9 % и 14,3 % соответственно. Выявленные нами время-зависимые гемодинамические эффекты алтиазема РР можно объяснить тем, что воздействие этого препарата осуществлялись в разные фазы циркадианого ритма активности медленных кальциевых каналов в органах и тканях -«мишени» - в сердце и сосудах. При снижении активности этих каналов эффект был минимальным, при повышении активности этих каналов эффект увеличивался. Эти положения отчасти соответствуют закону «начальных значений» Wilder (1965), согласно которому функция тем больше угнетается, чем изначально выше активирована. В ряде случаев фармакологическое воздействие, направленное в разные фазы циркадианного ритма чувствительности рецепторов или каналов органов - «мишени» может вызвать разнонаправленный эффект. Большую роль в формировании разной выраженности и направленности гемодинамических эффектов под влиянием фармакологических препаратов, в частности БМКК,представителями которых являются алтиазем РР и дилрен, играют законы хронофармакокинетики. Последняя зависит от циркадианных ритмов всасывания, распределения, метаболизма препаратов,их концентрации в плазме, на рецепторах и от ритма экскреции.

Анализ результатов СМАД позволил подтверждать, что лучшая динамика показателей АД происходит при приеме алтиазема РР в утренние и вечерние часы. Незначительная динамика этих же показателей наблюдалось при приеме алтиазема РР в дневные часы. Так, при приеме препарата в 08.00 отмечалось снижение САД в дневное время на 14,28%, ИВ САД - на 63,33 %, ИВ ДАД - на 52,95 %, вариабельности САД - на 69 %, вариабельности ДАД - на 63,13 %. При применении препарата в 22.00 степень снижения этих показателей было меньшей и составила - 8,64 %, 36,86 %; 15,44 %, 43,45 %, 27,94 %. Под влиянием алтиазема РР при его приеме в 14.00, некоторые показатели (такие как ДАД, ИВ ДАД, вариабельность САД, вариабельность ДАД ) в дневные часы, напротив, увеличивались (на 3,34 %, 0,73 %, 1,39 % и 6,49 % соответственно).

Анализ результатов лечения алтиаземом РР в разное время суток по программе "Косинор" позволил установить, что алтиазем РР обладает нормализирующим влиянием на хроноструктуру циркадианных ритмов показателей гемодинамики при его применении в утренние часы. Так, при приеме препарата в 08.00 устанавливались ритмы ЧСС, САД, А, Ад ср., МСЛЖ, К рац., Ve. Акрофаза АД ср. сместилась с ночного времени на вечернее время. При приеме алтиазема РР в 14.00 сохранились суточные ритмы ЧСС, ДАД. Отмечалось исчезновение циркадианного ритма ДП. При приеме препарата в 22.00 сохранился суточный ритм ДП. Установился ритм АД ср.

Наши данные совпадают с данными литературы о гипотензивном, ва-зодилатирующем, положительном инотропном и небольшом отрицательном хронотропном эффектах алтиазема РР (Narimatsu, Taira ,1977; Fleskenstein ,1977; Bourassa M. G., 1978; Белоусов Ю.В., Леонова M.B.,1996). В литературе имеется информация о хронофармакокинетике дилтиазема - 240. По данным Thiflault G (1996), более высокая концентрация дилтиазема - 240 в плазме в ранние утренние часы, достигается при приема препарата в вечерние часы. Согласно данным Thiflault (1996), поэтому наиболее выгодным является прием алтиазема - 240 в вечерние часы. При этом наблюдается более высокая концентрация препарата в плазме крови в ранние утренние часы. Результаты этих исследований позволяют дать объяснение выраженным гемодинамическим сдвигам при приеме алтиазема РР в вечерние часы.

В литературе нет сообщений о влиянии алтиазема РР на характеристики циркадианных ритмов показателей кровообращения у больных ГБ П ст. Результаты наших исследований позволили установить, что при утреннем приеме алтиазема РР отмечается нормализация хроноструктуры циркадианных ритмов САД, ДАД, АД ср., ЧСС, ДП. При приеме алтиазема РР днем и вечером такой эффект не обнаруживается.

При анализе результатов среднесуточных значений показателей гемодинамики после курса терапии дилреном при его приеме в 08.00 был выявлен гипотензивный, вазодилатирующий, положительный инотропный, небольшой отрицательный хронотропный эффекты, а также отмечалась тенденция к снижению энергетических затрат миокарда. Гипотензивный эффект проявился в виде снижения МЕЗОРов САД на 11,18 %, ДАД- на 6.8 %, АД ср. - на 8,87 %. Этот эффект осуществлялся благодаря снижению МЕЗОРов ОПС и УПСС на 14,2 %. Отмечалось урежение МЕЗОРа ЧСС на 4,88 %. Положительный инотропный эффект проявился в виде увеличения МЕЗОРов УОС, УИ на 10,4 % и МОС и СИ - на 5,85 %. Снижение энергетических затрат миокарда составило 16,67%.

Результаты изучения центральной гемодинамики (по данным ЭХОКГ) позволили установить положительное инотропное действие дилрена. Так, УОС увеличился на 10,64%, УИ - на 10,6 %, ФВ - на 6,9 %, МОС - на 13,15 %, СИ -на 13 %. Гипотензивный эффект осуществлялся благодаря снижению ОПС и УПСС на 18,1 %. Было отмечено также снижение КДО, КСО на 5,8 и 4,37 % соответственно.

Изучение биоритмологических данных в отношении параметров гемодинамики позволило установить, что после терапии дилреном, в отличие от алтиазема РР, наблюдалось исчезновение всех циркадианных ритмов, которые обнаруживались до лечения (ЧСС, САД, ДАД, АД ср., УОС, УИ, А, МСЛЖ, К рац.).

Можно полагать, что исчезновение ритмов параметров гемодинамики под влиянием дилрена в дозе 300 мг, принимаемого утром, связано с довольно высокой концентрацией его в плазме и, по-видимому, в органах - мишенях. Это приводит к уменьшению амплитуды колебаний параметров гемодинамики вплоть до исчезновения ритмов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дорбаева, Дильдаш Елюсеновна, 2002 год

1. АГАДЖАНЯН H.A. Ритмы жизни и здоровья // Москва «Знание» 1975. -с.95.

2. АРАБИДЗЕ Г.Г. Методические указания по обследованию больных артериальной гипертонией. // М., 1992.

3. АРАБИДЗЕ Г.Г. и соавтор. Диагностика и лечение артериальной гипертонии

4. V Методические рекомендации. Москва. - 1997г. - с. 1-95.

5. АРАБИДЗЕ Г.Б., ЗАДИОНЧЕНКО B.C., СИДОРЕНКО Б.А. Круглый стол.

6. Медикаментозное лечение гипертонической болезни: обоснование выбора препаратов. // Кардиология. 1999. - №3 -с.86-96.

7. АРУШАНЯН Э.Б., БАТУРИН B.J1. Основы хронофармакологии. // Учебноепособие. Ставрополь. 1989. - с.84.

8. АСЛАНЯН H.A., БАГДАРАСЯН P.A., ШУХЯН В.М. и др. Методикаисследования биологических ритмов в клинике // Методические рекомендации. Ереван. - 1978. - с.20.

9. АСЛАНЯН H.A. О хронологическом подходе и диагностике и терапиинекоторых заболеваний сердечно-сосудистой системы. // Терапевтический архив., 1986. - т.8, №1. - с.45-47.

10. АХМЕТОВ К.Ж. Хроночувствительность и хроноэффективностьгипотензивных препаратов у больных гипертонической болезнью // Дисс. докт. мед. наук. Актюбинск. - 1993. - с.271.

11. АХМЕТОВ К.Ж. Оптимизация лечения больных гипертонической болезнью

12. Центрально Азиатский медицинский журнал. - 1995.-Т.1. - №1. - с.30-34.

13. АХМЕТОВ К.Ж. Хронофармакодинамика некоторых гипотензивных препаратов // Здравоохранение Казахстана. 1995. - №2, с.36-37.

14. АХМЕТОВ К.Ж. Хронологический подход к оптимизации антигипертонической терапии // II конгресс кардиологов Центральной Азии. Алматы. 14-16 сентября 1995. - с. 146.

15. АХМЕТОВ К.Ж. Критерии адекватной гипотензивной терапии. // Здравоохранение Казахстан, 1995. №4 - с.31-32.

16. БАБАХОДЖАЕВ М.Х., КОГАН В.М., КУЗЬМИШИН Л.Е. Тераполярная трансторакальная реография. // Применение инструментальных неинвазивных методов. Душанбе. - 1983 - гл. X. - с.302 - 313.

17. БАГДАСАРЯН P.A., АСАТРЯН Д.Г. Косинор анализ биологических ритмов // Meie ческие рекомендации. - Ереван. - 1979. - с. 23.

18. БАЕВСКИЙ P.M. Временная организация и адаптационно-приспособительная деятельность организма // Теоретические прикладные аспекты анализа временной организации биосистем (сборник статей). -Москва. Наука. - 1976. - с.88-111.

19. БАЛА Ю.М., ГУСЕВ А.И. Методические подходы к оптимизации лечения гипертонической болезни // IX Всемирный конгресс кардиологов. Тез.докл. Москва. 1982. - Т.2. - Сооб.0.077.

20. БЕЛОУСОВ Ю.Б., ЛЕОНОВА М.В., АХАДОВ Ш.В., СОКОЛОВ A.B., ТИЩЕНКОВА И.Ф. Алитиазем новая лекарственная форма дильтиазема длительного действия. // Клиническая фармакология и терапия, 1996, 5(3). с.35-36.

21. БЕЛОУСОВ Ю.В., МОИСЕЕВ B.C., ЛЕПАХИН В.И. Клиническая фармакология и фармакотерапия. // Руководство для врачей. М. - 1993. -с.97-134.21 .БОЛЬШОВ В.М., ЦВЕТКОВ A.A. Реоплетизмограф РПГ2-02 //Медицинская техника. 1978. - №3. - с. 49-52.

22. БОЧКАРЕВ И.Н. Классификация гипертонической болезни. // Клиническая медицина 1997. - №6.

23. ВАРШИЦКИЙ М.Г. Хронотерапия больных гипертонической болезнью гипотензивными препаратами // Дисс. канд. мед. наук. Москва. -1986-159с.

24. ВЕСЕЛЬНИКОВ К.В. Легочная гипертензия. // Дисс. . .докт.мед.наук. -Ленинград. 1972. - с.289.

25. ВЕСЕЛБНИКОВ Л.В. О коственных методах диагностики легочной гипертензии // В кн. «Материалы 1 Всесоюзного симпозиума по проблеме легочной гипертензии». Ленинград. - 1968. - с. 105.

26. ГЕРМАН М.Я. Опыт разработки и использования количественной реографии для функциональной системы кровообращения. // Автореферат дисс.на соискание уч.ст. д.м.н. Томск. - 1973. - с.21.

27. ГЕХТ Б.М., КОМАРОВ Ф.И. Теоретические предпосылки и методы хронотерапии // Руководство «Хронобиология и хрономедицина». М,-Медицина. 1989. Гл. 14. с. 184-199.

28. ГОГИН Е.Е. Гипертоническая болезнь. М.: 1997. - С. 273-314

29. ГОРБАСБ И.М., СМИРНОВА И.П., ТАРАСЕНКО Р.В. Организация профилактики инвалидности у больных гипертонической болезнью//Тер. архив. -1992. т. 64. - №1. - с. 22-24.

30. ДЕРЯПА Н.Р., МОШКИН М.П., ПОСНЫЙ B.C. Проблемы медицинской биоритмологии// Москва. Медицина. -1985. - 207 с.

31. Д0СКИН В.А., ЛАВРЕНТЬЕВА H.A. Актуальные проблемы профилактической хрономедицины. // Медицина и здравоохранение. Обзорная информация. М, 1985, № 2, с.79.

32. ЕЛИЗАРОВА H.A. Изучение гемодинамики МКК у больных врожденными пороками сердца с увеличенным кровотоком в легких при помощинекоторых неинвазивных методов. // Дис. канд.мед.наук. Москва. 1975.-c.151.

33. ЗАСЛАВСКАЯ P.M. Хронотерапия больных гипертонической болезнью. // Медицинский маркетинг. 1998 №29, 2, с. 18-21.

34. ЗАСЛАВСКАЯ P.M., ОЛЕВСКИЙ И.Х., ДУДА С.Г. Некоторые вопросы хроноофармакологии и хронотерапии на современном этапе. // Терапевтический архив, 1985. №2 - с.89.

35. ЗАСЛАВСКАЯ P.M., ВАРШИИКИЙ М.Г., ТЕЙБЛЮМ М.М. Хронотерапия больных гипертонической болезнью анаприлином //Советская медицина. -1986. №6. - с.9-11.

36. ЗАСЛАВСКАЯ P.M., Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы//М., Медицина. -1991. с.320.

37. ЗАСЛАВСКАЯ P.M. и соавт. Метод оптимизации терапии гипотензивными препаратами с учетом хроночувствительности к ним больных гипертонической болезнью // Методические рекомендации. Москва. МЗ России. -1993. - с. 18.

38. ЗАСЛАВСКАЯ P.M., ХАЛБЕРГ Ф., АХМЕТОВ К.Ж. Хронотерапия артериальной гипертонии. М., Квартет, 1996. - с.256.

39. ИВАНОВ С.Г. и соавт. Гемодинамические эффекты ряд на новых гипотензивных препаратов // Терап. архив. -1990. Т. 62. - №1. - с. 29-32.

40. КАКОРИН C.B. Нефармакологические методы лечения больных гипертонической болезнью // Кардиология. -1993. №3. - С. 84-89.

41. КАМИНСКИЙ JT.C. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных // Ленинград. Медицина. - 1964. - с.252.

42. Клиническая реография. Под ред. проф. ШЕРШНЕВА В.Г. // Киев. Здоровье.- 1977.-с. 167.

43. КЕДРОВ A.A. Попытка клинической оценки центрального и периферического кровообращения электрометрическим путем. // Клиническая медицина. -1948.№5.-с.32-51.

44. КОМАРОВ Ф.И., БОЧКАРЕВ H.H. Артериальная гипертония. //Клиническая медицина., 1997. №6, с.61-62.

45. КОМАРОВ Ф.И. Хронобиология и хрономедицина новое направление в медико-биологической науке. // Клиническая медицина., 1997. №3.

46. КОМАРОВ Ф.И. Хрономедицина на современном этапе. // Сов.медицина.- 1983, №6, с.3-6.

47. КОМАРОВ Ф.И. Хронобиология и хрономедицина. Руководство //Москва. Медицина. 1989. - с.400.

48. КОМАРОВ Ф.И. и соавтор. Хронобиологические аспекты изучения сердечно-сосудистой системы. // Тер.архив. 1990. - т.62 - №4 - с. 151-156.

49. КОМАРОВ Ф.И., РАПОПОРТ С.И. Хронобиологические аспекты изучения сердечно-сосудистой системы // Тер. архив. 1990. - №4.- с.151-155.

50. КОМАРОВ Ф.И., РАПОПОРТ С.И., ЕРЕМИНА Л.В. Некоторые актуальные вопросы хрономедицины. // Тер.архив. 1982. - т.54 - №12 - с.34-38.

51. КУКЕС В.Г., РУДАКОВ А.Г., ЦУЛАЯ В.Р. Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в кардиологии // Москва. -Медицина. 1987.-с. 188 .

52. КУДРИН А.Н., ДАВЫДОВА О.Н., ЗАЦЕПИЛОВА Т.А., РЯЖЕНОВ В.В. Оптимизация дозирования лекарственных средств с учетом суточных ритмов человека. // Советская медицина, 1985, №14. с.37-41.

53. ЛЕОНОВА М.В. Сравнительная эффективность бета-блокаторов с разными фармакодинамическими свойствами у больных гипертонической болезнью II стадии // Дисс.'канд. мед. наук. Москва. -1997. - с. 86-95.

54. МЕЕРСОН Ф.З., ПШЕННИКОВ А М.Г. Роль кальциевого насоса саркоплазматического ретикулома в осуществлении систолы и диастолы сердца.// Кардиология.- 1769.- 4.- с. 144-153. Современной кардиологии. //Кардиология.- 1978,- N0 3.- с.5-11.

55. МЕТЕЛИЦА В.И., ОГАНОВ Р.Г. Профилактическая фармакология и диспансеризация кардиологических больных // Кардиология. 1984. -№11.-с. 10-15.

56. МЕТЕЛИЦА В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. // Москва . Мед. 1987- 368с.

57. МЕТЕЛИЦА В.И., ФИЛАТОВА Н.П. Результаты сравнительного изучения надолола, пропранолола, празозина и гидрохлортиазида у больных артериальной гипертензией при 12-месячном лечении по ступенчатой схеме // Тер.архив. 1991. - №8. - с. 30-41.

58. МОЗЖУХИН A.C. Прогнозирование уровня мобилизации функциональных резервов человека // Прогнозирование в прикладной физиологии. Тез.докл. 2-го Всесоюзного симпозиума. 1984. - Т. 2 - с. 182-183.

59. МОИСЕЕВА Н.И., СПЕЦОВ В.Н. Временная среда и биологические ритмы. //Ленинград. Наука. 1981 - с. 127.

60. МОИСЕЕВА Н.И., НИКИТИН Н.И. Хронотерапия как метод оптимизации лечебных воздействий // Советская медицина. 1985. - №10. - с. 110-112.

61. МОИСЕЕВ C.B. Современные подходы к лечению артериальнойгипертонии. // Клиническая фармакология и терапии. 1999. - №3. - с.5-6.

62. ПА ЛЕЕВ Н.Р., КАЕВИЦЕР И.М., АГАФОНОВ Б.В. Неинвазивноеопределение объемной скорости церебрального кровотока и ее соотношение с минутным объемом сердца. // Кардиология. 1980. - №1. -с.54-57.

63. ПА ЛЕЕВ Н.Р., КАЕВИЦЕР И.М., СМИРНОВА И.Б. Импенкс тела какбиологический параметр при клинических исследованиях. // Кардиология. 1978.-№11.-с.113-117.

64. ПАНФИЛОВ Ю.А., КРЮЧКОВ H.H., ЛАПИН М.Л. Хронотерапия больных гипертонической болезнью // Клиническая медицина. 1988. - №5. -с. 4751.

65. ПУШКАРЬ Ю.Т. Реографическая диагностика левожелудочковой иправожелудочковой не достаточности // Кардиология. 1961. - N 3. - с. 85.

66. ПУШКАРБ Ю.Т. Исследование сократительной функции сердца при сердечно-сосудистых заболеваниях при помощи реографии аорты и легких //Тер. архив. 1961. - Т. 33. - с. 88-96.

67. ПУШКАРЬ Ю.Т. и соавт. Определение сердечного выброса методом тетраполярной грудной реографии и его методологические возможности // Кардиология. 1977. - №7. - с. 85-90.

68. РАТНЕР H.A. Артериальная гипертензия // Москва.- Медицина.- 1974.- 415с.

69. РАПОПОРТ С.И. Гипертоническая болезнь и биологические ритмы. //Хронобиология и хронокардиология: тексты лекции. М., изд. Университет Дружбы народов, 1988., с.35-51.

70. РЫСМЕНДИЕВ А.Ж. Основные сердечно-сосудистые заболевания и их профилактика в условиях сельской местности Казахстан. // Автореферат дисс., док.мед.наук. Бишкек. - 1992. - с.58.

71. САВИЦКИЙ H.H. Биофизические основы кровообращения и клинические методы изучения гемодинамики // Ленинградское отделение. 1974 и 1977. - с. 311.

72. СИМХОВИЧ Б.З., КИМЕНИС A.A. // Хим .- фарм . журн.-1984,- N 2.- с. 134147.

73. СИДОРЕНКО Г.И. и соавт. Оптимизация гипотензивной терапии в условиях стационара//Кардиология. 1986. - №4. - с. 12-15.

74. СИДОРЕНКО Б.А., ПРЕОБРАЖЕНСКИЙ Д.В., Применение антагонистов кальция в кардиологической практике., ML, 1997. с.26.

75. ТИХОМИРОВ И.Б. и сооавт. Применение метода тетраполярной реографии для оценки системы кровообращения. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1977. - №4. - с.70-74.

76. ТИТКОВ Ю.С. Опыт применения алтиазема при лечении больных с гипертонической болезнью. // Журнал «Кардиология», 1997. №1 с.25.

77. ТУРОВА Н.В. Хронобиологические аспекты времени назначения хлоридных, натриевых, йодбромидных ванн больным церебральным атеросклерозом// Автореф.дисс.канд.мед.наук. М. - 1984. -с.25.

78. ЭРИНА Е.В., БАСИШВИЛИ Н.З. Применение бета-блокаторов в лечении артериальной гипертонии // Кардиология. -1978. №3. - с. 28-34.

79. ЭРИНА Е.В. и др. Комплексное изучение центральной и регионарной гемодинамики у больных гипертонической болезнью с помощью «бескровных методов исследования» // Кардиология. -1979. -№11.-е. 5763.

80. ЭЛБГАРОВ А.А., ИНАРОКОВА A.M. Эффективность программы профилактики артериальной гипертонии среди организованного населения //Тер. архив. 1992. - Т. 64. - №1. - с. 16-19.

81. ЯКОВЛЕВ В. А. Суточный ритм гемодинамики у больных гипертонической болезнью // Военно-медицинский журнал. 1978. - №6. - с.75-78.

82. ANDRE-FOUET X., USDIN J.P., GAYET Ch. et al. Comporison of short-termeffisasy of diltiazem and propranolol in unstable angina at rest. A randomized trial in 70 patients.// Eur.Heart J. 1983.- Vol.4 P.691-698.

83. AOKI K., SATO K., KONDO S., et al. Hypotensive effects of diltiazem tonormals and essensial hypertensives.// Eur.J.Clin. Pharmacol.- 1983.- vol.25.-P.475-480.

84. ASCHOFF S. Desynchronization and resynchronization of human circadian rhythms//Aerospace Med. 1969. - Vol. 40. - №8. - P.844-849.

85. BAUER J.H., SUNDERRAJAN S., REAMS G. Effects of calcium entry blockers on RAAS, renal function and hemodynamics, salt and water excretion and body fluid composition// Am.J.Cardiol. 1985.- Vol.56.- P.62H-67H.

86. BERNADET-MONROZIES P., POILLEUX E., SUC J.M. // Evaluation of the tolerance and effectiveness of Diltiazem LP 300 mg in hypertensive patients with chronic renal insufficiency.// Ann Cardiol Angeiol (Paris), 47 (8): 589-94 1998 Oct

87. BETRIU A., CHAITMAN B.R., BOURASSA M.G.et al. Benefical effects of intravenous diltiazem in the acute management of paroxysmal supraventricular tachyarrythmias// Circulation.- 1983.-vol.67.- P.88-94.

88. BLOEDOW D.C., PIEPHO R.W., NIES A.S., GAL J. Serum blinding of diltiazem in humans.// J.Clin.Pharmacol.- 1982.- Vol.22.- P.201-205.

89. BOURASSA M G., COTE P., THEROUX P. et al. Hemodynamics and coronary flow following diltiazem administration in anesthetized dogs and in humans// Chest.- 1978.- Vol.78.- P.224-230.

90. BRAUN WALD E. Calcium-channel blockers: pharmacological considerations// Am.Heart J.- 1982.- Vol. 104.- P.665-671.

91. BRITTINGER W.D., SCHWARZBECK A., WITTENMEIER K.W. et al. Klinisch-experimentelle Untersuchungen über die blutdrucksenkende wirking von verapamil/- Dtsch.Med.Wochenschr. 1970 -Vol.95.- P. 1871 -1877.

92. BUSH L.R., LI Y.P., SHIAFER M.et al . Protective effects of diltiazem during myocardial ischemia in isolated cat hearts // J.Pharmacol.Exp.Ther. - 1981.-Vol.218.- P. 653-661.

93. DUPONT A.G.,COUPER J.M.,COUPER-LOPINOT R.,SCHOORS D.F., HERMANNS P., NICOLAS M. // Twenty-four hour blood pressure of a new slow-release formulation of diltiazem in mild to moderate hypertension.// -Cardiovasc Drugs Ther, 5(4): 701-7 1991 Aug

94. CABRIEL S. Et al. Messuremeut of cardiac output by Jmpedance cardiography in Patients with Myocardial Infarction. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1976. -v.36. - №1.- P.29-34.

95. CARRASCO H.A., FUENMAYOR A., BARBOROSA J.S. et- al.- Effect of-verapamil on normal sinoatrial node function and on sick sinus syndrome//-Am. Heart J. -1978.- Vol.96.- P.760-771.

96. CHAFFMAN M., BROGDEN R. Diltiazem: a review of its pharmacological properties and therapeutic etticacy. // Drugs, 1985, P.29, 387-454.

97. CHURCH J., ZSOTER T.T.//Canad.J.Physiol. Pharmacol.-1980.-Vol.58.-P.254-264.

98. CONTI C.R., PEPINE C.J., FELDMAN R.L., HILL J.A. Calcium antagonists // Cardiology.- 1985.- Vol.72.- P.297-321.

99. DJAN I., FERUN I., ZANNAD F. et al. //1. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. -vol.16, Suppl.l. -p.s38 - 45.

100. ERADRI O., MIDHA K.K. // Comparison of diltiazem bioavailability from 3 marketed extended-release products for once-daily administration: implications of chrono9pharmacokinetics and dynamics./ Int J. Clin Pharmacol Ther, 35 (9): 369-73 1997 Sep.

101. FERM + E I., DJIAN J., TCHERDAKOFF P.//Comparative study on monotherapy with sustained release diltiazem 300 mg and enalapril 20 mg in mild to moderate arterial hypertension./ -J.Cardiolvasc Pharmacol, 16 Suppll :S46-50 1990

102. FLECKENSTEIN A. Specific pharmacology of calcium in myocardium, cardiac pacemakers, and vascular smooth muscle.//Annu.rev.Pharmacol. Toxicol. 1977.- Vol.17.- P.149-166.

103. FLECKENSTEIN A. Calcium antagonism in Heart and smooth muscle -experimental and therapeutic prospects// Monograph.- New York: John Wiley.-1983.

104. FODOR J.C., BOULET A.P., SAVARD D., NADEAU C., RAKUSAN K., CHOCKALINGAM A., LANGER A. The role diltiazem in treating hypertension and coronaru artery disease:new approaches to preventig first events.// Can J Cardiol, 13 (5):495-503 1997 May.

105. FRISHMAN W.F. // Amer.I. Med. 1992. - vol.82. - p.2258-2262.

106. FRISHMAN W.F., ZEWADA E.T., SMITH L.K. et al. // Amer. I. Cardiol. -1987.-vol.59.-P.615-623.

107. GINSBURG R., BRISTOW M.R., HARRISON D.C., STINSON E.B. Studies with isolated human coronary arteries. // Chest.- 1980.-Vol.78 /Suppl.l/,- P. 180186.

108. HALBERG F. Chronobiologia// Ann. Rev. Physiol. 1969. - Vol. 31. - P. 675.

109. HERMIDA R.C. et.al. Time dependent effects of aspirin administration on blood pressure in patients with mild hypertension//Biological Rhythm Research. - 1995.-V. 26. - №4.-P. 400.

110. HECHT H.S., RAHIMTOOLA S.H. Unstable angina. A perspective.- Chest.-1982.-Vol.82.- P.466-472.

111. HEIDLAND A., KLUTSH K., OPEK A. MYOGENBEDINGTE VASODILATATION BEI NIERENISCHAMIE // Munch.Med.Wochenschr.- 1962.-Vol. 104.-P. 1636-1637.

112. HENRY P.D. Comparative pharmacology of calcium antagonists; nifedipine, verapamil and diltiazem// Am.J.Cardiol.-1980 -Vol.46 P. 1047-1058.

113. HERMANN P.H., RODGER S.D., REMONES G. et al. Pharmakokinetics of diltiazem after intravenous and oral administration//Eur.J.Clin. Pharmacol. -1983 Vol.24 -P.349-352.

114. HORWITZ L.D., WEINBERGER H.D., CLEGG L. //Comparison of amlodipine and long acting diltiazem in the treatment of mild or moderate hypertension./ -Am J. Hypertens, 10 (11): 1263 - 9 1997 Nov.

115. IKEDA F., KONO T., OSEKO F. et al. Effects of Diltiazem on pressor and steroidogenic actions of angiotensins and norepinephrine in man// Endocrinol.Jpn. 1980.- Vol.27.- P.779-784.

116. INOUZE J.K., MASSIE B.M., BENOWITZ N.et al. Antihypertensive therapy with Diltiazem and comparison with hydrochlorothiazide// Am.J.Cardiol.- 1984.-Vol.53.- P.1588-1592.

117. JORES A. Zur Rhythmus forschung // Dtsch. Med. Wochr. - 1938. - Bd 21. -S. 737-738.

118. JUST H., WOLLSCHLAGER H., DREXLER H. et al. Intraduction: recent developments in the clinical use of calcium antagonists, with particular reference to diltiazem. // In: Inst H et.

119. IWASAKI H et al. //Morning «rise» and evening «set» of blood pressure in essential hypertension.// Biologial rtythm research 1995 -v. 26.N 4- p.404

120. KIMURA E. and KISHIDA H. Treatment of variant angina with drugs: a survey of 11 cardiology institutes in Japan.//Jpn.Circ.J.- 1981.- Vol.63.-P.844-848.

121. KIYOTOMO A. Antihypertensive effects of Diltiazem in rats.In: Bing R.J., ed New drug therapy with a calcium antagonist Diltiazem; Hakone Symposium -1979-P.l 12-125.144. KOHDHARDT M., MNICH Z.//J .Molec.cell, Cardiol .-1978.-Vol. 10.1. P. 1037-1052.

122. KUB1CEK W.J., KARNEGIS I.M., PATTERSON R.P. et al. Development and evaluation of an impedance cardiac output system // Aerospace. Med. 1966.-V. 37.- P. 1208-1212.

123. LOPES et.al. Once-daily propranolol hypertension //Drug Intelligence and clinical Pharmacy. 1984. - №18. - №10. - P. 812-815

124. MAGOMETSCHNIGG D., HORTNAGL H., RAMEIS H. Diltiazem and Verapamil; functional antagonism of exogenous norepinephrine and angiotensin II in man.//Eur.J.Clin.Pharmacol.-1984.-Vol.26.-P.303-307

125. MASERI A. Pathogenetic mechanisms of angina pectoris//Br.Heart J.-1980.-Vol.43 .-P.648-660.

126. MENZEL W.//Ergehn Phys. Ther. -1955. Bd. 5. - S. 1.

127. McCall D., WALSH R.A., FROHLICH E.D., O'ROURKE R.A.Calcium entry blocking drugs: mechanisms of action, experimental studies and clinical use.//Current problems in cardiology.-Chicago Vol.10. - No 8. - 8lp.

128. McAllister R.G., HAMANN S.R., BLOUIN R.A. Pharmacokinetics of calcium-entry blockers.//Am.J.Cardiol.- 1985.- Vol.55.

129. MITCHELl L.B., SCHROEDER J.S., MASON J.W.//Comparative clinical electrophysiologic effects of diltiazem, verapamil and nifedipine, a review //-Am.J.Cardiol.- 1982.- Vol.49. P.629-635.

130. MILLARD R.W. -/Changes in cardiac mechanics and coronary blood flow of regionally ischemic porcine myocardium induced by diltiazem/- Chest 1980 -Vol.78. /Suppl./- P. 193-199.

131. МОГ AD M. , MAYLIE J. Calcium and cardiac electrophysiology: some experimental considerations.//Chest.- 1980.- Vol.78.-P.166-171.

132. MOSER M. // Amer.I.Cardiol. 1987. - vol.59. - p. 115 A - 121 A.

133. MOSTBECK С., SYKORA I., PICHLER M. Antihypertensive Therapie mit Penbutolol.- Furasemid // Herz Kreislauf. 1985. - №5. - P. 251-256.

134. NAG АО T., MATLIB M. A., FRANKLIN D. et al . -//Effects of diltiazem, a calcium antagonist, on regional myocardial function and mitochondria after brief coronary occlusion/- J.Moll.Cardiol.-1980. Vol.12.- P.29-43.

135. NAULER W.G., POOL-WILSON P. //Calcium antagonists; definition and node ofaction/-Basis Res.Cardiol.- 1981. -Vol.76 -P.l-15.

136. NEEDLEMAN P., CORR P.B., JOHNSON E.M.- //Calcium channel feet on the coronary vasodilatator diltiazem on human and rabbit platelets/-Thromb.Res. 1978.- Vol.13.- P.941-955.

137. NEUTEL J.M., SMITH D.H., FRISHMAN W.H.// Optimization of antihypertensive therapy with a novel, extended-release formulation of diltiazem: results of a practice-based clinical study.// Clin Ther, 19 (6): 1379-93 ,1997 Nov-Dec.

138. NECHWATEL W. et al. Die unblutige Bestimmung des Herz seleitvolamens mit der Impedanzkardiographie vergieichonde. Untersuchungen mit der Theumodilntons - metode. // Basis Res. Cardiol. - 1976. - v.71. - №5. P.542 -552.

139. NICOLAS G., GODIN J.F., LAPLANCHE P.H.-// The treatment of unstable angina with Diltiazem/- Ann.Cardiol.Angiol. 1981 .-P.289-292.

140. NYBOOR J. Electrical Impedanse plethysmography. // Spingfild: 111. Charles C., Thomes. 1959.-P.243.

141. OLIVARI M.T., BARTORELLI C., POLESE A.et al.Treatment of hypertension with nifedipine, a calcium antagonist agent/ Circulation - 1979. - Vol.59.-P.1056-1062.

142. ONO H., KIMURA M.-//Effect of calcium antagonist vasodilatators, diltiazem, nifedipine, perhexilline and verapamil on platelet aggregation in vitro/ -Arzneim.-Forsch.-1981. -Vol.31 .-P. 1131-1134.

143. OY AMA Y., IM AI Y., NAKAYA J. et al.-/The effects of diltiazem on the cardiac conduction/ Jap.Circ.J.-1978.- Vol.42.—P. 1257-1264.

144. PEPINE C.J., FELDMAN R.L., WHITTLE J.et al./Effect of I diltiazem in patients with variant angina./Am.Heart J,- 1981. Vol. 101.- P.719-725.

145. POOL P.E., MASSIE B.M., VENTKATARAMAN K.et al.-//Diltiazem as monotnerapy for systemic hypertension: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial/- Am.J.Cardiol -1986.- Vol.57.-P.212-217.

146. POULAIN D., FLORENT F., COQUELIN J.P. -// Long-term safety and efficacy of Diltiazem- Acta Therapeutica/ 1985.- Vol.11. - P.233-248.

147. REINBERG A., HALBERG F. Circadian chronopharmacology // Ann. Rev. Pharmacol. -1971. Vol. 11. - P. 455-492.

148. REINBERG A. Chronopharmacology and chronotherapy // Biological Rhythms and Medications. -1994. №5-9.- P.l.

149. RAFTER Y E.B. et al. Effects of treatment on circadian rhythms of blood pressure Biotelem .//Patient Monitor 1981 - v.8 - N 1 - p.l 13 -120

150. ROSENTHAL S.J., GINSBURG R., LAMB I.H. et al.//Efficacy of Diltiazem; for control of symptoms of coronary artery spasm.// Am.J.Cardiol.- 1980.-Vol.46.- P.1027-1032.

151. ROZANSKI J.J., ZAMAN L., CASTELLANOS A.- //Electrophysiologic effects of diltiazem on supraventrycular tachycardias/Am.J.Cardiol. 1982. -Vol.49.-P.621-628.

152. SAFAR M.E., SIMON A.C., LEVERSON J.A. et al.-//Hemodynamic effects of Diltiazem in hypertension// Circ.Res.- 1983 -Vol.52 /Suppl.I/.- P. 169-173.

153. SAKURAI T., KURITA T., NAGANO S., SONODA T.-//Antihypertensive vasodilating and sodium diuretic actions of D-cis-isomer of benzothiazepine derivative /CDR-401// Acta. Urol. Jpn,-1972 - Vol.18 - P.695-707.

154. SANTELLO J.L., ORTEGA K.C., MION J.+ unior DM Treatment of mild moderate hypertension with diltiazem 240 mg. Brazilian multicenter trial.// -Arg Bras Cardiol, 66 (6):365 9 1996 Jun.

155. SATO M., NAGAO T., YAMAGUCHI Let al.-//Pharmacological studies on a new 1,5-benzothiazepine derivate /CRD-401//-Arzneim.-Forsch. 1971. -Vol.21 - P. 1338-1343.

156. SIIKE B., FRAIS M.A., MIDTBO K.A.et al. Comparative hemodynamic dose-response effects of five slow calcium channelblocking agents in coronary artery disease//Clin.Pharmacol.Therapeutics,- 1987. Vol.42. - P. 381-387.

157. SINGH J.B. et al. Noninvasive assenment of left venricular function by impedance cardiography. // Clinical Research. 1977. - v.25. - №3. - p.25-54.

158. SHINJO A., SASAKI Y., INAMASU M., MORITA T. In vitro effect on the coronary vasodilatator diltiazem on human and rabbit platelets // Thromb.R. -1978.-Vol.13.-P.941-955.

159. SMITH M.S., VERGHESE C.P., SHAND D.G., PRITCHETT E.L.C. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of diltiazem // Am.J.Cardiol.-1983.- Vol.51.-P.1369-1374.

160. STORTSTEIN L., LARSEN A., MIDTBO K., SAEVEREID L.-//Pharmacokinetics of calcium blocking in patients with renal insufficiency and in geriatric patients/-Acta Med.Scand. 1984.-Vol.25/Suppl.681/- P.12-19.

161. THEROUX P., TAEYMANS Y., MORRISSETTE D. et al.// A randomized study comparing propranolol and diltiazem in the treatment of unstable angina./JACC.-1985.- Vol.5 P.717-722.

162. THIFFAULT J., LANDRIAULT H., GOSSARD., RAYMOND M., CAILLE G., SPENARD J.//The influence of time of administration on the pharmacokinetics of a once-a-day diltiazem formulation: morning ahainst bedtime.// Biopharm Drug Dispos, 17(2): 107-15 1996 Mar

163. TRAMONTI G., DONADIO C., SILVESTRI., CAPUTO M., LUCCHETTI A., GIORDANI R., BIANCHI C. //Renal effects of prolonged antihypertensive treatment with diltiazem./- Kidney Int Suppl, 55 (): S78-80 1996 Jun.

164. Treatment of silent ischemia in unstable angina: a randomized comparison of sustained-release verapamil versus metoprolol // Singh N., Miro- nov D., Coodman S., Morgan C., Zanger AV/Clin Cardiol-1985. 18: p.653-8.

165. TRIMARCO B., DELUCA N., RICEIARDELLI B. et al.-//Diltiazem in the treatment of midi to moderate essential hypertension comporasion with metoprolol in a crossover double-blind trial/-J.Cl in.Pharmacol. 1984. -Vol.24.-P.218-227.

166. VALIMACI M., ROUFFY I. Lipoprotein lipids and apoproteins during beta-blocker administration: comparison of penbutolol and atenolol // J.Clin. Pharmacol. 1986. - №1. - P. 17-20.

167. VERGHESE C., SMITH M.S., AANONSEN L. et al.-/High-performanse liguid chromatographic analysis of Diltiazem and its metabolite in plasma/-J.Chromatogr. 1983.- Vol.272. - P.149-155.

168. WALSH R.W., BADKE F.R., O'ROURKE R.A. Differential effects of systemic and intracoronary calcium channel blocking agents on global and regional left ventrycular function in conscious dogs //- Am.Heart J. 1981. -Vol.102. -P.341-350.

169. WATKINS B.E., DAVIS J.O., LOHMEIER T.E., FREEMAN R.H.-//Intrarenal site of action of calcium on renal secretion in dogs/- Circ.Res 1976. -Vol.39. -P.847-853.

170. YAMAGUCHI J.,IKEZAWA K., TAKODA T.and Kiyomoto A.-/Studies on a new 1,5-benzothiazepink derivative /CDR-401/.VI.Effects on renal function/ -Jap.J. Pharmacol.- 1974. Vol.24.- P.511-522.

171. ZIMMERMAN B.G.AND GOERING J.L. Longterm renal and systemic effects of calcium entry blockers in normotensive and experimental hypertensive dogs.//Am.J. Cardiol. -1985.-Vol.56.-P.47H-51H.