Оценка влияния низкомолекулярных белков костной ткани различных видов млекопитающих на динамику сращения перелома трубчатой кости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Мельников, Сергей Александрович

• Мельников, Сергей Александрович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мельников, Сергей Александрович

ВВЕДЕНИЕ................................................................................................................................................................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................................................................10

1.1 Строение и структура костной ткани..................................................... 10

1.2 Состав костного матрикса................................................................................................................................................12

1.3 Регуляторные белки костной ткани..............................................................................................................18

1.5 Применение регуляторных белков костной ткани в ортопедии..............29

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................31

2.1 Материалы исследования..................................................................................................................................................31

2.2 Методы исследования................................................................................................................................................................34

2.2.1 Способ получения низкомолекулярных белков костной ткани млекопитающих животных........................................................................................................................................................34

2.2.2 Хроматографические методы исследования белков костной

ткани......................................................................................................................................................................................................................................34

2.2.3 Способ моделирования перелома голени у лабораторных

мышей..................................................................................................................................................................................................................................35

2.2.4 Методы исследования сыворотки крови экспериментальных животных......................................................................................................................................................................................................................36

2.2.5 Методы исследования костной ткани экспериментальных животных......................................................................................................................................................................................................................37

2.2.6 Метод оценки содержания гликогена в печени и мышечной

ткани экспериментальных животных..................................................................................................................37

2.2.7 Статистические методы исследования..............................................................................................37

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..................38

3.1 Экспериментальный анализ условий проведения

гель-проникающей хроматографии..........................................................................................................................38

3.2 Хроматографическое исследование кислоторастворимых низкомолекулярных белков костной ткани млекопитающих животных........................................................................................................... 43

3.2.1 Исследование состава препаратов кислоторастворимых низкомолекулярных белков костной ткани собаки, быка свиньи и кролика с помощью гель-проникающей хроматографии........................ 44

3.2.2 Исследование состава препаратов кислоторастворимых низкомолекулярных белков костной ткани собаки, быка свиньи и кролика с помощью ионообменной хроматографии................................. 51

3.3 Сравнение биологического действия фракций препаратов кислоторастворимых низкомолекулярных белков костной ткани свиньи и быка, обладающих сродством к катионообменнику................ 52

3.4 Изучение биологического действия фракций препарата кислоторастворимых низкомолекулярных белков костной ткани

быка..................................................................................................................... 67

3.4.1 Получение фракций с рассчитанной молекулярной массой 6,5 и 1,3 кДа из препарата кислоторастворимых низкомолекулярных белков костной ткани быка............................................................................ 67

3.4.2 Исследование биологического действия фракции белков

костной ткани быка с рассчитанной молекулярной массой 6,5 кДа____ 70

3.4.3 Исследование биологического действия фракции белков

костной ткани быка с рассчитанной молекулярной массой 1,3 кДа____ 80

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................................................ 90

ВЫВОДЫ........................................................................................................... 95

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................. 96

Список использованных сокращений

ГМ-КСФ - гранулоцитарный-макрофагальный колонийстимулирующий фактор

ИЛ - интерлейкин

ИПФР - инсулиноподобный фактор роста КМБ - костный морфогенетический белок

КНБКТ - кислоторастворимые низкомолекулярные белки костной ткани ТрКФ - тартрат-резистентная кислая фосфатаза ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МЕРЕ - фосфогликопротеин внеклеточного матрикса

МКСФ - макрофагальный колонийстимулирующий фактор

Мг - относительная молекулярная масса

ОБ - общий белок

ОП - остеопонтин

ПГЕ - простагландин Е

ПГБ - простагландин Б

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТФР - трансформирующий фактор роста

ФНО - фактор некроза опухоли

ФРТ - фактор роста тромбоцитов

ФРФ - фактор роста фибробластов

ЩФ - щелочная фосфомоноэстераза

ЭФР - эпидермальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка влияния низкомолекулярных белков костной ткани различных видов млекопитающих на динамику сращения перелома трубчатой кости»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В условиях современной цивилизации наблюдается рост количества травм опорно-двигательной системы и возрастает тяжесть данных повреждений. Травмы опорно-двигательной системы являются одной из самых распространенных причин, ведущих к инвалидности и смерти (Рынденко C.B. и соавт., 2010; Исмагилов М.Ф. и соавт., 2005). По данным статистики Всемирной организации здравоохранения, тяжелые механические травмы среди причин смертности уступают лишь онкологическим и сердечнососудистым заболеваниям, особенно у лиц моложе 45 лет (Бюллетень ВОЗ № 310: Десять ведущих причин смерти в мире, 2014). В настоящее время сокращение сроков лечения больных ортопедотравматологического профиля является одной из важнейших проблем современности.

Одним из перспективных направлений при лечении больных с повреждениями и заболеваниями опорно-двигательной системы является применение остеоиндуктивных материалов, полученных из костного матрикса животных (Зайдман A.M., Тихонов В.Н., 2011; Кирилова И.А., 2004). В настоящее время свое применение в качестве материала для трансплантатов и покрытий нашли структурные элементы матрикса костной ткани млекопитающих животных. Наиболее известными подобными материалами являются гидроксиапатит и коллаген костной ткани быка и свиньи (Панин A.M., 2004; Фарзин Н., 2005). Однако, несмотря на широкое распространение подобных материалов, например в стоматологической практике, не раз отмечались их слабые остеоиндуктивные свойства (Григорьян A.C. и соавт., 2000; Гизатуллин P.A., 2007).

Как правило, применение деминерализованного матрикса костной ткани более эффективно, чем материалов на основе коллагена и гидроксиапатита, так как он сохраняет в своем составе регуляторные соединения, которые

способны стимулировать остеоиндукцию (Омельяненко Н.П. и соавт., 2001;

5

Панкратов A.C. и соавт., 2010; Берченко Г.Н., 2013). На сегодняшний день возможность получения и использования регуляторных соединений костного матрикса млекопитающих животных остается не выясненной. (Кирилов И.А. и соавт., 2007; Лекишвили М.В. и соавт., 2009).

Степень разработанности темы исследования

Известно, что в костной ткани содержится ряд регуляторных соединений, способных влиять на пролиферацию и дифференциацию клеток в процессе костного ремоделирования (Панасюк А.Ф. и соавт., 2004; Павлова Л.А. и соавт., 2010). В костной ткани обнаружены трансформирующие факторы роста, костные морфогенетические белки, факторы роста фибробластов, инсулиноподобные факторы роста и факторы роста эндотелия сосудов (Булатов A.A., 2005; Зайцев В.В. и соавт., 2009; Kempen D.H. et al., 2010).

Большинство факторов роста оказывают тканеспецифическое действие и не являются видоспецифичными белками (Young M.F., 2003; Leipzig N.D. et al., 2006), что побудило нас исследовать остеоиндуктивные свойства низкомолекулярных белков костной ткани млекопитающих животных и определить перспективность их использования в составе препаратов для стимуляции регенерации костной ткани.

Цель исследования

Сравнить состав низкомолекулярных белков костной ткани различных видов млекопитающих животных и экспериментально установить их влияние на динамику сращения перелома трубчатой кости.

Задачи исследования

1. Разработать методику препаративного выделения и очистки низкомолекулярных белков костной ткани с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Провести сравнительный анализ состава фракций низкомолекулярных белков, полученных из костной ткани домашнего быка (Bos taurus taurus),

домашней свиньи (Sus scrofa domesticus), собаки (Canis lupus familiaris) и кролика (Oryctolagus cuniculus).

3. Оценить биологическое действие на остеогенез выделенных фракций белков костной ткани млекопитающих животных в эксперименте на модели перелома голени у лабораторных мышей линии СВА.

4. Выявить фракции белков костной ткани млекопитающих животных, которые способны оказывать стимулирующее действие на репаративный остеогенез.

5. Изучить влияние внутрибрюшинного введения выделенных фракций белков костной ткани млекопитающих животных на показатели энергетического обмена.

Научная новизна

Впервые выяснен состав и молекулярный вес фракций кислоторастворимых низкомолекулярных белков костной ткани (КНБКТ) домашнего быка (Bos taurus taurus), домашней свиньи (Sus scrofa domesticus), собаки (Canis lupus familiaris) и кролика (Oryctolagus cuniculus). Используя хроматографические методы исследования, доказано, что данные белки костной ткани вышеперечисленных животных имеют идентичный состав и содержат группы пептидов с молекулярной массой в интервале 1,1 - 3,4 кДа и 4,6 - 6,5 кДа. Исследовано воздействие низкомолекулярных белков костной ткани свиньи и быка на процесс сращения перелома голени у лабораторных мышей линии СВА. Показано, что препараты белков костной ткани свиньи и быка обладают идентичным биологическим действием и при внутрибрюшинном введении вызывают угнетение процессов резорбции костной ткани, выражающееся в подавлении активности тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТрКФ). Полученные данные расширяют область знаний о строении костной ткани млекопитающих животных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан способ получения белков костной ткани с молекулярной

массой менее 14 кДа, основанный на применении хроматографической

7

системы LC-20 Prominence Shimadzu (Япония). Используя данный метод, были получены препараты низкомолекулярных белков костной ткани домашнего быка (Bos taurus taurus), домашней свиньи (Sus scrofa domesticus), собаки (Canis lupus familiaris) и кролика (Oryctolagus cuniculus). Хроматографическими методами была доказана идентичность состава полученных препаратов. На модели перелома голени у лабораторных мышей линии СВА было исследовано биологическое действие на репаративный остеогенез препаратов фракций низкомолекулярных белков костной ткани домашнего быка (Bos taurus taurus) и домашней свиньи (Sus scrofa domesticus). Проведенные исследования показали, что данные препараты обладают идентичным биологическим действием и способны оказывать стимулирующее действие на процесс остеогенеза. Полученные данные могут быть применены при разработке способов получения новых биологически активных веществ. Использованные и разработанные в ходе исследования экспериментальные модели могут найти применение при проведении научно-исследовательских работ в области биологии и медицины.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Фракции кислоторастворимых низкомолекулярных белков костной ткани с молекулярной массой менее 14 кДа домашнего быка (Bos taurus taurus), домашней свиньи (Sus scrofa domesticus), собаки (Canis lupus familiaris) и кролика (Oryctolagus cuniculus) обладают идентичным составом и биологическим действием.

2. Внутрибрюшинное введение фракции белков костной ткани с молекулярной массой 6,5 кДа на ранних этапах сращения перелома голени у лабораторных мышей линии СВА стимулирует активность тартрат-резистентной кислой фосфатазы и способствует резорбции костной ткани. Внутрибрюшинное введение фракции с молекулярной массой 1,3 кДа оказывает стимулирующее действие на синтетическую активность остеобластов и вызывает угнетение активности остеокластов.

Степень достоверности и апробация результатов

Работа выполнена на достаточном по объёму фактическом материале (200 самцов мышей линии СВА с массой тела 25-30 г), с использованием современных хроматографических и биохимических методов исследования. С применением системы для высокоэффективной жидкостной хроматографии Shimadzu LC-20 Prominence (Япония) и программного пакета Lab Solutions GPC. Анализ полученных результатов проведен адекватными статистическими методами, используя пакет анализа данных приложения Microsoft Excel и программу AtteStat 1.0.

Материалы диссертации доложены на Международной молодежной научной конференции «Современное естествознание и охрана окружающей среды», проходившей в Курганском государственном университете 9-13 сентября 2013 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Технологии оптимизации процесса репаративной регенерации в травматологии, ортопедии и нейрохирургии» проходившей в ФГБУ «Саратовский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» 26 апреля 2013 г. и на научно-практической конференции «Новые химико-фармацевтические технологии» проходившей в РХТУ им. Менделеева, г. Москва 30-31 мая 2012 г. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из которых 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов и списка литературы, изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками и 36 таблицами. Список литературы включает 220 источников, из них 164 иностранных. Диссертационная работа выполнена по плану НИР ФГУН РНЦ «ВТО» им. акад. Г.А. Илизарова, номер государственной регистрации 01201179373 «Ускорение регенерации тканей опорно-двигательной системы с использованием препаратов

полипептидной, минеральной и гликопротеинной природы».

9

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Строение и структура костной ткани

Костная ткань - специализированный вид соединительной ткани, которая вместе с хрящевой тканью составляют скелет организма. Костная ткань выполняет в организме две основных функции: механическую и метаболическую (John D., et. al, 2005). Механическая функция костной ткани - формирование скелета, который является пассивной частью опорнодвигательной системы, а также обеспечивает защиту жизненно важные органов (Обухова Л.А., Чевагина H.H., 2009). Метаболическая функция костной ткани - это, в первую очередь, депонирование кальция и фосфора и поддержание постоянства внутренней среды организма (Taichman R.S., 2005). В костной ткани может содержаться до 90% всего кальция организма. Также она способна депонировать микроэлементы, играющие важную роль в метаболических процессах в организме, такие как цинк, медь, алюминий, марганец, барий и др. (Слуцкий Л.И. 1989; Березов Т.Г. Коровкин Б.Ф. 1998; Афанасьев Ю.И., Юрина H.A., 2002; Улумбеков Э.Г., Челышева Ю.А., 2002).

В структуре костной ткани макроскопически выделяют губчатое и компактное вещество (Кирилова H.A. 2011). Микроскопически различают три типа костной ткани: дентиноидную, грубоволокнистую или незрелую и пластинчатую или зрелую костные ткани. Эти разновидности костной ткани различаются строением межклеточного вещества (Burchardt Н. 1983; Заварзин A.A. 2000).

Особенностью дентиноидной костной ткани является отсутствие в толще ее межклеточного вещества костных клеток. У высших позвоночных единственный пример такой ткани это дентин зуба (Заварзин A.A., 2000).

Незрелая костная ткань встречается преимущественно у зародышей. Во

взрослом организме ее можно обнаружить в местах черепных швов, в

участках прикрепления сухожилий к костям. В незрелой костной ткани

10

коллагеновые волокна расположены неупорядоченно и образуют толстые пучки (Афанасьев Ю.И., Юрина H.A. 2002; Кузнецов C.JL, Мушкамбаров H.H. 2007).

Зрелая костная ткань формирует губчатое и компактное вещество плоских и трубчатых костей скелета, имеет низкую клеточную плотность и упорядоченное расположение коллагеновых фибрилл, которые образуют пластинки. В компактном веществе пластинки формируют концентрические цилиндры - остеоны, а также располагаются на периферии кортикального слоя и между остеонами. В губчатом веществе они образуют трабекулы (Фигурская М. 2007; Киченко A.A. и др. 2011). Во взрослом скелете человека соотношение компактной кости к губчатой равно 4 : 1 (Eriksen E.F., Axelrod D.W., Meisen F. 1994).

Костная ткань, как и любая соединительная ткань, состоит из клеток и межклеточного вещества. В костной ткани выявлены две линии клеток - это клетки остеобластического ряда и остеокласты (Rauch F. 2006). Они принадлежат к разным клеточным линиям, не имеющим во взрослом организме общих клеток-предшественников, каждая из этих линий снабжена собственными стволовыми клетками (Франке Ю., Рунге Г. 1995; Liao X., et al. 2011). Стволовые стромальные клетки костного мозга являются родоначальниками дифферона клеток остеобластического ряда, который выглядит следующим образом: стволовые клетки, преостеобласты, остеобласты, остеоциты (Pittenger M.F., et al. 1999; Oranger А. , et al. 2014). Остеокласты являются разновидностью макрофагов и развиваются из стволовых клеток крови (Boyle W.J., et al. 2003; Воусе B.F., et al. 2009). В настоящее время принято выделять следующие основные функциональные свойства каждого вида клеток: преостеобласты или камбиальные клетки служат источником остеобластов; остеобласты синтезируют органический матрикс; остеоциты формируют единую транспортную сеть костного матрикса; остеокласты резорбируют костный матрикс (Лоренс Риггз Б., Джозеф Мелтон Л.Ш., 2000; Заварзин A.A., 2000; Vaananen, et al., 2000;

Ii

Аврунин A.C. и др., 2002; Репин B.C., Ржанинова A.A., Шаменков Д.А., 2002; Bonewald L.F., 2002; Caetano-Lopes J, et al., 2007; Аврунин A.C., 2012).

Взаимосвязанное функционирование остеокластов и остеобластов образуют сложный процесс, называемый костным ремоделированием. Благодаря этому процессу кость является динамической системой, активно участвующей в метаболических и регенерационных процессах в организме (Корж A.A., Дедух Н.В., 2006). Ежегодно в организме человека перестраивается до 10% общего объема костной ткани (Картамышева H.H., Чумакова О.В., 2004; Proff Р., Römer Р., 2009; Базарный В.В. и др. 2010). Костное ремоделирование играет ключевую роль в поддержании параметров минерального гомеостаза (Аврунин A.C. и др., 2001).

1.2 Состав костного матрикса

Межклеточное вещество костной ткани называют костным матриксом, который составляет 90% массы кости (Post Т.М. et al., 2010). Он состоит из неорганической, органической частей и воды (Robey G.P., 1999). Химический состав костного матрикса представлен в таблице 1 (Островский О.В., Храмов В.А., Попова Т.А., 2010).

Таблица 1 - Количественный состав макроэлементов в минерализованных тканях

Элемент Кость (компактный слой трубчатой кости), г/100г ткани

Са2+ 24

Р043" 11

С032" 3,9

Na+ 0,8

Mg2+ 0,3

er 0,01

К+ 0,2

F" 0,5

Неорганический компонент костной ткани определяет ее специфику и наделяет уникальными механическими свойствами. Благодаря своей структуре костный матрикс обладает огромной механической прочностью (Корнилов Н.В., Аврунин A.C., 2001). Неорганическая часть костного матрикса составляет около 65% массы костной ткани и содержит порядка 98% всех неорганических веществ организма (Boivin G., Meunier P.J., 2003). Она в основном состоит из двух химических элементов - кальция и фосфора, образующих кристаллы гидроксилапатита, а также входящих в состав других неорганических веществ (Улумбеков Э.Г., Челышева Ю.А., 2002; Bonucci Е., 2007).

Гидрокси апатит - это преобладающая часть минерализованного матрикса, в меньших количествах костная ткань содержит аморфный фосфат кальция (Аврунин A.C., Корнилов Н.В., Иоффе И.Д., 2000).

Содержание аморфного фосфата кальция зависит от возраста, и может колебаться в широком диапазоне. Его содержание может преобладать в раннем возрасте, в зрелой же костной ткани преобладает кристаллический гидроксилапатит. Аморфный фосфат кальция является лабильным резервом ионов кальция и фосфата (Березов Т.Г. Коровкин Б.Ф., 1998). В состав неорганической части кости также входят бикарбонаты, цитраты, фториды, соли калия, магния, натрия, меди, цинка, железа, стронция, никеля и др. микроэлементы (Мухамеджанов JI.P., Галиев И.М., 2004; Крымова Т.Г., Колкутин В.В., Добровольская М.В., 2007; Власов А.Ю., Апагуни А.Э., Воронков В.А., 2009). В кости содержится более 50% магния, 40% натрия и 19% микроэлементов всего организма (Bala Y., Farlay D., Boivin G., 2013).

Органическое вещество костей состоит примерно на 90% из коллагена I

типа, от 3% до 8% массы приходятся на неколлагеновые белки кости и

фосфолипиды, 1%) составляют кислые и нейтральные гликозаминогликаны

(Brodsky В., Persikov A.V., 2005; Лунева С.Н., Накоскин А.Н., 2004).

Прочностные свойства костной ткани определяются совокупностью трех

компонентов: коллаген - прочность, протеогликаны - эластичность,

кристаллы гидроксиапатитов - жесткость. Подробный состав органического матрикса кости представлен в таблице 2 (Clarke В., 2008; Риге Мелтон III JI. Дж., 2000; Tamma R., Carbone С., Colucci S., 2014; Grazyna E.S., Deepak V., 2012).

Коллаген, помимо минерального компонента, является основным фактором, характеризующим механические свойства кости (Paschalis E.P.et al., 2004). Молекула коллагена является гетерополимером, состоящим из двух а 1(1)- и одной а2(1)-цепей, первичная структура ' которых - складывается из повторяющейся последовательности триплетов аминокислот глицин-X-Y, где X и Y позиции чаще заняты, соответственно, пролином и гидроксипролином (Viguet-Carrin S., Garnero P., Delmas P.D., 2006; Paschalis E.P.et al., 2003).

Костный матрикс образован коллагеном типа I, хотя были обнаружены в следовых количествах коллагены V, XI, XII типов, так называемые, минорные коллагены. Минорные коллагены принимают участие в регуляции диаметра образующихся фибрилл коллагена I типа (Niyibizi С., Eyre D.R.,1994; Niyibizi С., Eyre D.R., 1989).

Сухожилия и кожа также содержат в составе коллаген I типа. Но коллаген костной ткани обладает характерными особенностями. Он содержит больше оксипролина, чем коллаген сухожилий и кожи. Также отличительной чертой костного коллагена является наличие большого числа межцепочечных поперечных сшивок и, как следствие, меньшая растворимость. Характерной чертой костного коллагена является повышенное содержание фосфата, связанного с остатками серина (Лоренс Риггз Б., Джозеф Мелтон Л.Ш., 2000)

Таблица 2 - Белки внеклеточного матрикса

Белок (Локализация в хромосоме) Функции Молекулярная масса

Коллагены

тип I (17q21.23, 7q22.1) Основной белок костного матрикса •Тример, Mr молекулы тропоколлагена « 300 кДа

тип X (6q21) Обнаружен в гипертрофированном хряще

тип III (2q31) Присутствует в кости в следовых количествах; регулирует диаметр коллагеновых фибрилл

тип V(9q34.2-34.3; 2q24.3-31; 19ql3.2) Присутствует в кости в следовых количествах; регулирует диаметр коллагеновых фибрилл

Белки сыворотки крови, обнаруженные в костном матриксе

Альбумин (4qll-13) Снижает рост кристаллов гидроксилапатита ~ 65 кДа

а2-Н8-гликопротеин (3q27) Аналог бычьего фетуина « 60 кДа

Протеогликаны и белки богатые лейцином

Аггрекан (15q26.1) Формирование матрикса, связывание фосфата кальция » 2500 кДа Мг стержневого белка 210 кДа

Версикан (5ql4.3) Захват пространства, которое станет костной тканью я 1000 кДа Мг стержневого белка 390 кДа

Декорин (12q21.3) Регуляция диаметра коллагеновых фибрилл; связывает ТФР-(3 ^ 130 кДа Мг стержневого белка 46 кДа

Бигликан (Xq28) Связывает ТФР-(3 и коллаген « 120-270 кДа Мг стержневого белка 38 кДа

Гиалуронан (мультигенный комплекс) Возможно, участвует с версиканом в захвате пространства « 3 140 кДа

Гликопротеины

Щелочная фосфатаза (1р36.1-р34) Дефосфорилирование ингибиторов минерализации Димер, « 50- 80 кДа

Остеонектин (5qЗ 1.3-32) Регуляция диаметра коллагеновых фибрилл «32-40 кДа

ЗГВЬШ С-белка

Остеопонтин (4q21) Ингибитор минерализации и ремоделирования «45 -75 кДа

Костный сиалопротеин Инициатор « 60 - 80 кДа

(4Я21) минерализации

МЕРЕ (4я21.1) Регулятор метаболизма фосфата « 55 кДа

яво -содержащие гликопротеины

Тромбоспондин (15ц 15, 6я27, Ц21, 5я13, Присоединение к клеткам,способен Тример, «435 -450 кДа

19р 13.1) связываться с другими белками костной ткани

Фибронектин (2я34) Присоединение к Димер,

клеткам «250 кДа

Витронектин (17я11) Присоединение к клеткам « 70-75 кДа

Костный кислый Связывает ионы кальция, « 75 кДа

гликопротеин-75 ингибитор резорбции костной ткани

Фибриллин 1 и 2 (\5q2l.l, 5я23-31) Регулирует эластичность фибрилл « 350кДа

у-карбоксилированные протеины

01а-содержащий Ингибитор «15 к Да

протеин матрикса (12р13.1-р12.3) минерализации

Остеокальцин (Ц25~я31) Регулирует работу остеокластов; ингибитор минерализации «12-14 кДа

Протеин Б (Зр11.2) Синтезируется печенью и возможно остеобластами « 80 кДа

По мнению M.F. Young, белки костного матрикса, наряду с факторами роста и цитокинами, осуществляют регуляторную функцию в метаболизме костной ткани (Young M.F., 2003). Стоит отметить, что матричные белки находятся в концентрациях в тысячи раз больших, чем факторы роста, и поэтому могут играть более важную роль в регуляции функций клеток (Horowitz M., 2003).

Например, коллаген I типа участвуют в регуляции дифференцировки костных клеток. Он оказывает влияние на остеопрогениторные клетки и щелочную фосфатазу и может участвовать в регуляции пролиферации, миграции и дифференцировки остеобластов (Shi S., Kirk M., Kahn A.J., 1996).

Ряд исследователей отмечает регуляторное действие некоторых неколлагеновых белков костного матрикса на процесс остеогенеза (Tamma R., Carbone С., Colucci S., 2014; Gokhale J.A., Robey P.G., Boskey A.L., 2001; Young M.F., 2003; Marie P.J., 2009).

Костный сиалопротеин in vitro активирует процессы минерализации и вызывает дифференцировку остеобластов (Gordon J.A.R. et al., 2007). In vitro исследования показали, что остеопонтин, остеонектин и остеокальцин являются ингибиторами минерализации (Boskey A.L. et al., 1993; Pampeña D.A. et al, 2004; Нечаев К.А., Кокорев О.В., 2008). In vivo недостаток экспрессии генов остеопонтина или остеокальцина вызывает повышение минерализации костной ткани (Boskey A.L. et al., 2002; Speer M.Y. et al., 2002; Akhouayri O., St-Arnaud R., 2007). Неколлагеновые белки костного матрикса могут оказывать регуляторное действие как модуляторы синтеза факторов роста (Nahar N.N. et al., 2008).

На сегодняшний день расшифрованы экспрессия генов и

аминокислотные последовательности большинства белков межклеточного

матрикса костной ткани (Clarke В., 2008). Это позволило обнаружить

неколлагеновые белки костного матрикса в мягких тканях и

продемонстрировало, что их функции в организме не ограничены только

участием в метаболизме костной ткани. Остеопонтин способен

17

секретироваться клетками печени, почек, мозга, сердечнососудистой системы и был обнаружен в крови, молоке и моче (Hyun-Ju Cho, Hyun-Jai Cho, Hyo-Soo Kim, 2009). В сыворотке крови у пациентов с хроническими воспалительными процессами, аутоимунными заболеваниями и раком было обнаружено высокое содержание остеопонтина (Ramaiah S.К., Rittling S., 2008; Ohmori R. et al., 2003). Изучение васкулярной кальцификации выявило сходство механизма возникновения этой патологии с нормальным физиологическим процессом - кальцификацией костной ткани (Shioi А., 2002; Mody N. et al., 2003). Дрыгина Л.Б. и Корсакова Н.Е. предполагают, что ключевую роль в регуляции процесса сосудистой кальцификации играют неколлагеновые белки костного матрикса (Дрыгина Л.Б., Корсакова Н.Е., 2009).

1.3 Регуляторные белки костной ткани

В настоящее время изучение группы регуляторных белков, получивших общее название «факторы роста» является быстро развивающимся и перспективным направлением в современной науке и медицине. Факторы роста - это полипептиды с молекулярной массой 5-50 кДа, объединенные в группу трофических регуляторных соединений. Они обладают широким спектром биологического действия, включая стимуляцию или ингибирование митогенеза, хемотаксис, влияние на дифференцировку клеток (Ching Y.-H. et al., 2011; Lorenzo J. et al., 2008). На сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что факторы роста способны оказывать влияние на все типы клеток костной ткани (Takayanagi H., 2007).

Факторы роста синтезируются большинством тканей организма.

Некоторые факторы роста опосредуют действие гормонов и являются звеном

в цепи передачи регуляторного сигнала (Leipzig N.D. et al., 2006). Целый ряд

факторов играет ключевую роль в регуляции дифференцировки стволовых

клеток (Narita Y. et al., 2008; Wang N. et al., 2014; Li T.Z. et al., 2008). Наличие

или отсутствие в культуральной среде определенных факторов роста может

18

изменять характер роста клеток (Ьог^оЬагсН Ь. а1., 2006; Е.1. е1 а1.,

2000; Miyagawa 8. е1 а1., 2000).

Благодаря достижениям генной инженерии, на данный момент выделен и частично охарактеризован целый ряд факторов роста, присутствующих в костной ткани. В таблице 3 представлены основные факторы роста костной ткани (Теи А., 2011; Лоренс Риггз Б., Джозеф Мелтон Л.Ш., 2000; Бегпапёег-Tresguerres-Hernandez-Gil 1.1. е1 а1., 2006).

Таблица 3 - Цитокины и факторы роста, продуцируемые костными клетками

Продукция костных клеток Влияние на костные клетки Влияние на костную ткань

МКСФ Остеобласты и предшественники —

ГМ-КСФ Гемопоэтические клетки —

ЬФРФ Остеобластические клетки +

ТФР-Р Остеобласты и остеокласты +

ИПФР-1 Остеобласты и остеокласты +

ИПФР-П Остеобласты и остеокласты +

пге2 Остеобласты и остеокласты —

пге! Остеобласты —

ИЛ-1 Остеобласты —

ИЛ-3 Предшественники остеобластов —

ИЛ-4 Остеобласты —

ИЛ-6 Остеобласты —

ИЛ-8 — —

ИЛ-11 Остеобласты —

ФНО-а Остеобласты —

КМБ-2 Хондрогенное/остеогенное +

КМБ-4 Хондрогенное/остеогенное +

КМБ-6 Хондрогенное/остеогенное +

ОП-1(КМБ-7) Хондрогенное/остеогенное +

Примечание: МКСФ - макрофагальный колонийстимулирующий фактор, ГМ-КСФ - гранулоцитарный-макрофагальный колонийстимулирующий фактор, ЬФРФ - базовый фактор роста фибробластов, ТФР-Р -трансформирующий фактор роста [3, ИПФР - инсулиноподобный фактор роста, ПГЕ - простагландин Е, ПГТ - простагландин Б, ИЛ - интерлейкин, ФНО-а - фактор некроза опухоли а, КМБ - костный морфогенетический белок, ОП - остеопонтин; + - стимуляция остеогенеза, - - стимуляция резорбции

Факторы роста выделяются локально в месте перелома кости. Они активируют процесс регенерации, вызывая миграцию остеопрогениторных клеток к месту травмы и последующую их пролиферацию, и дифференцировку в остеобласты. Этот процесс схематически отражен на рисунке 1 (Lu Н.Н. et al, 2008, Hugnes F.J. et al., 2006).

Остеоцит

Мезенхим альная Стволовые к**™21 клетки

КМБ ТФР-Р

Преостеобласт >-#«•

Прогениторнал Остеобласт!!, f

клетка

ФРТ ФРФ

Апоптоз

ИПФР КМБ J ТФР-р

Хемотаксис Пролиферация cj Дифференцировка с^ Минерализация

Рисунок 1 - Схема дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток в клетки остеобластной линии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мельников, Сергей Александрович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аврунин A.C. Остеоцитарное ремоделирование: история вопроса, современные представления и возможности клинической оценки,-Травматология и ортопедия России №1(63), 2012. - С.128-134

2. Аврунин A.C., Корнилов Н.В., Марин Ю.В. Гипотеза о роли клеток остеоцитарного ряда в формировании стабильной морфологической структуры минералов костного матрикса. - Морфология. Т. V22, № 6., 2002. — С.74-77

3. Аврунин A.C., Корнилов Н.В., Иоффе И. Д. Формирование и перестройка минерального матрикса костной ткани (Обзор литературы и собственные данные). - Остеопороз и остеопатии, №3, 2000. - С.6-9

4. Афанасьев Ю.И., Юрина H.A. Гистология, цитология, эмбриология. -М., 2002.-233 с.

5. Афанасьев Ю.И., Юрина H.A., Котовский Е.Ф. Гистология, цитология, эмбриология. - М.: Медицина, 2002. - С. 241-242

6. Базарный В.В., Исайкин А.И., Крохина Н.Б. и др. Клеточные механизмы реализации эффектов физических факторов на ремоделирование костной ткани. - Вестн. травматологии и ортопедии им. В.Д.Чаклина, № 2, 2010.-С. 18-20

7. Березов Т.Г., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. - М.: Медицина, 1998,- С. 672-673

8. Берченко Г.Н. Костные трансплантаты в травматологии и ортопедии. -Поликлиника, №5, 2013. - С. 156-157

9. Булатов A.A. Деминерализованные костные трансплантаты и индукционный остеогенез. - Травматология и ортопедия России., №2(35), 2005.-С. 53-59

10. Булатов A.A., Савельев В.И., Калинин A.B. Применение костных морфогенетических белков в эксперименте и клинике (обзор литературы). -Травматология и ортопедия России, 2005. - С. 46-54

11. Бюллетень ВОЗ №310: Десять ведущих причин смерти в мире // Всемирная организация здравоохранения: сайт, 2014 г. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/index2.html (дата обращения: 15.09.2014)

12. Власов А.Ю., Апагуни А.Э., Воронков В. А. Динамика микроэлементного состава бедренной кости людей, проживавших на территории южного федерального округа с I по XXI век нашей эры. -Кубанский научный медицинский вестник №2, 2009. - С. 26-28

13. Гизатуллин P.A. Средства для оптимизации остеогенеза в стоматологии: область применения, актуальность проблемы и перспективы разработок и внедрения новых препаратов. - М. 2007. - 115 с.

14. Григорьян А. С., Воложин А. И., Агапов B.C., Белозёров М.Н. и др. Остеопластическая эффективность различных форм гидроксиапатита по данным эксперементально морфологического исследования // Стоматология., № 3, 2000. - С. 4-8

15. Десятниченко К. С. Неколлагеновые белки костной ткани в регуляции скелетного гомеостаза, минерализации и рерпаративного остеогенеза: автореф. дис. д-ра мед. наук. - Челябинск, 1997. - 34 с.

16. Заварзин A.A. Сравнительная гистология: учебник/ под. ред. Строевой О.Г.- СПб. ун-та, 2000,- С. 232-242

17. Зайдман A.M., Тихонов В.Н. Использование хондротрансплантата от мини-свиней для межвидовой репаративной регенерации костной ткани. -Биомедицина, т.1, №4, 2011. - С. 34-36

18. Исмагилов М.Ф., Галиуллин Н.И., Мингалеев Д.Р. Издержки современной практической неврологии. - Неврологический вестник., Т. XXXVII, вып. 1-2, 2005. - С. 105-107

19. Картамышева Н. Н., Чумакова О. В. Костное ремоделирование как модель межклеточных взаимодействий (Обзор литературы). - Нефрология и диализ. Т. 6 №1, 2004. - С. 43-46

20. Кирилова И.А. Деминерализованный костный трансплантат как стимулятор остеогенеза: современные концепции. - Хирургия позвоночника, 2004. - С. 105-110

21. Кирилова И.А. Костная ткань как основа остеопластических материалов для восстановления костной структуры. - Хирургия позвоночника, 2011. - С. 68-74

22. Кирилова И.А., Фомичев Н.Г., Подорожная В.Т., Трубников В.И. Новые виды материалов для костной пластики в свете современных представлений о костных трансплантатах. - Хирургия позвоночника, №2, 2007.-С. 66-70

23. Киченко A.A., Тверье В.М., Няшин Ю.И., Заборских A.A. Экспериментальное определение тензора структуры трабекулярной костной ткани // Российский журнал биомеханики.- 2011.- Т. 15, № 4.- С. 78-93.

24. Корж A.A., Дедух Н.В. Репаративная регенерация кости: современный взгляд на проблему. Стадии регенерации (сообщение 1). - Ортопед., травматол. и протезир., № 1, 2006. - С. 77-84

25. Корнилов Н.В., Аврунин A.C. Адаптационные процессы в органах скелета. - СПб.: «Морсар AB», 2001. - 296 с.

26. Костные морфогенетические белки: общая характеристика, перспективы клинического применения в травматологии и ортопедии./ Зайцев В.В., Карягина A.C., Лунин В.Г.// Вестник травматологии и ортопедии имени H.H. Приорова. - 2009. - №4. - С. 79-84

27. Кузнецов С.Л., Мушкамбаров H.H., Гистология, цитология и эмбриология: учебник для медицинских вузов. - М.: 000"Медицинское информационное агентство", 2007. - С. 163-174

28. Лекишвили М.В., Зайцев В.В., Васильев М.Г. Разработка и применение костно-пластических материалов в травматологии и ортопедиию - Вестник травматологии и ортопедии имени Н. Н. Приорова, №1, 2009. - С. 82-85

29. Лоренс Риггз Б., Джозеф Мелтон Л.Ш. Остеопороз. Этиология,

диагностика, лечение. - БИНОМ, 2000. - 558 с.

98

30. Лоренс Риггз Б., Джозеф Мелтон Л.III. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. - БИНОМ, 2000. - С. 60-61

31. Лоренс Риггз Б., Джозеф Мелтон Л.Ш. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. - БИНОМ, 2000. - С. 24-25

32. Лунева С. Н., Накоскин А. Н. Содержание коллагена и нуклеиновых кислот в костной ткани человекам различные возрастные периоды. - Гений ортопедии. 2004. - № 3. - С. 12-16

33. Мардарьев А.Н., Шаров A.A., Барышников А.Ю. Костные морфогенетические белки и их роль в канцерогенезе кожи. - Российский биотерапевтический журнал, 2007. - С. 43-50

34. Нечаев К.А., Кокорев О.В. Вариабельность экспрессии гена остеопонтина при влиянии различных факторов остеогенеза и их комбинаций. - Сибирский онкологический журнал, S1, 2008. - 95-96

35. Обухова Л.А., Чевагина H.H. Анатомия человека. Система скелета и соединений костей: учеб.-метод, пособие. - Новосибирск, 2009. - 6 с.

36. Омельяненко Н. П., Карпов И. Н., Матвейчук И. В., Дорохин А. И. Использование деминерализованного костного матрикса для восстановления поврежденных длинных костей со значительными дефектами. - Вестник травматологии и ортопедии им. Н. Н. Пирогова., №1, 2001.-С. 53-57

37. Островский О.В., Храмов В.А., Попова Т.А. Биохимия полости рта: учебное пособие. - ВолГМУ, 2010.-31 с.

38. Павлова Л.А., Павлова Т.В., Нестеров A.B. Современное представление об остеоиндуктивных механизмах регенерации костной ткани. Обзор состояния проблемы. - Научные ведомости Белгородского государственного университета, № 10(81), 2010. - С. 5-11

39. Панасюк А.Ф., Саващук Д.А., Ларионов Е.В., Кравец В.М. // Биоматериалы для тканевой инженерии и хирургической стоматологии Часть 1. - Клиническая стоматология, № 1, 2004. - С. 44-46

40. Панасюк А.Ф., Саващук Д.А., Ларионов Е.В., Кравец В.М. // Биоматериалы для тканевой инженерии и хирургической стоматологии Часть 2. - Клиническая стоматология, № 2, 2004. - С. 54-57

41. Панин A.M. Новое поколение биокомпозиционных остеопластических материалов (разработка, лабораторно-клиническое обоснование, клиническое внедрение): дис. д-ра мед. наук. - Москва, 2004. - С 26-31

42. Панкратов A.C., Тер-Асатуров Г.П., Лекишвили М.В., Рябов А.Ю., Юрасова Ю.Б., Хамидов А.Г., Бигвава А.Т. // Экспериментальная оценка деминерализованных костных имплантов, изготовленных по технологии ЦИТО. - Травматология и ортопедия России, №1, 2010. - С. 146-149

43. Перестройка минерального матрикса костной ткани / А. С. Аврунин, Н. В. Корнилов, И. Д. Иоффе, Б. Г. Емельянов // Морфология №2, 2001. - С. 37-40 •

44. Практикум по биохимии / под ред. С.Е. Северина, Г.А. Соловьевой. -М.: изд-во МГУ, 1989. - С. 23-25

45. Репин B.C., Ржанинова A.A., Шаменков Д.А. Эмбриональные стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина. - М.: РеМетекс. 2002.- 160 с.

46. Рынденко C.B., Феськов А.Э., Чернов А.Л., Яковцов И.З. // Повреждения опорно-двигательного аппарата. Клиника, диагностика и лечение на этапах медицинской эвакуации. - Медицина неотложных состояний, № 5, 2010. - С. 25-31

47. Семенов П.С. Использование костного морфогенетического белка 2 для стимуляции остеорегенерациию. - Вестник ВолГУ, серия 9, 2013. - С. 81-83

48. Слуцкий Л.И., Биохимия нормальной и патологически изменённой соединительной ткани. - Л., 1989. - 375 с.

49. Способ биологической оценки остеоиндуцирующего эффекта белков плазмы крови / Ковинька М.А., Стогов М.В., Очеретина Р.Ю., Гребнева О.Л. // Патент №2456927 RU., 27.07.2012

50. Справочник по лабораторным методам исследования / под ред. ji.A. Даниловой. - Санкт-Петербург: Питер, 2003. - С. 169-172

51. Улумбеков Э.Г., Челышева Ю.А. Гистология. - М., 2002. - С. 149-151

52. Фарзин Н. Реакция тканей на коллаген- и гликозаминогликан-содержащие остеопластические материалы с костным гидроксиапатитом: автореферат дис. канд. мед. наук. - Москва., 2005. - 25 с.

53. Фигурская М. Структура компактной костной ткани., Российский журнал биомеханики., П. 2007. - С. 28-38

54. Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. - М.: Медицина, 1995. - 299 с.

55. Шипицына И.В. Влияние инсулиноподобных факторов роста на репаративный остео- и хондрогенез при заживлении переломов вертлужной впадины: дис. канд. биол. наук. - Челябинск, 2011. - С 38-41

56. Шишло JI.M., Прохорова В.И. Роль тромбоцитарного фактора роста в опухолевой прогрессии. - Здравоохранение, 2011. - С. 29-33

57. Akhouayri О., St-Arnaud R. Differential mechanisms of transcriptional regulation of the mouse osteocalcin gene by jun family members. - Calc. tissue int., Vol. 80, Is. 2, 2007. - P. 123-131

58. Anderson H.C., Hodges P.T., Aguilera X.M., Missana L., Moylan P.E. Bone morphogenetic protein (BMP) localization in developing human and rat growth plate, metaphysic, epiphysis, and articular cartilage. - J. Histochem. Cytochem., 2000. -P.1493-1502

59. Andrae J., Gallini R., Betsholtz C. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine. - Genes & Dev., 2008. - P. 1276-1312

60. Atanga E, Dolder S, Dauwalder T, Wetterwald A, Hofstetter W. TNFa inhibits the development of osteoclasts through osteoblast-derived GM-CSF. -Bone., 2011.-P. 1090-100

61. Bala Y., Farlay D., Boivin G. Bone mineralization: from tissue to crystal in normal and pathological contexts. - Osteoporosis International, Vol. 24, Is. 8, 2013.-P. 2153-2166

62. Balga R, Wetterwald A, Portenier J, Dolder S, Mueller C, Hofstetter W. Tumor necrosis factor-alpha: alternative role as an inhibitor of osteoclast formation in vitro. - Bone. 2006. - P. 325-35

63. Balla P., Moskovszky L., Sapi Z., Forsyth R., Knowles H., Athanasou N.A., Szendroi M., Kopper L., Rajnai H., Pinter F., Petak I., Benassi M.S., Picci P., Conti A., Krenacs T. Epidermal growth factor receptor signalling contributes to osteoblastic stromal cell proliferation, osteoclastogenesis and disease progression in giant cell tumour of bone. - Histopathology, 2011. - P. 376-89

64. Baud V., Karin M. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives. - Trends Cell. Biol., 2001. - P. 372-7

65. Baylink D.J., Finkelman R.D., Mohan S. Growth factors to stimulate bone formation. - J. bone miner res., 1993. - P. S565-72

66. Ben Menachem-Zidon O., Avital A., Ben-Menahem Y., Goshen I., Kreisel T., Shmueli E.M., Segal M., Ben Hur T., Yirmiya R. Astrocytes support hippocampal-dependent memory and long-term potentiation via interleukin-1 signaling. - Brain, Behaviour, and Immunity, 25, 2010. - P. 1008-1016

67. Boivin G., Meunier P.J. The mineralization of bone tissue: a forgotten dimension in osteoporosis research. - Osteoporosis International, Vol. 14, Is. 3, 2003.-P. 19-24

68. Bonewald, L.F. Osteocytes: A proposed multifunctional bone cell. - J. Musculoskel Neuron Interact. Vol. 2, N 3., 2002. - P. 239-241

69. Bonucci E. Biological calcification. Normal and pathological processes in the early stages. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2007. - P. 68-73

70. Boskey A.L., Maresca M., Ullrich W., Doty S.B., Butler W.T., Prince C.W. Osteopontin-hydroxyapatite interactions in vitro: inhibition of hydroxyapatite formation and growth in a gelatin-gel. - Bone miner, 22, 1993. - P. 147-159

71. Boskey A.L., Spevak L., Paschalis E., Doty S.B., McKee M.D. Osteopontin deficiency increases mineral content and mineral crystallinity in mouse bone. -Calcif. tissue int. 71, 2002.-P. 145-154

72. Boyce A.M., Bhattacharyya N., Collins M.T. Fibrous dysplasia and fibroblast growth factor-23 regulation. - Current osteoporosis reports, 2013. - P. 65-71

73. Boyce B.F., Yao Z., Xing L. Osteoclasts have multiple roles in bone in addition to bone resorption. - Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr., 2009. - P: 171180

74. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation. - Nature, 2003. - P. 337-42

75. Brocker C., Thompson D., Matsumoto A., Nebert D.W., Vasiliou V. Evolutionary divergence and functions of the human interleukin (IL) gene family. - Human Genomics, 2010. - P. 30-55

76. Brodsky B., Persikov A.V. Molecular structure of the collagen triple helix. -Adv. Protein Chem. 70, 2005. - P. 301-339

77. Brown N.L., Alvi S.A., Elder M.G., Bennett P.R., Sullivan M.H. Regulation of prostaglandin production in intact fetal membranes by interleukin-1 and its receptor antagonist. - J. Endocrinol., 1998. - P. 519-26

78. Burchardt H. The biology of bone graft repair. - Clin. Orthop. Relat. Res., N 174, 1983.-P. 28-42

79. Buvanendran A., Kroin J.S., Berger R.A., Hallab N.J., Saha C., Negrescu C., Moric M., Caicedo M.S., Tuman K.J. Upregulation of prostaglandin E2 and interleukins in the central nervous system and peripheral tissue during and after surgery in humans. - Anesthesiology, 2006. - P. 403-10

80. Caetano-Lopes J, Canhâo H, Fonseca JE. Osteoblasts and bone formation. -Acta Reumatol Port., 2007. - P. 103-10

81. Canalis E., Economides A.N., Gazzerro E. Bone morphogenetic proteins, their antagonists, and the skeleton. - Endocr. Rev. 2003. - P. 218-35

82. Chen G., Deng C., Li Y.P. TGF-(3 and BMP signaling in osteoblast differentiation and bone formation. - Int. J. boil, sci., 2012. - P. 272-288

83. Chien H.H., Lin W.L., Cho M.I. Down-regulation of osteoblastic cell differentiation by epidermal growth factor receptor. - Calcif. Tissue Int., 2000. -P. 141-50

84. Ching Y.H., Sutton T.L., Pierpont Y.N., Robson M.C. et al. The Use of growth factors and other humoral agents to accelerate and enhance burn wound healing. - Journal of plastic surgery, № 11, 2011. - P. 429 -449

85. Cho H.J., Cho H.J., Kim H.S. Osteopontin: A multifunctional protein at the crossroads of inflammation, atherosclerosis, and vascular calcification. - Cur. ather. rep., 2009. - P. 206-213

86. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. - Clin. J. Am. Soc. Nephrol. №3, 2008. - P.131-139

87. Claffey K.P., Abrams K, Shih SC, Brown LF, Mullen A, Keough M. Fibroblast growth factor 2 activation of stromal cell vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis. - Lab. Invest 2001. - P. 61-75

88. Daniel D., Bikle M.D. Growth Hormone/Insulin-Like Growth Factor-l/PTH Axis in Bone. - Journal of bone and Mineral Research, 2008. - P. 581-583

89. Delgado J.J., Sánchez E., Baro M., Reyes R., Évora C., Delgado A. A platelet derived growth factor delivery system for bone regeneration. - Journal of materials science: materials in medicine, 2012. - P. 1903-1912

90. Deckers M.M., van Bezooijen R.L., van der Horst G., Hoogendam J., van Der Bent C., Papapoulos S.E., Lowik C.W. Bone morphogenetic proteins stimulate angiogenesis through osteoblast-derived vascular endothelial growth factor A. - Endocrinology, 2002. - P. 1545-1553.

91. Dryl D.I., Grabowska S.Z., Citko A., Palka J., Antonowicz B., Rogowski F. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) in serum and bone tissue during rat mandible fracture healing. - Rocz. Akad. Med. Bialymst., 2001. - P. 290-299

92. Eitner F., Floege J. Platelet-derived growth factor (PDGF). - Der Nephrologe, 2008. - P. 418-419

93. Eriksen E.F., Axelrod D.W., Melsen F. Bone Histomorphometry. - New York Raven Press, 1994.-P. 1-12

94. Fernández-Tresguerres-Hernández-Gil I., Alobera-Gracia M.A., del-Canto-Pingarrón M., Blanco-Jerez L. Physiological bases of bone regeneration II. The remodeling process. - Med oral patol oral cir buccal, 2006. - P. El51-157

95. Fisher J.P., Reddi A.H. Functional tissue engenering of bone: signals and scaffolds. - Topics in tissue engenering, Vol. 2, 2003. - P. 3-5

96. Fracon R.N., Teófilo J.M., Satin R.B., Lamano T. Prostaglandins and bone: potential risks and benefits related to the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in clinical dentistry. - J. Oral. Sci., 2008. - P. 247-52

97. Gehron Robey P. The biochemistry of bone. - Endocrinol Metab. Clin. North. Am. Vol. 18. - 1999. - P. 244-274

98. Gerstenfeld, L.C., Cullinane D.M., Barnes G.L., Graves D.T., Einhorn T.A. Fracture healing as a post-natal developmental process: molecular, spatial, and temporal aspects of its regulation. - J. of Cell. Bioch., 2003. - P. 873-84

99. Gokhale J.A., Robey P.G., Boskey A.L. The biochemistry of bone. - San Diego: Academic Press, 2001. - P. 107-88

100. Gordon J.A.R., Tye C.E., Sapaio A.V., Underhill T.M., Hunter G.K., Goldberg H.A. Bone sialoprotein expression enhances osteoblast differentiation and matrix mineralization in Vitro. - Bone 41, 2007. - P.462-473

101. Glantschnig H, Fisher JE, Wesolowski G, Rodan GA, Reszka AA. M-CSF, TNFalpha and RANK ligand promote osteoclast survival by signaling through mTOR/S6 kinase. - Cell Death Differ., 2003. - P. 1165-77

102. Graves D.T., Cochran D. The contribution of interleukin-1 and tumor necrosis factor to periodontal tissue destruction. - J. Periodontol., 2003. - P. 391401

103. Grazyna E. Sroga, Deepak Vashishth. Effects of bone matrix proteins on fracture and fragility in osteoporosis. - Current osteoporosis reports, Vol. 10, Is. 2,2012.-P. 141-150

104. Grey A., Mitnick M.A., Masiukiewicz U., Sun B.H., Rudikoff S., Jilka R.L., Manolagas S.C., Insogna K. A role for interleukin-6 in parathyroid hormone-induced bone resorption in vivo. - Endocrinology., 1999. - P. 4683-90

105

105. Guldberg R.E. Spatiotemporal delivery strategies for promoting musculoskeletal tissue regeneration. - J. of Bone and Min. Res. 2009. - P. 15071511

106. Hamelers I.H., Steenbergh P.H. Interactions between estrogen and insulinlike growth factor signaling pathways in human breast tumor cells. - Endocr. relat. cancer, 2003.-P. 331-45

107. Hankemeier S., Keus M., Zeichen J., Jagodzinski M., Barkhausen T., Bosch U., Krettek C., Van Griensven M. Modulation of proliferation and differentiation of human bone marrow stromal cells by fibroblast growth factor 2: potential implications for tissue engineering of tendons and ligaments. - Tissue Eng., 2005. -P. 41-9

108. Hartgring S.A., Willis C.R., Bijlsma J.W., Lafeber F.P., van Roon J.A. Interleukin-7-aggravated joint inflammation and tissue destruction in collagen-induced arthritis is associated with T-cell and B-cell activation. - Arthritis Research & Therapy 2012, 14(3): R137

109. Harrisa R.C., Chunga E., Coffeya R.J. EGF receptor ligands. - Experimental cell research, Vol. 284, Is. 1, 2003. - P. 2-13

110. Hill P.A., Tumber A., Papaioannou S., Meikle M.C. The cellular actions of interleukin-11 on bone resorption in vitro. - Endocrinology., 1998. - P. 1564-72

111. Hodge J.M., Kirkland M.A., Aitken C.J., Waugh C.M., Myers D.E., Lopez C.M., Adams B.E., Nicholson G.C. Osteoclastic Potential of Human CFU-GM: Biphasic Effect of GM-CSF. - J. Bone Miner. Res., 2004. - P. 190-9

112. Hofbauer L.C., Khosla S. Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies. - European journal of endocrinology, 1999. - P. 271286

113. Horowitz M. Matrix proteins versus cytokines in the regulation of osteoblasts function and bone formation. - Calcif. Tissue Int., 2003. - P. 5-7.

114. Hugnes F.J., Turner W., Belibasakis G., Martuscelli G. Effects of growth factors and cytokines on osteoblast differentiation. - Periodontology 2000, Vol. 41, 2006.-P. 48-72

115. Janssens K., ten Dijke P., Janssens S., Van Hul W. Transforming growth factor-beta 1 to the bone. Endocr. Rev., 2005. - P. 743-774

116. JJ de Gorter D., Van Dinther M., Korchynskyi O., ten Dijke P. Biphasic effects of transforming growth factor p on bone morphogenetic protein-induced osteoblast differentiation. - J. of bone and Min. Res., 2011.-P. 1178-1187

117. John D. Currey DPhil. Bone architecture and fracture. - Current Osteoporosis Reports, Vol. 3, Is. 2, 2005. - P. 52-56

118. Kaigler D., Krebsbach P.H., Polverini P.J., Mooney D.J. Role of vascular endothelial growth factor in bone marrow stromal cell modulation of endothelial cells. - Tissue engineering, Vol. 9, Num. 1, 2003. - P. 95-106

119. Kang B.S., Park Y.G., Cho J.Y., Kim J.K., Lee T.K., Kim D.W., Gu Y.H., Suzuki I., Chang Y.C., Kim C.H. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha induce collagenolysis and bone resorption by regulation of matrix metalloproteinase-2 in mouse calvarial bone cells. - Immunopharmacol. Immunotoxicol., 2003. - P. 347-364

120. Karsdal M.A., Fjording M.S., Foged N.T., Délaissé J.M., Lochter A. Transforming growth factor-|3-induced osteoblast elongation regulates osteoclastic bone resorption through a p38 mitogen-activated protein kinase- and matrix metalloproteinase-dependent pathway. - The journal of biological chemistry, 276, 2001. - P. 39350-39358

121. Kawai M., Bessho K., Kaihara S., Sonobe J., Oda K., Iizuka T., Maruyama H. Ectopic bone formation by human bone morphogenetic protein-2 gene transfer to skeletal muscle using transcutaneous electroporation. - Human Gene Therapy, 2003.-P. 1547-556

122. Kawai M., Breggia A.C., DeMambro V.E., Shen X., Canalis E., Bouxsein M.L., Beamer W.G., Clemmons D.R., Rosen C.J. The heparin-binding domain of IGFBP-2 has insulin-like growth factor binding-independent biologic activity in the growing skeleton. - The journal of biological chemistry, 2011. - P. 1467014680

123. Kawasaki H., Onuki R., Suyama E., Taira K. Identification of genes that function in the TNFa-mediated apoptotic pathway using randomized hybrid ribozyme libraries. - Nat. Biotechnol., 2002. - P. 376-380

124. Keila S, Kelner A, Weinreb M. Systemic prostaglandin E2 increases cancellous bone formation and mass in aging rats and stimulates their bone marrow osteogenic capacity in vivo and in vitro. - J. Endocrinol., 2001. - P. 131139

125. Kempen D.H., Creemers L.B, Alblas J., Lu L., Yerbout A.J., Yaszemski M.J., Dhert W.J. Growth factor interactions in bone regeneration. - Tissue engineering, 2010. - P. 551-566

126. Kim H.J., Im G.I. Combination of transforming growth factor-beta2 and bone morphogenetic protein 7 enhances chondrogenesis from adipose tissue-derived mesenchymal stem cells. - Tissue engineering, 2009. - P. 1543-1551

127. Kobayashi K., Takahashi N., Jimi E., Udagawa N., Takami M., Kotake S., Nakagawa N., Kinosaki M., Yamaguchi K., Shima N., Yasuda H., Morinaga T., Higashio K., Martin T.J., Suda T. Tumor necrosis factor alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent of the ODF/RANKL-RANK interaction. - J. Exp. Med., 2000. - P. 275-86

128. Kubota K., Sakikawa C., Katsumata M., Nakamura T., Wakabayashi K. Platelet-derived growth factor BB secreted from osteoclasts acts as an osteoblastogenesis inhibitory factor. - J. Bone Miner. Res., 2002. - P.257-65

129. Kveiborg M., Flyvbjerg A., Eriksen E.F., Kassem M. Transforming growth factor-(3 1 stimulates the production of insulin-like growth factor-I and insulinlike growth factor-binding protein-3 in human bone marrow stromal osteoblast progenitors. - Journal of Endocrinology, 2001. - P. 549-561

130. Kveiborg M., Flyvbjerg A., Kassem M. Synergistic effects of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and TGF-[31 on the production of insulin-like growth factor binding protein 3 in human bone marrow stromal cell cultures. - Apmis, Vol. 110, Is. 5, 2002.-P. 410-414

131. Laflamme C., Curt S., Rouabhia M. Epidermal growth factor and bone morphogenetic proteins upregulate osteoblast proliferation and osteoblastic markers and inhibit bone nodule formation. - Archives of oral biology, 2010. - P. 689-701

132. Lakatos P.I., Caplice M.D., Khanna V., Stern P.H. Thyroid hormones increase insulin-like growth factor I content in the medium of rat bone tissue. - J. Bone Miner. Res. 1993. - P.1475-81

133. Lane N.E., Kumer J., Yao W., Breunig T., Wronski T., Modin G., Kinney J.H. Basic fibroblast growth factor forms new trabeculae that physically connect with pre-existing trabeculae, and this new bone is maintained with an anti-resorptive agent and enhanced with an anabolic agent in an osteopenic rat model. - Osteoporosis international, 2003. - P. 374-382

134. Lam J, Takeshita S, Barker JE, Kanagawa O, Ross FP, Teitelbaum SL. TNF-alpha induces osteoclastogenesis by direct stimulation of macrophages exposed to permissive levels of RANK ligand. - J. Clin. Invest., 2000. - P. 1481-8

135. Laurent M., Antonio L., Sinnesael M., Dubois V., Gielen E., Classens F., Vanderschueren D. Androgens and estrogens in skeletal sexual dimorphism. -Asian J. Androl., 2014. - P.213-22

136. Le Roith D., Bondy C., Yakar S., Liu J.L., Butler A. The somatomedin hypothesis: 2001,- Endocr. Rev. 2001,- P. 53-74

137. Leipzig N.D., Eleswarapu S.V., Athanasiou K.A. The effects of TGF-betal and IGF-I on the biomechanics and cytoskeleton of single chondrocytes. -Osteoarthritis cartilage, 2006. - P. 1227-36

138. Liao X., Lu S., Zhuo Y., Winter C., Xu W., Li B., Wang Y. Bone physiology, biomaterial and the effect of mechanical/physical microenvironment on mesenchymal stem cell osteogenesis. - Cellular and Molecular Bioengineering, Vol. 4, Is. 4, 2011. - P. 579-590

139. Li L., Khansari A., Shapira L., Graves D.T., Amar S. Contribution of

interleukin-11 and prostaglandin(s) in lipopolysaccharide-induced bone

resorption in vivo. - Infect. Immun., 2002. - P. 3915-22

109

140. Li M., Thompson D.D., Paralkar V.M. Prostaglandin E2 receptors in bone formation. - Int. Orthop., 2007. - P. 767-772

141. Li T.Z., Shin S.H., Cho H.H., Kim J.H., Suh H. Growth factor-free cultured rat bone marrow derived mesenchymal stem cells towards hepatic progenitor cell differentiation. - Biotechnology and bioprocess engineering, 2008. - P. 659-665

142. Longobardi L., O'Rear L., Aakula S., Johnstone B., Shimer K., Chytil A., Horton W.A., Moses H.L., Spagnoli A. Effect of IGF-I in the chondrogenesis of bone marrow mesenchymal stem cells in the presence or absence of TGF-beta signaling. - J. bone miner, res. 21(4), 2006. - P.626-36

143. Lorenzo J., Horowitz M., Choi Y. Osteoimmunology: interactions of the bone and immune system. - Endocr. Rev., 2008. - P. 403-40

144. Lu H.H., Vo J.M., Chin H.S., Lin J., Cozin M., Tsay R., Eisig S., Landesberg R. Controlled delivery of platelet-rich plasma-derived growth factors for bone formation. - J. Biomed. Mater. Res. A., 2008. - P. 1128-1136

145. Luu H.H., Song W.X., Luo X., Manning D., Luo J., Deng Z.L., Sharff K.A., Montag A.G., Haydon R.C., He T.C. Distinct roles of bone morphogenetic proteins in osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells. - J. orthop. res., 2007.-P. 665-77

146. Maes C., Carmeliet P., Moermans K., Stockmans I., Smets N., Collen D., Bouillon R., Carmeliet G. Impaired angiogenesis and endochondral bone formation in mice lacking the vascular endothelial growth factor isoforms VEGF164 and VEGF188. - Mech. Dev., 2002. - P. 61-73

147. Maes C., Coenegrachts L., Stockmans I., Daci E., Luttun A., Petryk A., Gopalakrishnan R., Moermans K., Smets N., Verfaillie C.M., Carmeliet P., Bouillon R., Carmeliet G. Placental growth factor mediates mesenchymal cell development, cartilage turnover, and bone remodeling during fracture repair. - J. Clin. Invest. 2006. - P. 1230-42

148. Maes C., Goossens S., Bartunkova S., Drogat B., Coenegrachts L.,

Stockmans I., Moermans K., Nyabi O., Haigh K., Naessens M., Haenebalcke L.,

Tuckermann J.P., Tjwa M., Carmeliet P., Mandic V., David J.P., Behrens A.,

no

Nagy A., Carmeliet G., Haigh J J. Increased skeletal VEGF enhances beta-catenin activity and results in excessively ossified bones. - EMBO J., 2010. - P. 424-41

149. Makarov M. S., Storozheva M. V., Konyushko O. I., Borovkova N. V., Khvatov V. B. Effect of concentration of platelet-derived growth factor on proliferative activity of human fibroblasts. - Bulletin of experimental biology and medicine, Vol. 155, Is. 4, 2013. - P. 576-580

150. Mano M., Arakawa T., Mano H., Nakagawa M., Kaneda T., Kaneko H., Yamada T., Miyata K., Kiyomura H., Kumegawa M., Hakeda Y. Prostaglandin E2 directly inhibits bone-resorbing activity of isolated mature osteoclasts mainly through the EP4 receptor. - Calcif. Tissue Int., 2000. - P. 85-92

151. Marie P.J. Bone cell-matrix protein interactions. - Osteop. int., 2009. - P. 1037-1042

152. Marie P.J. Fibroblast growth factor signaling controlling osteoblast differentiation. - Gene, 2003. - P. 23-32

153. McCarthy T.L., Centrella M., Canalis E. Insulin-like growth factor (IGF) and bone. - Connect, tissue res. 1989. - P. 277-82

154. Miyagawa S., Kobayashi M., Konishi N., Sato T., Ueda K. Insulin and insulin-like growth factor I support the proliferation of erythroid progenitor cells in bone marrow through the sharing of receptors. - British journal of haematology, Vol. 109, Is. 3, 2000. - P. 555-562

155. Mody N., Tintut Y., Radcliff K., Demer L.L. Vascular calcification and its relation to bone calcification: Possible underlying mechanisms. - J. of nuc. card., 2003.-P. 177-183

156. Mossetti G, Rendina D, De Filippo G, Viceconti R, Di Domenico G, Cioffi M, Postiglione L, Nunziata V. Interleukin-6 and osteoprotegerin systems in Paget's disease of bone: relationship to risedronate treatment. - Bone, 2005. - P. 549-54

157. Mumme M., Scotti C., Papadimitropoulos A., Todorov A., Hoffmann W., Bocelli-Tyndall C., Jakob M., Wendt D., Martin I., Barbero A. Interleukin-ip

modulates endochondral ossification by human adult bone marrow stromal cell. -European Cells and Materials, Vol. 24, 2012. - P. 224-236

158. Murphy J.M., Young I.G. IL-3, IL-5, and GM-CSF signaling: crystal structure of the human beta-common receptor. - Vitam. Horm., 2006. - P. 1-30

159. Myint Y.Y., Miyakawa K., Naito M., Shultz L.D., Oike Y., Yamamura K., Takahashi K. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor and interleukin-3 correct osteopetrosis in mice with osteopetrosis mutation. - Am J. Pathol., 1999. -P. 553-66

160. Nahar N.N., Missana L.R., Garimella R., Tague S.E., Anderson H.C. Matrix vesicles are carriers of bone morphogenetic proteins (BMPs), vascular endothelial growth factor (VEGF), and noncollagenous matrix proteins. - J. of Bone and Min. Met., Vol. 26, Is. 5, 2008. - P. 514-519

161. Narita Y., Yamawaki A., Kagami H., Ueda M., Ueda Y. Effects of transforming growth factor-beta 1 and ascorbic acid on differentiation of human bone-marrow-derived mesenchymal stem cells into smooth muscle cell lineage. -Cell and tissue research, Vol. 333, Is.3, 2008. - P. 449-459

162. Niyibizi C., Eyre D.R. Bone type V collagen: chain composition and location of a trypsin cleavage site. - Connect Tissue Res., 1989 - P. 247-250

163. Niyibizi C., Eyre D.R. Structural characteristics of cross-linking sites in type V collagen of bone chain specificities and heterotypic links to type I collagen. -Eur. J. Biochem.,1994. - P. 943-950

164. Noguchi K., Ishikawa I. The roles of cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 in periodontal disease. - Periodontol 2000, 2007. - P. 85-101

165. Offenbacher S., Heasman P.A., Collins J.G. Modulation of host PGE2 secretion as a determinant of periodontal disease expresión. - J. Periodontol, 1993.-P. 432-44

166. Ohmori R., Momiyama Y., Taniguchi H., et al. Plasma osteopontin levels are associated with the presence and extent of coronary artery disease. -Atherosclerosis, 2003. - P. 333-337

167. Oranger A., Colaianni G., Grano M. Bone Cells. - Imaging of Prosthetic Joints, 2014.-P. 3-13

168. Ormarsdottir S., Ljunggren O., Mallmin H., Olofsson H., Blum W.F., Loof L. Circulating levels of insulin-like growth factors and their binding proteins in patients with chronic liver disease: lack of correlation with bone mineral density. -Liver, 2001.-P. 123-128

169. Palmqvist P., Lundberg P., Persson E., Johansson A., Lundgren I., Lie A., Conaway H.H., Lerner U.H. Inhibition of hormone and cytokine-stimulated osteoclastogenesis and bone resorption by Interleukin-4 and Interleukin-13 Is associated with increased osteoprotegerin and decreased RANKL and RANK in a STAT6-dependent pathway. - The Journal of Biological Chemistry, 2006. - P. 2414-2429

170. Palosaari H., Pennington C.J., Larmas M., Edwards D.R., Tjaderhane L., Salo T. Expression profile of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of MMPs in mature human odontoblasts and pulp tissue. - Eur. J. Oral. Sci., 2003.-P. 117-27

171. Pampena D.A., Robertson K.A., Litvinova O., Lajoie G., Goldberg H.A., Hunter G.K. Inhibition of hydroxyapatite formation by osteopontin phosphopeptides. - Biochem. J., 378, 2004. - P.1083-1087

172. Paschalis E.P., Recker R., Dicarlo E., Doty S.B., Atti E., Boskey A.L. Distribution of Collagen Cross-Links in Normal Human Trabecular Bone. - J. of Bone andMin. Res., Vol. 18, Is. 11, 2003.-P. 1942-1946

173. Paschalis E.P., Shane E., Lyritis G., Skarantavos G., Mendelsohn R., Boskey A.L. Bone fragility and collagen cross-links. - J. of Bone and Min. Res., 2004. -P. 2000-2004

174. Peng H., Wright V., Usas A., Gearhart B., Shen H.C., Cummins J., Huard J. Synergistic enhancement of bone formation and healing by stem cell-expressed VEGF and bone morphogenetic protein-4. - J. Clin. Invest., 2002. - P. 751-759

175. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca

J.D., Moorman M.A., Simonetti D.W., Craig S., Marshak D.R. Multilineage

113

potential of adult human mesenchymal stem cells. - Science. 284, 1999. - P. 143147

176. Polzer K., Neubert K., Meister S., Frey B., Baum W., Distler J.H., Guckel E., Schett G., Voll R.E., Zwerina J. Proteasome inhibition aggravates tumor necrosis factor-mediated bone resorption in a mouse model of inflammatory arthritis. - Arthritis Rheum., 2011. - P. 670-680

177. Postiglione L., Domenico G.D., Montagnani S., Spigna G.D., Salzano S., Castaldo C., Ramaglia L., Sbordone L., Rossi G. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) induces the osteoblastic differentiation of the human osteosarcoma cell line SaOS-2. - Calcif. Tissue Int., 2003. - P. 85-97

178. Post T.M., Cremers S.C., Kerbusch T., Danhof M. Bone Physiology, Disease and Treatment. - Clinical Pharmacokinetics, Vol. 49, Is. 2, 2010. - P. 89118

179. Power R.A., Iwaniec U.T., Magee K.A., Mitova-Caneva N.G., Wronski T.J. Basic fibroblast growth factor has rapid bone anabolic effects in ovariectomized rats. - Osteoporosis international, 2004. - P. 716-723

180. Proff P., Romer P. The molecular mechanism behind bone remodelling: a review. - Clinical Oral Investigations, Vol. 13, Is. 4, 2009. - P. 355-362

181. Quan J., Elhousiny M., Johnson N.W., Gao J. Transforming growth factor-(31 treatment of oral cancer induces epithelial-mesenchymal transition and promotes bone invasion via enhanced activity of osteoclasts. - Clinical & experimental metastasis, 2013. - P. 659-670

182. Radi Z.A., Khan N.K. Effects of cyclooxygenase inhibition on the gastrointestinal tract. - Exp. Toxicol. Pathol., 2006. - P. 163-73

183. Raiche A. In vitro effects of combined and sequential delivery of two bone growth factors. - Biomaterials, 2004. - P. 677-85

184. Ramaiah S.K., Rittling S. Pathophysiological role of osteopontin in hepatic inflammation, toxicity, and cancer. - Toxicol. Sci., 2008. - P. 4-13

185. Rauch F. Watching bone cells at work: what we can see from bone biopsies. - Pediatric Nephrology, Vol. 21, Is. 4, 2006. - P. 457-462

114

186. Reyes R., Delgado A., Solis R., Sanchez E., Hernandez A., San Roman J., Evora C. Cartilage repair by local delivery of transforming growth factor-(31 or bone morphogenetic protein-2 from a novel, segmented polyurethane/polylactic-co-glycolic bilayered scaffold. - J. of biomed. mat. res., 2014. - P. 1110-1120

187. Ritchlin C.T., Haas-Smith S.A., Li P., Hicks D.G., Schwarz E.M. Mechanisms of TNF-a- and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis. - J. Clin. Invest., 2003. - P. 821-831

188. Ross F.P. M-CSF, c-Fms, and signaling in osteoclasts and their precursors. -Ann. N.Y. Acad. Sci., 1068, 2006. - P. 110-116

189. Shena X., Xia G., Mailea L.A., Waia C., Rosenb C.J., Clemmonsa D.R. Insulin-like growth factor (IGF) binding protein 2 functions coordinately with receptor protein tyrosine phosphatase (3 and the IGF-I receptor to regulate IGF-I-stimulated signaling. - Mol. Cell. Biol., 2012. - P. 4116-4130

190. Shibata Y., Zsengeller Z., Otake K., Palaniyar N., Trapnell B.C. Alveolar macrophage deficiency in osteopetrotic mice deficient in macrophage colony-stimulating factor is spontaneously corrected with age and associated with matrix metalloproteinase expression and emphysema. - Blood, 2001. - P. 2845-2852

191. Shioi A. Vascular Calcification. - Calcium in internal medicine, 2002. - P. 479-494

192. Shi S., Kirk M., Kahn A.J. The role of type I collagen in the regulation of the osteoblast phenotype. - J. of bone and min. res. 11(8), 1996. - P. 1139-1145

193. Simmons C. Dual growth factor delivery and controlled scaffold degradation enhance in vivo bone formation by transplanted bone marrow stromal cells. -Bone, 2004.-P. 562-69

194. Speer M.Y., McKee M.D., Guldberg R.E., Liaw L., Yang H.Y., Tung E., Karsenty G., Giachelli C.M. Inactivation of the osteopontin gene enhances vascular calcification of matrix Gla protein-deficient mice: evidence for osteopontin as an inducible inhibitor of vascular calcification in vivo. - J. exp. med. 196, 2002. -P.1047-1055

195. Stabellini G., Vertemati M., Locci P., Calvitti M., Minola E., Calastrini C., Pellati A., Carinci F., Marinucci L., Lilli C., Baroni T. In vitro human osteoblast and extracellular matrix changes after transforming growth factor beta 1 treatment. - Pathology, 2005. - P. 347-54

196. Strand V., Kavanaugh A.F. The role of interleukin-1 in bone resorption in rheumatoid arthritis. - Rheumatology, 2004. - P. 1081-1082

197. Szpalski M., Gunzburg R. Recombinant human bone morphogenetic protein-2: a novel osteoinductive alternative to autogenous bone graft? - Acta Orthop. Belg., 2005. - P. 133-48

198. Taichman R.S. Blood and bone: Two tissues whose fates are intertwined to create the hematopoietic stem cell niche. - Blood 105, 2005 P. 2631-2639

199. Takayanagi H. Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems. - Nat. Rev. Immunol., 7, 2007. - P. 292304

200. Tamma R., Carbone C., Colucci S. Bone matrix proteins and mineralization process. - Imaging of prosthetic joints, 2014. - P. 15-25

201. Teale J.D., Marks V. Glucocorticoid therapy suppresses abnormal secretion of big IGF-II by non-islet cell tumours inducing hypoglycaemia (NICTH). - Clin. Endocrinol. (Oxf)., 1998. - P. 491-498

202. Teti A. Bone development: overview of bone cells and signaling. - Current osteoporosis reports, Vol. 9, Is. 4, 2011. - P. 264-273

203. Townson D.H., Pate J.L. Regulation of prostaglandin synthesis by interleukin-1 beta in cultured bovine luteal cells. - Biol. Reprod., 1994. - P. 480485

204. Vaananen, H.K., Zhao H., Mulari M., Halleen J.M. The cell biology of osteoclast function. - J. Cell Science 113, 2000. - P. 377-381

205. Viguet-Carrin S., Garnero P., Delmas P.D. The role of collagen in bone strength. - Osteoporosis International, Vol. 17, Is. 3, 2006. - P. 319-336

206. Wang N., Zhang R., Wang S., Du J., Tang Y., Zhang T.-C. Vascular

endothelial growth factor induces bone marrow-derived mesenchymal stem cells

116

differentiation into endothelial cells. - Proceedings of the 2012 international conference on applied biotechnology, 2014. - P. 1567-1574

207. Wozney J.M. Overview of bone morphogenetic proteins. - Spine (Phila Pa 1976), 2002.-P. S2-8

208. Yamaguchi A., Komori T., Suda T. Regulation of osteoblast differentiation mediated by Bone Morphogenetic Proteins, Hedgehogs, and Cbfal. - Endocr. Rev. 2000.-P. 393-411

209. Yamashita T., Takahashi N., Udsigawa N. New roles of osteoblasts involved in osteoclast differentiation. - World. J. Orthop., 2012. - P. 175-181

210. Yang Y.Q., Tan Y.Y., Wong R., Wenden A., Zhang L.K., Rabie A.B. The role of vascular endothelial growth factor in ossification. - International Journal of Oral Science, 2012. - P. 64-68

211. Yoshida K., Oida H., Kobayashi T., Maruyama T., Tanaka M., Katayama T., Yamaguchi K., Segi E., Tsuboyama T., Matsushita M., Ito K., Ito Y., Sugimoto Y., Ushikubi F., Ohuchida S., Kondo K., Nakamura T., Narumiya S. Stimulation of bone formation and prevention of bone loss by prostaglandin E EP4 receptor activation. - Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2002 P. 4580-5

212. Young M.F. Bone matrix proteins: more than markers. - Calcif. Tissue Int., 2003.-P. 2-4.

213. Young M.F. Bone matrix proteins: their function, regulation, and relationship to osteoporosis. - Osteoporosis international, 2003. - P. 35-42

214. Yun Y.R., Won J.E., Jeon E., Lee S., Kang W., Jo H., Jang J.H., Shin U.S., Kim H.W. Fibroblast growth factors: biology, function, and application for tissue regeneration. - J. Tissue Eng., vol. 1, no. 218142, 2010. - 18 p.

215. Zhang Q., Chen B., Yan F., Guo J., Zhu X., Ma S., Yang W. Interleukin-10 inhibits bone resorption: a potential therapeutic strategy in periodontitis and other bone loss diseases. - BioMed Research International, 2014. - 5 p.

216. Zhang X., Tamasi J., Lu X., Zhu J., Chen H., Tian X., Lee T.C., Threadgill D.W., Kream B.E., Kang Y., Partridge N.C., Qin L. Epidermal growth factor

receptor plays an anabolic role in bone metabolism in vivo. - J. Bone Miner. Res., 2011.-P. 1022-1034

217. Zhang Y., Cui Y., Luan J., Zhou X., Zhang G., Han J. Platelet-derived growth factor receptor kinase inhibitor AG-1295 promotes osteoblast differentiation in MC3T3-E1 cells via the Erk pathway. - Bioscience Trends, Vol. 6, Is. 3,2012,- 130 p.

218. Zhu J., Jia X., Xiao G., Kang Y., Partridge N.C., Qin L. EGF-like ligands stimulate osteoclastogenesis by regulating expression of osteoclast regulatory" factors by osteoblasts: implications for osteolytic bone metastases. - J. Biol. Chem., 2007. - P. 26656-64

219. Zhu J., Shimizu E., Zhang X., Partridge N.C., Qin L. EGFR signaling suppresses osteoblast differentiation and inhibits expression of master osteoblastic transcription factors Runx2 and Osterix. - J. Cell Biochem., 2011. -P. 1749-60

220. Zoidis E., Zapf J., Schmid C. Phex cDNA cloning from rat bone and studies on phex mRNA expression: tissue-specificity, age-dependency, and regulation by insulin-like growth factor (IGF) I in vivo. - Mol. Cell Endocrinol., 2000. - P.41-51