Патогенетическое значение острофазовых белков и противовоспалительных цитокинов в диагностике предраковых заболеваний и рака гортани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Махов, Владимир Александрович

• Махов, Владимир Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Махов, Владимир Александрович

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Предраковые заболевания и рак гортани.

1.1.1 Рак гортани.

1.1.2 Современное представление о проблеме предрака гортани.

1.2 Канцерогенез и иммунная система.

1.2.1 Иммунологические аспекты опухолевой прогрессии.

1.2.2 Роль интерлейкинов в онкогенезе.

1.2.2.1 Общая характеристика и биологическая роль ИЛ-1Р и ИЛ-6.

1.2.2.2 Взаимосвязи злокачественных опухолей и интерлейкинов.

1.3 Белки иммунорегуляции.

1.3.1 Альфа-2-макроглобулин - биологические свойства и роль в неопластическом процессе.

1.3.2 Иммунорегуляторные свойства лактоферрина и его участие в канцерогенезе.

1.4 Прогностические факторы и опухолевые маркеры при раке гортани.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Клиническая характеристика обследованных групп.

2.2 Забор крови и подготовка сыворотки.

2.3 Определение концентрации интерлейкина 1-бета, интерлейкина 6 в сыворотке крови.1.

2.4 Определения концентрации лактоферрина в сыворотке крови.

2.5 Определение концентрации альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови

2.6 Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

2.7 Определение концентрации иммуноглобулинов класса в, А и М в сыворотке крови.

2.8 Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Содержание альфа-2-макроглобулина и лактоферрина в сыворотке крови у больных с предраковыми процессами и опухолями гортани.

3.2 Концентрация циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных с предраковыми процессами и опухолями гортани.

3.3 Изучение концентрации иммуноглобулинов класса О, А и М в сыворотке крови у больных с предраком и раком гортани.

3.4 Исследование концентрации провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 [3 и интерлейкина-6 в сыворотке крови у больных предраковыми заболеваниями и раком гортани.

3.5 Исследование диагностической значимости изучаемых показателей при предраке и раке гортани.

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ'РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое значение острофазовых белков и противовоспалительных цитокинов в диагностике предраковых заболеваний и рака гортани»

Актуальность темы

Рак гортани относится к числу распространенных опухолей органов системы дыхания. Доля рака гортани среди опухолевых заболеваний верхних дыхательных путей составляет 65-70% (Вержбицкий Г.В., 1986; Василевский М.Г. и соавт., 1992; Алферов B.C. и соавт., 1995; Кицманюк З.Д. и соавт., 1998; Leon X. et al., 2000; Edwards B.K. et al., 2002; Lydiatt D.D., 2002). В структуре злокачественных новообразований JIOP-органов он занимает первое место (Пачес А.И., 2000).

Злокачественные опухоли JIOP-органов у каждого третьего больного диагностируются в IV стадии (Ольшанский В.О. и соавт., 1990; Волкотруб Л.П. и соавт., 1994). Исключением не является и рак гортани. По данным ряда авторов он выявляется в III-IV стадиях в 65-68% случаев (Огольцова Е.С., 1984; Двойрин В.В., 1989; Пачес А.И., 2000; Rzewnicki I. et al., 2002). Это указывает на недостаточность ранней диагностики рака гортани.

Неудовлетворительное состояние ранней диагностики не может не отразиться на результатах лечения. Несмотря на постоянное совершенствование методов хирургического и лучевого лечения, определенно добиться значительного снижения летальности не удается. При этом существующие успехи в лечении, как правило, достигнуты на ранних стадиях заболевания (Кицманюк З.Д. и соавт., 1998).

Рак гортани, как и рак других локализаций, никогда не развивается внезапно. Его появлению предшествует ряд изменений в гортани, которые принято называть «предраком» (Бородулина М.Г. и соавт., 1980; Cardesa А. et al., 1997; Berman J.J. Henson D.E., 2003). Своевременное выявление и лечение предракового состояния в ряде случаев позволяет предотвратить развитие рака или же диагностировать его в субклинической стадии. Так, по данным A.J. Szewczyk (1992), адекватное лечение предраковых заболеваний гортани предотвращает переход в рак в 97% случаев.

Таким образом, улучшить показатели лечения рака гортани в настоящее время возможно в большей степени за счет разработки более совершенных методов ранней диагностики злокачественных опухолей гортани, опираясь при этом на знание биологических механизмов прогрессии и трансформации предопухолевых заболеваний в рак.

В последнее время большое значение придается роли цитокинов (интерлейкинов, интерферонов, факторов роста и т.д.) в патогенезе опухолевой прогрессии (Бережная Н.М. и соавт., 2000; Митрейкин В.Ф.,

2000). Активно разрабатываются вопросы взаимосвязи баланса системы цитокинов с течением опухолевой прогрессии, дифференциальной диагностикой и прогнозом заболевания (Mantovani G. et. al., 1996; Knoefel В. et al., 1997; Lio I.S. et al., 1997; Lai J.P. et al., 2001; Chandler S.W. et al., 2002; Lazaris A.Ch. et al., 2002; Chow K.C. et al., 2003; Kuropkat C. et al., 2003).

Публикации о содержании цитокинов при злокачественных опухолях гортани малочисленны. При этом отсутствуют данные о динамике изменения цитокинов при трансформации предопухолевых заболеваний гортани в рак.

В формировании взаимоотношений между растущей опухолью и организмом принимают участие белки, обладающие иммунорегуляторными свойствами (Зорин Н.А. и соавт., 1992; Дубровин С.М. и соавт., 2000;

Birkenmeier G., 2001). К ним относится, прежде всего, белок острой фазы альфа-2-макроглобулин. Одной из значимых функций альфа-2i макроглобулина, как белка иммунорегуляции, является его способность быть переносчиком цитокинов в организме (Зорин Н.А. с соавт., 1990). Более того, существует мнение, что большая часть цитокинов реализует свои эффекты только в комплексе с альфа-2-макроглобулином. Это позволяет считать данный белок одним из центральных звеньев регуляции работы иммунной системы (James К. et al., 1990; Birkenmeier G., 2001; Yarovinsky Т.О. et al.,

2001).

В настоящее время^ активно разрабатываются вопросы участия в регуляции системы иммунитета другого острофазового белка — металлопротеина лактоферрина (ВгШ§ап В.Е. а1., 2001; Сассауо О. е! а1., 2002; БгусЬска I. ег а1, 2002; Togawa I ег а1., 2002).

Комплексное изучение функции альфа-2-макроглобулина и лактоферрина во взаимосвязи с другими факторами иммунной системы, в частности с иммуноглобулинами и цитокинами, перспективно также с точки зрения их возможного использования в качестве неспецифических опухолевых маркеров и прогностических факторов, а также, возможно и сигнальных факторов прогрессии опухоли.

Все вышеизложенное послужило основой для формулирования цели и задач настоящего исследования.

Цель исследования: выявить клинико-патогенетическое значение л к белков острой фазы и провоспалительных цитокинов при течении предраковых заболеваний и рака гортани.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить концентрацию альфа-2-макроглобулина, лактоферрина, сывороточных иммуноглобулинов (^А, ^М, 1§С) и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных с предраковыми процессами и раком гортани до и после комбинированного лечения.

2. Изучить содержание провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1-бета и интерлейкина-6) в сыворотке крови у больных с предраковыми процессами и раком гортани до и после лечения.

3. Определить диагностическую ценность выявленных изменений показателей активности' воспалительного процесса у больных с предраковыми заболеваниями и раком гортани.

4. Выявить прогностическую значимость изменений показателей активности воспалительного процесса у больных с предраковыми процессами и раком гортайи после комбинированного лечения.

Научная новизна

Впервые получены данные о взаимоотношении острофазовых белков — альфа-2-макроглобулина и лактоферрина, с факторами гуморального иммунитета у больных с предраком и раком гортани.

Установлено, что у больных предраком концентрация альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови достоверно ниже показателей здоровых лиц, напротив, при раке гортани концентрация этого белка в сыворотке выше группы здоровых.

Выявлено, что характер изменения концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови при раке и предраке гортани различен: уровень интерлейкина-1-бета повышен при предраке гортани и снижен при раке гортани, тогда как концентрация интерлейкина-6 снижена при предраке и повышена при раке гортани.

На основе клинико-иммунологических сопоставлений доказано, что прогрессия рака гортани сопровождается повышением концентрации интерлейкина-6 в периферической крови.

Впервые продемонстрирована дифференциально-диагностическая значимость профиля провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1-бета и интерлейкина-6) в сыворотке крови при предраке и раке гортани.

Впервые показана прогностическая значимость лактоферрина. При повышенном уровне сывороточного лактоферрина до лечения в послеоперационном периоде прогноз благоприятен. Практическая значимость

Предложенный комплекс изученных показателей гуморального иммунитета и регуляторцых белков может быть использован в качестве дополнительного критерия в дифференциальной диагностике рака и предраковых гиперпластических процессов в гортани.

Наибольшей диагностической информативностью обладает комплексное определение уровня интерлейкинов (интерлейкина-1-бета и интерлейкина-6), л что позволяет в значительной степени дифференцировать злокачественную природу опухоли. Дополнительное определение концентрации альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови может быть использовано для уточнения диагноза.

Полученные данные можно рекомендовать для разработки комплексной иммунотерапии рака гортани, в частности применения цитокинов в лечении рака гортани.

Результаты внедрения

Результаты работы используются в лекционном курсе на кафедре оториноларингологии Новокузнецкого ГИУВа, а также в работе отделения клинической лабораторной диагностики Городской клинической больницы № 1 города Новокузнецка.

Положения, выносимые на защиту

1. Течение предрака и рака гортани сопровождается изменением в системе регуляции иммунной системы, проявляющимся в дисбалансе цитокинов, регулирующих антителогенез и синтез иммунорегуляторных белков.

2. Изменение концентрации острофазового белка альфа-2-макроглобулина и провоспалительных интерлейкинов в сыворотке крови может служить дополнительным дифференциально-диагностическим критерием при предраке и,раке гортани.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Махов, Владимир Александрович

ВЫВОДЫ

1. У больных предраком концентрация альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови достоверно ниже показателей здоровых лиц, напротив, при раке гортани концентрация этого белка в сыворотке крови выше группы здоровых лиц.

2. Концентрация лактоферрина в сыворотке крови у больных предраком и раком гортани достоверно превышает его концентрацию в группе практически здоровых. Высокий уровень лактоферрина сыворотки крови у больных раком гортани до проведения лечения является благоприятным прогностическим признаком в послеоперационном периоде.

3. Содержание сывороточных иммуноглобулинов (^А, М) и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных предраком и раком гортани повышено относительно значений практически здоровых лиц, в то время как концентрация в сыворотке крови у больных предраком статистически значимо снижена. „

4. Характер изменения концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови при раке и предраке гортани различен: уровень интерлейкина-1р повышен при предраке гортани и снижен при раке гортани, тогда как концентрация интерлейкина-6 снижена при предраке и повышена при раке гортани.

5. Определение концентрации провоспалительных цитокинов -интерлейкина-1(3 и интерлейкина-б в сыворотке крови может служить дополнительным дифференциально-диагностическим критерием для разграничения предрака и рака гортани. Диагностическая чувствительность и диагностическая специфичность метода составляет 81% и 78% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение концентрации интерлейкина-1 (3 и интерлейкина-6 в 4 сыворотке крови у больных раком и предраком гортани позволяет качественно улучшить диагностику и уточнить тактику лечебных мероприятий.

2. Определение содержания лактоферрина в сыворотке крови больных предраком и раком гортани возможно использовать в качестве прогностического критерия течения и исхода заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Махов, Владимир Александрович, 2004 год

1. Алферов B.C., Ахундов A.A., Павловская А.И., Николаева Т.Г., Азизян Р.И., Зак K.M., Роботельская Л.Е. Морфологические и биологические особенности плоскоклеточного рака гортани // Вестник оториноларингологии!. - 1995. - № 6. - С. 27-31.

2. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев.: «Наукова думка», 1988. - 189 с.

3. Бережная Н.М., Чихун В.Ф. Система интерлейкинов и рак. Киев: ДИА, 2000. - 224 с.

4. Боговский П.А. Морфологические проявления прогрессии опухолей // Арх. патологии. 1982. - Т. 44., Вып. 2. - С. 3-8.

5. Бородулина М.Г., Гош Т.Е., Орлов Г.М. Предраковые процессы в гортани. -М., 1980. 72 с.

6. Бумблите Н. Ингибиторы плазмина // Гематология и трансфузиология. -1992.-№5-6.-С. 26-28.

7. Бююль А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей /

8. Пер. с нем. СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2002. - 608 с.•*

9. Василевский М.Г., Горбачевская В.И. Заболеваемость населения Кыргызстана раком гортани // Вопр. онкологии. — 1992. Т. 38, № 8. - С. 910-914.

10. Вееке Б. Перекрестный иммуноэлектрофорез / Руководство по количественному электрофорезу : Методы и применение / Под. ред. Н. Аксельсена, Й. Крелля, Б. Вееке . М.:Мир, 1973. - С. 41-57.

11. Вееке Б. Ракетный иммуноэлектрофорез / Руководство поколичественному электрофорезу : Методы и применение / Под. ред. Н.i

12. Аксельсена, Й. Крелля, Б. Вееке . М.:Мир, 1977. - С. 58-73.

13. Веремеенко КН., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. Киев: Здоров'я, 1988. - 200 с.

14. Вержбицкий Г.В. Клинико-морфологические критерии выбора метода лечения рака гортани : Методические рекомендации для врачей-курсантов. Новокузнецк, 1980. - 18 с.

15. Вержбицкий Г.В. Некоторые вопросы эпидемиологии рака гортани // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. — 1979. № 1. - С. 16-19.

16. Вержбицкий Г.В. Современное состояние и проблемы диагностики лечения злокачественных опухолей гортани : Актовая речь / Новокузнецк, ин-т усовершенствов. врачей. Новокузнецк, 1986. - 27 с.и

17. Возианов А.Ф., Романенко А.М., Клименко И.А. Предрак и ранние формы рака мочевого пузыря. Киев.:Здоров'я, 1994. - 224 с.

18. Волкотруб Л.П., Егоров И.М. Анализ смертности от злокачественных новообразований голбвы и шеи населения некоторых городов Сибири // Опухоли головы и шеи. Диагностика и лечение : Матер. Всерос. конф. / Под ред. Б.Н.Зырянова. Томск, 1994. — С. 33-36.

19. Германек П. Факторы прогноза в онкологии: Пер. с англ. / Под. ред. В.Е. Кратенка. Минск: Белорусский центр научной медицинской информации, 1999. - 332 с.

20. Глазунов М.Ф. Морфогенез опухолевых процессов у человека. Л.:Б.и., 1971.-С. 139-147.

21. Грабар П., Буртэн П. Иммуноэлектрофоретический анализ : Применение для исследования биологических жидкостей человека / Пер. с фр. -М.:Мир, 1963.-209 с.

22. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. -М.:Медицинское информационное агентство, 2003. 604 с.

23. Дэвени Т., Гергей Я. Аминокислоты, пептиды и белки / Пер. с англ. — М. Мир, 1976.-364 с.I

24. Дюгеев А.Н., Шипулин А.Н. Структура и функции человеческого лактоферрина; перспективы изучения в акушерстве // Акушерство и гинекология 1991.- № 1 .-С. 6-9.

25. Здравоохранение в России : Стат. сб. / Госкомстат России. М., 2001. -356 с.

26. Зорин H.A., Жабин С.Г., Чирикова Т.С., Мальцева Н.В. Комплексное выделение макроглобулинов из ретроплацентарной сыворотки и определение их концентраций в сыворотке крови // Гематология и трансфузиология. — 1990. Т. 35, № 5. - С. 31-33.

27. Зорин H.A., Жабин С.Г., Лыкова О.Ф., Зорина P.M., Горин B.C., Белогорлова Т.И., Чиркова Т.С., Краюшкина H.A. Белки плазмы и сыворотки крови доноров // Клиническая и лабораторная диагностика. — 1992.-№9-10.-С. 13-15.

28. Зорина P.M. Макроглобулины: сравнительная характеристика и участие в иммунологических процессах: Автореф. дисс. д-ра биол. наук. Москва, 2002. - 42 с.

29. Картер Р.Д. Предраковые состояния / Пер. с англ. М.:Медицина, 1987. -432 с.t

30. Кицмашок З.Д., Чойнзонов E.JT., Новиков В.А., Карасева В.В. Злокачественные опухоли головы и шеи. Томск: SST, 1998. - 384 с.

31. Коган Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза //

32. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, копропроктологии.- 2002. Т. 12, № 3. - С. 32-36.

33. Конышева Т.В., Лыкова О.Ф., Архипова C.B., Куксинский В.А., Зорина P.M. Иммуноферментный метод определения лактоферрина // Клин. лаб. диагностика.- 1998 -№4 С.33-34.

34. Манойлов С.Е. К истории и эволюции взглядов на теоретические основы процесса канцерогенеза // Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44, № 3. - С. 357-359.

35. Мирошникова Е.З., Черкасский Л.А. Пахидермия и папилломы гортани. -Киев: Здоров'я, 1982. 80 с.

36. Митрейкин В.Ф., Калинина Н.М., Фабричников C.B., Фабричникова Н.И. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов / Под. ред. С.А. Кетлинского, H.H. Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. - 77 с.

37. Молчанов O.E., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. СПб.:Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2001. - 88 с.

38. Молчанов O.E., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. СПб.:Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2001. - 88 с.

39. Немцова Е.Р., Якубовская Р.И., Уткин М.М. Иммунохимическое сравнение лактоферрина женского молока и лактоферрина нейтрофилов // Вопр. мед. химии. 1988. - №3- С. 127-131.

40. Огольцова Е.С. Злокачественные опухоли верхних дыхательных путей. -М.: Медицина, 1984. 224 с.4

41. Ольшанский В.О., Сергеев С.А., Шацкая Н.Х., Кожанов Л.Г. Состояние диагностики злокачественных новообразований ЛОР-органов в Москве // Вестник оториноларингологии. 1990. - № 3. - С. 18-21.

42. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.Медицина, 2000. - 480 с.

43. Пачес А.И., Ольшанский В.О., Любаев В.Л., Хоук Т.Х. Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани. М.:Медицина, 1988. - 304 с.

44. Пачес А.И., Пропп JP.M., Шенталь В.В., Любаев В.Л. Организация онкологической помощи больным с опухолями верхних дыхательных путей // Вестник оториноларингологии. 1989. - № 2. - С. 34-37.

45. Писарева Л.Ф., Зырянов Б.Н., Бояркина А.П. Заболеваемость раком гортани населения Сибири и Дальнего Востока (1976-1990 гг.) // Опухоли головы и шеи. Диагностика и лечение : Матер. Всерос. конф. / Под ред. Б.Н.Зырянова. Томск, 1994. - С. 110-113.

46. Петерсон Б.Е. Онкология. М.Медицина, 1980. - 448 с.

47. Руководство по оториноларингологии / Под. ред. И.Б.Солдатова. 2-е изд., перераб. и доп. - М. Медицина. - 1997. - 608 с.

48. Рыков В.А. Опухолевое поле // Арх. патологии. 1981. - Т. 43., Вып. 10. - С. 66-69.

49. Сухарев А.Е. Лактоферрин и его некоторые клинико-биологические свойства (обзор литературы). Астрахань: Астрах, мед. ин-т., 1988. - 21 с.4

50. Сухарев А.Е., Николаев A.A., Васильев М.Ю. Лактоферрин и лейкоциты крови у онкологических больных // Лаб. дело. — 1990 № 8 - С.ЗЗ - 35.

51. Сухарев А.Е., Николаев A.A., Васильев М.Ю. Уровень сывороточного лактоферрина в норме и при патологии // Вопросы мед. химии. 1990. -№ З.-С. 81-83.

52. Флетчер Р., Флетчер Э., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. / Пер. с англ. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

53. Чиссов В.И., Сидоренко Ю.С., Старинский В.В., Мерабишвили В.М., Ковалев Б.Н., Бондаренко В.Г., Ременник Л.В., Шелякина Т.В. Проблемы организации онкологической помощи на современном этапе // Вопр. онкологии. 4995. - Т. 41, № 2. - С. 11-18.

54. Шабад Л.М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. -М.Медицина, 1967. 384 с.

55. Шабад Л.М. Эволюция концепции бластогенеза. М.Медицина, 1979. -288 с.

56. Штиль А.А. Современные аспекты оценки степени тяжести и прогнозирования течения хронического гиперпластического ларингита // Вестник оториноларингологии. 1988. — № 6. - С. 85-90.

57. Abaza M-S. L, Narayan R.K., Atassi M.Z. Anti-Urokinase-type plasminogen activator monoclonal antibodies inhibit the proliferation of human breast cancer cell lines in vitro // Tumor Biology.-1998 Vol.19, N 4.- P.229-237.

58. Alexancer C.M., Werb' Z. Extracellular matrix degradation: Cell biology of extracellular matrix. New York, Plenum, 1991 - P.255-302.

59. Apte R., Dvorkin Т., Fima E., Song X. Opposing effects IL-la and IL-1J3 cytokine gene-transfer approaches // Eur. Cytokine Network. 1998. - Vol. 9, N3.-P. 402.

60. Artym J., Zimecki M., Paprocka M., Kruzel M.L. Orally administered lactoferrin restores humoral immune response in immunocompromised mice // Immunol. Lett. 2003. - Vol. 89, N 1. - P. 9-15.

61. Barrett A.J. Alpha-2-macroglobulin // Meth.Enzymol. -1981.- Vol. 80. P. 737-754.

62. Beffe W.L., Moore E.E., Moore F.A. IL-6 supression of neutrophil apoptosis is neutrophil concentration dependent // J. Leukocyte Biol. 1995. - Vol. 58, N5.-P. 582-585.

63. Beissert S., Hosoi J., Stratigos A., Brissete J., Grable S., Schwarz T., Granstein R. Differential regulation of epidermal cell tumor-antigen presentation by IL-1 alfa and IL-1 beta // J. Invest. Dermatol. 1998. - Vol. Ill, N4.-P. 609-615.

64. Berman J.J. Henson D.E. Classifying the precancers: a metadata approach //

65. BMC Medical Informatics and Decision Making. 2003. - N 3. - P. 8http://www.biomedcentral.com/1472-6947/3/8t

66. Bhalavdekar J.M., Patel D.D., Vora H.H. Squamous cell carcinoma antigen and protein bound sialic acid in the management of head and neck cancer // Int. J. Biol. Markers. 1991. -N. 6 - P. 237-240.

67. Birkenmeier G. Targetting the proteinase inhibitor and immune modulatory function of human alpha 2-macroglobulin// Mod. Asp. Immunobiol. 2001.-V.2.- P. 32-36.

68. Birkenmeier G., Grosche J., Reichenbauch A. Immunocitochemical demonstration of alpha-2-macroglobulin/LRP on Huller (glial) cell isolated from rabbit and human retina. Neuroreport. - 1996.-Vol. 8.-P. 149-151.

69. Birkenmeier G., Kunath M. Ligand interaction of human alpha 2-macroglobulin alpha 2-macroglobulin receptor studied by partitioning in aqueous two-phase systems // J.Chromatogr. B. Biomed. Appl.- 1996 .- Vol. 680.-P. 97-103.

70. Blay J., Hegrier S., Combaret V. Serum level of IL-6 as a prognosis factor in metastastic renal cell carcinoma // Cancer Res. 1992. - Vol. 52, N 12. - P. 3317-3323.4

71. Boffetta P., Ye W., Adami H.O., Mucci L.A., Nyren O. Risk of cancers of the lung, head and neck in patients hospitalized for alcoholism in Sweden // Br. J. Cancer. 2001. - Vol. 85, N 5. - P. 678-682.

72. Borth W., Luger X-A. Identification of alpha-2-macroglobulin as a cytoline binding plasma protein. Binding of interleukin beta to "f1 alpha-macroglobulin // J. Biol. Chem. 1989. - V. 284. - p. 5818-5825.

73. Borth W., Teodorescu M. Inactivation of human interleukin-2 (IL-2) by a2-macroglobulin-trypsin'Complexes // Immunology. 1986. - Vol.57, N 23. -P.3 67-371.

74. Bray I., Brennan P., Boffetta P. Projections of alcohol- and tobacco-related cancer mortality in Central Europe // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 87, N 1. — P. 122-128.

75. Britigan B.E., Lewis T.S., Waldschmidt M., McCormick M.L., Krieg A.M. Lactoferrin binds CpG-containing oligonucleotides and inhibits their immunostimulatory effects on human B cells // J. Immunol. 2001. - Vol. 167, N5.-P. 2921-2928.

76. Browne K., Gee J.B. Asbestos exposure and laryngeal cancer // Ann. Occup. Hyg. 2000. - Vol. 44, N 4. - P.239-250.

77. Burke H.B., Henson D.E. Criteria for prognostic factors and for an enhanced prognostic system // Cancer. 1993. -N 72. -P. 3131-3135.

78. Byar D.P. Identification of prognostic factors / Buyse M.E., Staquet M.J., Sylvester R.J. Cancer clinical trials. New York : Oxford University Press, 1993.-P. 423-443.

79. Caccavo D., Pellegrino N.M., Altamura M., Rigon A., Amati L., Amoroso A., Jirillo E. Antimicrobial' and immunoregulatory functions of lactoferrin and its potential therapeutic application // J. Endotoxin. Res. 2002. - Vol.8, N 6. -P. 403-417.

80. Cardesa A., Nadal A., Jares P., Mallofre C., Fernandez P.L., Campo E., Traserra J. Hyperplastic lesions of the larynx. Experience of the Barcelona group. // Acta Otolaryngol. Suppl. 1997. - Vol. 527. - P. 43-46.

81. Chandler S.W., Rassekh C.H., Rodman S.M., Ducatman B.S. Immunohistochemical localization of interleukin-10 in human oral and pharyngeal carcinomas1// Laryngoscope. 2002. - Vol. 112, N 5. - P. SOS-SIS.

82. Cheng G., Shao J.Y., Chen Z., Zeng R.P., He Y.S. Study of immunological indicators in peripheral blood for nasopharyngeal carcinoma // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002. - Vol. 22, N 12.-P. 1104-1105.

83. Chow K.C., Chiou S.H., Ho S.P., Tsai M.H., Chen C.L., Wang L.S., Chi K.H. The elevated serum interleukin-6 correlates with the increased serum butyrate level in patients with nasopharyngeal carcinoma // Oncol. Rep. 2003.1. Vol.10,N4.-P. 813-819.i

84. Cumberbatch M., Bhushan M., Dearman R.J., Kimber I., Griffiths C.E. IL-1 beta-induced Langerhans' cell migration and TNF-alpha production in human skin: regulation by lactoferrin // Clin. Exp. Immunol. 2003. - Vol. 132, N2.-P. 352-359.

85. Dabrowska M., Prokowicz J., Kemona H., Kretowska J., Kiluk S. Serum concentration of alpha-2-macroglobulin, alpha-1-antitrypsin and alpha-2-antichymotrypsin in patients with lung carcinoma // Folia Haemotol. (DDR).-1988-Vol.115, N6-P.817-823.

86. Dial E.J., Lichtenberger L.M. Effect of lactoferrin on Helicobacter felis induced gastritis // Biochem. Cell. Biol. 2002. - Vol. 80, N 1. - P. 113-117.

87. Dinarello C. A. Interleukin-1, interleukin-1 receptors and interleukin antagonist // Int. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16, N 5-6. - P. 457-499.

88. Dinarello C. Role of pro and anti-inflammatory cytokines during inflammation: experimental and clinical findings // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1997.-Vol. 11,N3.-P. 91-103.a

89. Doevdevani A., Huleihei M., Segal S., Apte R. Production of inflammatory cytokines in transformed cell modulate tumor host interaction // Anticancer Res.-1996.-Vol. 10, N 5b.-P. 1387.

90. Dreyfuss A.I., Clark J.R. Analysis of prognostic factors in squamous cell carcinomas of the head and neck // Hemat. Oncol. Clin. Am. 1991. - N. 5. -P. 701-712.

91. Dubin R.F., Robinson S.K., Widdicombe J.H. Secretion of lactoferrin and lysozyme by cultures 6f human airway epithelium // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2004. - Vol. 286, N 4. - P. L750-L755.

92. Elass E., Masson M., Mazurier J., Legrand D. Lactoferrin inhibits the lipopolysaccharide-induced expression and proteoglycan-binding ability of interleukin-8 in human endothelial cells // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70, N 4. - P.1860-1866.

93. Elci O.C., Akpinar-Elci M., Blair A., Dosemeci M. Occupational dust exposure and the risk of laryngeal cancer in Turkey // Scand. J. Work. Environ. Health. 2002. - Vol. 28, N 4. - P. 278-284.

94. Elci O.C., Dosemeci M., Blair A. Occupation and the risk of laryngeal cancer in Turkey // Scand. J. Work. Environ. Health. 2001. - Vol. 27, N 4. - P. 233-239.

95. Eliassen L.T., Berge G., Sveinbjornsson B., Svendsen J.S., Vorland L.H., Rekdal O. Evidence for a direct antitumor mechanism of action of bovine lactoferricin // Anticancer Res. 2002. - Vol. 22, N 5. - P. 2703-2210.

96. Fearon K., McMillan D., Preston T. Elevated circulating IL-6 in associated with an acute phase response but reduced fixea hepatic protein synthesis in patient with cancer // Ann. Of. Surgery. 1991. - Vol. 213, N 1. - P.26-32.

97. Feige J.J., Negoescu A., Keramidas M., Souchelnitskiy S., Chambaz E.M. Alpha 2-macroglobulin: a binding protein for transforming growth factor -beta and various cytokines // Horm. Res. 1996. - Vol.45. - P.227-232.

98. Fielding L.P., Fenoglio-Preiser C.M., Freedman L.S. The future of prognostic factors in outcome prediction for patients with cancer // Cancer. 1992. - N 70.-P 2367-2377.

99. Fielding L.P., Henson D.E. Multiple prognostic factors and outcome analysis in patients with cancer. Communication from the American Joint Committee on Cancer // Cancer. 1993. - N 71. - P. 2426-2429.

100. Frangez I., Gale N., Luzar B. The interpretation of leukoplakia in laryngeal pathology // Acta Otolaryngol. Suppl. 1997. - Vol. 527. - P. 142-144.

101. Ghosh P., Komschlines K., Cippitelli M., Longo D., Subleski J. Gradual loss of T-helper population in splen of mice during progressive tumor growth // J. Natl. Cane. Inst. 1995. - Vol. 87. - P. 1478 - 1483.

102. Golusinski W., Kaczmarek J.P., Kaczmarek J., Biczysko W., Kedzia D. The Lublanska classification of precancerous lesions of the larynx // Otolaryngol. Pol. -2001.-Vol. 55,N1.-P. 69-73.

103. Hanna E.Y.N., Papay F.A., Gupta M.K. Serum tumor markers of head and neck cancer: current status // Head Neck. 1990. - N. 12. - P. 50-59.

104. Haversen L.A., Baltzer L., Dolphin G., Hanson L.A., Mattsby-Baltzer I. Antiinflammatory activities of human lactoferrin in acute dextran sulphateinduced colitis in mice // Scand. J. Immunol. 2003. - Vol. 57, N 1. - P. 210.

105. Hayashida K., Kaneko T., Takeuchi T., Shimizu H., Ando K., Harada E. Oral administration of lactoferrin inhibits inflammation and nociception in rat adjuvant-induced arthritis // J. Vet. Med. Sci. 2004. - Vol. 66, N 2. - P. 149154.

106. Hermanek P., Hutter R.V.P., Sobin L.H. Prognostic grouping: the next step in•itumour classification // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1993. - P. 116, 513516.

107. Heumann D., Vischer T.L. Immunomodulation by alpha-2-macroglobulin and alpha-2-macroglobulin-proteinase complexes: the effect on the4human T—lymphocyte response I I Eur. J. Immunol. 1988. - Vol. 18. - P. 755-760.

108. Howard G.C., Roberts B.C., Epstein D.L. et al. Characterization of alpha-2-macroglobulin binding to human meshwork cell: presence of the alpha-2-macroglobulin signaling receptor. Arch. Biochim. Biophys. - 1996. - Vol. 333.-P. 19-26.

109. Hubbard WJ. Alpha-2-macroglobulin-enzyme complexes as suppressors of cellular activity // Cell. Immunol. 1978. - Vol. 39. - P. 388-394.

110. Iglesias M., Plarman G., Woodworth C. Interleukin-6 and IL-6-soluble receptor regulation proliferation of normal, human papilloma-virus-immortalized, and carcinoma-derinad cervical cell in vitro // Amer. J. Pathol. 1995. - Vol. 146, N 4. - P. 944-952.

111. Iho S., Golub S., Shau H. Interleukin-6 is a mediator of TNF-a-regulation of LAK-cell function // Scand. J. Immunol. 1993. - Vol. 38, N 2. - P. 137-141.

112. Ishikawa H., Kawano M.M. Biological significance of heterogeneity in human myeloma cells // Int. J. Hematol. 1998. - Vol. 68, N 4. - P. 369-370.

113. Ito R., Kitadai Y., Kyo E. IL-la acts as an autocrine growth stimulator for human gastric carcinoma cells // Cancer Rec. 1993. - N. 53. - P. 41024108.

114. James K. Interaction between cytokines and aIpha-2 macroglobulin // Immunol. Today.-1990. Vol. 11. - P. 163-166.

115. James K., Van der Haan J., Lens S., Farmer K. Preliminary studies on the interaction of TNF alpha and INF gamma with alpha-2-macroglobulin // Immunol. Lett. 1992/- Vol. 32. - P. 49-57.

116. James K., Petrie M., Milne I. Studies on the binding of IL-2 by human serumxL

117. ALPHA2 macroglobulin // Eur. Fed. Immunol. Soc. 10 Meet. - Edinburgh, 1990.-P.124.

118. Kuropkat C., Dunne A.A., Plehn S., Ossendorf M., Herz U., Renz H., Werner J.A. Macrophage colony-stimulating factor as a tumor marker for squamouscell carcinoma of the head and neck // Tumour. Biol. 2003. - Vol. 24, N 5. i 31. P. 236-240.

119. Lahn M., Kunsmann R., Kohler G., Ikle D.N., Hentrich I., Jesuiter H., Kulmburg P., Veelken H., Mackensen A., Rosenthal F., Lindemann A.

120. Comparison of cytogenetic, cytokine secretion and oncogene expression injprimary cultures of renal carcinoma cells // Oncology. 1997. — Vol. 54, N 5. -P. 429-437.

121. Leon X., Quer M., Orus C., Lopez-Pousa A., Pericay C., Vega M. How muchtdoes it cost to preserve a larynx? An economic study // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2000. - Vol. 257, N 2. - P. 72-76.

122. Lissoni P., Merlini D., Pirato D., Meregalli S. Interleukin-4 blood concentrations in early and metastatic human solid neoplasms // Int. J. Biol. Markers. 1997. - Vol. 12, N 2. - P. 75-78.

123. Liu L.H., Gladwell W., Teng C.T. Detection of exon polymorphisms in the human lactoferrin gene // Biochem. Cell. Biol. 2002. - Vol. 80, N 1. - P. 17-22.

124. Lu C., Vickers M., Kerbel R. Interleukin 6 : a fibroblast-derived growthinhibitor of human melanoma cell from early but not advanced stage of tumor progression //Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 9215-9219.

125. Luo I.S., Kammerer R., Schultze H., Von Kleist S. Modulations of the effector function and cytokine production of human lymphocytes by secreted factors derived from colorectal carcinoma cells // Int. J. Cancer. 1997. - N 72.-P. 142-148.

126. Lydiatt D.D. Medical malpractice and cancer of the larynx // Laryngoscope . 2002. - Vol.112, N 3. - P. 445-448.

127. Maeda H., Akaike T., Wu J., Noguchi Y., Sakata Y. Bradykinin and nitric oxide in infectious disease and cancer // Immunopharmacology. 1996. -Vol. 33. -P.222-230. '

128. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans G.P. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion // Int. J. Immunochem. 1965. -Vol. 2.-P. 235-241. J

129. Mather J.P. Follistatins and alpha 2-macroglobulin are soluble binding proteins for inhibin and activin // Horm.Res. 1996. - Vol. 45. - P.207-210.4

130. Meliconi R., Parracino O., Facchini A., Gallo R., Pannuti F., Tremolada F., Miglio F., Gasbarrini G. Acute phase proteins (APP) in primary liver cell cancer (PLCC) // "Protides Biol. Fluids. Proc. 34th Colloq., 1986. Oxford -1986.-P. 593-600.4

131. Mignotti P., Rifkin D.B. Biology and biochemistry of proteinases in tumor invasion I I Physiol. Rev. 1993. - Vol. 73. - P. 161-195.

132. Mignotti P., Robbins E., Rifkin D.B. Tumor invasion through the human amniotic membrane: Requirement for a proteinase cascade // Cell 1986— Vol.47. - P. 487-498.

133. Mineta H., Miura K., Ogino T., Takebayashi S., Misawa K., Ueda Y. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression correlates with p53 and ki-67 expressions in tongue squamous cell carcinoma // Anticancer Res. -2002. Vol. 22, N 2B. - P. 1039-1044.

134. Misra U.K., Pizzo S.V. Ligation of alpha-2-macroglobulin signaling receptor of macrophages induced synthesis of platelet activating factor. J. Cell. Biochem. - 1996. - Vol. 61. - P. 39-47.

135. Mohanraj B., Olson M., Moradi M. Human ovarial epithelial cancer cells cultured in vitroo express both IL-la and b gene // Cancer. Res. 1992. - N 52.-P. 2248-2252.

136. Mori S., Murakami-Mori K, Bonavida B. Dexamethasone enhances expression of membrane and soluble interleukin-6 receptors by prostate carcinoma call lines // Anticancer Rec. 1998. - Vol. 18, N 6a. - 4403-4408.

137. Mule J., Cusdted M., Travis W., Rosenberg A. Cellular mechanisms of the antitumor activity of recombinants IL-6 in mice // J. Immunol. 1992. - Vol. 148.-P. 2622-2629.

138. Mylonakis N., Papagrigoriou D., Koutsiouba-Kazakou P., Kosmidis P.

139. Carcinoembryonic antigen (CEA), a fetoprotein, CA 19.9 and CA 125 in•iadvanced colorectal cancer (ACC) I I Int. J of Biol. Markers. 1993. - Vol. 8. -P. 88-93.

140. Norrby K., Mattsby-Baltzer I., Innocenti M., Tuneberg S. Orally administered bovine lactoferrin systemically inhibits VEGF(165)-mediated angiogenesis in the rat // Int. J. Cancer. 2001. - Vol. 91, N 2. - P. 236-240.

141. Oka M., Lizuka N., Yamamoto K., Abe T., Hazama S. The influence of IL-6 on the growth of human esophageal cancer cell lines // J. Inter. Cytokine Res. 1996. - Vol. 16. -P. 1001-1006.

142. Okumura N., Nakahata T. Inteiieukin-6 supports human megakaryocyte proliferation and differentiation in vitro // Blood. 1991. - Vol.78. - P.1969-1974.f

143. Osaka S., Fujimoto Y., Yamazaki H., Sizuki K., Sawada S., Hayasi N. IL-1 alpha producing synovial sarcoma with prolonged fever : a case report // Jap.

144. J. Clin. Oncol. 1998. -N. 28. - P. 436-440.•i

145. Ossowski L., Reich E. Antibodies to plasminogen activator inhibit human tumor metastasis // Cell. 1983. - Vol.35. - P. 611.

146. Pascutto C., Wakefield J.C., Best N.G., Richardson S., Bemardinelli L., Staines A., Elliott P. Statistical issues in the analysis of disease mapping data //Stat. Med. 2000. - Vol. 19, N 17-18.-P. 2493-2519.

147. Peng J., Raverdy N., Ganry O., de La Roche-Saint-Andre G., Dubreuil A., Lorriaux A. Descriptive epidemiology of upper aerodigestive tract cancers in the department of Somme // Bull. Cancer. 2000. - Vol. 87, N 2. - P. 201206.

148. Petersen C.M. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein. Serum Levels, alpha 2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function in relation to immunology // Dan. Med. Bull. 1993. - Vol. 40. - P. 409-446.

149. Petersen C.M. Alpha-2-macroglobulin and pregnancy zone protein. Serum level, alpha-2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function in relation to immunology// Dan. Med. Bull. 1993. - Vol. 40. - P. 409-446.

150. Piancatelli D., Romano P., Aduro D., Casciani I. Local expression of cytokines in human colorectal carcinoma : evidence of specific interleukin-6 expression // J. Immunother. 1999. - Vol. 22, N 1.- P. 25-32.

151. Prehn R. Stimulatory effects of immune reactions upon the growth of untransplanted tumors // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - P. 908-914.a

152. Quinn K.A., Grimsley P.G., Dai Y.P. Soluble low density lipoprotein receptor-released protein (LRP) circulated in human plasma. J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 23946-23951.

153. Raitiola H., Pukandep J., Laippala P. Glottic and supraglottic laryngeal carcinoma: differences in epidemiology, clinical characteristics and prognosis // Acta. Otolaryngol. 1999. - Vol. 119, N 7. - 847-851.

154. Reulbach T.R., Belafsky P.C., Blalock P.D., Koufman J.A., Postma G.N. Occult laryngeal pathology in a community-based cohort // Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 2001. - Vol. 124, N 4. - P. 448-450.

155. Rohn W., Tang L.P., Dong Y., Benveniste E.N. 11-1 beta inhibits INF-gamma-induced class II MHC expression by suppressing trancription of the class II transactiovator gene // J. Immunol. 1999. - Vol. 162, N 2. - P. 886896.

156. Romagnani S. Human TH1-TH2 subsets: «Eppur si muove»! // Eur. Cyt. Network. 1994. - Vol. 5, N 1 - P. 7-12.-4

157. Rzewnicki I., Luczaj J., Olszewska E. Delayed treatment of laryngeal and hypopharynx cancer in the North-Eastern part of Poland in years 1986-1999 // Otolaryngol. Pol. 2002. - Vol. 56, N 2. - P. 169-171.

158. Rzewnicki I., Luczaj J., Olszewska E., Lachowicz M. Epidemiologic analysis of patients with laryngeal and hypopharyngeal cancer treated in the Department of Otolaryngology in Bialystok from 1986-1999 // Otolaryngol. Pol.-2002.-Vol. 56, N 1. P. 19-21.

159. Sanderson R.J., Ironside J. A. D. Squamous cell carcinomas of the head and neck // BMJ. 2002. - Vol. 325. - P. 822-827.

160. Sasaki A., Tamura M,, Hasegawa M., Ishiuchi S., hirato J., Nakazato Y. Expression of interleukin-1 beta mRNA and protein in human gliomas assessed by RT-PCR and immunohistochemistry // J. Neuropathol. Exp. Neurol 1998.-N. 57.-P. 653-663.

161. Sather H.N. The use ofprognostic factors in clinical trials // Cancer. 1986. -N. 58.-P. 461-467.

162. Schneider H., Huse K., Birkenmeier G. Gene transfer mediated by alpha-2— macroglobulin. Nucleic Acids Res. - 1996. - Vol. 24. - P. 3873-3874.4

163. Scola B., Fernandez-Vega M., Martinez T., Fernandez-Vega S., Ramirez C. Management of cancer of the supraglottis // Otolaryngol. Head Neck Surg. -2001.-Vol. 124, N2.-P. 195-198.

164. Sen U., Sankaranarayanan R., Mandal S., Ramanakumar A.V., Parkin D.M., Siddiqi M. Cancer patterns in eastern India: the first report of the Kolkata cancer registry // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 100, N 1. - P. 86-91.

165. Settimi L., Comba P., Bosia S., Ciapini C., Desideri E., Fedi A., Perazzo P.L., Axelson O. Cancer risk among male farmers: a multi-site case-control study // Int. J. Occup. Med. Environ. Health. 2001. - Vol. 14, N 4. - P.339-347.

166. Shang Z.J., Li J.R., Li^Z.B. Circulating levels of vascular endothelial growth factor in patients with oral squamous cell carcinoma // Int. J. Oral. Maxillofac. Surg. 2002. - Vol. 31, N 5. - P. 495-498.

167. Shapiro J.A., Jacobs E.J., Thun M.J. Cigar smoking in men and risk of deathfrom tobacco-related cancers // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol. 92, N 4. J1. P. 333-337.

168. Simon R. Importance of prognostic factors in cancer clinical trials // Cancer Treat. Rep. 1984. -N. 68. - P. 185-192.

169. Smith R.A., Cokkinides V., von Eschenbach A.C., Levin B., Cohen C., Runowicz C.D., Sener S., Saslow P., Eyre H.J. American cancer society gudelines for the early detection of cancer // CA Cancer J. Clin. 2002. - Vol. 52,N1.-P. 8-22.

170. Sobin L.H., Wittekind C. UICC: TNM classification of malignant tumours -5-th. ed. New York : John Wiley, 1997. - 450 p.

171. Soker S., Svahn C.M., Neufeld G. Vascular endothelial growth-factor is inactivated by binding to alpha-2-macroglobulin and the binding is inhibited by heparin // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 7685-7691.

172. Stouffer G.A., Lamarre J., Gonias S.L., Owens G.K. Activated alpha-2-macroglobulin and transforming growth-factor-beta-1 induce asynergistic smouth-muscle cell proliferative response // J. Biol. Chem. — 1993.-Vol. 268.-P. 18340-18344.

173. Sturgeon C. Practice guidelines for tumor marker use in the clinic // Clinical Chemistry. 2002. - Vol. 48, N 8. - P. 1151 -1159.

174. Svanberg C., Cahling C., Korner A., Lundholm K. IL-6, IL-12 and INF-y in regulation of tumor growth and development of cancer cachexia in a tumor model with systemic inflammation // Eur. Cytokine Netw. 1998. - Vol. 9, N 3.-P. 63.

175. Szewczyk A.J. Correlation of clinical and histological pictures of precancerous conditions and early-stage glottic carcinoma // Otolaryngol. Pol. . 1992. - Vol. 46, N 5. - P. 448-456.

176. Tabah R.J., Razack M.S., Sako K. Early oral and oropharyngeal cancer in nontobacco users // J. of Surg. Oncol. 1988. - Vol. 33. - P. 22-25.4

177. Tartour E., Pannetier C., Mathiot C., Sautes C. Prognostic value of cytokine and Fcg-receptor assays in oncology // Immunol. Lett. — 1995. Vol. 44. - P. 145-148.

178. Teppo H., Koivunen P., Sipila S., Jokinen K., Hyrynkangas K., Laara E., Pukkala E., Sovio U., Alho O.P. Decreasing incidence and improved survival of laryngeal cancer in Finland // Acta. Oncol. 2001. - Vol. 40, N 7. - P. 791-795.4

179. Thiounn N., Pages S., Flam T., Tartour E., Mosseri V. IL-6 is a survival prognostic factor in renal cell carcinoma. // Immunol. Lett. 1997. - Vol. 58. -P.121-124.

180. Tigh H., Trehu E., Atkins M., Dinarello C.,Mier J Interleukin-6 , N IL-6) as4anti-inflammatory cytokine : induction of circulating IL-1 receptor antagonost and soluble tumor necrosis factor receptor p55 // Blood. 1994. - Vol. 83. -P. 113.

181. Tisi E., Lissoni P., Angeli M., Arrigoni C. Postoperative increase in soluble41.-2R serum levels as predictor for early reccurence in non-small cell lung carcinoma // Cancer. 1992. - Vol. 69, N 10. - P. 2458-2462.

182. Travis J., Salvesen G.S. Human plasma proteinase inhibitors// Ann. Rev. Biochem. 1983. - Vol. 52. - P. 655-709.

183. Trinchieri G., Perussia B. Human natural killer cells: biologic and pathologic aspects // Lab. invest. 1984. - Vol. 50., N 5. - P. 489-513.

184. Tsuda H, Sekine K. Milk Components as Cancer Chemopreventive Agents // Asian. Pac. J. Cancer. Prev. 2000. - Vol. 1, N 4. - P. 277-282.

185. Tsuda H., Sekine K., Fujita K.5 Ligo M. Cancer prevention by bovine lactoferrin and underlying mechanisms—a review of experimental and clinical studies // Biochem. Cell. Biol. 2002. - Vol. 80, N 1. - 131-136.

186. Tsuda H., Sekine K., Takasuka N., Toriyama-Baba H., Iigo M. Prevention of colon carcinogenesis and carcinoma metastasis by orally administered bovine lactoferrin in animals // Biofactors. 2000. - Vol. 12, N 1-4. - P. 83-88.

187. Velde A., Elly V., Kemonade W., Figdor K. Differential cytostatic activity of monocyte-derived cytokines against human melanoma cells // Int. J. Cancer. -1992.-N. 50.-P. 746-751.

188. Veltman J.A., Bot F.J., Huynen F.C., Ramaekers F.C., Manni J.J., Hopman A.H. Chromosome instability as an indicator of malignant progression in laryngeal mucosa//J. Clin. Oncol. 2000.-Vol. 18, N8.-P. 1644-1651.

189. Voronov E., Yulevich A., Dvorkin T., Fima E. Reduced tumogenicity of interleukin-la transfected cell // Eur. Cytokine Network. 1998. - Vol. 9, N 3.-P.408.

190. Wang W.P., Iigo M., Sato J., Sekine K., Adachi I., Tsuda H. Activation of intestinal mucosal immunity in tumor-bearing mice by lactoferrin // Jpn. J. Cancer. Res.-2000.-Vol. 91, N 10.-P. 1022-1027.

191. Weidmann E., Sacchi M., Plaisance S., Heo D. Receptor for IL-2 on human squamous cell carcinoma cell lines and tumor in situ // Cancer Res. 1992. -N. 52.-P. 5963-5971.

192. Willis R.A. Epithelial tumor of the urinary passages // R.A.Willis. Pathology4of Tumors. London, 1967. - Ch. 28. - P. 471-485.

193. Wolf B.B., Vasudevan J., Gonias S.L. Reaction of nerve growth factor-gamma and 7S nerve growth-factor complex with human and murine alpha-2-macroglobulin//Biochemistry. 1993. - Vol. 32. - P. 1875-1882.4

194. Wolf J.S., Li D., Taylor R.J., O'Malley B.W. Jr. Lactoferrin inhibits growth of malignant tumors of the head and neck // ORL. J. Otorhinolaryngol. Relat. Spec. 2003. - Vol. 65, N 5. - P. 245-249.

195. Woods K.V., El-Nagga'r A., Clayaman G.L., Grimm E.A. Variable expression of cytokines in human head and neck squamous cell lines and consistent expression in surgical specimens // Cancer. Res. 1998. - N. 58. - P. 31323141.

196. Yang C.P., Gallagher li.P., Weiss N.S. et al. Differences in incedence rates of cancer of the respiratory tract by anatomic subsites and histologic type: an etiologic implication // J. Nat. Cancer Inst. 1989. - Vol. 81, N 23. - P. 1831.

197. Yang N., Stensen W., Svendsen J.S., Rekdal O. Enhanced antitumor activity and selectivity of lactoferrin-derived peptides // J. Pept. Res. 2002. - Vol. 60, N4.-P. 187-197.

198. Yarovinsky T.O., Gorlina N.K., Zorin N.A., Kozlov I.G., Cheredeev A.N.,

199. Zorina R.M. Immobilized a-2-macroglobulin-plasmin as factor of celljmicroenvironment // Immunol. Lett. 2000. - Vol. 73., N 2,3. - P. 253.

200. Zerler B. The soluble interleukin-2 receptor as a marker for human neoplasma and immune status // Cancer Cell. 1991. - Vol. 3, N 12. - P. 471.

201. Zhang W.M., Wyndér E.L. Reevaluation of the confounding effect of cigarette smoking on the relationship between alcohol use and lung cancer risk, with larynx cancer used as a positive control // Prev. Med. 2001. - Vol. 32, N4.-P. 359-370.j,

202. Ziere G.J., Kruijt J.K., Bijsterbosch M.K., van Berkel TJ. Recognition oflactoferrin and aminopeptidase M modified lactoferrin by the liver: involvement of proteoglycans and the remnant receptor // Biochem. J. - 1996. -Vol. 313.-P. 289-295.

203. Zimecki M., Wlaszczyk A., Wojciechowski R., Dawiskiba J., Kruzel M. Lactoferrin regulates the immune responses in post-surgical patients // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 2001. - Vol. 49, N 4. - P. 325-233.

204. Zucker S.A. A criticarappraisal of the role of proteolytic enzymes in cancer invasion: Emphasis on tumor surface proteinases // Cancer Invest 1988-Vol. 6.-P.219-231.