Патоморфологическое обоснование новых подходов к коррекции лекарственного поражения печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Балашкина Анжелика Андреевна

• Балашкина Анжелика Андреевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Балашкина Анжелика Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 МЕХАНИЗМЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТКАНЕВЫХ И КЛЕТОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ И ПОДХОДАХ К ТЕРАПИИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

1.1 Морфологическая характеристика печени

1.1.1 Кровоснабжение печени

1.1.2 Клетки печени и их функции

1.2 Определение понятия лекарственного поражения печени.

Лекарственные средства, наиболее часто приводящие к его развитию

1.2.1 Клинико-лабораторные критерии лекарственного поражения печени

1.3 Внутрипеченочный метаболизм лекарственных средств

1.4 Молекулярная лекарственная токсикология печени

1.4.1 Роль ферроптоза в формировании лекарственного поражения печени

1.4.2 Молекулярные механизмы формирования холестатической формы лекарственного поражения печени. Релевантные доклинические модели

1.4.3 Роль кишечного микробиома в развитии лекарственного поражения

печени

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общее описание протокола и дизайна исследования. Основные этапы проведения исследования

2.2 Соответствие протокола исследования требованиям биомедицинской этики

2.3 Общая характеристика объекта исследования

2.3.1 Характеристика исследуемого соединения и препарата сравнения, лекарственных веществ, используемых для моделирования экспериментальной патологии

2.3.2 Культура клеток для проведения опытов in vitro

2.3.3 Лабораторные животные: вид, условия содержания, характеристика экспериментальных групп

2.4 Методы определения функций клеток печени в культуре под действием лекарственных препаратов

2.4.1 Метод определения клеточной токсичности в культуре клеток гепатомы человека НераЯО

2.4.2 Метод определения внутриклеточной активности супероксиддисму-тазы

2.4.3 Метод оценки внутриклеточной антирадикальной активности

2.4.4 Метод определения активности системы внутриклеточных цитохромов

2.5 Методы патологоанатомической характеристики лекарственного поражения лабораторных крыс и фармакологической оценки эффекта ЛБК-527

2.5.1 Методы моделирования лекарственного поражения печени у лабораторных крыс

2.5.2 Патоморфологические методы исследования печени лабораторных животных

2.5.3 Лабораторно-биохимические методы исследования

2.6 Количественные методы оценки полученных результатов

ГЛАВА 3 ВЛИЯНИЕ ЛБК-527 НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ И ФУНКЦИИ ГЕПАТОЦИТОВ ЧЕЛОВЕКА ПОД ДЕЙСТВИЕМ ТОКСИЧЕСКИХ ДОЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

3.1 Клеточная токсичность исследуемых лекарственных препаратов в культуре гепатомы HepaRG

3.2 Свободнорадикальные реакции в культуре клеток гепатомы НераЯО на фоне лекарственного повреждения и воздействия ЛБК-527

3.3 Активность цитохрома в культуре гепатомы человека под действием кетоконазола и ЛБК-527

ГЛАВА 4 ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ И ВЛИЯНИЕ НА НЕЕ СОЕДИНЕНИЯ ЛБК-527

4.1 Влияние ЛБК-527 на биохимические параметры печени, отражающие функции печени

4.2 Влияние ЛБК-527 на продукцию цитокинов в печени лабораторных крыс на фоне формирования кетоконазолового лекарственного поражения печени

4.3 Влияние ЛБК-527 на антиоксидантный потенциал печени лабораторных крыс на фоне формирования кетоконазолового лекарственного

поражения печени

ГЛАВА 5 ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ И ОБОСНОВАНИЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛБК-527

5.1 Гистологическая характеристика печени лабораторных крыс на фоне лекарственного поражения печени и влияние на морфологию органа ЛБК-527

5.2 Иммуногистохимическая характеристика печени крыс с лекарственным поражением печени на фоне воздействия ЛБК-527

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6.1 Итоги выполнения диссертационного исследования

6.2 Дальнейшие перспективы развития темы исследования

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Лекарственное поражение печени (ЛПП) остается ведущей причиной развития печеночной недостаточности и трансплантации печени во всем мире, в том числе и в России, что обусловливает высокую социально -экономическую нагрузку на общество [1]. Большинство лекарственных препаратов, применяющихся в настоящее время, обладают так называемым печеночным метаболизмом, то есть более 60% действующего вещества выводятся из организма при участии печени [2].

В процессе печеночного метаболизма молекула действующего вещества лекарственного средства (ЛС) подвергается превращению по пути, как правило, повышения гидрофильности, что снижает афинность и проникновение лекарств в ткани печени и способствует их выведению. Это достигается присоединением к исходным веществам гидроксильных, амино-и карбоксильных групп в результате реакций окисления, редукции и расщепления [3]. При этом, ключевой ферментативной системой, обеспечивающей указанные превращения, является система цитохрома Р450. Именно цитохромы изменяют структуру до 70% всех ЛС с печеночным метаболизмом [4]. В печени также могут осуществляться так называемые реакции II типа - конъюгации модифицированных или неизменных молекул ЛС с остатками серной, глюкуроновой кислот, глутатиона, метильными и ацетильными группами [4]. Конституциональные или приобретенные нарушения описанных механизмов лекарственного метаболизма являются наиболее частой причиной формирования лекарственного повреждения печени.

Другой, не менее частой, причиной развития ЛПП являются последствия взаимодействия лекарственных веществ, в которое вовлекаются процессы внутрипеченочного превращения. При этом поражение печени, как правило, возникает при совместном применении ЛС, метаболизирующихся

при участии системы цитохромов, или воздействующих на активность этой системы - конкурентных ингибиторов, необратимых ингибиторов (CYP3A4 и эритромицин) или неспецифических ингибиторов (СУР3А4 и проивогрибковые азолы, CYP2D6 и циметидин) [5].

ЛПП в настоящее время, в зависимости от механизма возникновения, подразделяется на два вида - истинный тип (зависящий от вводимой дозы и прогнозируемый тип лекарственного поражения) и идиосинкразический (не зависящий от дозы и непрогнозируемый вариант заболевания) [5, 6]. Патогенетическими механизмами повреждения гепатоцитов при обоих вариантах развития патологического процесса служат формирование ковалентных связей промежуточных продуктов метаболизма с белками гепатоцитов, формирование стресса митохондрий и эндоплазматического ретикулума с последующим повреждением субклеточных структур, гибелью клеток и активацией воспалительной реакции [5-7]. При этом специфических, основанных на патогенетических механизмах развития ЛПП, методов лечения патологического состояния не предложено, что делает настоящую работу, безусловно, актуальной.

Степень разработанности темы исследования

Лекарственное поражение печени в последние годы представляет большой интерес для клиницистов. Это касается не только изучения причинно-следственных связей между приемом лекарственных препаратов и появлением клинических проявлений заболевания, но и совершенствованием регистрации случаев ЛПП в мире. Большой прогресс достигнут в области разработки адекватных лабораторных моделей ЛПП как с использованием культур гепатоцитов человека, так и на лабораторных животных [8, 9].

В Мордовском государственном университете им. Н.П. Огарёва в течение ряда лет изучаются отдельные вопросы патоморфологии печени при различных патологических состояниях, в том числе на фоне ее алкогольного,

токсического повреждения, а также экспериментального холестаза. Так, М.С. Хальзовой и соавт. были установлены иммуногистохимические критерии алкогольного повреждения печени, охарактеризованы особенности регенераторно-пролиферативного потенциала клеток органа у лабораторных животных при хронической алкогольной интоксикации. Ею также обосновано протекторное действие нового отечественного соединения -производного 2-аминоэтансульфоной кислоты и фармацевтической композиции альфа-липоевой кислоты и деанола ацеглумата при формировании алкогольного гепатита в эксперименте [10-16,19].

Заслуживают упоминания и результаты работы М.А. Морозова с соавт., которым не только удалось разработать и валидировать новую релевантную модель холестатического повреждения печени крыс, но и показать возможности фармакологической гепатопротекции в периоперационном периоде, улучшающие исходы хирургического вмешательства по устранению холестаза [17,18-20].

Все вышесказанное было взято нами на вооружение при работе над выработкой научной концепции представленного диссертационного исследования: обосновать гепатопротекторное действие магния бис -2-аминоэтансульфоната при поражении печени, вызванном лекарственными препаратами, установить патоморфологические особенности поражения печени лекарственного генеза, валидировать модифицированную экспериментальную методику воспроизведения кетоконазолового ЛПП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологическое обоснование новых подходов к коррекции лекарственного поражения печени»

Цель работы

На основании комплексного изучения лабораторно-биохимических, молекулярных, клеточных и патоморфологических характеристик поражения печени, вызванного ацетаминофеном, тетрациклином и кетоконазолом, определить гепатопротекторный потенциал оригинального отечественного

вещества магния бис-2-аминоэтансульфоната (соединение ЛБК-527) в эксперименте.

Задачи исследования

1. Изучить выживаемость клеток гепатомы человека HepaRG при совместной инкубации магния бис-2-аминоэтансульфоната (соединения ЛБК-527) и токсических концентраций ацетаминофена, тетрациклина и кетоконазола.

2. Определить влияние магния бис-2-аминоэтансульфоната в концентрации 100 мкМ на продукцию реактивных форм кислорода (пероксида водорода и супероксид-аниона), активность супероксиддисмутазы, а также функцию цитохрома CYP3A4 в культуре клеток гепатомы человека HepaRG при моделировании лекарственного поражения печени in vitro.

3. Изучить влияние курсового внутрибрюшинного введения магния бис-2-аминоэтансульфоната (соединения ЛБК-527) в дозе 100 мг/кг в сутки на лабораторную динамику цитолитического, холестатического синдромов, пигментную и белоксинтетическую функции печени лабораторных крыс на фоне моделирования экспериментального ацетаминофенового, тетрациклинового и кетоконазолового гепатита.

4. Оценить баланс про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-10), про- и антиоксидантных систем в ткани печени лабораторных крыс с кетоконазоловым лекарственным повреждением печени на фоне курсового внутрибрюшинного введения магния бис-2-аминоэтансульфоната (соединения ЛБК-527) в дозе 100 мг/кг в сутки.

5. Изучить патоморфологические особенности ацетаминофенового, тетрациклинового и кетоконазолового поражения печени в эксперименте, а также установить особенности микроструктуры органа при курсовом внутрибрюшинном введении магния бис-2-аминоэтансульфоната (соединения ЛБК-527) в дозе 100 мг/кг в сутки.

6. На основе иммуногистохимического метода окрашивания определить особенности регенерации, пролиферации, программируемой гибели клеток печени, а также состояние межклеточных контактов при лекарственном поражении печени и под действием магния бис-2-аминоэтансульфоната (соединения ЛБК-527).

Научная новизна

В диссертационном исследовании обосновано гепатопротекторное действие магния бис-2-аминоэтансульфоната при поражении печени, вызванном лекарственными препаратами, установлены

патоморфологические особенности поражения печени лекарственного генеза, предложена модифицированная экспериментальная методика воспроизведения кетоконазолового лекарственного поражения печени.

Впервые показано, что оригинальное отечественное соединение магния бис-2-аминоэтансульфонат (соединение ЛБК-527) при инкубировании в концентрации 100 мкМ продемонстрировало надежный гепатопротекторный эффект в отношении клеточной культуры гепатомы человека, находящейся под воздействием токсических концентраций лекарственных препаратов -ацетаминофена, тетрациклина и кетоконазола. Этот эффект проявился в повышении выживаемости клеток, подавлении чрезмерной продукции реактивных форм кислорода, сопровождающимся восстановлением активности фермента - антиоксиданта супероксиддисмутазы.

Установлено, что соединение ЛБК-527 не влияет на ферментативную активность системы цитохрома Р450 (на примере CYP 3А4), поскольку не восстанавливает функциональную метаболическую активность гепатоцитов, подавленную внесением в культуральную среду терапевтических концентраций ингибитора - противогрибкового препарата из группы азолов - кетоконазола.

Впервые показано, что курсовое, на протяжении 14 суток, внутрибрюшинное введение лабораторным крысам магния бис -2-аминоэтансульфоната в дозе 100 мг/кг/сут сопровождалось формированием положительной лабораторной динамики лекарственного поражения печени, в большей степени - ацетаминофенового и кетоконазолового происхождения. При этом, исследуемое соединение не уступало препарату сравнения S-аденозил-Ь-метионина 1,4-бутандисульфоната в дозе 60 мг/кг/сут по влиянию на маркеры цитолиза, активность щелочной фосфатазы, белоксинтетическую функцию печени.

В работе показано, что внутрижелудочное введение кетоконазола в дозе 1000 мг/кг сопровождается дисбалансом цитокинового статуса воспалительно-подобного характера: наблюдается рост ФНО-альфа и депрессия ИЛ-10 на 7 сутки после индукции повреждения печени. Пропорционально изменяются и свободнорадикальные реакции. Курсовое введение лабораторным животным внутрибрюшинно магния бис-2-аминоэтансульфоната (соединение ЛБК-527) в дозе 100 мг/кг/сут приводит не только к предотвращению чрезмерного роста провоспалительного цитокина и продукции реактивных форм кислорода, но, напротив, способно индуцировать гиперпродукцию противовоспалительного ИЛ-10 на фоне повышения антиоксидантного резерва тканей.

При патоморфологической валидации патологического процесса, наряду с характерными для всех видов лекарственного поражения печени воспалительно-дистрофическими процессами, впервые установлены отличительные признаки кетоконазолового гепатита при внутрижелудочном моделировании патологии в виде подавления регенераторно-пролиферативного потенциала паренхимы органа и нарушения микроструктурной организации межклеточных контактов и клеточной кооперации парадуктальных областей.

Вещество ЛБК-527 продемонстрировало выраженную активность по стимуляции регенерации и ускорению восстановления целостности поврежденного органа.

Научно-практическая значимость работы

Оптимизирована модель азолового лекарственного поражения печени путем внутрижелудочного введения кетоконазола в дозе 1000 мг/кг в сутки в течение 3 суток лабораторным крысам. Экспериментальная модель может быть использована при доклинических исследованиях потенциальных гепатопротекторных лекарственных средств, механизмов патогенеза поражения, а также идентификации ключевых патоморфологических проявлений патологии для разработки эффективных подходов к ее коррекции.

Установлены потенциальные дифференциально -диагностические признаки при определении этиологического фактора поражения печени в случае проведение пункционной биопсии органа с последующим патоморфологическим исследованием биоптата. В качестве таковых могут быть использованы индекс пролиферации и плотность межклеточных контактов гепатоцитов.

Методология и методы исследования

Диссертация представляет собой неклиническое экспериментальное исследование с использованием в качестве объекта - лабораторных грызунов - беспородных крыс, печень животных и субстанцию оригинального отечественного фармакологического соединения ЛБК-527, готовую инъекционную лекарственную форму препарата сравнения - S-аденозил^-метионина 1,4-бутандисульфоната. Предмет исследования - определение патоморфологических критериев лекарственного поражения печени с обоснованием фармакологического потенциала соединения ЛБК-527 для его

коррекции - был выбран на основе подробного анализа отечественной и зарубежной научной литературы в области поражений печени лекарственной этиологии и фармакологии гепатопротекторов.

Для моделирования in vitro гепатотоксичности применяли коммерчески доступную клеточную линию HepaRG, представленную клетками гепатомы человека, в условиях in vitro приобретающую фенотип человеческих гепатоцитов. Ценность данной культуры для настоящего исследования обусловлена тем, что клетки экспрессируют основные ферменты биотрансформации лекарственных препаратов (в первую очередь, системы цитохрома Р450). В качестве индукторов лекарственной токсичности на данной модели использовали ацетаминофен, тетрациклин и кетоконазол. Изучили динамику клеточной гибели в зависимости от концентрации вводимого в культуру лекарственного препарата, а также протекторный эффект ЛБК-527. Также определяли активность свободнорадикальной липопероксидации (по активности фермента-антиоксиданта

супероксиддисмутазы (СОД) и концентрации сенглетного кислорода). Особое значение имело определение активности специфических изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4) под действием ингибитора кетоконазола и цитопротектора ЛБК-527, которую определяли косвенно по концентрации метаболитов в среде культивирования методом высокоэффективной газожидкостной хроматографии.

В работе воспроизводили три экспериментальные модели лекарственного гепатита - ацетаминофеновую, тетрациклиновую и кетаконазоловую - у половозрелых крыс обоего пола. При этом, если две первые модели являются рутинными, то третья выполнена по собственной оригинальной методике, заключающейся во внутрижелудочном введении азола. У животных оценивали лабораторную активность поражения (по уровню ферментов цитолиза, общего билирубина, щелочной фосфатазы, общего белка; по уровню свободнорадикальных реакций - методом индуцированной хемилюминесценции; по уровню про- и

противовоспалительных цитокинов), а также патоморфологию печени. В качестве патоморфологических характеристик применяли макроструктурное описание, микроморфологическую картину окрашенных гематоксилином и эозином срезов органа, а также данные о молекулярном внутриклеточном паттерне, оцениваемом с помощью иммуногистохимии (по экспрессии каспазы-3, К1-67). На этом же этапе применили иммуногистохимию (экспрессии E-cadherm) для оценки структуры клеточных контактов гепатоцитов в условиях экспериментальной патологии. В рамках экспериментального моделирования оценили фармакологический потенциал цитопротектора ЛБК-527.

Положения, выносимые на защиту

1. Магния бис-2-аминоэтансульфонат (соединение ЛБК-527) снижает повреждающее действие токсических концентраций тетрациклина, ацетаминофена и кетоконазола на клетки гепатомы человека вследствие ограничения продукции свободных радикалов, повышения активности супероксиддисмутазы; при этом соединение ЛБК-527 не влияет на активность системы цитохрома CYP3A4 при его ингибировании кетоконазолом.

2. Курсовое внутрибрюшинное введение соединения ЛБК-527 ускоряет редукцию лабораторных проявлений лекарственного поражения печени (цитолиз, холестаз, нарушение белоксинтетической и пигментной функций) у животных с лекарственным поражением печени, вызванного тетрациклином, ацетаминофеном и кетоконазолом. Гепатопротекторное действие ЛБК-527 на кетоконазоловой модели лекарственного поражения печени обусловлено подавлением свободнорадикальной активности, экспрессии ФНО-альфа и стимуляцией продукции ИЛ-10.

3. Внутрижелудочное введение высоких доз кетоконазола лабораторным грызунам вызывает структурно-функциональное поражение

печени, характеризующееся развитием гепатоцеллюлярного варианта лекарственного поражения печени, проявляющегося некрозом гепатоцитов, активацией программируемой гибели клеток паранекротических областей с нарушением кооперации между ними.

4. Патоморфологические проявления лекарственного поражения печени, вызванные токсическим повреждением гепатоцитов, не зависят от природы лекарственного препарата и включают деструктивно-воспалительные изменения органа с подавлением индекса пролиферации и деструкцией межклеточной кооперации преимущественно в парадуктальных областях печеночной дольки, в основе которой лежит снижение экспрессии Е-кадгерина. Соединение ЛБК-527 уменьшает или нивелирует глубину микроструктурных изменений ткани печени вследствие повышения регенераторно-пролиферативных процессов и ограничения воспалительных реакций за счет воздействия на универсальные патологические процессы гидроперекисной липопероксидации и продукции регуляторов воспаления.

Степень достоверности положений и выводов

Достоверность положений и выводов достигалась сочетанием следующих факторов: строгим следованием исследовательского протокола, формированием однородных экспериментальных групп, состоящих из достаточного числа лабораторных животных для получения репрезентативных результатов, и количества повторностей постановки опыта в культурах клеток; использованием валидированных методов исследования, сертифицированных материалов, реактивов; применением современных методов математико-статистической обработки полученных

экспериментальных результатов.

Личный вклад автора

Диссертант самостоятельно определил научную концепцию диссертации, сформулировал цель, задачи, выработал методологическую и методическую стратегии выполнения исследования. Автору принадлежит идея выбора в качестве лекарственного средства - индукторов лекарственного поражения печени - ацетаминофена, тетрациклина и кетоконазола для решения задач, поставленных в работе. Автором выполнены культуральные исследования, смоделировано лекарственное поражение на лабораторных животных, осуществлялся забор биологического материала, его лабораторное и патоморфологическое исследование, фиксация и анализ результатов. Автор принимал самое активно участие в написании публикаций по теме диссертации, апробации результатов на конференциях российского и международного уровней, а также самостоятельно подготовил рукописи диссертации и автореферата.

Апробация диссертации

Диссертационная работа апробировалась на совместном расширенном заседании кафедр нормальной и патологической анатомии с курсом судебной медицины имени профессора Н.М. Иванова, амбулаторно-поликлинической терапии, фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии Медицинского института ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарёва», протокол №7 от 11.03.2025 г.

Результаты выполненной диссертационной работы обсуждались и докладывались на VII Конференции молодых ученых с международным участием «Шаг в завтра» (Москва, 2016), VIII Конференции молодых ученых с международным участием «Горизонты медицинской науки» (Москва, 2017), Всероссийской научно практической конференции аспирантов, докторантов и молодых ученых «Современные проблемы науки и общества»

(Москва, 2018), XXV Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2023).

Внедрение результатов диссертации

Основные положения и выводы диссертации внедрены в учебную и научную работу кафедр фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии; нормальной и патологической анатомии с курсом судебной медицины имени профессора Н.М. Иванова Медицинского института федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарёва»; в патологоанатомическое и гистологическое отделения ГБУЗ «Областное бюро судебно-медицинской экспертизы» Министерства здравоохранения Пензенской области.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе: 5 -в научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования РФ (в том числе 2 статьи в научном издании, отнесенном к категории К 3), 1 патент.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 143 страницах текста. Таблично -иллюстративный материал включает 24 рисунка и 13 таблиц. Рукопись содержит: введение; пять глав - литературный обзор, глава, описывающая материалы и методы исследования, три главы с результатами проведенного исследования; заключение; выводы; практические рекомендации; список

сокращений и условных обозначений; список литературы, содержащий 210 источников, из которых 197 - иностранные.

ГЛАВА 1

МЕХАНИЗМЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТКАНЕВЫХ И КЛЕТОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ И ПОДХОДАХ К ТЕРАПИИ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

Риск поражения печени при использовании лекарственных средств обусловлен воздействием на орган как компонентов зарегистрированных препаратов [21-23], так и составными частыми лекарственных средств растительного происхождения - в том числе входящими в состав биологически активных добавок, средств традиционной народной медицины и др. [24, 25]. Помимо действующих или вспомогательных компонентов лекарственных препаратов сходное по механизму патологическое токсическое воздействие на печень могут оказывать такие химические элементы и вещества, как мышьяк, алюминий, хром, кадмий, бериллий, железо, медь, кобальт, никель, молибден, ртуть, титан, талий, платина, цинк, ванадий, тетрахлористый углерод, а также различные промышленные токсиканты - пестициды, инсектициды и гербициды, алкалоиды растений (в том числе 1,2-ненасыщенные пироллидиновые соединения), афлатоксины, загрязненная токсинами пища и питьевая вода, алкогольные напитки [28-38]. Клинический диагноз лекарственного или токсического поражения печени может быть установлен на основе тщательного сбора анамнестических данных, результатов пункционной биопсии печени, данных клинико -лабораторного обследования пациентов после исключения иных -нетоксических - причин повреждения органа.

В современной гепатологии выделяют идиосинкразическую (или непрогнозируемую) и истинную (прогнозируемую) формы лекарственного поражения печени (ЛПП) [39]. Сложность диагностики идиосинкразической формы ЛПП обусловлена полисиндромностью клинических проявлений, а также широким спектром лекарственных препаратов, прием которых

пациентами может повлечь развитие идиосинкразического поражения печени [22, 23, 40-44].

История оптимизации диагностических подходов к выявлению идиосинкразического ЛПП у пациентов с изменениями в клинико-лабораторных тестах, отражающих функциональное состояние печени, принимающих лекарственные средства, довольно богата событиями. Так, уже в 1993 году во Франции был презентован Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) - метод оценки причинно-следственной связи лекарственного поражения печени [45, 46]. Указанная шкала была обновлена в 2016 году [47].

Современные технологические достижения в отрасли позволили использовать алгоритмы искусственного интеллекта для анализа причинно-следственной связи ЛПП на основе шкалы RUCAM, что существенно упростило и ускорило принятие корректного диагностического решения для последующего проведения необходимых лечебных воздействий [43, 44]. Метод RUCAM, прошедший клиническую валидацию, позволил по состоянию на 2020 год проанализировать более 81 тыс. случаев ЛПП, представленных в виде отдельных случаев, серий кейсов или целых исследовательских когорт по всему миру [21]. Метод был с успехом применен для репортирования 996 случаев ЛПП у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом Sars-COV-2 в 2020 и 2021 гг [48]. В целом, наряду с международной базой LiverTox описываемый метод позволил с высокой долей доказательности находить причинно -следственную связь между приемом отдельных лекарственных средств и формирующимся ЛПП [49-56].

1.1 Морфологическая характеристика печени 1.1.1 Кровоснабжение печени

Печень взрослого человека весит в среднем от 1 до 2,5 кг и имеет ви -образную структуру. Орган окрашен с поверхности в багрово-коричневый цвет. Большая часть органа занимает правое подреберье и правую часть эпигастральной области, тогда как левая доля лежит в левом эпигастрии и доходит до левого подреберья. Такая топография печени обусловливает ее защиту со стороны ребер и грудины. Печень частично покрыта брюшиной [57]. Кровоснабжение органа имеет уникальную структуру, включающую глиссонову систему и венозную систему печени. Глиссонова кровеносная система печени состоит из печеночной вены и соответствующей ей печеночной артерии, которая кровоснабжает печень как орган богатой кислородом кровью от сердца. На кровоснабжение печени уходит около 14% объема циркулирующей крови. Минутный печеночный кровоток колеблется в диапазоне от 1500 до 2000 мл. Печень также получает кровь и от пищеварительных органов по системе воротной вены [58].

Приблизительно четверть сердечного выброса получает печень [59]. Сосудистая система органа может быть разделена условно на входящие и исходящие сосуды. При этом орган получает двойное кровоснабжение по системе печеночных артерий и системе воротной вены. Исходящая сосудистая система представлена печеночными венами. Около четверти объема артериальной - насыщенной кислородом крови - в единицу времени печень получает по печеночным артериям из брюшной аорты. Внутри органа артериальные магистрали разветвляются до уровня междольковых артерий [60].

Ключевым же кровеносным сосудом печени является воротная вена, на долю которой приходится до трех четвертей объема поступаемой к органу крови в единицу времени. Система воротной вены осуществляет транспорт

нутриентов от просветных органов желудочно-кишечного тракта для осуществления внутрипеченочных метаболических процессов [61].

Гемодинамика печени

Клеточный репертуар печени

Рисунок 1 - Схематическая структура печени по [19] в авторской редакции

Кровь портальной системы на уровне печеночных синусоидов смешивается с артериальной кровью из бассейна аа. НвраИсав. Поток крови в печеночных синусоидах приблизительно в два раза ниже, чем в капиллярных системах других органов и тканей, что обеспечивает полноценную детекцию молекул, в том числе обладающих свойствами иммуногенности, клетками печени и присутствующими в строме печени клетками иммунной системы [62]. При этом, следует отметить, что система воротной вены образуется при

слиянии селезеночной вены и верхней брыжеечной вены [63], имеет анастомозы с верхней и нижней полыми венами [64]. На рисунке 1 представлена схематическая структура печени по [19].

Среднединамическое давление в системе печеночной артерии превышает давление в воротной вене в 30-40 раз [65]. Особенности внутрипеченочного метаболизма таковы, что орган выделяет в системную циркуляцию лишь часть полученных их ЖКТ веществ, тогда как существенная их доля депонируется в органе [66].

Гепатоциты - паренхиматозные клетки печени - в зависимости от их топографического расположения обладают особенностями внутриклеточного метаболизма и сигнализации. Так, в частности, гепатоцитам, расположенным ближе к системе воротной вены присущи большая интенсивность глюконеогенеза и бета-окисления жирных кислот, что связывают с большим поступлением нутриентов их ЖКТ, а также микроорганизмов и их токсинов. В гепатоцитах, примыкающих к центральной вене, обнаруживается меньше энергетических субстратов, в то время как чрезвычайно высоко экспрессированы системы детоксикации, гликолиза и липогенеза [67].

1.1.2 Клетки печени и их функции

На долю гепатоцитов приходится до 70% всей функциональной нагрузки органа (Рисунок 1) [68]. Именно гепатоциты формируют естественный барьер между синусоидальным кровотоком и желчевыделительными коллекторами. В связи с этим для паренхиматозных клеток печени свойственна тканевая поляризация, при которой базальная поверхность клетки обращена в сторону эндотелиоцитов печеночных синусоид, а противоположная - апикальная - поверхность формирует многочисленные желчные канальцы с интерпозицией соседних клеток [69]. Другой отличительной чертой микроморфологии печени является образование микропространств между гепатоцитами (со стороны базальной

мембраны) и эдотелиальными клетками синусоидных капилляров -пространств Диссе [70]. Особенности функциональной нагрузки гепатоцитов обусловлены их пространственной гетерогенностью [67].

В естественных условиях регенерация гепатоцитов происходит довольно медленными темпами, однако, при воздействии повреждающих факторов регенераторно-пролиферативный потенциал паренхимы возрастает многократно [71].

В течение долгого времени считали, что гепатоцитам присущи стабильные фенотипические признаки [72], однако, в работах последних лет указывается на чрезвычайную фенотипическую пластичность паренхиматозных клеток органа. В частности, при холестатических процессах и гепатоцеллюлярной карциноме установлена трансформация гепатоцитов в клетки, подобные протоковому эпителию [73]. Большую роль в трансдифференцировке гепатоцитов играет идентифицированный недавно так называемый NOTCH - YAP1/TEAD - DNMT1 сигнальный путь [74].

Доминантным типом непаренхиматозных клеток печени являются эндотелиоциты синусоидальных капилляров (ЭСК) [75], на долю которых приходится до 50% всей популяции стромальных клеточных элементов органа. Эти клетки формируют капиллярную выстилку синусид в толще органа. ЭСК способны формировать окноподобные пористые структуры и, в отличие от эндотелия в других областях человеческого тела, не имеют непрерывной базальной мембраны. Именно эти структурные особенности обусловливают наличие сообщение между кровотоком и пространством Диссе, необходимое для регуляции потока липопротенов в гепатоциты и из них [76]. Помимо самой высокой проницаемости среди эндотелиоцитов млекопитающих ЭСК также обладают высокой активностью эндоцитоза -активного транспорта с образованием эндосом. Процесс регулируется первичным рецепторным комплексом, предствленным маннозным рецептором, рецептором захвата, и Fcy-фрагментом рецептора ИЛ-2бета, с помощью которого выделяются продукты обмена [77, 78].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Балашкина Анжелика Андреевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. R.J. Weaver, E.A. Blomme, A.E. Chadwick // Nat Rev Drug Discov. -2020. - Vol. 19(2). - P. 131-148.

2. Teschke, R. Idiosyncratic drug induced liver injury, cytochrome P450, metabolic risk factors and lipophilicity: highlights and controversies / R. Teschke, G. Danan // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22(7). - P. 3441.

3. Almazroo, O.A. Drug metabolism in the liver /O.A. Almazroo, M.K. Miah, R. Venkataramanan // Clin Liver Dis. - 2017. - Vol. 21(1). - P. 1-20.

4. Identification of valproic acid glucuronide hydrolase as a key enzyme for the interaction of valproic acid with carbapenem antibiotics / E. Suzuki, N. Yamamura, Y. Ogura et al. // Drug Metab Dispos. - 2010. - Vol. 38(9). - P. 15381544.

5. European Association for the Study of the Liver, Clinical Practice Guideline Panel, Panel members, EASL Governing Board representative EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury. J Hepatol. - 2019. - Vol. 70(6). - P. 1222-1261.

6. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study / A.M. Larson, J. Polson, R.J. Fontana et al. // Hepatology. - 2005. - Vol. 42(6). - P. 1364-1372.

7. Hoofnagle, J.H. Drug-induced liver injury - types and phenotypes / J.H. Hoofnagle, E.S. Bjornsson // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 381(3). - P. 264273.

8. Prediction of mortality and morbidity following paraquat poisoning based on trend of liver and kidney injury / F. Gheshlaghi, J. Haghirzavareh, A. Wong et al. // BMC Pharmacol Toxicol. - 2022. - Vol. 23(1). - P. 67.

9. McGill, M.R. Animal models of drug-induced liver injury / M.R. McGill, H. Jaeschke // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2019. - Vol. 1865(5). - P. 1031-1039.

10. Экспериментальное обоснование применения некоторых антиоксидантов для лечения токсического гепатита у беременных / В.А.Горшков, Е.В. Блинова, М.А. Морозов и др. // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». - 2016. - Т. 18, №1. - С. 324-326.

11. Блинова, Е.В. Гепатопротекторная активность аминоэтансульфоната магния у беременных крыс с экспериментальным парацетамоловым и этаноловым гепатитом / Е.В. Блинова, М.С. Хальзова, Д.С. Блинов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - Т. 134, № 10. - С. 50-53.

12. Морфологические аспекты применения некоторых цитопротекторов при острых гепатитах у беременных в эксперименте / Е.В. Блинова, М.Х.С. Яхья, Д.С. Блинов и др. // Морфология. - 2016. - Т. 149, №3 (Прил.) - С. 36-37.

13. Гепатопротекторная активность органического соединения магния у беременных крыс с экспериментальным гепатитом / Е.В. Блинова, М.А. Хальзова, Д.С. Блинов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81, № 4. -С. 18-21.

14. Применение соединения магния, обладающего гепатопротекторной активностью, для лечения алкогольного и лекарственного гепатита / Е.В. Блинова, М.С. Хальзова, Д.С. Блинов и др. // заявитель и патентообладатель - Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «МГУ им. Н.П. Огарёва» - 2017. - Бюл. №25. - C. 8.

15. Molecular and cellular mechanisms of acute cytotoxic liver damage as potential biological targets for magnesium-containing cell-protective drug / M.O. Dudina, I.R. Suslova, M.S. Khalzova et al. // Research Results in Pharmacology. -2018. - Vol. 4(3). - P. 9-15.

16. Новые подходы к лечению повреждения печени при экспериментальной обратимой механической желтухе / М.А. Морозов, Е.В. Блинова, В.И. Давыдкин и др. // Оперативная хирургия и

клиническая анатомия (Пироговский научный журнал). - 2022. - Т. 6, № 1. -С. 18-22.

17. Гепатопротекторная активность магния бис-ацетаминаэтансульфоната при кетатоконазоловом лекарственном поражении печени (экспериментальное исследование) / Блинов К.Д., Дерябина О.Н., Цветков С.В. и др. // Вестник «Биомедицина и социология». - 2024-Т.9, №4-С. 102-107.

18. Морозов, М.А. Фармакологическая гепатопротекция при хирургической коррекции механической желтухи в эксперименте. - Дисс. ... кан. мед. наук: 3.3.6., 3.1.9. / Морозов Михаил Александрович. - Саранск, 2024. - 144 с.

19. Хальзова, М.С. Морфофункциональная характеристика печени при действии веществ с цитопротекторной активностью ЛБК-527 И ЛХТ-8-16 на фоне острого алкогольного повреждения (экспериментальное исследование). - Дисс. ... кан. мед. наук: 3.3.6., 3.3.2. / Хальзова Мария Сергеевна. - Москва, 2019. - 142 с.

20. Interorgan communication with the liver: novel mechanisms and therapeutic targets / J. Zhao, X. Zhang, Y. Li, J. Yu, Z. Chen, Y. Niu, S. Ran, S. Wang, W. Ye, Z. Luo, X. Li, Y. Hao, J. Zong, C. Xia, J. Xia, J. Wu // . Front Immunol. 2023. - Vol. 14. - P. 1314123.

21. Teschke, R. Molecular Idiosyncratic Toxicology of Drugs in the Human Liver Compared with Animals: Basic Considerations / R. Teschke // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24(7). - P. 6663-6671.

22. Teschke, R. Worldwide use of RUCAM for causality assessment in 81,856 DILI and 14,029 HILI cases published 1993-mid 2020: A comprehensive analysis / R. Teschke, G. Danan // Medicines. - 2020. - Vol. 7. - P. 62.

23. Drug-induced liver injury: Highlights and controversies in the recent literature / J.W. Clinton, S. Kiparizoska, S. Aggarwal et al. // Drug. Saf. - 2021. -Vol. 44. - P. 1125-1149.

24. Selected highlights and controversies of drug-induced liver injury from the recent literature / J.J. Rosenberg, C. Higley, S. Shabazi et al. // World J. Gastroenterol. Hepatol. Endosc. Res. - 2020. - Vol. 1. - P. 1-16.

25. Causality imputation between herbal products and HILI: An algorithm evaluation in a systematic review / P.F. Soares, M.T.C.F. Fernandes, A.S. Souza et al. // Ann. Hepatol. - 2021. - Vol. 25. - P. 100539.

26. Epidemiology of drug- and herb-induced liver injury assessed for causality using the updated RUCAM in two hospitals from China / Y. Chen, C. Wang, H. Yang et al. // BioMed Res. Int. - 2021. -Vol. 21. - P. 314-321.

27. Teschke, R. Heavy metals, halogenated hydrocarbons, phthalates, glyphosate, cordycepin, alcohol, drugs, and herbs, assessed for liver injury and mechanistic steps. Special Issue: Hepatotoxicity: Molecular Mechanisms and Pathophysiology (Guest editor Rolf Teschke) Front / R. Teschke, T.D. Xuan // Biosci. Landmark. - 2022. - Vol. 27. - P. 314-319

28. Teschke, R. Aluminum, Arsenic, Beryllium, Cadmium, Chromium, Cobalt, Copper, Iron, Lead, Mercury, Molybdenum, Nickel, Platinum, Thallium, Titanium, Vanadium, and Zinc: Molecular aspects in experimental liver injury / R. Teschke // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23. - P. 12213.

29. Adverse effects of organophosphorus pesticides on the liver: A brief summary of four decades of research / S. Karami-Mohajeri, A. Ahmadipour, H.R. Rahimi et al. // Arh. Hig. Rada Toksikol. - 2017. - Vol. 68. - P. 261-275.

30. Lin, L.Y. The characteristics of liver injury induced by Amanita and clinical value of a-amanitin detection / L.Y. Lin, Y.L. Tong, Y.Q. Lu // Hepatobil. Pancreat. Dis. - 2022. - Vol. 21. - P. 257-266.

31. Contamination of aflatoxins induces severe hepatotoxicity through multiple mechanisms / Z. Hua, R. Liu, Y. Chen et al. // Front. Pharmacol. - 2021. - Vol. 11. - 605-612.

32. Pyrrolizidine alkaloid-induced hepatotoxicity associated with the formation of reactive metabolite-derived pyrrole-protein adducts / J. Ma, M. Li, N. Li et al. // Toxins. - 2021. - Vol. 13. - P. 723.

33. Toxifying 1,2-unsaturated pyrrolizidine alkaloids causing human hepatic sinusoidal obstruction syndrome / R. Teschke, N. Vongdala, N.W. Quan et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - P. 10419.

34. Patel, P.V. Alcohol-Related Liver Disease Including New Developments / P.W. Patel, S.L. Flamm // Clin. Liver Dis. - 2023. - Vol. 27. -P.157-172.

35. Alcohol Metabolizing Enzymes, Microsomal Ethanol Oxidizing System, Cytochrome P450 2E1, Catalase, and Aldehyde Dehydrogenase in Alcohol-Associated Liver Disease / Y. Jiang, T. Zhang, P. Kusumanchi et al. // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8. - P. 50.

36. Rehm, J. Global Burden of Alcohol Use Disorders and Alcohol Liver Disease / J. Rehm, K.D. Shield // Biomedicines. - 2019. - Vol. 7. - P. 99.

37. Teschke, R. Alcoholic liver disease: Current mechanistic aspects with focus on their clinical relevance / R. Teschke // Biomedicines. - 2019. - Vol. 7. -P. 68.

38. Alcoholic-Hepatitis, Links to Brain and Microbiome: Mechanisms, Clinical and Experimental Research / M.G. Neuman, H.K. Seitz, S.W. French et al. // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8. - P. 63.

39. Pathophysiological Aspects of Alcohol Metabolism in the Liver / J. Hyun, J. Han, C. Lee et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - P. 5717.

40. Teschke, R. Idiosyncratic drug induced liver injury, cytochrome P450, metabolic risk factors and lipophilicity: Highlights and controversies / R. Teschke, G. Danan // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - P. 3441.

41. Sarges, P. Drug-induced liver injury: Highlights from a review of the 2015 literature / P. Sarges, J.M. Steinberg, J.H. Lewis // Drug Saf. - 2016. - Vol. 39. - P. 561-575.

42. Shahbaz, O. Highlights of drug- and herb-induced liver injury in the literature from 2016: How best to translate new information into clinical practice / O. Shahbaz, S. Mahajan, J.H. Lewis // Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2017. -Vol. 13. - P. 935-951.

43. Drug-induced liver injury: Highlights of the recent literature / M. Real, M.S. Barnhill, C. Higley et al. // Drug Saf. - 2019. - Vol. 42. - P. 365-387.

44. Teschke, R. Editorial. DILI, HILI, RUCAM algorithm, and AI, the Artificial Intelligence: Provocative issues, progress, and proposals / R. Teschke // Arch. Gastroenterol. Res. - 2020. - Vol. 1. - P. 4-11.

45. Teschke, R. Idiosyncratic drug-induced liver injury (DILI) and herb-induced liver injury (HILI): Diagnostic algorithm based on the quantitative / R. Teschke, G. Danan // Roussel Uclaf. Causality. Assessment Method (RUCAM) Diagnostics. - 2021. - Vol. 11. - P. 458.

46. Danan, G. Causality assessment of adverse reactions to drugs—I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: Application to drug-induced liver injuries / G. Danan, C. Bénichou // J. Clin. Epidemiol. - 1993. - Vol. 46. - P. 1323-1330.

47. Bénichou, C. Causality assessment of adverse reactions of drugs—II. An original model for validation of drug causality assessment methods: Case reports with positive rechallenge / C. Bénichou, G. Danan, A. Flahault // J. Clin. Epidemiol. - 1993. - Vol. 46. - P. 1331-1336.

48. Danan, G. RUCAM in drug and herb induced liver injury: The update / G. Danan, R. Teschke // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17. - P. 14.

49. Teschke, R. Liver injury in COVID-19 patients with drugs as causatives: A systematic review of 996 DILI cases published 2020/2021 based on RUCAM as causality assessment method / R. Teschke, Z. Méndez-Sánchez, A. Eickhoff // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23. - P. 4828.

50. Drug-induced Liver Injury (DILI) Study Group, Chinese Society of Hepatology (CSH), Chinese Medical Association (CMA). CSH guidelines for the diagnosis and treatment of drug-induced liver injury / Y.C. Yu, Y.M. Mao, C.W. Chen et al. // Hepatol. Int. - 2017. - Vol. 11. - P. 221-241.

51. Drug-induced liver injury: Asia Pacific Association of Study of Liver consensus guidelines / H. Devarbhavi, G. Aithal, S. Treeprasertsuk et al. // Hepatol. Int. - 2021. - Vol. 15. - P. 258-282.

52. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury / G.P. Aithal, P.B. Watkins, R.J. Andrade et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -2011. - Vol. 89. - P. 806-815.

53. Teschke, R. Editorial. DILI cases in registries and databases: An analysis of quality / R. Teschke, G. Danan // Int. J. Gastroenterol. Hepatol. Dis. -2021. - Vol. 1. -106-110.

54. Teschke, R. The LiverTox paradox-gaps between promised data and reality check / R. Teschke, G. Danan // Diagnostics. - 2021. - Vol. 11. - P. 1754.

55. Knowledge mapping of drug-induced liver injury: A scientometric investigation (2010-2019) Front / L. Ke, C. Lu, R. Shen et al. // Pharmacol. -2020. - Vol. 11. - P. 842.

56. Danan, G. Roussel Uclaf Causality Assessment Method for drug-induced liver injury: Present and future / G. Danan, R. Teschke // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - P. 853.

57. Danan, G. Letter to the editor: Electronic RUCAM: Major pitfalls call for caution and proper validation / G. Danan, R. Teschke // Hepatology. - 2022. -Vol. 76. - P. 327.

58. Abdel-Misih, S.R. Anatomy / S.R. Abdel-Misih, M. Bloomston // Surg Clin North Am. - 2010. - Vol. 90(4). - P. 643-653.

59. Hepatic surgical anatomy / J.E. Skandalakis, L.J. Skandalakis, P.N. Skandalakis et al. // Surg Clin North Am. - 2004. - Vol. 84(2). - P. 413-435.

60. Juza, R.M. Clinical and surgical anatomy of the liver: a review for clinicians / R.M. Juza, E.M. Pauli // Clin Anat. - 2014. - Vol. 27(5). - P. 764-9.

61. Sibulesky, L. Normal liver anatomy. / L. Sibulesky //Clin Liver Dis Hoboken. - 2013. - Vol. 2. (Suppl 1). - P. S1-S3.

62. The immune niche of the liver / M.L. Cheng, D. Nakib, C.T. Perciani et al. // Clin Sci Lond. - 2021. - Vol. 135(20). - P. 445-450.

63. Oda, M. Regulatory mechanisms of hepatic microcirculatory hemodynamics: hepatic arterial system / M. Oda, H. Yokomori, J.Y. Han // Clin Hemorheol Microcirc. - 2006. - Vol. 34(1-2). - P. 11-26.

64. Corness, J.A. The portal vein in children: radiological review of congenital anomalies and acquired abnormalities / J.A. Corness, // Pediatr Radiol. - 2006. - Vol. 36(2). - P. 87-96.

65. Maruyama, H. Collaterals in portal hypertension: anatomy and clinical relevance / H. Maruyama, S. Shiina // Quant Imaging Med Surg. - 2021. -Vol. 11(8). - P. 3867-3881.

66. Lautt, WW. Hepatic Circulation: Physiology and Pathophysiology. San Rafael (CA)// Morgan & Claypool Life Sciences. - 2009. - PMID: 21452433.

67. All about portal vein: a pictorial display to anatomy, variants and physiopathology / C. Carneiro, J. Brito, C. Bilreiro et al. // Insights Imaging. -2019. - Vol. 10(1). - P. 38.

68. Ben-Moshe, S. Spatial heterogeneity in the mammalian liver / S. BenMoshe, S. Itzkovitz // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2019. - Vol. 16(7). - P. 395-410.

69. Si-Tayeb, K. Organogenesis and development of the liver / K. Si-Tayeb, F.P. Lemaigre, S.A. Duncan // Dev Cell. - 2010. - Vol. 18(2). - P. 175189.

70. Gissen, P. Structural and functional hepatocyte polarity and liver disease / P. Gissen, I.M. Arias // J Hepatol. - 2015. - Vol. 63(4). - P. 1023-37.

71. Treyer, A. Hepatocyte polarity / A. Treyer, A. Müsch // Compr Physiol. - 2013. - Vol. 3(1). - P. 243-287.

72. Michalopoulos, G.K. Liver regeneration: biological and pathological mechanisms and implications / G.K. Michalopoulos, B. Bhushan // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2021. - Vol. 18(1). - P. 40-55.

73. Li, W. Cell plasticity in liver regeneration / W. Li, L. Li, L. Hui // Trends Cell Biol. - 2020. - Vol. 30(4). - P. 329-338.

74. Nejak-Bowen, K. If it looks like a duct and acts like a duct: on the role of reprogrammed hepatocytes in cholangiopathies / K. Nejak-Bowen // Gene Expr. -2020. - Vol. 20(1). - P. 19-23.

75. Gadd, V.L. Epithelial plasticity during liver injury and regeneration / V.L. Gadd, N. Aleksieva, S.J. Forbes // Cell Stem Cell. - 2020. - Vol. 27(4). - P. 557-573.

76. Pathology of the liver sinusoids / E.M. Brunt, A.S. Gouw, S.J. Hubscher et al. // Histopathology. -2014. - Vol. 64(7). - P. 907-920.

77. Liver Sinusoidal Endothelial Cells. Liver Sinusoidal Endothelial Cells / K.K. Sorensen, J. Simon-Santamaria, R.S. McCuskey et al. // Compr. Physiol. -2015. - Vol. 5(4). - P. 1751-1774.

78. DeLeve, L.D. Liver sinusoidal endothelial cells and liver regeneration / L.D. DeLeve // J Clin Invest. - 2013. - Vol. 123(5). - P. 1861-1866.

79. The scavenger endothelial cell: a new player in homeostasis and immunity / K.K. Sorensen, P. McCourt, T. Berg et al. // Am J. Physiol. Regul. Integr. Comp Physiol. - 2012. - Vol. 303 (12). - P. R1217-1230.

80. Liver sinusoidal endothelial cells: Physiology and role in liver diseases / J. Poisson, S. Lemoinne, C. Boulanger et al. // J Hepatol. - 2017. -Vol. 66(1). - P. 212-227.

81. Oit3, a promising hallmark gene for targeting liver sinusoidal endothelial cells / Z.W. Li, B. Ruan, P.J. Yang et al. // Signal. Transduct. Target. Ther. - 2023. - Vol. 8(1). - P. 344.

82. Bilzer, M. Role of Kupffer cells in host defense and liver disease / M. Bilzer, F. Roggel, A.L. Gerbes // Liver. Int. - 2006. - Vol. 26(10). - P. 11751186.

83. Bone marrow-derived monocytes give rise to self-renewing and fully differentiated Kupffer cells / C.L. Scott, F. Zheng, P. De Baetselier et al. // Nat. Commun. - 2016. - Vol. 7. - P. 10321.

84. Macrophage phenotype and function in liver disorder / L. Dou, X. Shi, X. He et al.// Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 3112.

85. Tissue-resident macrophages originate from yolk-sac-derived erythro-myeloid progenitors / E. Gomez Perdiguero, K. Klapproth, C. Schulz et al. // Nature. - 2015. - Vol. 518(7540). - P. 547-551.

86. Commensal-driven immune zonation of the liver promotes host defence / A. Gola, M.G. Dorrington, E. Speranza et al. // Nature. - 2021. -Vol. 589(7840). - P. 131-136.

87. Role of NK, NKT cells and macrophages in liver transplantation / R. Fahrner, F. Dondorf, M. Ardelt et al. // World J Gastroenterol. - 2016. -Vol. 22(27). - P. 6135-6144.

88. Monocyte subsets in human liver disease show distinct phenotypic and functional characteristics / E. Liaskou, H.W. Zimmermann, K.K. Li et al. // Hepatology. - 2013. - Vol. 57(1). - P. 385-398.

89. Kupffer cells in the liver / L.J. Dixon, M. Barnes, H. Tang et al. // Compr Physiol. - 2013. - Vol. 3(2). - P. 785-797.

90. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease

/ A. Shapouri-Moghaddam, S. Mohammadian, H. Vazini et al. // J Cell Physiol. -2018. - Vol. 233(9). - P. 6425-6440.

91. Hepatic stellate cells: role in microcirculation and pathophysiology of portal hypertension / H. Reynaert, M.G. Thompson, T. Thomas et al.// Gut. -2002. - Vol. 50(4). - P. 571-581.

92. Tetrahydropalmatine attenuates liver fibrosis by suppressing endoplasmic reticulum stress in hepatic stellate cells / Y. Xuan, S. Chen, X. Ding et al. // Chin Med J. - 2021. - Vol. 135(5). - P. 628-630.

93. Puche, J.E. Hepatic stellate cells and liver fibrosis / J.E. Puche, Y. Saiman, S.L. Friedman // Compr Physiol. - 2013. - Vol. 3(4). - P. 1473-1492.

94. Friedman, S.L. Hepatic stellate cells: protean, multifunctional, and enigmatic cells of the liver / Friedman, S.L. // Physiol Rev. - 2008. - Vol. 88(1). -P. 125-172.

95. Kamm, D.R. Hepatic stellate cells in physiology and pathology / D.R. Kamm, K.S. McCommis // J Physiol. -2022. - Vol. 600(8). - P. 1825-1837.

96. Hellerbrand, C. Hepatic stellate cells-the pericytes in the liver / C. Hellerbrand // Pflugers Arch. - 2013. - Vol. 465(6). - P. 775-778.

97. Isolation, phenotype, and allostimulatory activity of mouse liver dendritic cells / J. Woo, L. Lu, A.S. Rao et al. // Transplantation. - 1994. -Vol. 58(4). - P. 484-491.

98. Augmentation of dendritic cells in murine organ donors by Flt3 ligand alters the balance between transplant tolerance and immunity / R.J. Steptoe, F. Fu, W. Li et al. // J Immunol. - 1997. - Vol. 159(11). - P. 5483-5491.

99. Poor allostimulatory function of liver plasmacytoid DC is associated with pro-apoptotic activity, dependent on regulatory T cells / D. Tokita, T.L. Sumpter, G. Raimond et al. // J Hepatol. - 2008. - Vol. 49(6) - P. 1008-1018.

100. Comparative analysis of dendritic cell density and total number in commonly transplanted organs: morphometric estimation in normal mice / R.J. Steptoe, R.K. Patel, V.M. Subbotin et al.// Transpl Immunol. - 2000. - Vol. 8(1). -P. 49-56.

101. CD141+ myeloid dendritic cells are enriched in healthy human liver / A. Kelly, R. Fahey, J.M. Fletcher et al. // J Hepatol. - 2014. - Vol. 60(1). - P. 135142.

102. Deciphering the transcriptional network of the dendritic cell lineage / J.C. Miller, B.D. Brown, T. Shay et al. // Nat Immunol. - 2012. - Vol. 13(9). - P. 888-899.

103. Liver-resident NK cells confer adaptive immunity in skin-contact inflammation / H. Peng, X. Jiang, Y. Chen et al. // J Clin Invest. - 2013. -Vol. 123(4). - P. 1444-1456.

104. Tissue-resident natural killer (NK) cells are cell lineages distinct from thymic and conventional splenic NK cells / D.K. Sojka, B. Plougastel-Douglas, L. Yang et al. // Elife. -2014. - Vol. 3. -P. 1659.

105. Functions of natural killer cells / E. Vivier, E. Tomasello, M. Baratin et al. // Nat Immunol. - 2008. - Vol. 9(5). - P. 503-510.

106. TRAIL identifies immature natural killer cells in newborn mice and adult mouse liver / K. Takeda, E. Cretney, Y. Hayakawa et al. // Blood. - 2005. -Vol. 105(5). - P. 208-209.

107. Hepatic natural killer cells: organ-specific sentinels of liver immune homeostasis and physiopathology / J. Mikulak, E. Bruni, F. Oriolo et al. // Front Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 946.

108. The transcription factors T-bet and Eomes control key checkpoints of natural killer cell maturation / S.M. Gordon, J. Chaix, L.J. Rupp et al

// Immunity. - 2012. - Vol. 36(1). - P. 55-67.

109. Drug-induced liver injury: Results from the hospital-based Berlin Case-Control Surveillance Study / A. Douros, E. Bronder, F. Andersohn et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2014. - Vol. 79. - P. 988-999.

110. Bjornsson, E. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease / E. Bjornsson, R. Olsson // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. -P. 481-489.

111. Drug-induced liver injury: An analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period / R.J. Andrade, M.I. Lucena, M.C. Fernández et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 129. - P. 512-521.

112. Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long term follow-up in a hepatotoxicity registry / R.J. Andrade, M.I. Lucena, N. Kaplowitz et al. // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. 1581-1588.

113. Evaluation of Naranjo Adverse Drug Reactions Probability Scale in causality assessment of drug-induced liver injury / M. García-Cortés, M.I. Lucena, K. Pachkoria et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2008. - Vol. 27. - P. 780-789.

114. Comparison between Chinese herbal medicine and Western medicine-induced liver injury of 1985 patients / Y. Zhu, M. Niu, J. Chen et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 31. - P. 1476-1482.

115. Drug induced liver injury at a tertiary hospital in India: Etiology, clinical features and predictors of mortality / C. Rathi, N. Pipaliya, R. Patel et al. // Ann. Hepatol. - 2017. - Vol. 16. - P. 442-450.

116. Wai, C.T. Presentation of drug-induced liver injury in Singapore / C.T. Wai // Singap. Med. J. - 2006. - Vol. 47. - P. 116-120.

117. Teschke, R. Acetaminophen syn. paracetamol: Acute liver injury and acute on chronic liver failure with case analysis and causality assessment using RUCAM / R. Teschke // In: Pyrsopoulos N.T., editor. Liver Failure. Springer Nature; Cham, Switzerland. - 2020. - P. 233-258.

118. Teschke, R. Paracetamol (acetaminophen), alcohol, and liver injury: Biomarkers, clinical issues, and experimental aspects / R. Teschke, Y. Zhu // SL Pharmacol. Toxicol. - 2018. - Vol. 1. - P. 113.

119. Benign elevations in serum aminotransferases and biomarkers of hepatotoxicity in healthy volunteers treated with cholestyramine / R. Singhal, A.H. Harrill, F. Menguy-Vacheron et al. // BMC Pharm. Toxicol. - 2014. - Vol. 15. - P. 42.

120. Liver injury from cyclosporine A / C. Kassianides, R. Nussenblatt, A.G. Palestine et al. // Dig. Dis. Sci. - 1990. - Vol. 35. - P. 693-697.

121. Inductivo-Yu, I. Highly active antiretroviral therapy-induced liver injury / I. Inductivo-Yu, M. Bonacini // Curr. Drug Saf. - 2008. - Vol. 3. - P. 4-13.

122. Bosco, M. Hepatotoxicity with elevated bilirubin secondary to prophylactic doses of unfractionated heparin: A case report and review of heparin-induced hepatotoxicity / M. Bosco, T. Kish // J. Pharm. Technol. - 2019. - Vol. 35. - P. 36-40.

123. Clementz, G.L. Nicotinic acid-induced fulminant hepatic failure / G.L. Clementz, A.W. Holmes // J. Clin. Gastroenterol. - 1987. - Vol. 9. - P. 582-584.

124. A cause of fatal hepatotoxicity / W.G. Blackard, G.K. Jr Sood, D.R. Crowe et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 26. - P. 57-59.

125. Teschke, R. Top-ranking drugs out of 3312 drug-induced liver injury cases evaluated by the Roussel Uclaf Causality Assessment Method / R. Teschke // Review. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2018. - Vol. 14. - P. 1169-1187.

126. Teschke, R. Mechanism of idiosyncratic drug induced liver injury (DILI): Unresolved basic issues. In special issue: Unresolved basic issues in hepatology, guest editors Ralf Weiskirchen & Wolfgang Stremmel / R. Teschke, J. Uetrecht // Ann. Transl. Med. - 2021. - Vol. 9. - P. 730.

127. Drug-induced fatty liver disease: Pathogenesis and treatment / T.O. Kolaric, V. Nincevic, L. Kuna et al. // J. Clin. Transl. Hepatol. - 2021. - Vol. 9. -P. 731-737.

128. Characterization of a reproducible rat model of hepatic veno-occlusive disease / l.D. DeLeve, R.S. McCuskey, X. Wang et al. // Hepatology. - 1999. -Vol. 29. - P. 1779-1791.

129. Sebode, M. «Autoimmune (-like)» drug and herb induced liver injury: New insights into molecular pathogenesis / M. Sebode, L. Schulz, A.W. Lohse // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. - P.1954.

130. Mechanisms of hepatotoxicity / H. Jaeschke, G.L. Gores, A.I. Cederbaum et al. // Toxicol. Sci. - 2002. - Vol. 65. - P. 166-176.

131. Roth, A.D. Idiosyncratic drug-induced liver injury (IDILI): Potential mechanisms and predictive assays / A.D. Roth, M.Y. Lee // Biomed Res. Int. -2017. - Vol. 2017. - P. 9176937.

132. Kalra, B.S. Cytochrome P450 enzyme isoforms and their therapeutic implications: An update / B.S. Kalra // Indian J. Med. Sci. - 2007. - Vol. 61. - P. 102-116.

133. Foti, R.S. Cytochrome P450 and non-cytochrome P450 oxidative metabolism: Contributions to the pharmacokinetics, safety, and efficacy of xenobiotics / R.S. Foti, D.K. Dalvie // Drug Metab. Dispos. - 2016. - Vol. 44. - P. 1229-1245.

134. Teschke, R. Idiosyncratic DILI: Analysis of 46,266 cases assessed for causality by RUCAM and published from 2014 to early 2019 / R. Teschke // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - P. 730.

135. Corsini, A. Drug-induced liver injury: The role of drug metabolism and transport / A. Corsini, M. Bortolini // J. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 53. -P. 446-474.

136. Johansson, I. Genetic polymorphism and toxicology-With emphasis on cytochrome P450 / I. Johansson, M. Ingelman-Sundberg // Toxicol. Sci. -2011. - Vol. 120. - P. 1-13.

137. Guengerich, F.P. Mechanisms of cytochrome P450 substrate oxidation: MiniReview / F.P. Guengerich // J. Biochem. Mol. Toxicol. - 2007. -Vol. 21. - P. 163-168.

138. Drug-induced liver injury: Is it somehow foreseeable / G. Tarantino, Di M.N. Minno, D. Capone // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. - P. 28172833.

139. Uetrecht, J. Idiosyncratic drug reactions: Current understanding / J. Uetrecht // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2007. - Vol. 47. - P. 513-539.

140. New concepts in immunology relevant to idiosyncratic drug reaction: The «danger hypothesis» and innate immune system / J.P. Uetrecht // Chem. Res. Toxicol. - 1999. - Vol. 12. - P. 387-395.

141. Teschke, R. Liver injury by drugs metabolized via cytochrome P450 / R. Teschke, G. Danan // J. Mod. Med. Chem. - 2020. - Vol. 8. - P. 93-98.

142. Uetrecht, J. Mechanistic studies of idiosyncratic DILI: Clinical implications / J. Uetrecht // Front. Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - P. 837.

143. Jee, A. Idiosyncratic drug-induced liver injury: Mechanistic and clinical challenges / A. Jee, S.C. Sernoskie, J. Uetrecht // Int. J. Mol. Sci. - 2021. -Vol. 22. - P. 2954.

144. HLA association of amoxicillin-clavulanate-induced hepatitis / M.L. Hautekeete, Y. Horsmans, C. van Waeyenberge et al. // Gastroenterology. -1999. -Vol. 117. - P. 1181-1186.

145. Characterization of kinetics of human cytochrome P450s involved in bioactivation of flucloxacillin: Inhibition of CYP3A-catalysed hydroxylation by sulfaphenazole / S.J. Dekker, F. Dohmen, N.P.E. Vermeulen et al. // Br. J. Pharmacol. - 2019. - Vol. 176. - P. 466-477.

146. Zanger, U.M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, genetic enzyme activities, and impact of genetic variation / U.M. Zanger, M. Schwab // Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 138. -P.103-141.

147. Hopley, L. Cytochrome P450-Just the Basics / L. Hopley, van J. Schalkwyk//Availableonline: https://www.anaesthetist.com/physiol/basics/metabol /cyp/Findex.htm-cyp.htm

148. Fatunde Orown, S.A. The role of CYP450 drug metabolism in precision cardio-oncology / S.A. Fatunde Orown // Int. J. Mol. Sci. - 2010. - Vol. 21. - P. 604.

149. Yamazaki, H. Progesterone and testosterone hydroxylation by cytochromes P450 2C19, 2C9, and 3A4 in human liver microsomes / H. Yamazaki, T. Shimada // Arch. Biochem. Biophys. - 1997. - Vol. 346. - P. 161-169.

150. Effects of prior oral contraceptive use and soy isoflavonoids on estrogen-metabolizing cytochrome P450 enzymes / L.M. Scott, P. Durant, S. Leone-Kabler et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2008. - Vol. 112. - P. 179185.

151. High daily dose and being a substrate of cytochrome P450 enzymes are two important predictors of drug-induced liver injury / K. Yu, X. Geng, M. Chen et al. // Drug Metab. Dis. - 2014. - Vol. 42. - P. 744-750.

152. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from individuals with the CYP2C9*1/*1 genotype / T.K. Kiang, P.C. Ho, M.C. Anari et al. // Toxicol. Sci. - 2006. - Vol. 94. - P. 261-271.

153. The role of cytochrome P450 reductase in nitrofurantoin-induced redox cycling and cytotoxicity / Y. Wang, J.P. Gray, V. Mishin et al. // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - Vol. 15. - P. 1169-1179.

154. Donehower, RC. Metabolic conversion of methotrexate in man / RC. Donehower // Recent Results Cancer Res. - 1980 - Vol.74. - P. 37-41.

155. Acocella, G. Pharmacokinetics and metabolism of rifampin in humans / G. Acocella // Rev. Infect. Dis. - 1983. - Vol. 5. (Suppl. S3). - P. S428-S432.

156. Das, K.M. Small bowel absorption of sulfasalazine and its hepatic metabolism in human beings, cats, and rats / K.M. Das, J.R. Chowdhury, B. Zapp et al. // Gastroenterology. - 1979. - Vol. 77. - P. 280-284.

157. A novel mechanism underlies the hepatotoxicity of pyrazinamide / T.Y. Shih, C.Y. Pai, P. Yang // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - Vol. 57.

- P. 1685-1690.

158. Studies on the metabolism and biological activity of the epimers of sulindac / D. Brunell, D. Sagher, S. Kesaraju et al. // Drug Metab. Dispos. - 2011.

- Vol. 39. - P. 1014-1021.

159. Bertz, R.J. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions / R.J. Bertz, G.R. Granneman/ / Clin. Pharmacokinet. - 1997. - Vol. 32. - P. 210-258.

160. An overview on the proposed mechanisms of antithyroid drugs-induced liver injury / R. Heidari, H. Niknahad, A. Jamshidzadeh et al. // Adv. Pharm. Bull. - 2015. - Vol. 5. - P. 1-11.

161. Turnheim, K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of allopurinol in elderly and young subjects / K. Turnheim, P. Krivanek, R. Oberbauer // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 48. - P. 501-509.

162. Anti-liver endoplasmic reticulum autoantibodies are directed against human cytochrome P-4501A2. A specific marker of dihydralazine-induced hepatitis / M. Bourdi, D. Larrey, J. Nataf et al. // J. Clin. Investig. - 1990. - Vol. 85. - P. 1967-1973.

163. LiverTox Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. [(accessed on 30 January 2023)];2012 Infliximab. Last updated 10 February 2017. Available online: https//www.nbci.nim.nih.gov/books/

164. Depression of drug metabolizing activity in the human liver by interferon-a Eur / H. Okuno, Y. Kitao, M. Takasu et al. // J. Clin. Pharmacol. -1990. - Vol. 39. - P. 365-367.

165. Revisiting the metabolism and bioactivation of ketoconazole in human and mouse using liquid chromatography-mass spectrometry-based metabolomics / J.H. Kim, W.G. Choi, S. Lee et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. - P. 621.

166. Clarifying busulfan metabolism and drug interactions to support new therapeutic drug monitoring strategies: A comprehensive review / A.L. Myers, J.D. Kawedia, R.E. Champlin et al. // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2017. -Vol. 13. - P. 901-923.

167. Identification of enzymes responsible for dantrolene metabolism in the human liver: A clue to uncover the cause of liver injury / T. Amano, T. Fukami, T. Ogiso et al. // Biochem. Pharmacol. - 2018. - Vol. 151. - P. 69-78.

168. Andrade, C. Twenty-six years of HIV science: An overview of anti-HIV drugs metabolism / C. Andrade, L. Freitas, V. Oliveira // Braz. J. Pharm. Sci. - 2011. - Vol. 47. - P. 209-230.

169. Impact of CYP2B6 polymorphism on hepatic efavirenz metabolism in vitro / Z. Desta, T. Saussele, B. Ward et al. // Pharmacogenomics. - 2007. - Vol. 8. - P. 547-558.

170. Floxuridine amino acid ester prodrugs: Enhancing Caco-2 permeability and resistance to glycosidic bond metabolism / C.P. Landowski, X. Song, P.L. Lorenzi et al.// Pharm. Res. - 2005. - Vol. 22. - P. 1510-1518.

171. Oxidation of a-methyldopa and other catechols by cytochrome P-450-generated superoxide anion: Possible mechanism of methyldopa hepatitis / E. Dybing, S.D. Nelson, J.R. Mitchell et al. // Mol. Pharmacol. - 1976. - Vol. 12. - P. 911-920.

172. Nelis, H.J. Metabolism of minocycline in humans / H.J. Nelis, A.P. De Leenheer // Drug Metab. Dis. - 1982. - Vol. 10. - P. 142-149.

173. Shi, J. Clinical pharmacokinetics of telithromycin, the first ketolide antibacterial / J. Shi, G. Montay, V.O. Bhargava // Clin. Pharmacokinet. - 2005. -Vol. 44. - P. 915-934.

174. Characterization of the in vitro biotransformation of the HIV-1 reverse transcriptase inhibitor Nevirapine by human hepatic cytochromes P-450. Drug Metab / D.A. Erickson, G. Mather, W.F. Trager et al. // Dis. - 1999. - Vol. 7. - P. 1488-1495.

175. In vitro metabolism of quinidine: The (3S)-3-hydroxylation of quinidine is a specific marker reaction for cytochrome P-4503A4 activity in human liver microsomes / T.L. Nielsen, B. Buur Rasmussen, J.P. Flinois et al. // J. Pharmacol. Exp. Therapeut. - 1999. - Vol. 289. - P. 31-37.

176. In vitro inhibition studies of tolbutamide hydroxylase activity of human liver microsomes by azoles, sulphonamides and quinolines / D.J. Back, J.F. Tjila, J. Karbwang et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1988. - Vol. 26. - P. 23-29.

177. In vitro oxidative metabolism of 6-mercaptopurine in human liver: Insights into the role of the molybdoflavoenzymes aldehyde oxidase, xanthine oxidase, and xanthine dehydrogenase / K.V. Choughule, C. Barnaba, C.A. Joswig-Jones et al. // Drug Metab. Dispos. - 2014. - Vol. 42. - P. 1334-1340.

178. Bjornsson, E.S. Hepatotoxicity by drugs: The most common implicated agents / E.S. Bjornsson // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol. 17. - P. 224.

179. Bjornsson, E.S. Categorization of drugs implicated in causing liver injury: Critical assessment based on published case reports / E.S. Bjornsson, J.H. Hoofnagle // Hepatology. - 2016. - Vol. 63. - P. 590-603.

180. Teschke, R. Drug induced liver injury with analysis of alternative causes as confounding variables / R. Teschke, G. Danan // Review. Br. J. Clin. Pharmacol. - 2018. - Vol. 84. - P. 1467-1477.

181. Mihajlovic, M. Mitochondria as the target of hepatotoxicity and drug-induced liver injury / M. Mihajlovic, M. Vinken // Molecular mechanism and detection methods. Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23. - P. 3315.

182. Jaeschke, H. Reactive oxygen species in the normal and acutely injured liver / H. Jaeschke, A. Ramachandran // J. Hepatol. - 2011. - Vol. 55. - P. 227-228.

183. Cichoz-Lach, H. Oxidative stress as a crucial factor in liver diseases / H. Cichoz-Lach, A. Michalak // World J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. - P. 8082-8091.

184. Ferroptosis is involved in acetaminophen induced cell death / T. Lörincz, K. Jemnitz, T. Kardon et al. // Pathol. Oncol. Res. - 2015. - Vol. 21. - P. 1115-1121.

185. Reclassifying hepatic cell death during liver damage: Ferroptosis-a novel form of non-apoptotic cell death / R.U. Macias-Rodriguez, M.E. Inzaugarat, A. Ruiz-Margain et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21. - P. 1651.

186. Targeting mitochondrial ROS-mediated ferroptosis by quercetin allivates high-fat diet-induced hepatic lipotoxicity / J.J. Jiang, G.F. Zhang, J.Y. Zheng et al. // Front. Pharmacol. - 2022. - Vol. 13. - P. 876550.

187. Zhang, H. Role of ferroptosis in non-alcoholic fatty liver disease and its implications for therapeutic strategies / H. Zhang, E. Zhang, H. Hu // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - P. 1660.

188. Gan, B. Mitochondrial regulation of ferroptosis / B. Gan // J. Cell Biol. - 2021. - Vol. 22. - e202105043.

189. Ferroptosis: An iron-dependent form of nonapoptotic cell death / S.J. Dixon, K.M. Lemberg, M.R. Lamprecht et al. // Cell. - 2012. - Vol. 149. - P. 1060-1072.

190. Ferroptosis in COVID-19-related liver injury: A potential mechanism and therapeutic target / Y. Chen, Y. Xu, K. Zhang et al. // Front. Cell Infect. Microbiol. - 2022. - Vol. 12. - P. 1058.

191. Mitochondria damage and ferroptosis involved in Ni-induced hepatotoxicity in mice / L. Wei, Z. Zuo, Z. Yang et al. // Toxicology. - 2022. -Vol. 466. - P. 153068.

192. Teschke, R. Aluminum, Arsenic, Beryllium, Cadmium, Chromium, Cobalt, Copper, Iron, Lead, Mercury, Molybdenum, Nickel, Platinum, Thallium, Titanium, Vanadium, and Zinc: Molecular aspects in experimental liver injury / R. Teschke // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23. - P. 12213.

193. Hepatobiliary and pancreatic: Comparison between Chinese herbal medicine and Western medicine-induced liver injury of 1985 patients / Y. Zhu, M. Niu, J. Chen et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 31. - P. 1476-1482.

194. Jing, J. Traditional Chinese medicine (TCM) and herb induced liver injury: Comparison with drug induced liver injury / J. Jing, R. Teschke // J. Clin. Trans. Hepatol. - 2018. - Vol. 6. - P. 57-68.

195. Antibiotics enhancing drug-induced liver injury assessed for causality using Roussel Uclaf Causality Assessment ethod: Emerging role of gut microbiota dysbiosis / L.H. Fu, Y.H. Qian, Z. Shang et al. // Front. Med. - 2022. - Vol. 9. - P. 972518.

196. Effects of antibiotics on gut microbiota / K. Lange, M. Buerger, A. Stallmach et al. // Dig. Dis. - 2016. - Vol. 34. - P. 260-268.

197. Teschke, R. Opinion: Intestinal microbiome, endotoxins, cytochrome P450 2E1, and the gut-liver axis in alcoholic liver disease / R. Teschke, Y. Zhu // EC Gastroenterol. Dig. Syst. - 2019. - Vol. 5. - P. 11.

198. Cani, P.D. Human gut microbiome: Hopes, threats and promises / P.D. Cani // Gut. - 2018. - Vol. 67. - P. 1716-1725.

199. Nolan, J.P. The role of intestinal endotoxin in liver injury: A long and evolving history / J.P. Nolan // Hepatology. - 2010. - Vol. 52. - P. 1829-1835.

200. Zhang, J. Gut microbiota modulates drug pharmacokinetics / J. Zhang, R. Wang // Drug Metab. Rev. - 2018. - Vol. 50. - P. 357-368.

201. Drug and herb-induced liver injury: A critical review of Brazilian cases with proposals for the improvement of causality assessment using RUCAM / M.W. Becker, M.J.M. Lunardelli, C.V. Tovo et al. // Ann. Hepatol. - 2019. - Vol. 18. - P. 742-750.

202. Gerbes, A.L. Drug-induced liver injury (DILI): A major challenge / A.L. Gerbes // Drug Res. - 2021. - Vol. 71. - P. S7.

203. Pharmacotherapies for drug-induced liver injury: A current literature review / M. Li, Q. Luo, Y. Tao et al. // Front. Pharmacol. -2022. - Vol. 12. - P. 806249.

204. Методические рекомендации по изучению гепатопротективной активности лекарственных средств / А.И. Венгеровский, В.В. Удут, Д.В. Рейхарт и др. - Руководство по проведению доклинических исследований

лекарственных средств. -Под ред. А.Н. Миронова. - М.: «Гриф и Ко, 2012». -С. 710-719.

205. A multicenter assessment of single-cell models aligned to standard measures of cell health for prediction of acute hepatotoxicity / R.L. Sison-Young, V.M. Lauschke, E. Johann et al. // Arch Toxicol. - 2017. - Vol. 91(3). - P. 13851400

206. Sajadian SEpigenetic modifications of the liver tumor cell line hepg2 increase their drug metabolic capacity / M. RuoB, G. Damm, M. Vosough et al. // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20(2). - P. 347

207. Pien Tze Huang Gan Bao attenuates carbon tetrachloride-induced hepatocyte apoptosis in rats, associated with suppression of p53 activation and oxidative stress [Text] / J. Zhao, Y. Zhang, Y. Wan et al. // Mol. Med. Rep. -2017. - Vol. 16, Issue 3. - P. 2611-2619.

208. Морфологическая структура печени и ее функциональное состояние при лекарственном поражении и лечении новой фармацевтической композицией / Морозов М.А., Блинова Е.В., Овсепян Ж.А. и др. // Морфологические ведомости. - 2018. - Т. 26, № 2. - С. 12-16.

209. Гепатопротекторная активность производного 2-аминоэтан-сульфоновой кислоты при лекарственном поражении печени в эксперименте

/ Балашкина А.А., Блинов К.Д., Дороничев В.В. и др. // Вестник «Биомедицина и социология». - 2024. -Т. 9, № 1. -С. 99-105.

210. Гепатопротекторная активность магния бис-ацетаминаэтансульфоната при кетатоконазоловом лекарственном поражении печени (экспериментальное исследование) / Балашкина А.А., Блинов К.Д., Дерябина О.Н. и др.// Вестник «Биомедицина и социология». - 2024. - Т9, №4. - С.102-107.