Перспективы предикторной диагностики воспалительных заболеваний пародонта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Катханова Лилия Султановна

• Катханова Лилия Султановна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Катханова Лилия Султановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ СОВРЕМЕННЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ЦИТОКИНЫ И ФАКТОРЫ РОСТА СУЛЬКУЛЯРНОЙ ЖИДКОСТИ В ДИАГНОСТИКЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Клинико-диагностическое значение исследования молекулярно-клеточных маркеров в сулькулярной жидкости

1.2. Медиаторы воспаления в персонализированной пародонтологии

1.3. Перспективы применения в практической стоматологии лабораторных методов исследования молекулярных маркеров в

сулькулярной жидкости

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Структура исследования

2.2. Контингент обследованных

2.3. Клинико-лабораторные методы исследования

2.3.1. Методы клиниче ской оценки

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.2.1. Забор и хранение крови

2.3.2.2. Методика забора и хранения аликвоты сулькулярной жидкости

2.4. Персонализированная оценка тяжести поражения тканей пародонтального комплекса у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта (компьютерная программа)

2.5. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ БИОМАРКЕРОВ ПРИ ПАТОЛОГИИ ПАРОДОНТА

3.1. Влияние среды хранения и транспортировки сулькулярной жидкости

на результаты твердофазного иммуноферментного анализа

3.2. Уровни биомаркеров в различных средах организма у

стоматологических пациентов

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Оценка цитокинового статуса сулькулярной жидкости и его взаимосвязи с клиническими параметрами

4.2. Выделение предикторов воспалительного процесса в пародонте

ГЛАВА 5. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ПАРОДОНТИТА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ КАТАРАЛЬНЫМ ГИНГИВИТОМ

5.1. Создание математической модели индивидуального прогноза развития пародонтита с помощью однофакторного прогнозирования

5.2. Прогнозирование риска развития пародонтита с помощью логистического регрессионного моделирования

5.3. Дискриминантный анализ для переменной «Хронические воспалительные заболевания пародонта»

5.4. Практическая значимость математической модели индивидуального

прогноза формирования пародонтита

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Перспективы предикторной диагностики воспалительных заболеваний пародонта»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

«5П» медицина представляет собой прогрессивную современную модель оказания медицинской помощи. Идеология «5П» медицины смещает акценты деятельности врача на профилактику и доклиническое выявление заболеваний. Определение уровня биомаркеров или биомаркеров молекулярной визуализации в таких биосредах, как сулькулярная жидкость (GSF), слюна, ротовая жидкость, открывает новые перспективы для прогноза прогрессии воспалительных заболеваний пародонта и мониторинга результатов лечения. В связи с этим приобретает значение разработка диагностических тестов, позволяющих провести оценку начальных этапов повреждения пародонтальных тканей. Это меняет парадигму пародонтальной диагностики, обеспечивая переход от «реактивного» подхода, при котором врачи выявляют клинически очевидные повреждения пародонта, к «прогностическому», при котором заболевание выявляется на ранней стадии или субклинической фазе.

Одним из важнейших медицинских и социальных направлений развития научных исследований является создание к 2025 году новых высокоэффективных диагностических методов, тест-систем и комплексов, ориентированных на выявление дебюта социально значимых заболеваний [30]. В полной мере это относится к предикторной диагностике хронических воспалительных заболеваний пародонта (РБ) вследствие широкой распространенности, прогрессирующего течения с потерей зубов, утратой функции зубочелюстной системы и связанным с этим снижением качества жизни пациентов [34,63].

В развитии РБ важная роль отводится состоянию иммунной системы тканей полости рта [10]. Изменение её активности сопровождается нарушением функционирования защитных механизмов на уровне зубодесневого соединения. Трансформация воспалительного процесса в пародонте в хроническое течение влечет за собой реорганизацию цитокинового профиля. Возникающие разнонаправленные изменения цитокинов вызывают нарушения в цитокиновой сети пародонтального комплекса, что обусловливает неадекватную регенерацию,

редукцию десны и убыль альвеолярной костной ткани [46,81]. Одним из возможных объективных критериев качества предикторной диагностики хронических гингивита (ГХ) и пародонтита (ПХГ) может быть изменение содержания в GSF молекулярных маркеров, отражающих состояния тканей пародонта. Среди них: про- и противоспалительные цитокины - ГЬ-1р, 1Ь-6, ГЬ-8, ШР-а, МСР-1, ¡Ъ-10, И-1RA и факторы ангиогенеза -VEGF [112,114,123].

По этой причине считается целесообразным изучение корреляции показателей про- и противовоспалительного потенциала сулькулярной жидкости, а также маркеров ангиогенеза с клиническими изменениями в пародонте при хронических воспалительных заболеваниях пародонта.

Степень разработанности темы исследования

Воспалительные заболевания пародонта представляют собой очаг хронической оральной инфекции. Неблагоприятное влияние ПХГ на общее здоровье изучалось врачами-исследователями различных специальностей [45,70,125]. Европейская федерация пародонтологов, Американская академия пародонтологов и Американская ассоциация кардиологов в 2013г. представили основные положения вероятного сценария влияния пародонтита на формирование и течение различных системных заболеваний. Ряд проведенных клинических исследований (интервенционные, пилотные рандомизированные контролируемые) продемонстрировали положительное влияние пародонтологического лечения на уровень системного воспаления в организме.

Однако на начальных стадиях как ГХ, так и ПХГ часто характеризуются латентным течением, что осложняет своевременную диагностику и, значит, отдаляет начало адекватных лечебных и поддерживающих процедур. Таким образом, РЭ, являясь интегративной медицинской и социальной проблемой, требуют разработки методик ранней диагностики данной патологии.

В десневом желобке разворачивается воспалительный процесс за счет микробной интервенции. Поэтому сулькулярная жидкость максимально точно и

быстро отражает изменения клеточного состава, белкового спектра, рН при патологических состояниях [49].

Иммунные локальные реакции, формирующиеся под влиянием пародонтопатогенов, лежат в основе развития РБ. Установлен факт изменения уровня цитокинов при патологии пародонта в ОБЕ, что позволяет оценить результат проведенной терапии, прогнозировать течение заболевания [12,17,31,48].

Ряд исследователей предпринимали усилия для поиска надежных предикторов, которые дали бы возможность верифицировать заболевание на ранних этапах [23,41]. Это дает возможность выделения групп риска при профилактических осмотрах, а также получить максимальный эффект от профилактических мероприятий.

В научных работах в качестве прогностических факторов, в основном, предлагаются отдельные провоспалительные и остеотропные маркеры [3,8,9, 11,13,47]. На данный момент не существует комбинированной панели диагностических биомаркеров в ОБЕ с высоким диагностическим потенциалом сопряженного действия для ранней диагностики пародонтита в клинических условиях.

Цель исследования

Повышение эффективности ранней диагностикихронических воспалительных заболеваний пародонта на основе анализа данных предложенной панели цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, МСР-1, Т№-а, 1Ь-17, 11-1ЯЛ, УБОБ) в сулькулярной жидкости.

Задачи исследования:

1. Оптимизировать методику забора сулькулярной жидкости для проведения иммуноферментного анализа (ИФА) у лиц с клинически здоровым пародонтом, у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями пародонта.

2. Определить уровень биомаркеров предложенной панели (!Ь-1р, ТЬ-6,

ГЬ-8, МСР-1, ШР-а, ГЬ-17, П-1ЯА, VEGР) в сулькулярной жидкости у пациентов в зависимости от тяжести поражения пародонтального комплекса.

3. Выделить предикторы прогрессирования тяжести течения воспалительного процесса в пародонте с помощью ЯОС-анализа, определив их пороговые значения.

4. Разработать математическую модель индивидуального прогноза формирования пародонтита и программу для электронно-вычислительной машины (ЭВМ), персонализированно оценивающуюстепень разрушения тканей пародонтального комплекса у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями пародонта.

Научная новизна

Усовершенствована лабораторная методика идентификации цитокинов в сулькулярной жидкости для обследования пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта. Добавление к транспортному раствору хлорида натрия консерванта «РгоСНп 300» повышает эффективность количественного определения цитокинов в GSF(р<0,05).

Предложена панель биомаркеров сопряженного действия (1Ь-1р, ГЬ-6, ГЬ-8, МСР-1, ЮТ-а, ГЬ-17, П-1ЯА, VEGР) для ранней диагностики ГХ и ПХГ.

Впервые среди представленного комплекса цитокинов выявлены предикторы, оказывающие влияние на развитие воспалительно-деструктивных процессов в пародонте с учетом тяжести течения. Определение уровня VEGF, ГЬ-6, ГЬ-1р в GSР перспективно для прогнозирования гингивита у лиц с практически здоровым пародонтом; МСР-1, VEGF, ТЫР-а - пародонтита легкой степени тяжести у пациентов с гингивитом. Рассчитаны пороговые значения выделенных предикторов.

Впервые рассчитана прогнозная модель, определяющая риск развития хронического генерализованного пародонтита на основе значений МСР-1, ТЫР-а в сулькулярной жидкости и пародонтального индекса ЯшБе!.

Впервые предлагается точный и информативный метод диагностики воспалительных заболеваний пародонта с учетом состояния цитокинового профиля сулькулярной жидкости с помощью программы для ЭВМ.

Теоретическая и практическая значимость

1. На основе доказательной медицины теоретически обоснована роль цитокинового комплекса (1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, МСР-1, ШР-а, 1Ь-17, 11-1ЯЛ, УБОБ) в патогенезе деструктивно-воспалительных измененийв тканях пародонтального комплекса.

2. Проведенное иммунологическое исследование выявилодиагностически значимые показатели сулькулярной жидкости для прогрессирования гингивита и пародонтита у обследованных лиц.

3. Выделенные предикторы могут быть использованы для разработки диагностических ИФА тест-систем.

4. С помощью логистического регрессионного моделирования создана прогностическая модель риска прогнозирования хронического пародонтита у пациентов на доклинической стадии на основе значений уровней в сулькулярной жидкости ТОБ-а и МСР-1 и Р1 я^бы.

5. На основе клинических показателей и состояния цитокинового профиля сулькулярной жидкости разработана программа для ЭВМ длядиагностики хронических воспалительных заболеваний пародонта, которая позволит повысить качество диагностических, профилактических и лечебных мероприятий у пациентов, обращающихся за стоматологической помощью.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология исследования построена на основе анализа научных работ электронных баз данных по изучаемой теме, комплексного подхода к проведенному исследованию, нормативных документов СтАР и Минздрава РФ. Работа выполнена в дизайне одноцентрового поперечного исследования. Были обследованы: 71 пациент с гингивитом и пародонтитом легкой и средней

степенями тяжести 21-55 лет, а также 30 здоровых человек, соответствующие критериям включения и не имеющих критериев исключения. В работе использованы клинические и рентгенологические методы исследования пародонтального комплекса, а также иммунологические - крови и сулькулярной жидкости. Для достижения цели исследования обследованные были разделены на группы в зависимости от нозологии.

Выбраны современные математические методы обработки полученных данных, соответствующие поставленным задачам.

Личный вклад автора в выполнение работы

При выполнении диссертационного исследования автор разработал дизайн работы, изучил литературные источники, соответствующие теме, осуществил патентный поиск.

Автор лично проводил забор биоматериала для лабораторного исследования и отобрал показатели, отражающие объективные изменения в тканях пародонта.

Автор изучил данные клинико-лабораторного обследования 71 пациента с хроническими воспалительными заболеваниями пародонта с помощью искусственного интеллекта.

Подготовил выступления на конференциях и публикации по материалам исследования.

Положения, выносимые на защиту

1.Способ забора и хранения сулькулярной жидкости влияет на результаты лабораторных исследований.

2. Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что подъем содержания группы медиаторов (IL-1ß, IL-6, IL-8, MCP-1, VEGF, TNF-a) в GCF связан с клиническими проявлениями воспалительно-деструктивных изменений в пародонтальном комплексе.

3. Анализ уровней хемокина MCP-1, фактора роста VEGF и провоспалительного цитокина TNF-a перспективен для прогнозирования формирования пародонтита у лиц, страдающих хроническим гингивитом.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту специальности 3.1.7. Стоматология, области исследования согласно п.2 Изучение этиологии, патогенеза, эпидемиологии, методов профилактики, диагностики и лечения заболеваний пародонта и п.10 Разработка цифровых технологий в стоматологии.

Степень достоверности и апробация результатов

исследования

Научное исследование нами проводилось в соответствии с принципами доказательной медицины. Достоверность и обоснованность данных, полученных при выполнении диссертационной работы, подтверждена удовлетворительным количеством собранного клинического и лабораторного материала, зафиксированного в первичной документации: 101 респондент (71 пациент с РЭ и 30 здоровых доноров). Все респонденты принимали участие в исследовании добровольно, о чем дали письменное согласие. Диссертационное исследование проводилось на современном сертифицированном диагностическом оборудовании: автоматизированном иммуноферментном анализаторе «Лазурит». Результаты обработаны статистически в соответствии с поставленными задачами и соответствуют опубликованным печатным работам. Использовались адекватные методы медицинской статистики.

Научное исследование выполнено в рамках внутреннего гранта Проект перспективного научного исследования №SSMU-2021-007.

Диссертационное исследование осуществлялось в соответствии с планом темы НИР ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России «Фундаментальные и клинические аспекты этиопатогенеза, создания новых технологий диагностики, лечения, профилактики и организации специализированной помощи больным стоматологического профиля» (номер государственной регистрации 01201267994).

Основные положения диссертационного исследования обсуждены на совместном заседании кафедр стоматологического профиля и кафедры биохимии

и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России (протокол №2 04.03.2025г.).

Результаты научного исследования представлены на V Международной молодежной конференции «Молодежь и XXI век - 2015» (Курск, 2015), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы стоматологии» (Казань, 2017), симпозиуме «Профилактика стоматологических заболеваний» в рамках XLVII Всероссийской научно-практической конференции СтАР «Стоматология XXI века» (Москва, 2022), 20-ой региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных в условиях новой короновирусной инфекции» (Пенза, 2020), VIII Всероссийском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2022), 71-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Махачкала, 2023), 10-м Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2024).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в преподавательскую деятельность кафедр стоматологии терапевтической (дисциплина «Пародонтология») и пропедевтики стоматологических заболеваний (практические занятия с ординаторами по направлению «Стоматология общей практики») ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. В лечебно-профилактическую работу ГБУЗ «ЦРБ» Зольского муниципального района врачебная амбулатория с. Малка (Кабардино-Балкарская республика) и отделения терапевтической стоматологии №2 Консультативной стоматологической поликлиники УКБ №1 имени С.Р. Миротворцева ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России.

Публикации

Результаты научного исследования изложены в 18 работах, из них - 6 в журналах, входящих в перечень рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией РФ, 2 - в изданиях, индексируемых в международной цитатно-

аналитической базе данных Web of Science, получен 1 патент РФ на изобретение №2595804 (Приложение 1). Зарегистрирована Программа для ЭВМ для персонализированной оценки тяжести поражения тканей пародонтального комплекса у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта на основе результатов клинического обследования и исследования содержания медиаторов иммунорегуляторных процессов в десневой жидкости (Приложение 2).

Структура и объем работы

Материалы диссертационного исследования изложены традиционно, представлены на 124 страницах компьютерного текста, включает 19 таблиц, 26 рисунков, приложения. Собственные исследования освещены в 3 главах. Список использованной литературы включает 141 источник, из которых 49 -отечественных и 92 - зарубежных.

ГЛАВА 1. РОЛЬ СОВРЕМЕННЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ЦИТОКИНЫ И ФАКТОРЫ РОСТА СУЛЬКУЛЯРНОЙ ЖИДКОСТИ В ДИАГНОСТИКЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА (обзор литературы)

1.1. Клинико-диагностическое значение исследования молекулярно-клеточных маркеров в сулькулярной жидкости

Улучшение качества стоматологического лечения - многоплановый процесс, включающий как разработку и применение в повседневной практике новых методов диагностики, так и внедрение новых технических средств и материалов. До начала лечения зубов в настоящее время стоматологами проводится не только осмотр полости рта, но и целая группа диагностических исследований, позволяющих оценить состояние зубов, десен, костной ткани [1,123]. Наряду с уже получившими широкое распространение в клинической практике рентгенологическими методами большие перспективы открываются при применении современных клинико-лабораторных методов исследования [20,29,32].

В настоящее время вместе с общеклиническими методами исследования для уточнения диагноза в стоматологической практике нашли применение цитологические, микробиологические, вирусологические, иммунохимические, ДНК-диагностические методы. Среди биоматериалов, используемых в лабораторной практике, десневая или сулькулярная жидкость за последние годы стала одним из чрезвычайно популярных диагностических и исследовательских объектов. Сулькулярная жидкость имеет непосредственный контакт с тканями периодонта и является участником метаболических процессов, происходящих в данной области. В GSF содержатся высокие концентрации биомаркеров, используемых для диагностики и мониторинга различных заболеваний пародонта. Этот факт в совокупности с неинвазивностью и простотой забора материала обуславливает преимущества GSF как объекта исследования [77,104,116].

Основные заболевания пародонта относятся к многофакторным инфекциям, развитие которых обусловлено взаимодействием различных типов бактерий с клетками и тканями пародонта [14,35]. Методы исследования должны предоставлять данные, позволяющие провести дифференциальную диагностику заболевания, оценить степень разрушения тканей пародонта и прогнозировать его дальнейшее развитие. В настоящее время клинические методы, используемые в диагностике заболеваний пародонта, дополнены целым рядом рентгенологических методов (ортопантомография, конусно-лучевая компьютерная томография, мультиспиральная компьютерная томография). К одному из многообещающих диагностических направлений оценки состояния тканей пародонта за последние годы отнесены исследования биомаркеров в [76,121].

Сулькулярная жидкость относится к биологическому экссудату или межклеточной жидкости, которая появляется в десневом желобке в результате осмотического градиента. Нарастание её содержания развивается при развитии воспалительного процесса в тканях пародонта и связано с увеличением проницаемости эпителиальной выстилки и подлежащей сосудистой сети [49]. Концентрация белка в определяется степенью экссудации белка плазмы. Данная биологическая жидкость в объеме 0,5 - 2,4 мл в сутки поступает в полость рта, являясь источником десквамированных эпителиоцитов, иммунных клеток (нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов), органических соединений (продуктов метаболизма, ферментов), микрофлоры (бактероидов, фузобатерий, лептотрихий и др.). Сулькулярная жидкость отличается высоким уровнем медиаторов иммунорегуляторных процессов ифакторов роста [54].

Сулькулярная жидкость является хорошо известным источником биомаркеров, которые могут применяться как в пародонтологии, так и в ортодонтии. Забор биоматериала и исследование основной массы биомаркеров GSF также может быть выполнен в стоматологических кабинетах и клиниках разного уровня [95]. Результаты могут быть получены в короткий срок и позволяют избежать воздействия неблагоприятных факторов. Вместе с тем,

несмотря на множество имеющихся в научной литературе фактических данных, широкого применения в практической стоматологии они пока не нашли [13,15,23].

Необходимость продолжения изучения роли биомаркеров GSF в диагностике PD в настоящее время считается основой предотвращения повреждения пародонтальных тканей и повышения эффективности ортодонтического лечения [89,110]; появления информативных диагностических неинвазивных тестов для оценки и прогноза развития иммуновоспалительных процессов в тканях пародонта [46]; выделения групп пациентов, нуждающихся в более длительной иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии [30,71]; разработки предикторов развития PD [43]; поиска новых эффективных таргетных методов воздействия на ткани пародонта, прежде всего восстанавливающих структурные свойства и функции периодонтальных связок и альвеолярной кости [87,107,126]; мониторинга эффективности инвазивных и неинвазивных методов лечения [19,103].

К биомаркерам, выделенным из GSF, относят про- и противоспалительные цитокины, хемокины, колонистимулирующие факторы,факторы роста, маркеры синтеза и распада костной ткани, матриксные металлопротеиназы (ММР), кислотную и щелочную фосфатазу, аспартатаминотрансферазу и др. [50,53,127]. Биомаркеры GSF подразделяют на шесть категорий: биомаркеры гибели клеток, повреждения и регенерации пародонтальных тканей, воспаления, резорбции кости, отложения и минерализации кости и т.п. [66]. В настоящее время в GSF имеется более 90 различных компонентов, для которых установлено их диагностическое и прогностическое значение в развитии PD [41].

Согласно современным представлениям, формирование PD является результатом взаимодействия между дисбиотическими микробными сообществами и аберрантными иммунными реакциями пародонтального комплекса пациента. Иммунная дисрегуляция, нарушение воспалительного процесса и повышенное количество пародонтопатогенов приводят к разрушению поддерживающих структур зуба [91,130]. Воспалительная реакция, вызванная стимуляцией Toll-

подобных рецепторов (ТЬЯб), с одной стороны, защищает хозяина от патогенной инфекции, с другой - оказывает потенциальное вредное воздействие.

Передача сигналов ТЬЯб имеет решающее значение для поддержания здоровья пародонта и развития РЭ. В эпителиальных тканях функции ТЬЯ особенно важны, поскольку эти участки постоянно подвергаются воздействию микроорганизмов из-за их расположения на границе «хозяина» с окружающей средой. В этих местах специфические защитные механизмы и воспалительные реакции запускаются посредством передачи сигналов ТЬЯ против патогенов. При распознавании бактерий ТЬЯ, экспрессируемыми эпителиальными клетками, происходит активация местных защитных реакций в эпителиальных тканях. То11-зависимая индукция антимикробных веществ и медиаторов воспаления способствует устранению бактерий и запускает местные и системные иммунные реакции.

Воспалительные цитокины и хемокины, вырабатываемые эпителиальными клетками, классифицируют на интерлейкины, факторы некроза опухоли, хемокины, колониестимулирующий фактор, интерфероны и факторы роста. ^-1р, !Ь-8, RANTES и Т№-а обладают патогенной активностью, в то время как 1Ь-10, !Ь-37 и ТОБ-Р обладают протективным действием [11]. При увеличении концентрации провоспалительных биоиндикаторов происходит разрушение периодонтальной связки и межальвеолярных перегородок и, как следствие, увеличение глубины пародонтальных карманов. Таким образом, диагностический потенциалGSF очень высок [78].

Цитокины вырабатываются иммунными и другими видами клеток, регулируя защитные реакции в ответ на внедрение в организм пародонтопатогенов [80]. Так, !Ь-1р, !Ь-18, IL-6, IL-8 вырабатываются клетками неспецифической защиты тканей пародонта в ответ на условно-патогенные и патогенные микроорганизмы зубного налета [118]. В ряде исследований показано, что уровни П-1р можно использовать в качестве показательного биомаркера для дифференциации между здоровыми участками пародонта и имеющими хроническое воспаление [77,87].

Молекулярные механизмы, лежащие в основе межклеточного взаимодействия и участвующие в регуляции резорбции костной ткани, установлены в конце 1990-х годов [141]. Рецепторный активатор лиганда NF-kB (RANKL), члена суперсемейства лигандов TNF (фактора некроза опухоли), идентифицирован как фактор, связанный с клеточной мембраной, ответственный за стимуляцию дифференцировки остеокластов и резорбцию костной ткани [125]. Активируя родственный рецептор RANK на поверхности предостеокластов, он запускает их трансформацию в зрелые остеокласты [59]. Действие RANKL блокируется его растворимым остеопротегерин-рецептор-ловушкой (OPG) [129]. Данный белок также является членом суперсемейства рецепторов TNF. Связываясь с RANKL, OPG предотвращает его дальнейшее взаимодействие с RANK, а затем и все последующие молекулярные события, которые приводят к дифференцировке остеокластов и резорбции кости [2]. Производство RANKL и OPG контролируется различными типами клеток, системными и местными медиаторами, включая гормоны [128].

Среди различных биомаркеров разрушения кости исследование RANKL и OPG в GSF предоставляет достоверную информацию о состоянии пародонта [62]. Тем не менее, отношение RANKL/OPG не уменьшается и не «отключается» после клинически успешного исхода лечения пародонта. Следовательно, это нельзя отнести к предикторам успешного исхода лечения. Однако увеличенное отношение RANKL/OPG позволяет установить активность молекулярных механизмов резорбции кости. В настоящее время и RANKL, и OPG вGSF рассматриваются в качестве резервных биомаркеров для оценки состояния альвеолярной кости.

Как и для всех перечисленных выше биомаркеров, существует необходимость установить универсальные методологические и технические стандарты для изучения системы RANKL/OPG в GSF [140]. Имеет место необходимость стандартизации методов отбора проб и технологий количественного определения биомаркеров, определения интервала колебания величин показателей для «здорового диапазона» или «диапазона пародонтита»

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Катханова Лилия Султановна, 2025 год

□ -

-8

-4

-2 О Кор 1

о Гингивит □ Пародонтит о Клинически здоров

Рисунок 15 -Диаграмма рассеяния для канонических значений Примечание - Кор. 1 - Корень 1; Кор. 2 - Корень 2

Корень 1= - 2,7373*ОШ^ - 0,0897*VEGF - 0,2211*ШР-а - 0,1123*1Ъ-1В + 0,0597+^-6 +0,0036*МСР-1 - 0,0040 *^-8 +0,0048*^-17 +10,9282 Корень 2 = 2,9524*ОШ^ - 0,0080*VEGF - 0,3233*Т№-а - 0,0806*^-1В + 0,2936+^-6 - 0,0121*МСР-1 + 0,0050 *^-8 + 0,0317*^-17 - 4,2066

Далее, следуя рисунку 15, можно выделить условия распределения пациентов между нозологическими формами по степени тяжести поражения пародонта.

При подставлении в полученные формулы новых значений факторов, полученных при обследовании пациента, можно проводить его дифференциацию в одну из клинических групп на основании следующих результатов:

Если Корень 1 > 3, то у пациента можно диагностировать клинически здоровый пародонт;

Если Корень 1 < 3 и выполняется одно из условий: Корень 1 >0, а Корень 2>1,5, то у пациента диагностируется хронический гингивит; Если Корень 1 < 0 и Корень 2< 1,5, то у пациента диагностируется хронический пародонтит.

Формула для Excel будет иметь следующий вид:

=ЕСЛИ(Кор.1<3;ЕСЛИ(ИЛИ(Кор.1>0;Кор.2>1,5);мГингивит";мПародонтитм); "Клинически здоров")

Данная формула требует наличия всех входящих в нее показателей.

5.4. Практическая значимость математической модели индивидуального

прогноза формирования пародонтита

Практическое воплощение математической модели

автоматизированного цифрового прогнозирования риска развития пародонтита у пациентов с хроническим генерализованным катаральным гингивитом было реализовано путем создания компьютерной программы (так называемый калькулятор).

Алгоритм функционирования программы презентирован на рисунках

16-19.

О Пациенть - □ X

1 Файл Пациенты

Номер Дата регистрации ФИО Возраст Пол Вес Адрес Телефон етаН а. Показать

► 38 30.10.2022 Гришаев Владислав Викторович 133 муж 22 йцуйц 123 йцуй

41 08.02.2023 Пономарева Наталья Алексеевна 521 жен 0 ул.

11 28.09.2021 Сухарев Алексей Иванович 44 муж 33 ул.Беленца 54344 [e-mail] Добавить

39 30.10.2022 Тэст Тэстович Тэстов 54 муж 77 ул.Пушкина, д,4 88005553535 Я@Ты@дтаЛ,ги

Изменить Удалить

-I-:

Рисунок 16 - Интерфейс программы. Раздел для заполнения сведений о

пациенте.

Пациенты Файл Пациенты

Номер Дата регистрами ФИО Возраст Пол Вес Адрес Телефон ста!

38 30,10.2022 Грчхиэев Владислав Викторович 133 муж 22 йцуйц 123 йцуй

И 29,09,2021 Сухарев Алексей Иванович 44 муж 33 ул, Бе лен на 54344 [e-mail]

► 39 30,10,2022 Тэст Тэстович Тэстов 54 муж 77 ул.Пуикинэ, д.4 88005553535 Я@Ть)@дтэ||.гъ

Добавить

2. Ввести персональные данные пациента

Ш Добавить пациента

Дата регистрации:

Адрес:

|08-02.2023 -1 к

ФИО: Телефон:

Пономарей Наталья Алексеевиа|

Возраст: ета1:

II 1

Добавить

ПОИСК:

1. нажать кнопку «Добавить»

Рисунок 17 - Введение персональных данных нового пациента

Файл Пациенты

Дата регистрации ФИО

38 30,10,2022

42 12,02,2023

43 12,02,2023

41 08,02,2023

11 28,09,2021

39 30,10,2022

Гришаев Владислав Викторович

Лазарев Олег Федорович

Пономарева Наталья Алексеевна

Сухарев Алексей Иванович

Тэст Тэстович Тэстов

уп,Пушкина, д,4

88005553535

Поиск:

3. нажать кнопку «Показать», что дает возможность перейти

Рисунок 18 - Переходк заполнению полученных результатов обследования пациента

Рисунок 19 - Ввод клинических и лабораторных показателей пациента. Программа производит расчет состояния пародонтального комплекса пациента. Затем полученная информация вводится в базу данных

Программа дает возможность:

1. Создать базу данных для динамического наблюдения пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта

2. Создать накопительную базу данных для последующих научных исследований по оценки прогрессирования и/или рецидивов заболевания в зависимости от проведенного лечения.

3. Разработать практические рекомендации по профилактике хронического генерализованного пародонтита.

Учитывая изложенное, целью создания математической модели и компьютерной программы является повышение качества диагностики воспалительных заболеваний пародонта и профилактика формирования хронического генерализованного пародонтита.

Клинический пример №1

Пациентка М., 42 лет, обратилась с жалобами на кровоточивость десен при чистке зубов, деформацию десен, оголение корней зубов, повышенную чувствительность зубов при приеме кислого и сладкого, а также при чистке зубов. Зубы чистит 1 раз в день.

Перенесенные и сопутствующие заболевания: здорова. Аллергоанамнез не отягощен. Вредных привычек нет.

Объективное обследование пародонта: индекс гигиены полости рта ОШ^ 2,3. Визуализируются мягкий зубной налет, минерализованные над- и поддесневые зубные отложения. Десна цианотична, десневые сосочки деформированы, кровоточат при зондировании (РВ1 - 1,8). РМА - 54%. Пародонтальные карманы глубиной 2-4 мм. Р1 - 3,0. Подвижность зубов физиологическая. Прикус ортогнатический.

Предварительный диагноз: К05.31 хронический генерализованный пародонтит легкой степени тяжести.

Рисунок 20 - Пародонтологический статус пациентки М.

Рисунок 21 - Ортопантомограмма пациентки М.

Рентгенологическое исследование: кортикальная пластинка разрушена, неравномерная резорбция костных стенок альвеол до 1/3 длины корня.

Диагноз: К05.31 хронический генерализованный пародонтит легкой степени тяжести.

Исследование цитокинов сулькулярной жидкости VEGF - 32,5 пг/мл; ШБ-а - 5,68 пг/мл; 11-8 -172 пг/мл; МСР-1 - 152 пг/мл; 11-17 -10,1 пг/мл; 11-6 - 1,28 пг/мл; II- 1р - 22,6 пг/мл; 11-1ЯЛ - 4922 пг/мл.

В представленном клиническом случае данные объективного осмотра, дополнительных методов исследования (ОПТГ, иммунологические показатели сулькулярной жидкости), а также результаты программы для ЭВМ соответствуют картине пародонтита.

Разработанная программа для ЭВМ верно классифицирует пациента в группу «Пародонтит». С учетом определенных с помощью ROC-анализа разделительного уровня выделенных предикторов развития пародонтита (1Ь-8 - 185 пг/мл, МСР-1 - 178,9 пг/мл, Т№-а - 11,7 пг/мл, 1Ь-6 - 6,1 пг/мл), а также предложенной математической модели риск формирования пародонтита средней степени тяжести за счет деструктивных процессов в костной ткани межальвеолярных перегородок у данной пациентки низкий.

Исходя из полученных результатов, Клинических рекомендаций при диагнозе «Пародонтит» был составлен план лечения. Пациентка подписала информированное согласие.

Рекомендации:

1. Учитывая низкий риск развития пародонтита средней степени тяжести у пациентки приоритетным является соблюдение правил индивидуальной гигиены полости рта, использование зубных нитей и ирригатора.

2. Провести повторный прием с учетом риска развития пародонтита через 6 мес. В дальнейшем один раз в год с контрольной рентгенографией.

Клинический пример №2

Пациентка С., 29 лет, обратилась с жалобами на наличие зубных отложений, периодически возникающие неприятные ощущения в деснах,

запах изо рта, кровоточивость десен при чистке зубов, деформацию десен. Зубы чистит 1 раз в день утром до еды.

Перенесенные и сопутствующие заболевания: здорова. Аллергоанамнез не отягощен. Вредных привычек нет.

Объективное обследование пародонта: индекс гигиены полости рта OHI-s 1,7. В области 15,16,17,25,26,27 имеется мягкий зубной налет, в области фронтальных зубов нижней челюсти визуализируются минерализованные назубные отложения. Десна цианотична, десневые сосочки деформированы, кровоточат при зондировании (PBI - 1,4). РМА -37,2%. Зубодесневые карманы глубиной 2,1 мм. PI - 1,3. Подвижность зубов физиологическая. Прикус ортогнатический.

Предварительный диагноз: К05.10 хронический генерализованный катаральный гингивит.

V

Рисунок 22 - Пародонтологический статус пациентки С.

Рисунок 23 - Ортопантомограмма пациентки С.

Рентгенологическое исследование: кортикальная пластинка сохранена, признаки резорбции костной ткани отсутствуют.

Диагноз: К05.10 хронический генерализованный катаральный гингивит.

Исследование цитокинов сулькулярной жидкости УЕОБ - 28,6 пг/мл; ШБ-а - 2,2 пг/мл; 11-8 - 165,9 пг/мл; МСР-1 - 45,5 пг/мл; 11-17 -11,9 пг/мл; II-6 - 1,78 пг/мл; П-1р - 10,6 пг/мл; 11-1ЯЛ - 3467 пг/мл.

В данном клиническом случае данные объективного осмотра, дополнительных методов исследования (ОПТГ, иммунологические показатели сулькулярной жидкости), а также результаты программы для ЭВМ соответствуют картине гингивита.

Разработанная программа для ЭВМ верно относит пациента в группу «Гингивит». С учетом определенных с помощью ROC-анализа разделительного уровня выделенных предикторов развития пародонтита (VEGF свыше 30,6 пг/мл, МСР-1 - 52,4 пг/мл, Т№-а - 2,64 пг/мл) существует риск развития пародонтита. При использовании разработанной регрессионной модели также имеется высокий риск развития пародонтита.

Исходя из полученных результатов, Клинических рекомендаций при диагнозе «Гингивит» был составлен план лечения. Пациентка подписала информированное согласие.

Рекомендации:

1 Учитывая высокий риск развития пародонтита у пациентки приоритетным является соблюдение правил индивидуальной гигиены полости рта, использование зубных нитей и ирригатора, консультация ортодонта.

2 Провести повторный приемс учетом риска развития пародонтита через 3 мес.

Клинический пример №3

Пациент В., 32 лет, обратился с жалобами на наличие пигментированного налета на зубах, запах изо рта. Кровоточивость десен отмечает редко.

Перенесенные и сопутствующие заболевания: здоров. Аллергоанамнез не отягощен. Курит 2 пачки сигарет в неделю, стаж курения 7 лет.

Рисунок 2 4 - Фоторегистрация состояния полости рта пациента В. с язычной стороны

Рисунок 25 - Фоторегистрация состояния полости рта пациента В. с вестибулярной стороны

Объективное обследование пародонта: индекс гигиены полости рта ош-б 0,7. С язычной и небной поверхностей зубов отмечается пигментированный налет курильщика. Десна розовая, фестончатая. Кровоточивость при зондировании отмечается в области 4.1, 2.1 и 3.1 зубов (РВ1 - 0,1). РМА - 4,8%. Зубодесневые карманы глубиной 1,5 мм. Р1 - 0,1. Подвижность зубов физиологическая. Прикус физиологический. Предварительный диагноз: клинически здоровый пародонт

Рисунок 26 - Ортопантомограмма пациента В.

Рентгенологическое исследование: кортикальная пластинка сохранена, признаки резорбции костной ткани отсутствуют.

Исследование цитокинов ротовой жидкости УЕОБ - 25,4 пг/мл; ТЫБ-а

- 0,48 пг/мл; 11-8 - 143,2 пг/мл; МСР-1 - 10,3 пг/мл;11-17 - 26,6 пг/мл; 11-6 -1,7 пг/мл; П-1Р - 11,6 пг/мл; 11-1ЯЛ - 2570 пг/мл.

Результаты иммунологического исследования с помощью программы для ЭВМ соответствуют картине гингивита.

С учетом определенных с помощью ROC-анализа разделительного уровня выделенных предикторов развития гингивита (1Ь-1р -6,3 пг/мл, УЕОБ

- 15,8 пг/мл, 1Ь-6 - 1,34 пг/мл) диагноз гингивита также подтверждается, но без риска деструкции альвеолярной костной ткани. При использовании разработанной регрессионной модели риск развития пародонтита отсутствует.

Диагноз: К05.10 хронический генерализованный катаральный гингивит.

Разнонаправленность полученных клинических данных и результатов ИФА сулькулярной жидкости объясняется вазоконстрикторным влиянием никотина на микроциркуляторное русло пародонта, уменьшением количества сосудов в десне, а также увеличением объема кератинизированной десны. Согласно литературным данным [61], при скрининговом исследовании пародонта (диагностическое зондирование зубодесневой борозды) кровоточивость отсутствует или снижена (РВ1 - 0), что усложняет обычный подход к диагностике патологии пародонта.

Принимая во внимание тот факт, что курение является существенным фактором риска в потере эпителиального прикрепления и альвеолярной кости, такие пациенты требуют пристального внимания.

Исходя из полученных результатов, Клинических рекомендациий при диагнозе «Гингивит» был составлен план лечения. Пациент подписал информированное согласие.

Рекомендации:

1. Приоритетным является соблюдение правил индивидуальной гигиены полости рта, использование зубных нитей и ирригатора; отказ от курения как фактора риска заболеваний пародонта.

2. Провести повторный прием через 6 мес.

Таким образом, в совокупности с клиническими и лабораторными методами исследования предлагаемый алгоритм обследования позволяет врачу-стоматологу дифференцировать начальные и развившиеся стадии патологии пародонта, оценить прогноз заболевания и составить план лечебно-профилактических мероприятий у пациентов. Алгоритм диагностики может быть использован для проведения дифференциального диагноза между гингивитом и пародонтитом.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Заболевания пародонта встречаются в разных возрастных группах. До 95% взрослых и 80% детей имеют признаки поражения тканей пародонта (ВОЗ, 2002). Эксперты научной группы ВОЗ выделили возрастные категории лиц, имеющие максимально высокий уровень заболеваемости: 20-44 года (65-95%) и 15-19 лет (55-89%). Поздняя обращаемость пациентов, приводящая к утрате зубов, отягощающая течение хронических соматических заболеваний, обусловливает медико-социальную значимость патологии.

Современная концепция патогенеза ПХГ представляет его как результирующую взаимодействия пародонтопатогенов и организма больного, указывая на многофакторность.

24.04.2018г. был издан приказ Министерства здравоохранения РФ №186 «Об утверждении концепции предиктивной, превентивной иперсонализированной медицины». Основным принципом

персонализированной медицины является предикативность. Предотвратить можно, в первую очередь, заболевания мультифакторные, при которых у пациента есть предрасположенность, но проявится ли патология зависит от факторов внешней среды - гигиены полости рта, питания, курения, соматических заболеваний и др., то есть образа жизни [16,37].

Гингивит и пародонтит представляют собой заболевания, поражающие ткани пародонтального комплекса. В 60-х годах ХХ века была установлена линейная связь между каждой из форм этих заболеваний. Однако научные данные о трансформации гингивита в пародонтит до сих пор крайне ограничены и касаются, в основном, гистологических исследований на экспериментальных моделях животных. Вместе с тем профилактика пародонтита с помощью ранней диагностики является сложной и актуальной задачей в стоматологии. В его формировании, помимо микробного фактора, решающее значение имеют клеточно-опосредованные иммунные реакции, активируемые пародонтопатогенами [10].

В связи с вышеизложенным, целью диссертационного исследования стало повышение эффективности диагностики хронических воспалительных заболеваний пародонта на основе анализа данных предложенной панели цитокинов (1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, МСР-1, Т№-а, 1Ь-17, 11-1ЯЛ, УЕОБ) в сулькулярной жидкости.

Сыворотка крови, слюна, ротовая жидкость и ОББ как объекты исследования давно привлекали ученых [12,33,121,124]. В пародонте под влиянием консорциума микроорганизмов развиваются иммунологические и метаболические изменения. Это приводит к повышенному содержанию в данных средах биологически активных соединений различной природы, в т.ч. цитокинов. Нами было выяснено, что в среднем суммарная концентрация 1Ь-1р, 1Ь-4, 1Ь-6, 1Ь-8, Т№-а и ШК-у в ОББ (104880 пг/мл) в 2386 раз превышает их суммарную концентрацию в сыворотке крови (43,95 пг/мл) у лиц с практически здоровым пародонтом (р<0,05). Полученные результаты соответствуют литературным данным [36]. Это указывает на определенную автономность местного иммунитета полости рта. Согласно полученным данным соотношение ТЫ/ТЪ2 лимфоцитов у этой группы респондентов находится в сбалансированном состоянии. У пациентов с ГХ процентное содержание цитокинов, продуцируемое субпопуляцией ТЫ составляет 24,8% от общего количества медиаторов в О8Б,ТЬ2- 11,8%.То есть происходит смещение баланса в сторону ТЫ, способствуя формированию патологического состояния в тканях пародонта, что подтверждается ранее проведенными исследованиями [101].

Поэтому анализ активности различных групп цитокинов позволит оценить риск развития гингивита/пародонтита у конкретного пациента, оценить прогноз вероятного течения заболевания, осуществлять мониторинг терапии, оценивая ответную реакцию пациента на лечение. Переход к персонализированной медицине позволит с помощью молекулярных маркеров определить развитие заболевания до появления клинических симптомов, что позволит перенести акцент с лечения на профилактику

патологии. В случае имеющейся патологии посредством контроля уровня биомаркеров можно осуществлять мониторинг лечения, так называемая тераностика. Этот факт, в совокупности с неинвазивностью забора биоматериала, обуславливает преимущество использования ОБЕ в лабораторной диагностике [25].

В научной литературе имеется значительный объем исследований, посвященных забору ОБЕ, однако презентованные результаты чрезвычайно контрадикторны. На наш взгляд, сложившееся положение обусловлено отсутствием протокола забора и дальнейшей технологии обработки анализируемых образцов ОБЕ для проведения количественного анализа цитокинов. Для взятия материала из зубодесневой борозды/пародонтального кармана используются поролоновые губки, хлопчатобумажные нити, фильтровальная бумага, а также различные приспособления [5,38,121]. На содержание биологически активных веществ в аликвоте биоматериала влияет ряд факторов: объем исследуемой жидкости и наличие в ней бактериальной флоры. ОББ содержит факультативную и облигатную анаэробную микрофлору, генерирующую факторы разрушения клеток и молекул цитокинов, что влияет на полученные результаты и приводит к неправильной интерпретации полученных лабораторных данных.

В соответствии с требованиями лабораторных иммунологических исследований объем изучаемой аликвоты для получения объективных данных должен составлять не менее 200 мкл. В нашем исследовании для этой цели использовались бумажные эндодонтические пины (^0.02, №25). Экспериментальным путем было выяснено, что 2 бумажных пина сорбируют в среднем 0,34 мл ОББ. Для удаления микрофлоры в ОББ нами была модифицирована и апробирована методика определения цитокинов в ОББ с добавлением к транспортной среде 0,2% биоцида «РгоСНп300». Получены достоверные различия в концентрации цитокинов в ОББ, хранившихся двух разных средах. В транспортной среде, содержавшей 0,2% «РгоСНп 300», уровень провоспалительных цитокинов был существенно выше как у лиц с

клинически здоровым пародонтом, так и у больных ПХГ. Содержание IL-1P в GSF в группе пациентов, страдающих ПХГ, увеличилось в 1,8 раза (р<0,05), МСР-1 - в 2,35 раза (р<0,05). У пациентов с клинически здоровым пародонтом концентрация IL-ip и МСР-1 возросла в 1,6 раза (р<0,05), IL-1RA - в 1,7 раза (р<0,05). Было установлено, что транспортная среда, содержащая 0,2% «ProClin 300», у пациентов с ПХГ в меньшей степени влияет на уровень противовоспалительного цитокина IL-1RA. Таким образом, предложенная нами модифицированная методика забора и хранения биоматериала позволяет повысить чувствительность проводимого теста.

Для оценки прогноза течения патологии пародонта различные авторы предлагали использовать такие показатели, определяемые в сыворотке крови, слюне, сулькулярной жидкости, как провоспалительные цитокины IL-1P, TNF-a, IL-6; RANK/OPG; хемокины МСР-1, IL-8; противоспалительные цитокины IL-10, IL-1RA; дифензины-Р и др. [41,60,96,97,100]. Но до сих пор не было обнаружено единственного потенциального биомаркера, который можно было бы использовать для диагностики гингивита и пародонтита [90].

Наши исследования показали, что усиление микробной нагрузки на ткани пародонта (увеличение индекса OHI-s в зависимости от тяжести PD) стимулирует развитие врожденной иммунной реакции. Полученные результаты согласуются с другими научными работами [72]. У пациентов с ГХ имеется воспаление десен без разрушения зубодесневого соединения, периодонтальной связки или кости альвеол. При ПХГ стоматологи регистрируют у пациентов воспаление десен с разрушением ткани периодонта с последующей деструкцией кортикальной пластинки и альвеолярной кости. Смена маркеров происходит последовательно на разных стадиях заболевания пародонта, поэтому мы считаем, что для диагностики стадии заболевания более эффективно использовать комбинацию биомаркеров. В настоящее время не существует комбинированной панели диагностических биомаркеров GSF для ранней диагностики пародонтита в клинических условиях. В нашем исследовании было решено провести

мультианализ комплекса биомаркеровсулькулярной жидкости с высоким диагностическим потенциалом сопряженного действия: VEGF, TNF-a, IL-6, IL-17, IL-1ß, IL-8, МСР-1, IL-1RA.

Выбор медиаторов был обусловлен их патогенетической значимостью в патогенезе хронического воспаления тканей пародонта, обусловленного взаимодействиями внутри гибридных сетей цитокинов, опираясь на имеющиеся научные работы других авторов:

1. IL-1ß - имеет значимость в развитии первичного иммунного ответа на внедрение пародонтопатогенной микробиоты; способствует генерализации воспалительного процесса в пародонте; активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы и других цитокинов (IL-6, TNF-a) [87].

2. IL-6 - стимулирует остеокластогенез, потенциируя воспалительно-деструктивные изменения в пародонтальном комплексе [96,97].

3. TNF-a - совместно с ИЛ-lß и ИЛ-6 активирует выработку ММР-9, фермента коллагеназы, способствуя распаду коллагена; активирует остеокласты и блокирует остеобласты, тем самым способствуя образованию пародонтальных карманов [100].

4. IL-8 и MCP-1 - экспрессируются макрофагами в ответ на широкий спектр цитокинов (IL-6, TNF-a и IL-1ß); оказывают деструктивное действие на костную ткань межальвеолярных перегородок челюстей [96,123].

5. IL-17 - активирует процессы резорбции костной ткани [6,73,96].

6. VEGF - индуцируется IL-1ß и TNF-a; инициирует расширение сосудистой сети на участках активного воспаления пародонта, способствуя прогрессированию пародонтита [11,36].

7. IL-IRA - ингибирует воспалительную резорбцию периодонтальной кости [133].

Таким образом, предлагается диагностический инструмент для раннего выявления хронических воспалительных заболеваний пародонта.

На основе модифицированной методики забора и хранения биоматериала был изучен местный иммунный статус и выделены предикторы воспалительного процесса в пародонте на основании изучения содержания в ОБЕ интерлейкинов/хемокинов, факторов роста.

При начальном воспалительном процессе в пародонте, не связанном с нарушением эпителиального прикрепления, наибольшее диагностическое значение имеет высокий уровень в ОСБ биомаркеров - УЕОБ, 1Ь-1р, 1Ь-6. Гингивит у лиц с практически здоровым пародонтом прогнозируется в случае превышения пороговых значений: для 1Ь-1р - 6,3 пг/мл, УЕОБ - 15,8 пг/мл, 1Ь-6 - 1,34 пг/мл в ОСБ.

При развитии остеодеструктивных изменений в пародонтальном комплексе отмечается амплификация провоспалительных VEGF, 1Ь-1р, 1Ь-8, МСР-1, ШБ-а, 1Ь-6. Подъем уровней VEGF свыше 30,6 пг/мл, МСР-1 - 52,4 пг/мл, 1Ь-1р - 11,4 пг/мл, Т№-а - 2,64 пг/мл сопряжен с такими клиническими признаками, как формирование пародонтальных карманов, экспрессия значений пародонтального индекса по Russel, и, следовательно, трасформации ГХ в ПХГ.

Учитывая сложный патогенез заболеваний пародонта, идентификация единого чувствительного и специфичного диагностического маркера для диагностики этой патологии не представляется возможным. Настоящее исследование позволяет подтвердить диагностическое значение методов получения и количественного определения в GCF комплекса иммунорегуляторных цитокинов как биомаркеров ранних проявлений воспалительного процесса в тканях пародонта, а также в качестве предикторов и показателей прогноза прогрессии заболевания.

В настоящее время в сферу здравоохранения активно внедряется предиктивная аналитика, сочетающая в себе машинное обучение и медицинские данные (анамнестические, ситуационные) для составления прогнозов будущих событий [7,22]. Диагностика начальных стадий пародонтита у пациентов, которые страдали ГХ крайне затруднительна. В

частности, предиктивную аналитику можно использовать для выявления лиц с более высоким риском развития пародонтита на ранних стадиях воспалительного процесса. Таким образом, пациенты могут избежать развития необратимых изменений пародонтального комплекса.

В ряде клинических исследований представлены алгоритмы прогнозирования развития воспалительных заболеваний пародонта [23,31,43]. Однако авторы для этой цели использовали либо одиночные маркеры, либо только провоспалительные и остеотропные медиаторы. Представленное в нашей работе исследование является одним из примеров решения проблемы в виде мультиплексного диагностического инструмента для диагностики гингивита и пародонтита в условиях стоматологической практики. Процедура оценки риска проводилась на основе полученных в ходе исследования статистических данных с помощью математического моделирования.

На основании статистической обработки 13 клинических и иммунологических исследованных показателей были определены наиболее значимые факторы риска исоздана математическая модель цифрового прогнозирования риска развития пародонтита. В математическую модель вошли следующие предикторы - Р1, МСР-1, ТЫБ-а в качестве персонализированных индикаторов прогноза заболевания.

При превышении концентрации МСР-1 уровня 52,4 пг/мл риск разрушения зубодесневого соединения у пациентов хроническим катаральным гингивитом и формирования пародонтита повышается в 45 раз (ОШ=576; 95% ДИ: 62,09;5343,5) с диагностической чувствительностью (97,96%) и диагностической специфичностью 92,31%.

При превышении концентрации Т№-а уровня 2,64 пг/мл риск разрушения зубодесневого соединения у пациентов хроническим катаральным гингивитом и формирования пародонтита повышается в 47 раз (ОШ=784; 95% ДИ: 78,77;7803,4) с диагностической чувствительностью 97,96% и диагностической специфичностью 94,23%. Клинический индекс Р1

Кшве1 при превышении уровня 3 баллов свидетельствовал о разрушении зубодесневого соединения.

Разработанная математическая модель выглядит следующим образом:

Риск =

1

(1 + ^-(—27,669 + 7,508*Р1 + 3,573*ТОТ—а + 0,034*МСР—1))

е - математическая константа, равная 2,71828 (число Эйлера)

Р1 - пародонтальный индекс Руссела

таБ-а - фактор некроза опухоли альфа

МСР-1 - моноцитарный хемоаттрактантный белок

Следующим этапом исследования для дифференциальной диагностики 3 состояний - клинического здоровья пародонтального комплекса, гингивита и пародонтита был проведен дискриминантный анализ. На основании проведенного дискриминантного анализа построена модель тяжести воспалительного процесса у пациентов:

Корень 1= - 2,7373*ОИ1-в - 0,0897*УЕ0Б - 0,2211*ШР-а - 0,1123*1Ь-1В + 0,0597+1Ь-6 +0,0036*МСР-1 - 0,0040 *1Ь-8 +0,0048*1Ь-17 +10,9282 Корень 2 = 2,9524*ОИ1-в - 0,0080*УЕ0Б - 0,3233*ТКБ-а - 0,0806*1Ь-1В + 0,2936+1Ь-6 - 0,0121*МСР-1 + 0,0050 *1Ь-8 + 0,0317*1Ь-17 - 4,2066

При подставлении в полученные формулы новых значений факторов, полученных при обследовании пациента, можно проводить его дифференциацию в одну из клинических групп на основании следующих результатов:

Если Корень 1 > 3, то у пациента можно диагностировать клинически здоровый пародонт;

Если Корень 1 < 3 и выполняется одно из условий: Корень 1 > 0, а Корень 2 > 1,5, то у пациента диагностируется хронический гингивит;

Если Корень 1 < 0 и Корень 2 < 1,5, то у пациента диагностируется хронический пародонтит.

На основании построенных математических моделей оформлена Программа для ЭВМ для персонализированной оценки тяжести поражения тканей пародонтального комплекса у пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта (Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ 2022685089, 21.12.2022).

Таким образом, GCF в настоящее время может быть использована как индикатор для оценки состояния пародонтальных тканей не только в условиях клинико-диагностических лабораторий, но и на «месте оказания медицинской помощи» ("Point-of-care testing"- PoC) или в стоматологических кабинетах. Разработанная панель биомаркеров может быть использована для дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний пародонта у пациентов, обратившихся за стоматологической помощью. Использование предложенного подхода может способствовать высоко индивидуализированной диагностике, смещая акценты в сторону персонализированной терапии заболеваний пародонта.

ВЫВОДЫ

1. В лабораторных условиях оптимизирована методика забора, транспортировки и хранения сулькулярной жидкости с добавлением «РгоСНп 300» у лиц с клинически здоровым пародонтом, а также у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями пародонта. Добавление к транспортному раствору хлорида натрия консерванта «РгоСНп 300» повышает эффективность количественного определения цитокинов в GSF. У пациентов с клинически здоровым пародонтом концентрация 1Ь-1р и МСР-1 возросла в 1,6 раза (3,1 [1,2;5,4] уб 4,9 [2,7;5,4], 17,3 [17,9;21,4] уб 28,2 [21,2;34,4] соответственно, р<0,05), 1Ь-1ЯЛ - в 1,7 раза (2139,5 [1897,2;2442,8] уб 3724,7 [2900;4303], р<0,05). Содержание 1Ь-1р в ОБЕ в группе пациентов, страдающих ПХГ, увеличилось в 1,8 раза (10,8 [6,3;15,2] уб 19,6 [11,6;23,6], р<0,05), МСР-1 - в 2,35 раза (46,9 [39,3;59,8] уб 110 [84,1;135,7], р<0,05), по уровню 1Ь-1ЯЛ достоверных различий не получено.

2. У пациентов с гингивитом концентрация биомаркеров предложенной панели ниже, чем у пациентов с пародонтитом, за исключением, противовоспалительного 1Ь-1ЯЛ. Медианные значения при гингивите составили: 11-1р 10,3 [9,6;11,0], 11-6 2,9 [1,7;3,4], 11-8 75,7 [55,9189,7], МСР-1 26,7 [21,5;31,7], Т№-а 1,5 [1,4;1,9], 11-17 18,1 [12,6;21,0], УБОБ 25,1 [18,9;27,8], 1Ь-1ЯЛ 3065 [2772,0;3478,0] пг/мл. Медианные значения при ПХГ легкой степени тяжести этих показателей поднимались до более высокого уровня: 11-1 в 19,6 [11,6;23,6], 11-6 4,2 [2,1;5,6], 11-8 122,4 [95,3;173,0], МСР-1 110,0 [84,1;135,7], Т№-а 6,7 [4,5;8,9], 11-17 15,5 [12,8;22,1], УБОБ 34,5 [30,9;42,7] пг/мл, а уровень 1Ь-1ЯЛ снижался, составив 1940 [1559,7;3750,0] пг/мл (р<0,05). При ПХГ средней степени тяжести медианные значения указанных биомаркеров сохраняли вектор изменений: 11-69,4 [8,1;11,3], 11-8 248,2 [213,0;312,7], МСР-1 242,5 [199,1;265,7], ТОБ-а 13,9 [12,8;14,9], 11-17 28,4 [26,6;33,7], в том числе и !Ь-1ЯЛ 2306,2 [1506,023759,0] пг/мл (р<0,05). Уровни УБОБ

33,6 [27,8;38,0] и 11-1 в 16,2 [13,6;20,1], напротив, имели тенденцию к снижению.

3. Рассчитаны оптимальные пороговые значения биомаркеров в сулькулярной жидкости, при превышении которых прогнозируется риск формирования гингивита у лиц с практически здоровым пародонтом: 1Ь-1в - 6,3 пг/мл, VEGF - 15,8 пг/мл, 1Ь-6 - 1,34 пг/мл. Подъем уровней VEGF свыше 30,6 пг/мл, МСР-1 - 52,4 пг/мл, 1Ъ-1р - 11,4 пг/мл, ШР-а -2,64 пг/мл свидетельствует о деструктивных процессах в тканях пародонтального комплекса и высокой вероятности риска развития пародонтита легкой степени тяжести (биомаркеры показывают чувствительность и специфичность от 1,8 до 1,96). Данные показатели выделены как предикторы течения воспалительного процесса в тканях пародонтального комплекса и могут использоваться в качестве дополнительного диагностического критерия.

4. Разработана математическая модель прогнозирования риска развития пародонтита на основании концентрации ТОБ-а, МСР-1 в сулькулярной жидкости и величины индекса Р1 Кшве1. Разработана программа для ЭВМ для персонализированной оценки тяжести поражения тканей пародонтального комплекса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения качества диагностических исследований цитокинов в сулькулярной жидкости рекомендуется вводить в транспортный раствор, содержащий 0,155М раствор хлорида натрия, биоцид «РгоСНп 300».

2. Для повышения эффективности ранней диагностики ГХ и ПХГ легкой степени тяжести рекомендуется использовать выделенные предикторы (1Ь-1р, VEGF, 1Ь-6, МСР-1, Т№-а), определяемые в сулькулярной жидкости.

3. Внедрение в клиническую практику разработанной математической модели, включающей лабораторные показатели Т№-а, МСР-1, а также клинический индекс Р1 Я^е!, позволит стоматологам оценить риск развития пародонтита у пациентов с хроническим гингивитом. Разработанную программу для ЭВМ можно использовать в качестве дополнительного метода диагностики воспалительных заболеваний пародонта.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГХ - гингивит хронический генерализованный катаральный

ЛПС - липополисахарид

ПХГ - пародонтит хронический генерализованный

ТИФА - твердофазный иммуноферментный анализ

ЭВМ -электронно-вычислительная машина

AUCROC - Area Under Curve Receiver operating characteristic (площадь

под кривой, построенной для логистической регрессии) GSF - Gingival Sulcus Fluid (сулькулярная жидкость)

IFN-y -Interferon-gamma (интерферон-гамма)

IL - Interleukin (интерлейкин)

IL-1RA - Interleukin-1 Receptor Antagonist (рецепторный антагонист

интерлейкина 1)

МСР-1 - Monocyte Chemoattractant Protein-1 (моноцитарный

хемоаттрактантный белок) ММР - Matrix Metalloproteinase (матриксная металлопротеиназа)

NF-kB (RANKL) -Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (рецептор

активатора ядерного фактора каппа B) OHI-s - Oral Hygiene Indices - Simplified (упрощенный индекс

гигиены)

OPG - Osteoprotegerin (остеопротегерин)

PBI -Papilla Bleeding Index (by Saxer and Muhlemann) (индекс

кровоточивости по Заксеру и Мюллеману) PD - Periodontal Disease (хронические воспалительные

заболевания пародонта) рН -pondus Hydrogenii (водородный показатель)

PGE2 - Prostaglandin E2 (простогландин Е2)

PI

РМА

PMN

POC-тест RANTES

Th

TGF-p

TLRs TNF-a Treg VEGF

- Periodontal Index by Russell (пародонтальный индекс Руссела)

- Papillary-Marginal-Alveolar Index (by Parma) (папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс Парма)

- Polymorphonuclear Leukocytes (полиморфно-ядерные лейкоциты)

-point of care testing (анализ у постели больного) -Regulated upon Activation, Normal T Cell Expressed and Presumably Secreted (цитокин, синтезируемый нормальными T-лимфоцитами)

-T-helper Lymphocyte (лимфоцитТ-хелпер) -Transforming growth factor beta (трансформирующий фактор роста бета)

- Toll-like Receptors (толл-рецептор)

- Tumor Necrosis Factor alfa (фактор некроза опухоли альфа)

- regulatory T cells (регуляторныеТ-лимфоциты)

- Vascular Endothelial Growth Factor (сосудистый эндотелиальный фактор роста)

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ эффективности противовоспалительных паст у пациентов с сахарным диабетом и хроническим генерализованным пародонтитом / Л.Ю.Орехова, Р.С.Мусаева, Е.С.Лобода [и др.] // Пародонтология. -2020. - Т.25, №1. - С. 47-53.

2. Биомаркеры костной регенерации в челюстно-лицевой хирургии: критический (обзор литературы) / Г.А. Косач, С.И. Кутукова, Т.Д. Власов [и др.] // Пародонтология. - 2021. - Т.26, №4. - С. 284-288.

3. Биомаркеры слюны и протеомика: диагностические и клинические возможности будущего / А.В. Митронин, О.А. Хворостенко, Д.А. Останина [и др.] // Эндодонтия Today. - 2021. - Т.19, №3. - С. 171-174.

4. Взаимосвязь клинических стоматологических возраст-ассоциированных синдромов и некоторых предикторов старения в полости рта / Е.А. Семенцова, Ю.В. Мандра, В.В. Базарный [и др.] // Пародонтология. -2022. - Т.27, №1. - С. 74-79.

5. Винник, А.В. Методы забора содержимого зубодесневого желобка (обзор) / А.В. Винник // Саратовский научно-медицинский журнал. -2022. - Т.18, №3. - С. 315-319.

6. Гончарик, К.И. Роль интерлейкина-17 в прогрессировании потери костной ткани альвеолярного отростка при хроническом периодонтите. Иммунотерапия in silico [Электронный ресурс] / К.И. Гончарик // Инновации в медицине и фармации - 2023: сб. материалов Международной научно-практической конференции студентов и молодых учёных, Минск / под ред. С. П. Рубниковича, В. А. Филонюка. -Минск, 2023. - С. 632-636.

7. Гусарина, Е.И. Диагностика и лечение заболеваний пародонта у пациентов с зубочелюстными аномалиями (клинико-лучевое исследование): автореф. дис. ... канд. мед.наук 3.1.7, 3.1.25 / Гусарина Елена Ивановна. - Санкт-Петербург, 2022. - 27с.

8. Гуйтер, О.С. Актуальность разработки тест-системы для количественного определения маркеров воспаления в слюне методом иммуноферментного анализа на этапе ортопедической реабилитации / О.С. Гуйтер, К.П. Инжуватова // Российская стоматология. - 2023. - Т. 16, №4. - С. 8-12.

9. Давыдов, Б.Н. Анализ профиля системы матриксных металлопротеиназ и их эндогенных ингибиторов у детей с заболеваниями пародонта и различными диспластическими фенотипами / Б.Н. Давыдов, Д.А. Доменюк, Т.С. Кочконян // Пародонтология. - 2023. - Т.28, №4. - С. 323335.

10. Дзюба, Е.В. Роль иммунологических процессов в развитии воспалительных заболеваний пародонта и возможности их коррекции / Е.В. Дзюба, М.О. Нагаева, Е.В. Жданова // Проблемы стоматологии.-2019. - Т.15, № 2. - С. 24-31.

11. Диагностическая информативность цитокинов/хемокинов и фактора роста в стоматологии / М.И.Мартынова, А.Ю.Миронов, А.В.Лепилин[и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2024. - Т.21, №2. -С. 26-30.

12. Динамика остеомаркеров крови при лечении генерализованного пародонтита / О.А. Успенская, Е.С. Качесова, А.И. Медникова [и др.] // Эндодонтия Today. - 2024. - Т.22, №2. - С. 162-166.

13. Еремин, А.В. Клинико-лабораторные маркеры течения хронического пародонтита у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / А.В. Еремин // Dental Forum. - 2021. - Т.83, №4. - С. 25.

14. Значение вирусно-бактериального консорциума в возникновении и развитии хронического пародонтита / В.Н.Царев, Е.А.Ягодина, Т.В.Царева [и др.] // Пародонтология. - 2020. - Т.25, №2. - С. 84-89.

15. Зуб, А.А. Оценка прогностической значимости супероксиддисмутазы и каталазы в десневой жидкости для диагностики риска развития хронического пародонтита / А.А. Зуб, Т.В. Гайворонская, Н.И. Быкова //

Cathedra-Кафедра. Стоматологическое образование. - 2023. - Т. 84, №2. -С. 30-35.

16. Интегральная оценка популяционного риска генерализованного поражения пародонта / О.Е. Бекжанова, Д.А. Ризаев, Э.А. Ризаев [и др.] // Российский стоматологический журнал. - 2020. - Т.24, №5. - C. 312317.

17. Исследование маркеров слюны при воспалительных заболеваниях пародонта / О.О. Янушевич, Н.Р. Еварницкая, С.Н. Ермольев [и др.] // Российская стоматология. - 2023. - Т. 16, №2. - С. 46-50.

18. Клинико-лабораторное обоснование использования биомаркеров для диагностики воспалительных и репаративных процессов полости рта у больных сахарным диабетом / А.Ю. Миронов, М.И. Мартынова, Н.Л. Ерокина [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2024. -Т.21, №2. - С.84-87.

19. Клинико-лабораторное обоснование эффективности транскраниальной электростимуляции при лечении хронического генерализованного пародонтита в геронтостоматологической практике / С.В. Крайнов, А.Н. Попова, И.В. Фирсова [и др.] // Пародонтология. - 2021. - Т.26, №3. - С. 178-187.

20. Клинико-цитологическая оценка состояния пародонта пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом при подготовке к ортопедическому лечению / И.В. Фирсова, И.Ф. Алеханова, С.В. Крайнов [и др.] // Вестник волгоградского государственного медицинского университета. - 2023. - Т.20, №3. - C. 81-85.

21. Копытов, А.А. Закономерные, эволюционно обусловленные морфологические изменения, предопределяющие заболевания пародонта / А.А. Копытов, В.К. Леонтьев // Пародонтология. - 2022. - Т. 27, №1. - С. 13-19.

22. Математическая модель прогнозирования риска костной пластики в полости рта и факторы успеха / П.В. Полупан, А.М. Сипкин,

О.А.Тонких-Подольская [и др.] // Российская стоматология. - 2023. - Т. 16, №3. - С. 30-37.

23. Миронычева, К.С. Клинико-диагностическое значение комплексного исследования воспалительных и остеотропных медиаторов десневой жидкости при хроническом генерализованном пародонтите: автореф. дис. ... канд.мед. наук: 14.01.14 / Миронычева Ксения Валерьевна.-Краснодар, 2019. - 22 с.

24. Морфологические изменения в тканях пародонта под влиянием клинической методики репрограммирования макрофагов / В.А. Румянцев, А.Г. Денис, Ш.Л. Шиманский [и др.] // Headandneck. Голова и шея. Российский журнал. - 2022. - Т. 10, №4. - С. 8-15.

25. Обзор молекулярных маркеров воспаления пульпы зуба / Д.А. Останина, А.В. Митронин, И.Г. Островская [и др.] // Эндодонтия Today. - 2020. -Т. 18, №2. - С. 34-40.

26. Патент № 2799012 Российская Федерация, МПК G01N 33/53, G01N33/577. Способ прогнозирования риска развития хронического генерализованного пародонтита / А.А. Зуб, Т.В. Гайворонская, Ф.С. Аюпова; заявитель и патентообладатель. - А.А. Зуб. - № 2022126859/10; заявл. 14.10.2022;опубл. 30.06.2023; Бюл. № 19.

27. Патент №2349920 Российская Федерация, МПК G01N 33/68, А61В 10/00.Способ исследования десневой жидкости / Е.Н. Жулев, А.Б. Серов; заявитель и патентообладатель. - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУВПО НижГМА Росздрава). - 2007120235/15; заявл. 30.05.2007; опубл. 20.03.2009; Бюл. №8.

28. Патент № 2823236 Российская Федерация, МПК A61C 19/00. Способ сбора десневой жидкости / Н.В. Попов, А.М. Хамадеева, Л.Р.

Баймуратова; заявитель и патентообладатель. - Н.В. Попов. -2023105872; заявл. 13.03.2023; опубл. 22.07.2024; Бюл. № 21.

29. Полякова, А.А. Разработка диагностической панели биомаркеров для прогнозирования приживаемости дентальных имплантатов у пациентов старших возрастных групп / А.А. Полякова, Д.С. Медведев, В.О. Полякова // Врач. - 2022. - №6. - С. 83-87.

30. Прогноз научно-технологического развития России: 2030 Медицина и здравоохранение / под.ред. Л.М. Гохберга, Л.М. Огородовой. - Москва: Министерство образования и науки Российской Федерации, Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики», 2014.- 48 с.

31. Прогнозирование прогрессирования хронического генерализованного пародонтита у пациентов с бронхоэктатической болезнью / А.К. Саркисов, В.А. Зеленский, Е.А. Полунина [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2020. - Т. 27, № 1. - С. 72-84.

32. Роль биомаркеров ротовой жидкости в диагностике рака слизистой оболочки полости рта / Е.В. Кочурова, Е.О. Кудасова, В.Н. Николенко [и др.] // Вопросы онкологии. - 2022. - Т.68, №5. - С. 565-570.

33. Сатыго, Е.А. Индекс гигиены полости рта и некоторые показатели ротовой жидкости у пациентов с постковидным синдромом при использовании различных зубных паст / Е.А. Сатыго, И.Г. Бакулин, А.П. Лимина // Пародонтология. - 2021. Т.26, №4. - С. 301-307.

34. Современные аспекты эпидемиологических вопросов заболеваний тканей пародонта / А.И. Сабирова, И.А. Акрамов, З.Д. Рамазанова [и др.] // Scientific Heriatage. - 2021. - №73. - С. 32-38.

35. Современные аспекты этиопатогенеза воспалительных заболеваний пародонта (обзор литературы) / Р.О.Романова, Л.А.Зюлькина, П.В. Иванов [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2022. - Т. 1, №73. - С. 96-102.

36. Содержание васкулоэндотелиального фактора роста в слюне и сыворотке крови больных пародонтитом /Д.Ю. Соснин, О.С. Гилева, Е.Ю. Сивак [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2019. -Т.64, №11. - С. 663-668.

37. Сохранить молодость пародонта: правда или миф? Стратегия и тактические подходы в периодонтологии на основе профилактической, предиктивной, персонифицированной медицины / И.А. Беленова, В.А. Митронин, А.В. Сударева [и др.] // Эндодонтия Today. - 2022. - Т.20, №1.

- С. 90-98.

38. Спектроскопические исследования молекулярного состава дентинной и десневой жидкостей и их диагностический потенциал для превентивного скрининга кариеса дентина / П.В. Середин, Д.Л. Голощапов, Ю.А. Ипполитов [и др.] // Стоматология. - 2020. - Т.99, №5. - С. 11-18.

39. Сравнение метода ПЦР диагностики и метода масс-спектрометрии микробных маркёров применительно к оценке микробиоты полости рта / В.К. Ильин, З.О. Соловьёва, О.А. Гизингер [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2022. - Т. 67, №8. - С. 484-488.

40. Сравнительный анализ протеомных карт дентинного ликвора: роль биомаркеров в молекулярной диагностике болезней пульпы зубов / А.В. Митронин, Д.А. Останина, Ю.А. Митронин [и др.] // Эндодонтия Today.

- 2023. - Т.21, №1. - С. 10-17.

41. Тихомирова, Е.А. Р-дефензины и воспалительные заболевания пародонта: систематический обзор / Е.А.Тихомирова, Е.С. Слажнева, В.Г. Атрушкевич // Пародонтология. - 2020. - Т.25, №4. - С. 276-286.

42. Тихомирова, Е.А. Генетические предикторы развития пародонтита: проблемы и перспективы (обзор литературы) / Е.А. Тихомирова // Пародонтология. - 2022. - Т.27, №1. - С. 32-60.

43. Тихомирова, Е.А. Предикторная роль Р-дефензина-2 в развитии воспалительных заболеваний пародонта: автореф. дис. ... канд. мед. наук 3.1.7 / Тихомирова Екатерина Александровна. - Москва, 2023. - 24с.

44. Хронический генерализованный катаральный гингивит и хронический генерализованный пародонтит: общие истоки, последовательный переход? (дискуссия) / Л.М. Цепов, А.И. Николаев, М.М. Нестерова [и др.] // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. -2018. - Т. 17, № 3. - С. 198-205.

45. Хронический генерализованный пародонтит и ишемическая болезнь сердца: морфофункциональные взаимосвязи / А.В. Еремин, Т.Е. Липатова, А.В. Лепилин [и др.] // Российский стоматологический журнал. - 2020 - Т.24, №4. - С. 219-224.

46. Цитокиновый профиль десневой жидкости пациентов с различными формами заболеваний периодонта / H.A. Юдина, M.O. Яковлева-Малых, С.А. Костюк [и др.] // Современная стоматология. - 2021. - Т.83, №2. - С. 58-62.

47. Чибичян, Е.Х. Особенности пародонтологического статуса и изменение остеотропных медиаторов в ротовой жидкости у беременных женщин при дефиците витамина D / Е.Х.Чибичян // Российская стоматология. -2018. - Т. 11, №4. - С. 33-36.

48. Эффективность применения стоматологического геля на основе экстракта Барбариса при находящихся на ортодонтическом лечении с использованием несъемной техники / А.Г. Скубицкая, И.В. Фирсова, С.В. Поройский [и др.] // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2021 - Т. 77, № 1 - С. 51-56.

49. Янушевич, О.О. Десневая жидкость. Неинвазивные исследования в стоматологии: учебное пособие / Янушевич О.О., Вавилова Т.П., Островская И.Г. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 160 с.

50. Accuracy of single molecular biomarkers in saliva for the diagnosis of periodontitis: A systematic review and meta-analysis / N. Arias-Bujanda, A.Regueira-Iglesias, C.Balsa-Castro [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2020. - Vol.47, №1. - P. 2-18.

51. A Cross-Sectional Study of Serum Glutathione Peroxidase: An Antioxidative Marker in Chronic Periodontitis and Chronic Kidney Disease / P. Palathingal, J. Mahendra, P.T. Annamalai [et al.] // Cureus. - 2022. - Vol.14, №2. -e22016.

52. Activation of nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain containing 6 by Porphyromonas gingivalis regulates programmed cell death in epithelium / J. Liu, W. Liu, P. Lv [et al.] // J. Dent. Sci. - 2023. - Vol.18, №4. - P. 1867-1875.

53. Active MMP-8 (aMMP-8) as a grading and staging biomarker in the periodontitis classification / T. Sorsa, S. Alassiri, A. Grigoriadis [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2020.- Vol.10, №2. - P. 61.

54. Aguiar, M. The Gingival Crevicular Fluid as a Source of Biomarkers to Enhance Efficiency of Orthodontic and Functional Treatment of Growing Patients / M. Aguiar, G. Perinetti, J. Capelli // BioMed. Res. Int. - 2017. -Vol.3. - P. 1-7.

55. Alternative Antibiotics in Dentistry: Antimicrobial Peptides / A. Griffith, A. Mateen, K. Markowitz [et al.] // Pharmaceutics. -2022. - Vol.14, №8. - P. 1679.

56. Analysis of metabolic profiles of generalized aggressive periodontitis / H.W. Chen, W. Zhou, Y. Liao [et al.] // J. Periodontal. Res. - 2018. -Vol.53, №5. -P. 894-901.

57. A new albumin-depletion strategy improves proteomic research of gingival crevicular fluid from periodontitis patients / S. Batschkus, G. Cingoez, H. Urlaub [et al.] // Clin. Oral. Investig. - 2017. - Vol.22, №3. - P. 1375-1384.

58. A pleiotropic role of sialidase in the pathogenicity of Porphyromonas gingivalis / C. Pham, S. Guo, X. Han [et al.] // Infect. Immun. - 2024. - Vol. 92, №3. - e0034423.

59. Assessment of Salivary Levels of RANKL and OPG in Aggressive versus Chronic Periodontitis / A.C. Teodorescu, I. Martu, S. Teslaru [et al.] // J. Immunol. - 2019. - Vol.4. - P.1-6.

60. Association of IL-10 -1082A>G, -819C>T, and -592C>A polymorphisms with susceptibility to chronic and aggressive periodontitis: a systematic review and meta-analysis / F. Mashhadiabbas, S.A. Dastgheib, A. Hashemzehi [et al.] // Inflamm. Res. - 2021. - Vol.70, №5. - P. 509-524.

61. A systematic review of definitions of periodontitis and methods that have been used to identify this disease / A. Savage, K.A. Eaton, D.R. Moles [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2009. - Vol.36, №6. - P. 458-467.

62. A20 inhibits osteoclastogenesis via TRAF6-dependent autophagy in human periodontal ligament cells under hypoxia / K. Yan, Ch. Wu, Yu Ye [et al.] //Cell. Prolif. - 2020. - Vol.53, №3. - e12778.

63. Belibasakis, G.N. Periodontal Pathogenesis: Conclusions and Future Directions // Pathogenesis of Periodontal Diseases (Biological Concepts for Clinicians) / N. Bostanci, G.N. Belibasakis. - Springer, 2017. - P. 111-114.

64. Complement System and Alarmin HMGB1 Crosstalk: For Better or Worse / C. Gaboriaud, M. Lorvellec, V. Rossi [et al.] // Front.Immunol. - 2022. -Vol.13. - P. 869720.

65. Consistent detection of 2019 novel coronavirus in saliva / K.K.W. To, O.T.Y. Tsang, C.C.Y. Yip [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2020. - Vol.71, №15. - P. 841843.

66. Cytokines and Chemokines in Periodontitis / D.E. Ramadan, N. Hariyani, R. Indravati [et al.] // Eur. J. Dent.- 2020. - Vol.14, №3. - P. 483-495.

67. de Vasconcelos Gurgel, B.C. Comparison of immunoexpression of dendritic cells, mast cells and blood vessels in periodontal disease between adults and elderly / B.C. de Vasconcelos Gurgel, P.G. Peixe, S.I.M.L. Queiroz // Clin. Oral. Investig. - 2023. - Vol.27, №11. - P. 6823-6833.

68. Diabetes Activates Periodontal Ligament Fibroblasts via NF-kB In Vivo / J. Zheng, S. Chen, M.L. Albiero [et al.] // J. Dent. Res.- 2018. - Vol.97, №5. - P. 580-588.

69. Diagnostic Accuracy of Oral Fluids Biomarker Profile to Determine the Current and Future Status of Periodontal and Peri-Implant Diseases / S.S.Gul,

A.A. Abdulkareem, A.M. Sha [et al.] // Diagnostics. - 2020. - Vol.10. - P. 838.

70. Differential effects of periodontal microbiome on the rheumatoid factor induction during rheumatoid arthritis pathogenesis / J-W. Kim, H. Jung, I.-P. Baek [et al.] // Sci. Rep. - 2022. - Vol.12, №1. - P. 19636.

71. Era of molecular diagnosis for pathogen identification of unexplained pneumonia, lessons to be learned / J.W.Ai,Y. Zhang, H.C. Zhang [et al.] // Emerg. Microbes Infect. - 2020. - Vol.9, №1. - P. 597-600.

72. Evaluation of salivary biomarkers for the diagnosis of periodontitis / Y. Zhang, N. Kang, F. Xue [et al.] // BMC Oral. Health. - 2021. - Vol.21, №1. -P. 266.

73. Expression of Interleukin 17A and 17B in Gingival Tissue in Patients with Periodontitis / M. Mazurek-Mochol, K. Serwin, T. Bonsmann [et al.] // Clin. Med. - 2023. - Vol.12, №14. - P. 4614.

74. Fu, Y.L. Microbial Phagocytic Receptors and Their Potential Involvement in Cytokine Induction in Macrophages / Y.L. Fu, R.E. Harrison // Front. Immunol. - 2021. - Vol.12. - P. 662063.

75. Ginesin, O. Revealing leukocyte populations in human peri-implantitis and periodontitis using flow cytometry / O. Ginesin, Y. Mayer, E. Gabay // Clin. Oral. Investig. - 2023. - Vol.27, №9. - P. 5499-5508.

76. Gingival Crevicular Fluid (GCF): A Diagnostic Tool for the Detection of Periodontal Health and Diseases / T. Fatima, Z. Khurshid, A. Rehman [et al.] // Molecules. - 2021. - Vol.26, №5. - P. 1208.

77. Gingival crevicular fluid levels of cytokine, chemokine, and growth factors in patients with periodontitis or gingivitis and periodontally healthy subjects: a cross-sectional multiplex study / H. Gündogar, K. Üstün, S.Z. §enyurt [et al.] // Cent. Eur. J. Immunol. - 2021. - Vol.46, №4. - P. 474-480.

78. Gingival Crevicular Fluid Peptidome Profiling in Healthy and in Periodontal Diseases / M. Preiano, R. Savino, C. Villella [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol.21, №15. - P. 5270.

79. Gu, Y. Toll-Like Receptor Signaling and Immune Regulatory Lymphocytes in Periodontal Disease / Y. Gu, X. Han // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol.21, №9. - P. 3329.

80. Hirschfeld, J. Neutrophil Subsets in Periodontal Health and Disease: A Mini Review / J. Hirschfeld // Front. Immunol. - 2020. - Vol.10. - P. 3001.

81. Human oral mucosa cell atlas reveals a stromal-neutrophil axis regulating tissue immunity / D.W.Williams, T. Greenwell-Wild, L. Brenchley [et al.] // Cell. - 2021. - Vol.184, №15. - P. 4090-4104.

82. Identification of nine signature proteins involved in periodontitis by integrated analysis of TMT proteomics and transcriptomics / W. Liu, W. Qiu, Z. Huang [et al.] // Front. Immunol. - 2022. - Vol.13. - P. 963123.

83. Importance of Metalloproteinase 8 (MMP-8) in the Diagnosis of Periodontitis / E.A. Zalewska, R. Lawicka, P. Grygorczuk [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - Vol.25, №5. - P. 2721.

84. Influence of storage conditions on MALDI-TOF MS profiling of gingival crevicular fluid: Implications on the role of S100A8 and S100A9 for clinical and proteomic based diagnostic investigations / M. Preiano, G. Maggisano, N. Lombardo [et al.] // Proteomics. - 2016. - Vol. 16, №6. - P. 1033-1045.

85. IL-21 impairs pro-inflammatory activity of M1-like macrophages exerting anti-inflammatory effects on rheumatoid arthritis / L. Jian, Ch. Li, X. Wang [et al.] // Autoimmunity. - 2022. - Vol.55, №2. - P. 75-85.

86. IL-21 regulates macrophage activation in human monocytic THP-1-derived macrophages / L. Jian, C. Li, L. Sun [et al.] // Rheumatol. Autoimmun. -2021. - Vol.1. - P. 18-29.

87. Interleukin-1ß is a potential therapeutic target for periodontitis: a narrative review / R. Cheng, Z. Wu, M. Li [et al.] // Int. J. Oral. Sci. - 2020. - Vol.12, №1. - P. 2.

88. Involvement of Cathepsins in Innate and Adaptive Immune Responses in Periodontitis / X. Yan, Z. Wu, B. Wang [et al.] // Evid.-Based Complement.&Alternat. Med.- 2020. - Vol.2020. - P. 1-9.

89. Kaklamanos, E.G. Effects of orthodontic forces on bone turnover biomarkers in peri-miniscrew crevicular fluid: A systematic review / E.G. Kaklamanos, E. Gousopoulou, L. Tsalikis // International Orthodontics. - 2020. - Vol.18, №3.

- p. 403-411.

90. Kc, S. Diagnostic sensitivity and specificity of host-derived salivary biomarkers in periodontal disease amongst adults: systematic review / S. Kc, X.Z. Wang, J.E. Gallagher // J. Clin. Periodontol. - 2020. - Vol.47, №3. - P. 289-308.

91. Kononen, M.G. Periodontitis: A Multifaceted Disease of Tooth-Supporting Tissues / M.G. Kononen, M. Gursoy, U.K. Gursoy // J. Clin. Med. - 2019. -Vol.8. - P. 1135.

92. Kurgan, S. Molecular basis for immunohistochemical and inflammatory changes during progression of gingivitis to periodontitis / S. Kurgan, A. Kantarci // Periodontol. 2000. - 2018. - Vol.76, №1. - P. 51-67.

93. Local and systemic levels of aMMP-8 in gingivitis and stage 3 grade C periodontitis / Z.P.Keles Yucel, B. Afacan, G. Emingil [et al.] // J. Periodontal. Res. - 2020. - Vol.55, №6. - P. 887-94.

94. Macrophages immunomodulation induced by Porphyromonas gingivalis and oral antimicrobial peptides / B.E. Blancas-Luciano, J. Zamora-Chimal, P.G. da Silva-de Rosenzweig [et al.] // Odontology. - 2023. - Vol.111, №4. - P. 778-792.

95. Meghana, S. Advanced Chairside Diagnostic Aids for Periodontal Diagnosis -A Review / S. Meghana, A. Ramesh // Journal of Clinical and Diagnostic Research. - 2021. - Vol.15, №9. - P. 17-22.

96. Majeed, Z.N. Assessment of salivary and gingival crevicular fluids IL6, IL-8, IL-12, and IL-17 levels in healthy subjects and patients with periodontal disease / Z.N. Majeed, S.D. Jassim, Z.H. Kamil // J. Oral. Maxillofac. Pathol.

- 2023. - Vol. 27, №3. - P. 494-498.

97. Mazurek-Mochol, M. The Role of Interleukin 6 in Periodontitis and Its Complications / M. Mazurek-Mochol, T. Bonsmann, M. Mochol // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - Vol.25, №4. - P. 2146.

98. Metabolomic profiling reveals salivary hypotaurine as a potential early detection marker for medication-related osteonecrosis of the jaw / W. Yatsuoka, T. Ueno, K. Miyano [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol.14, №8. -e0220712.

99. Methodological evaluation of gingival crevicular fluid volume and neutrophil elastase levels: sequential sampling, length of sampling time and two different sampling methods / N.A. Kayar, B.F. Oduncuoglu, S. Haliloglu [et al.] //Acta Odontol. Scand.- 2020. - Vol. 78, №4. - P. 290-296.

100. miR-23b mediates TNF-a-Inhibited Osteogenic Differentiation of Human Periodontal Ligament Stem Cells by Targeting Runx2 / X. Sun, M. Li, J. Ban [et al.] // Int. J. Med. Sci. - 2021. - Vol.18, №16. - P. 3674-3683.

101. mTOR Signaling in the Regulation of CD4+ T Cell Subsets in Periodontal Diseases / Q. Jiang, X. Huang, W. Yu [et al.] // Front. Immunol. - 2022. -Vol.13. - P. 827461.

102. Neutrophilic inflammation promotes SARS-CoV-2 infectivity and augments the inflammatory responses in airway epithelial cells / B.A. Calvert, E.J. Quiroz, Z. Lorenzana [et al.] // Front. Immunol. - 2023. - Vol.14. - P. 1112870.

103. Nonsurgical periodontal therapy decreases the severity of rheumatoid arthritis and the plasmatic and salivary levels of RANKL and Survivin: a short-term clinical study / M.F. Moura, T.A. Silva, L.O.M. Cota [et al.] // Clin. Oral. Investig. - 2021. - Vol.25, №12. - P. 6643-6652.

104. Olgun, E. Gingival crevicular fluid and peri-implant sulcus fluid / E. Olgun, K. Bari§, M.K. Hendek // Journal of Dental Sciences and Education. - 2023. -Vol.1, №3. - P. 98-100.

105. Osteoimmunology in Periodontitis: Local Proteins and Compounds to Alleviate Periodontitis / K. Sirisereephap, T. Maekawa, H. Tamura [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol.23, №10. - P. 5540.

106. Pang, J. Proliferation of monocytes and macrophages in homeostasis, infection, injury, and disease / J. Pang, T.J. Koh // J. Leukoc. Biol. -2023. -Vol. 114, №6. - P. 532-546.

107. Periodontal regeneration - intrabony defects: A consensus report from the AAP regeneration workshop / M.A. Reynolds, R.T. Kao, P.M. Camargo [et al.] // J. Periodontol. - 2015. - Vol.86, №2. - P. 105-107.

108. Pihlstrom, B.L. Periodontal diseases / B.L. Pihlstrom, B.S. Michalowicz, N.W. Johnson // Lancet. - 2005. - Vol.366, №9499. - P. 1809-1820.

109. Polarized Macrophages in Periodontitis: Characteristics, Function, and Molecular Signaling / X. Sun, J. Gao, X. Meng [et al.] // Front. Immunol. -2021. - Vol. 12. - P. 763334.

110. Prathapan, S.P. Impact of Low-Level Laser Therapy on Orthodontic Tooth Movement and Various Cytokines in Gingival Crevicular Fluid: A Split-Mouth Randomized Study / S.P. Prathapan, R.V. Varma, J. Joseph // Cureus. -2023. - Vol. 15, №8. - e42809.

111. Prevotella genus and its related NOD-like receptor signaling pathway in young males with stage III periodontitis / Y. Zhao, Q. Ye, Y. Chen [et al.] // Front. Microbiol. - 2022. - Vol.13. - P. 1049525.

112. Prophylactic and therapeutic effects of (6)-shogaol on alveolar bone loss in experimental periodontitis / D. Bezirci, M.K. Hendek, G. Ozcan [et al.] // Eur. Oral. Res. - 2024. - Vol.58, №1. - P. 37-43.

113. Rapid diagnosis of periodontitis, a feasibility study using MALDI-TOF mass spectrometry / A. Antezack, H. Chaudet, H. Tissot-Dupont [et al.] // PLoS One.- 2020. - Vol.15, №3. - e0230334.

114. Regulation of gingival keratinocyte monocyte chemoattractant protein-1-induced protein (MCPIP)-1 and mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein (MALT)-1 expressions by periodontal

bacteria, lipopolysaccharide, and interleukin-1ß / Y. Firatli, E. Firatli, V. Loimaranta [et al.] // J. Periodontol. - 2023. - Vol.94, №1. - P. 130-140.

115. Relationship between TNF-alpha, MMP-8, and MMP-9 levels in gingival crevicular fluid and the subgingival microbiota in periodontal disease / N.S. Romero-Castro, M. Vazquez-Villamar, J.F. Munoz-Valle [et al.] // Odontology. - 2020. - Vol.108, №1. - P. 25-33.

116. Rivera, M. Gingival Crevicular Fluid as a Biomarker for Periodontal Disease / M. Rivera // Decisions in Dentistry. - 2021. - Vol.7, №4. - P. 40-43.

117. Role of microbial biofilms in the maintenance of oral health and in the development of dental caries and periodontal diseases. Consensus report of group 1 of the joint EFP/ORCA workshop on the boundaries between caries and periodontal disease / M. Sanz, D. Beighton, M.A. Curtis [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2017. - Vol.44, №18. - P. 5-11.

118. Roles of Neutrophils Linking Periodontitis and Atherosclerotic Cardiovascular Diseases / R.A. Irwandi, S.T. Chiesa, G. Hajishengallis [et al.] // Front. Immunol. - 2022. - Vol.13. - P. 915081.

119. Sabino-Silva, R. Coronavirus COVID-19 impacts to dentistry and potential salivary diagnosis /R. Sabino-Silva, A.C.G. Jardim, W.L. Siqueira // Clin. Oral. Investig. - 2020. - Vol.24, №4. - P. 1619-1621.

120. Sakellari, D. Proteomics of Periodontal Pocket / D. Sakellari // Current. Oral. Health Reports. - 2017. - Vol.4. - P. 271-277.

121. Saliva and Gingival Crevicular Fluid (GCF) Collection for Biomarker Screening / P. Papagerakis, L. Zheng, D. Kim [et al.] // Methods Mol. Biol. -2019. - Vol.1922. - P. 549-562.

122. Saliva as a diagnostic specimen for testing respiratory virus by a point-of-care molecular assay: a diagnostic validity study / K.K.W. To, C.C.Y. Yip, C.Y.W. Lai [et al.] // Clin. Microbiol. Infect.- 2019. - Vol.25, №3. - P. 372-378.

123. Salivary and serum concentrations of monocyte chemoattractant protein-1, macrophage inhibitory factor, and fractalkine in relation to rheumatoid

arthritis and periodontitis / D. Yilmaz, E. Gönüllü, M. Gürsoy [et al.] // J. Periodontol. - 2021. - Vol.92,№9. - P. 1295-1305.

124. Salivary Biomarkers in Periodontitis: A Scoping Review / S.A.A. Alftaikhah, R. Issrani, M. Alnasser [et al.] // Cureus. - 2023. - Vol.15, №12. - e50207.

125. Salivary Gene Expression of RANK, RANKL, and OPG in Type 1 Diabetes Mellitus and Periodontal Disease Patients / R. Chairatnathrongporn, K. Tansriratanawong, J. Santiprabhob [et al.] // J. Int. Soc. Prev. Community Dent. - 2022. - Vol.12, №6. - P. 603-611.

126. Sisto, M. Interleukin-23 Involved in Fibrotic Autoimmune Diseases: New Discoveries / M. Sisto, S. Lisi // J. Clin.Med. - 2023. - Vol.12, №17. - P. 5699.

127. Sookhakian, A. Salivary IGF-1 and Alkaline Phosphatase-Based Modeling for Skeletal Maturity Prediction in Orthodontic Patients / A. Sookhakian, M. Zahed, H. Pakshir // Biomed. Res. Int. - 2022. - Vol. 2022. - P. 2390865.

128. sRANKL and its correlation with metabolic syndrome parameters in children / R. Serrano-Pina, M.L. Trujillo-Grnza, R.J. Scougall Vilchis [et al.] // Int. J. Paediatr. Dent.- 2018. - Vol.28, №6. - P. 633-640.

129. Substance P participates in periodontitis by upregulating HIF-1a and RANKL/OPG ratio / K. Yan, Q. Lin, K. Tang [et al.] // BMC Oral. Health. -2020. - Vol.20, №1. - P. 27.

130. Systematic review and meta-analysis on the adjunctive use of host immune modulators in non-surgical periodontal treatment in healthy and systemically compromised patients / S. Corbella, E. Calciolari, A. Alberti [et al.] // Sci. Rep. - 2021. - Vol.11. - P. 12125.

131. The function of dendritic cells in modulating the host response / L. Song, G. Dong, L. Guo [et al.] // Mol. Oral. Microbiol. - 2018. - Vol.33, №1. - P. 1321.

132. The Role of Matrix Metalloproteinases (MMP-8, MMP-9, MMP-13) in Periodontal and Peri-Implant Pathological Processes / I. Luchian, A. Goriuc, M. Sandu [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2022. -Vol.23, №3. - P. 1806.

133. Treatment of periodontal inflammation in diabetic rats with IL-1ra thermosensitive hydrogel / Y Liu, C. Liu, C. Wang [et al.] // Int. J. Mol. Sci. 2022.- Vol.23. - P. 13939.

134. Treatment of periodontitis and C-reactive protein: A systematic review andmeta-analysis of randomized clinical trials / S. Luthra, M. Orlandi, S.B. Hussain [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2023. - Vol. 50, №1. - P. 45-60.

135. Trehan, M. Evaluation of Alkaline Phosphatase as Skeletal Maturity Indicator in Gingival Crevicular Fluid / M. Trehan, C. Patil // Int. J. Clin. Pediatr. Dent. - 2021. - Vol.14, №4. - P. 512-517.

136. Turchin, I. The Role of Interleukins in the Pathogenesis of Dermatological Immune-Mediated Diseases / I. Turchin, M. Bourcier // Adv.Ther. - 2022. -Vol.39, №10. - P. 4474-4508.

137. Understanding the Role of Metalloproteinases and Their Inhibitors in Periodontology / A. Sahu, S.K. Bhuyan, R. Bhuyan [et al.] // Clinic. Rev. Bone Miner. Metab. - 2021. - Vol.19. - P. 36-49.

138. Vesicular Messages from Dental Biofilms for Neutrophils / L. Vitkov, J. Krunic, J. Dudek [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2024. - Vol.25, №6. - P. 3314.

139. Welch, J.S.M. Oral Microbiome Geography: Micron-Scale Habitat and Niche / J.S.M. Welch, S.T. Ramírez-Puebla, G.G. Borisy // Cell. Host& Microbe. -

2020. - Vol.28, №2. - P. 160-168.

140. WNT-5a and SOST Levels in Gingival Crevicular Fluid Depend on the Inflammatory and Osteoclastogenic Activities of Periodontal Tissues / G.S. Chatzopoulos, M. Costalonga, K.C. Mansky [et al.] // Medicina (Kaunas). -

2021. - Vol.57, №8. - P. 788.

141. Zhou, M. Impact of the host response and osteoblast lineage cells on periodontal disease / M. Zhou, D.T. Graves // Front. Immunol. - 2022. -Vol.11, №13. - P. 998244.

Приложение1

Приложение 2

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

RU2022685089

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ РЕГИСТРАЦИЯ ПРОГРАММЫ ДЛЯ ЭВМ

Номер регистрации (свидетельства): 2022665089 Датл регистрации: 21.12.2022 Номер и дату поступления заявки: 2022683736 07.12.2022 Дата пубдикас^и и номер бюллетеня: 21.12,2022 Бюл. № 1 Контактные рск«*ичиты: 410012, г. Саратоь, ул. Большая Казачья, 112,СГМУ им. В.И. Разумовского, samiitopulen t @ пиШ.ш

Лвтор(ы): Островская Лариса Юрьевна (RU), Захарова Наталия Борисовна ÍRU}, Еремин Олег Вячеславович (RUI Катхдновн Лилия Султановна (RU'l, Парфенов Артем Кириллович (RU) I) рааооб ладатель<и): федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский государственный медицинский университет имени Б И Разумовского" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Название программы для ЭВМ:

Программа ЭВМ для персонавизированной оценки тяжести поражения тканей пародонталъного комплекса у пациентов с воспалительными заболеваниями пародоита на основе результатов клинического обследования и исследования содержания медиаторов иммунорегуляторных процессов в десятой жидкости

Реферат:

Программа предназначена для персонализированной аиенки состояния ткяней пнрадонта на наличие воспалительной патологии с помощью результатов количественного определения содержания медиаторов иммунорегуляторных процессов в десневой жидкости методом иммуноферментного анализа и индскеоь. характеризующих состояние тканей пародоита. Программа осуществляет доступ к базе е систематизированным™ данными паниентои, зашифрованных под идентифицирующими номерами, и предполагая ввод значений пошатшей. исследуемых в десневой жидкости и клинического индекса гигиены. Затем программа реализует алгоритм расчета интегрального показателя степени шести патологии пародонта методом дискрими|[ант1 [ого анализа. Программа может быть использована для постановки дифференциального диагноза, между гингивитом и гтродонтитом, а также для планирования тактики лечения больных с воспалительными заболеваниями пародопта. Тип ЭВМ: IBM совместимый персональный компьютер. ОС: Windows.

Язык программирования- С++

Объем протраммы для ЭВМ: 22,4 МБ