Профиль кишечной микробиоты и ее метаболитов у пациентов с ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Яфарова Адель Айратовна

• Яфарова Адель Айратовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Яфарова Адель Айратовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Универсальное определение, классификация и эпидемиология ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности

1.1.1. Ишемическая болезнь сердца: определение и классификация

1.1.2. Эпидемиология ишемической болезни сердца

1.1.3. Хроническая сердечная недостаточность: универсальное определение и классификация

1.1.4. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса

1.2. Традиционные, «пограничные» и новые возможные сердечно-сосудистые факторы риска

1.3. Текущие представления о составе и функциях кишечной микробиоты и современные методы ее оценки

1.4. Роль кишечной микробиоты в патогенезе атеросклеротических сердечнососудистых заболеваний

1.4.1. Особенности состава кишечной микробиоты при ишемической болезни сердца

1.5. Изменения состава кишечной микробиоты при хронической сердечной

недостаточности

1.5.1. Ось «кишечник-сердце» в патогенезе хронической сердечной недостаточности

1.6. Роль некоторых метаболитов кишечной микробиоты в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний

1.6.1. Факторы, влияющие на образование ТМАО

1.6.2. Проатерогенные эффекты ТМАО

1.6.3. Роль ТМАО в оценке сердечно-сосудистого риска

1.6.4. Роль уремических токсинов микробного происхождения

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.1.1. Этапы формирования выборки и анализа биоматериала

2.2. Методы специальных исследований

2.2.1. Общеклинические исследования

2.2.2. Методика выполнения трансторакальной эхокардиографии

2.2.3. Процедура биобанкирования образцов сыворотки крови

2.2.4. Процедура отбора кала пациентом

2.2.5. Анализ метагенома кишечника

2.2.5.1.Выделение ДНК, подготовка библиотек и секвенирование нового поколения

2.2.5.2.Обработка и анализ метагеномных данных

2.2.5.3.ПЦР в режиме реального времени

2.2.5.4.Количественная оценка бактериальной ДНК

2.2.6. Иммуноферментный анализ ТМАО и индоксил сульфата

2.2.7. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Основные клинические характеристики исследуемых групп

3.2. Различия в составе кишечной микробиоты на уровне филумов и семейств

3.3. Оценка параметров а - и ß- разнообразия кишечной микробиоты

3.4. Анализ со-представленности таксономических единиц

3.5. Связь между составом кишечной микробиоты и клинико-инструментальными параметрами

3.6. Оценка концентрации ТМАО и индоксилсульфата

3.7. Применение метода машинного обучения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Особенности метагенома кишечника исследуемых групп

4.2. Параметры а - и ß- разнообразия исследуемых групп

4.3. Ассоциации между таксономическими единицами бактерий

4.4. Связи между составом КМ и клинико-инструментальными параметрами у больных ИБС

4.5. Анализ уровня метаболитов кишечной микробиоты у исследуемых

групп

4.6. Модели машинного обучения в исследованиях микробиоты кишечника

4.7. Дальнейшие перспективы изучения метагенома кишечника у пациентов с

сердечно-сосудистыми заболеваниями

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Профиль кишечной микробиоты и ее метаболитов у пациентов с ишемической болезнью сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

На сегодняшний день кишечная микробиота (КМ) является объектом пристального внимания специалистов различных областей. Интерес к КМ как к «невидимому метаболическому органу» неуклонно растет: по данным базы PubMed, за 2021 год было опубликовано 12 436 публикаций, за 2022 год - 13 580 работ. За последние 2 десятилетия изучение роли КМ существенно расширилось и вышло далеко за пределы пищеварительного тракта. В экспериментальных и клинических исследованиях были получены данные, что КМ играет роль посредника в коммуникации между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и другими системами организма-хозяина (оси «кишечник-мозг», «кишечник-сердце», «кишечник - печень», «кишечник-почки»).

Изучение КМ является перспективным направлением в контексте атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В 2011 году в качестве возможного сердечно-сосудистого фактора риска был впервые описан синтезируемый представителями КМ триметиламин-Ы-оксид (ТМАО) [211]. В дополнение было показано, что уремические токсины, в особенности индоксил сульфат (ИС) и р-крезол (ПКС), образующиеся при непосредственном участии КМ, способствуют агрессивному течению атеросклероза у больных хронической болезнью почек [20]. Кишечная микробиота и ее метаболиты задействованы в феномене солечувствительности, участвуют в атерогенезе [3,17], метаболизме кардиотропных препаратов [11]. Накоплены убедительные доказательства того, что состав КМ и уровень некоторых ее метаболитов у больных атеросклеротическими ССЗ имеет определенные отличия от здорового контроля [13,175]. Однако остается неясным, на какой стадии сердечно-сосудистого континуума изменяется состав КМ и причинно-следственная связь между дисбиозом КМ и ССЗ. На сегодняшний день причинно-следственная связь между изменениями состава КМ и ССЗ остается открытым вопросом для исследователей. Также актуальным является вопрос, существует ли необходимость оценки состава КМ у больных ССЗ в рутинной клинической практике.

Большая часть научных данных, описывающих качественный и количественный состав КМ при ССЗ, очень гетерогенна: как правило, это исследования с небольшой выборкой, где использовались различные методы оценки КМ (микробиологическое исследование кала, полимеразно-цепная реакция в режиме реального времени, секвенирование гена 16S рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (рРНК)). В подавляющем большинстве научных исследований была представлены отличительные характеристики состава КМ при различных ССЗ по сравнению со здоровым контролем. Гораздо меньше работ, где изучались взаимосвязь с клинико-инструментальными параметрами пациентов для детального изучения вклада дисбиоза на развитие и прогрессирование ССЗ.

Цель исследования

Охарактеризовать профиль кишечной микробиоты и ее метаболитов у больных ишемической болезнью сердца с наличием и отсутствием хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса по сравнению с лицами без сердечно-сосудистых заболеваний

Задачи:

1) Охарактеризовать различия в составе кишечной микробиоты у больных ишемической болезнью сердца с наличием и отсутствием хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса по сравнению с лицами без данных патологий.

2) Сравнить параметры а- и ß- разнообразия кишечной микробиоты у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия хронической сердечной недостаточности и у лиц без данных патологий.

3) Сравнить со-представленность таксономических единиц кишечной микробиоты у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия хронической сердечной недостаточности и у лиц без данных патологий.

4) Исследовать связь состава кишечной микробиоты с различными клинико-инструментальными параметрами у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия хронической сердечной недостаточности и у лиц без данных патологий.

5) Сравнить уровни метаболитов кишечной микробиоты в сыворотке крови -триметиламин-Ы-оксида и индоксил сульфата - у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия хронической сердечной недостаточности и у лиц без данных патологий.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации показано, что в составе КМ у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с наличием и отсутствием хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) наблюдается больше уникальных таксономических групп, чем у лиц без данных патологий. Впервые показано, что ^-разнообразие кишечной микробиоты у больных ИБС независимо от наличия ХСН существенно отличается от такового у лиц без данных патологий за счет 21 семейства. Метагеном кишечника у больных ИБС с наличием и отсутствием ХСН в значительной степени совпадает. Впервые с помощью метода машинного обучения выявлены 45 ключевых таксонов кишечной микробиоты, ассоциированных с ишемической болезнью сердца с наличием и отсутствием хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса. Впервые продемонстрирована ассоциация между относительной представленностью метанопродуцирующих семейств архей

МвМапотаззйисоссасвав, Ме1Ьапоте1Ьу1орЫ1асеае и пробежками желудочковой тахикардии, зафиксированными в анамнезе у пациентов с ИБС независимо от наличия ХСН.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования позволили установить особенности метагенома кишечника у больных стабильной ИБС в зависимости от наличия ХСН. Особую ценность представляют выявленные ассоциации между составом КМ и пробежками желудочковой тахикардии (ЖТ) в анамнезе, поскольку открывают новые возможности в изучении патогенеза данных нарушений ритма и разработке подходов к их профилактике и лечению. Показана перспектива применения метода машинного обучения для анализа метагеномных данных. Полученные результаты

могут быть использованы для планирования более крупных исследований с целью более глубокого и подробного изучения вклада КМ и ее метаболитов в развитие и прогрессирование ССЗ. Полученные результаты могут быть использованы для планирования более крупных исследований с целью более глубокого и подробного изучения ассоциации КМ и ее метаболитов с развитием и прогрессированием ИБС.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на базе ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России, где осуществлялся набор и последующая курация пациентов. Протокол исследования был одобрен на заседании независимого этического комитета ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России (протокол № 06-04/24 от 18 июня 2024 г.). Основой для определения объекта исследования, цели и задач, составления плана диссертационной работы и выбора комплекса диагностических методик стал анализ и синтез данных более ранних научных работ, посвященных роли состава и метаболизма КМ в развитии атеросклеротических ССЗ. В исследование были включены данные 135 пациентов, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России. Всем пациентам выполнялся полный спектр обследования согласно действующим на момент проведения диссертационной работы клиническим рекомендациям. Работа представляет собой одномоментное кросс-секционное исследование с изучением состава КМ на различных уровнях иерархии, оценку параметров а- и бета-разнообразия и уровня метаболитов КМ в сыворотке крови (ТМАО и ИС). Использовался комплекс аналитических, клинических, инструментальных, лабораторных методов. Основные методы - эхокардиография (Эхо-КГ), количественное определение метаболитов КМ методом иммуноферментного анализа (ИФА), секвенирование нового поколения (NGS) и полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ). В основу методологии легли принципы доказательной медицины. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на основании принципов медицинской статистики с использованием передового программного обеспечения.

Положения, выносимые на защиту

1) У больных ИБС независимо от наличия ХСН относительное содержание представителей филума ВасП^а, к которому относятся продуценты проатерогенных метаболитов (ТМАО и ИС), увеличено по сравнению с лицами без данных патологий. Относительная представленность филума Bacteroidota, к которому относятся продуценты короткоцепочечных жирных кислот, снижена в группах заболеваний в сравнении с лицами без ИБС и ХСН. Индекс Bacillota/Bacteroidota был существенно выше у больных ИБС с наличием и отсутствием ХСН, чем у лиц без данных патологий.

2) Концентрация ТМАО в сыворотке крови оказалась статистически значимо ниже у пациентов с ИБС с наличием и отсутствием ХСН, чем у лиц без данных патологий. Уровень ИС в сыворотке крови статистически значимо не различался между исследуемыми группами.

3) Такие параметры а-разнообразия, как богатство и разнообразие видов КМ, были выше в группах больных ИБС с наличием и отсутствием ХСН, чем у лиц без ИБС и ХСН. В то же время равномерность распределения видов КМ в группах заболеваний оказалась ниже, чем у лиц без данных патологий. ^-разнообразие существенно различалось между группами заболеваний и лицами без ИБС и ХСН по всем существующим моделям за счет 21 семейства бактерий. 0-разнообразие у больных ИБС с наличием и отсутствием ХСН в существенной степени совпадало.

4) Для больных ИБС с наличием и отсутствием ХСН была выявлена статистически значимая взаимосвязь между относительной представленностью метанопродуцирующих семейств архей (Methanomassiliicoccaceae, МеШапотеШу1орЫ1асеае) и пробежками ЖТ в анамнезе.

5) Выделены 45 таксонов, применение которых в машинном обучении позволило отделить пациентов с клиническими проявлениями ССЗ от лиц без данных патологий с высокой долей истинно положительных результатов (высокой чувствительностью).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов, полученных в ходе диссертационного исследования, подтверждается достаточным по количеству клиническим материалом (n=135) и применением передовых методов биоинформатики и программирования для анализа метагенома кишечника, включая метод машинного обучения. Оценка состава КМ с помощью 2 методов: NGS и ПЦР-РВ. Оценка параметров a-разнообразия и бета-разнообразия включала в себя анализ всех существующих моделей. Также была оценена концентрация метаболитов КМ: ТМАО и ИС. В ходе проведении статистического анализа данных использованы достоверные критерии и методы. Большая часть статистического анализа проводилась на Python 3.8. Pandas v1.5.3 и numpy v1.23.5 использовались для подготовки подготовки датасетов. На основании использованных методов получены результаты с высоким уровнем статистической значимости, обосновывающие научную новизну и практическую значимость работы. Результаты исследования соответствуют поставленным целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, аргументированы и вытекают из анализа полученных результатов.

Апробация диссертации состоялась 03.10.2024 г. на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России (протокол № 78/1 от 03.10.2024 г.). Результаты исследования представлены в виде тезисов и докладов на Международной научно-практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2022 г), XXXV Зимней молодёжной научной школы «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2023 г), Международной научно-практической конференции «Превентивная кардиология: от первичной профилактики до кардиореабилитации» (Узбекистан, г. Ташкент, 2023 г), XIII Международном интернет конгресс специалистов по внутренним болезням (Москва, 2024), Всероссийском Форуме молодых учёных "Медицинская наука: вчера, сегодня, завтра", посвященному 300-летию Российской академии наук и 80-летию отделения медицинских наук РАН (Москва, 2024).

Личное участие автора

Организация и проведение этапов исследования: анализ первичной медицинской документации; организация проведения инструментальных и лабораторных методов обследования, в том числе направление на биобанкирование крови и фекалий; анализ метагеномных данных, обработка данных и формирование сводной базы; участие в статистической обработке и клинической интерпретации данных; подготовка оригинальных и обзорных статей, их публикация в жураналах; подготовка докладов на отечественных и зарубежных научных конгрессах.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ - 5 статей в научных журналах, входящих в международные базы научного цитирования Scopus и Перечень ВАК РФ, и 1 тезисы. Тезисы опубликованы в сборнике XXXV Зимней молодёжной научной школы «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2023 г). Полученные результаты доложены на Международной научно-практической конференции «Превентивная кардиология: от первичной профилактики до кардиореабилитации» (Узбекистан, г. Ташкент, 2023 г), XIII Международном интернет конгрессе специалистов по внутренним болезням (Москва, 2024), Всероссийском Форуме молодых учёных "Медицинская наука: вчера, сегодня, завтра", посвященному 300-летию Российской академии наук и 80-летию отделения медицинских наук РАН (Москва, 2024).

Внедрение

Результаты и практические рекомендации диссертационного исследования по оценке профиля кишечной микробиоты и ее метаболитов у пациентов с ИБС внедрены в работу кардиологического отделения ГБУЗ ГКБ им. В.В. Вересаева ДЗМ.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 158 страницах компьютерной верстки, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов собственных

исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений и использованной литературы. Работа проиллюстрирована 24 таблицами и 10 рисунками. Список литературы включает 227 источников, из них 40 отечественных и 187 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Универсальное определение, классификация и эпидемиология ишемической болезни сердца и хронической сердечной

недостаточности

1.1.1. Ишемическая болезнь сердца: определение и классификация

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - полиэтиологичное заболевание, патогенетически обусловленное образованием атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, при этом процесс атеросклеротического поражения сосудов может быть как обструктивный, так необструктивный [5].

Учитывая вариабельный характер атеросклеротического поражения коронарных артерий, характеризуется разнообразными клиническими проявлениями, которые удобно разделить на острые и хронические формы ИБС [5].

На практике удобнее пользоваться клинической классификацией стабильной

ИБС, которая представлена на Рисунке 1:

Рисунок 1 - Классификация стабильной ИБС [5]

В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2019 года было введено понятие хронических коронарных синдромов и определены 6 клинических сценариев, наиболее часто встречающихся у пациентов со стабильной ИБС [119]:

1) пациенты с подозрением на ИБС (с симптомами стабильной стенокардии) и/или одышкой;

2) пациенты с впервые возникшей сердечной недостаточностью (СН) или левожелудочковой дисфункцией и подозрением на ИБС;

3) бессимптомные и симптомные пациенты, у которых стабилизация симптомов произошла в сроки менее одного года после ОКС или пациенты с недавней реваскуляризацией;

4) бессимптомные и симптомные пациенты в сроки более одного года после первичной диагностики ИБС или реваскуляризации;

5) пациенты с клиникой стенокардии и подозрением на ее вазоспастический или микрососудистый характер;

6) бессимптомные лица, у которых при скрининге выявлена ИБС.

Считается, что хронические коронарные синдромы являются различными эволюционными фазами ИБС, за исключением тех ситуаций, когда клиническую картину определяет острый тромбоз коронарных артерий, т.е. острый коронарный синдром.

1.1.2. Эпидемиология ишемической болезни сердца

Ишемическая болезнь сердца - распространенное заболевание, занимающее лидирующую позицию в структуре причин смерти от ССЗ, а также временной и стойкой утраты трудоспособности населения в развитых странах мира [22]. Оценка реальной распространенности ИБС вызывает затруднения.

Известно, что распространенность стенокардии, наиболее часто встречающейся формы ИБС, увеличивается с возрастом у обоих полов. Среди женщин в возрасте 45-64 лет она составляет 5-7%, а у женщин 65-85 лет — 10-12%.

У мужчин в возрасте 45-64 лет распространенность составляет 4-7%, увеличиваясь до 12-14% в возрастной группе 65-85 лет [5]. В Российской Федерации, согласно данным исследований ЭПОХА-ХСН, за период 1998 - 2014 гг частота ИБС увеличилась на 23% [6].

Согласно данным Американской Ассоциации Сердца за 2015 год, частота ишемической болезни сердца (ИБС) в США среди мужчин в возрастной группе 4059 лет составляла 6,3%, а среди женщин - 5,6%. В возрастной группе 60-79 лет эти показатели увеличились до 19,9% у мужчин и 9,7% у женщин [152]. В США заболеваемость стабильной ИБС в 2 раза выше, чем инфарктом миокарда.

В Великобритании в 2013 году распространенность ИБС среди мужчин в возрасте 55-64 лет составляла приблизительно 3,5%, что было в 4 раза ниже, чем у лиц старше 75 лет. Аналогичная тенденция наблюдалась среди женщин, однако в старшей возрастной группе показатель был выше в 5 раз [53].

В азиатских странах заболеваемость ИБС варьируется в зависимости от региона. Эпидемиологические исследования показали, что в Западной, Южной и Центральной Азии распространенность и смертность от ИБС выше и продолжают расти по сравнению с западными странами [75, 138,153, 222]. В странах Южной Азии, таких как Индия, Пакистан и Непал, наблюдается ранняя стадия эпидемии ИБС с увеличением числа преждевременных смертей от ИБС [110]. В противоположность этому, в странах Восточной Азии, таких как Япония и Корея, распространенность ИБС ниже, чем в других частях мира [219]. Эти географические различия в распространенности ИБС, вероятно, связаны с распространенностью факторов риска и социально -экономическим статусом [149]. Согласно прогнозам, к 2030 году ИБС будет затрагивать около 18% взрослого населения [152].

1.1.3. Хроническая сердечная недостаточность: универсальное определение и

классификация

Согласно определению, данному в российских клинических рекомендациях 2020 года, сердечная недостаточность (СН) — это синдром, развивающийся в результате нарушения способности сердца к наполнению и/или опорожнению, протекающий в условиях дисбаланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем, сопровождающийся недостаточной перфузией органов и систем и проявляющийся жалобами: одышкой, слабостью, сердцебиением и повышенной утомляемостью и, при прогрессировании, задержкой жидкости в организме (отёчным синдромом) [1].

В Российской Федерации в условиях реальной клинической практики хроническая сердечная недостаточность классифицируется по фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), стадиям и функциональному классу (ФК). Классификация СН по ФВ ЛЖ [1]:

• <40% - ХСН со сниженной ФВ;

• 40-49% - ХСН с промежуточной ФВ;

• >50% - ХСН с сохраненной ФВ.

Классификация ХСН по стадиям и функциональным классам позволяет оценить выраженность клинических проявлений и степень ограничения физической активности у пациентов. В Таблице 1 представлена классификация ХСН по стадиям, отражающая прогрессирование заболевания, структурные и функциональные изменения сердца, а также их влияние на системную гемодинамику. В Таблице 2 приведены функциональные классы сердечной недостаточности согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [1], основанные на выраженности симптомов заболевания и степени нарушения толерантности к физической нагрузке.

Таблица 1 - Классификация ХСН по стадиям [1]

I стадия II А стадия II Б стадия III стадия

Начальная стадия поражения сердца Клинически выраженная стадия поражения сердца Тяжелая стадия поражения сердца Конечная стадия поражения сердца

Гемодинамика не нарушена; скрытая СН Нарушения гемодинамики в одном из кругов кровообращения, выраженные умеренно Выраженные изменения гемодинамики в обоих кругах кровообращения Выраженные изменения гемодинамики; необратимые) структурные изменения органов- мишеней

Бессимптомная дисфункция ЛЖ Адаптивное ремоделирование сердца и сосудов Дезадаптивное ремоделирование сердца и сосудов Финальная стадия ремоделирования органов

Таблица 2 - функциональные классы СН по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) [1]

I ФК II ФК III ФК IV ФК

Ограничений физической активности нет Незначительное ограничение физической активности Заметное ограничение физической активности Невозможность выполнить какую-либо физическую нагрузку без появления дискомфорта

Продолжение Таблицы 2

Повышенную В покое В покое Симптомы СН

нагрузку пациент симптомы симптомы присутствуют в

переносит, но она отсутствуют, отсутствуют, покое и усиливаются

может привычная физическая при минимальной

сопровождаться физическая активность физической

одышкой и/или активность меньшей активности

замедленным сопровождается интенсивности

восстановлением утомляемостью, по сравнению с

сил одышкой или привычными

сердцебиением нагрузками

сопровождается

появлением

симптомов

Используемые в настоящее время определения и классификации СН, предложенные различными кардиологическими сообществами, довольно гетерогенны и не стандартизованы. Некоторые из них фокусировались исключительно на клинической картине и данных лабораторно-инструментальной диагностики, другие - на показателях гемодинамики и физиологических аспектах. Отсутствие единого определения и классификации влияло на критерии отбора пациентов в исследования и затрудняло интерпретацию данных и использование сведений, полученных в исследованиях, в условиях реальной клинической практики. Несмотря на то, что каждое из определений обладает своими достоинствами и недостатками, возникла необходимость дать универсальное определение СН.

В 2020 году ведущие кардиологические общества объединились и приняли решение о необходимости создания согласительного документа, в котором бы были обобщены данные по определению и классификации СН. Специальная рабочая группа сформулировала международное универсальное определение СН, которое было одобрено экспертами соответствующих профессиональных обществ

Соединенных Штатов Америки (США), Европы и Японии. Оно гласит, что СН -это клинический синдром, включающий в себя симптомы и признаки, вызванные структурной и/или функциональной аномалией сердца, подтвержденный повышенным уровнем натрийуретического пептида и/или объективным свидетельством застоя по малому или большому кругу кровообращения [ 58]. С учетом универсального определения, была уточнена классификация СН в зависимости от стадии. Особенностью обновленной классификации СН в зависимости от стадий является так называемый «сдвиг влево» с фокусом на заболевания и состояния, при которых риск развития СН особенно высокий (см. Рисунок 2) [39].

Данное разделение акцентирует внимание врачей на первичной профилактике СН, то есть на предотвращении или отдалении появления начальных симптомов СН.

Стадия А: риск СН

Стадия В: прв-сн

Стадия С:

симптоматическая СН

Стадия й:

тяжелая СН

Есть факторы риска, отсутствуют симптомы и признаки СН, нет признаков структурного поражения миокарда и повышения биомаркеров_

Нет симптомов и признаков СН

Присутствует 1 из следующих

критериев:

1) структурное поражение сердца;

2) нарушения функции миокарда:

3) повышение уровня натрийуретических пептидов или тропонина;

Есть симптомы и признаки СН в настоящий момент/в прошлом, вызванные нарушением структуры/функции сердца

Выраженные симптомы и признаки СН в покое; повторные госпитализации в связи с рефрактерными симптомамиУнепереносимостью терапии, несмотря на ведение в соответствии с действующими рекомендациями: пациенты, который нуждаются в механической поддержке

кровообращения, трансплантации сердца или паллиативной помощи

Рисунок 2 - Классификация сердечной недостаточности по стадиям с учетом международного универсального определения сердечной недостаточности

Также была дополнена традиционная классификация ХСН в зависимости от ФВ ЛЖ. Так, эксперты выделили следующие категории: 1) ХСН со сниженной фракцией выброса - значения ФВ ЛЖ <40%; 2) ХСН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ - значения ФВ в пределах 41-49%; 3) ХСН с сохраненной фракцией выброса - значения ФВ ЛЖ >50%; 4) ХСН с улучшенной фракцией выброса - к этой

категории относятся пациенты, исходные значения ФВ ЛЖ которых были <40%, однако затем увеличились как минимум на 10% и стали более 40%. Последняя категория была выделена впервые, основанием для чего стали опубликованные несколько лет назад результаты исследования TRED-HF [99], продемонстрировавшие, что отмена стандартной терапии ХСН у пациентов с улучшенной ФВ ЛЖ сопровождалась быстрым обратным ремоделированием левого желудочка и рикошетным увеличением концентрации натрийуретических пептидов.

Стоит отметить, что ни одна нозология не претерпевала столько изменений в клинических рекомендациях за последние 10 лет, как ХСН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яфарова Адель Айратовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев, Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020/ Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов, Ю.Л. Беграмбекова [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25. - №11. - С.4083.

2. Айтбаев, К.А. Хроническая болезнь почек: патофизиологическая роль дисбиоза кишечника и ренопротективная эффективность вмешательств по его модуляции / К.А. Айтбаев, И.Т. Муркамилов, Р.Р. Калиев // Российский медицинский журнал. - 2016. - Vol. 22. - № 3. - С. 157-162.

3. Антропова, О.Н. Солечувствительная артериальная гипертензия: современные патогенетические механизмы и перспективы/О.Н. Антропова, Л.А. Образцова // Артериальная гипертензия - 2023. - Vol.29. - № 1. - P. 6-13.

4. Балмасова, И.П. Заболевания пародонта и атеросклероз: микроэкологические, метаболические и иммунологические механизмы взаимосвязи/ И.П. Балмасова, В.Н. Царев, Е.Н. Ющук [и др.] // Иммунология -2020. - Т.41. - № 4. - С.370-380.

5. Барбараш, О. Л. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020/ О. Л. Барбараш, Ю. А. Карпов, В. В. Кашталап [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25. - С.4076.

6. Бойцов, С.А. Хроническая сердечная недостаточность: эволюция этиологии, распространенности и смертности за последние 20 лет/С.А. Бойцов // Терапевтический архив. - 2022. - Т. 94. - №1. - C. 5-8.

7. Власов, А.А. Микробно-тканевой комплекс кишечника и хроническая сердечная недостаточность (часть 1): патогенез/ А.А. Власов, С.П. Саликова, Головкин Н.В. [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2021. -Т.17. - №3. -С. 462-469.

8. Готье, С.В. Инновации в трансплантологии: развитие программы трансплантации сердца в Российской Федерации / С.В. Готье // Патология кровообращения и кардиохирургия - 2017. -Т.21.- № 3Б. - С.61-68.

9. Григорьева, И.Н. Атеросклероз и триметиламин-К-оксид - потенциал кишечной микробиоты / И.Н. Григорьева // Российский кардиологический журнал.

- 2022. - Т. 27. - № 9. - С. 142-147.

10. Дзгоева, Ф.У. Клиническое значение уремического токсина индоксил сульфата и воспаления в развитии сосудистой кальцификации и кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек С3-С5Д стадии / Ф.У. Дзгоева, О.В. Ремизов, В.Г. Голоева, З.Р. Икоева // Терапевтический архив.

- 2023. - Vol. 95. - № 6. - P. 468-474.

11. Драпкина, О. М. Состав и метаболиты кишечной микробиоты как новые детерминанты развития сердечно-сосудистой патологии / О.М. Драпкина, А.Н. Кабурова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2020. - Т.16 - № 2. - С.277-285.

12. Драпкина, О.М. Микробиота кишечника — новый фактор риска атеросклероза? / О.М. Драпкина, Л.М. Жамалов // Профилактическая медицина. -2022. - Т. 25. - № 11. - С. 92-97.

13. Драпкина, О.М. Роль кишечной микробиоты в патогенезе сердечнососудистых заболеваний и метаболического синдрома / О.М. Драпкина, О.Е. Широбоких // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2018. - Т. 14 - № 4.

- С.567-574.

14. Зуева, Т.В. Микробиота кишечника и воспаление при хронической болезни почек / Т.В. Зуева, Т.В. Жданова, С.Е. Уразлина, Е.В. Кузнецова // Лечащий врач. - 2020. - № 1. - С. 32-35.

15. Зуева, Т.В. Хроническая болезнь почек как провоспалительный синдром / Т.В. Зуева, Т.В. Жданова, С.Е. Уразлина, [и др.] // Врач. - 2020. - Vol. 31. - № 6. - P. 27-34.

16. Ивашкин, В.Т. Прямые и косвенные методы изучения микробиоты человека / В.Т.Ивашкин, О.С. Медведев, Е.А. Полуэктова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2022. -Т.32. - №2. -С.19-34.

17. Карпунина, Н. С. Микробиота кишечника у кардиологических больных: фактор агрессии или фактор защиты? / Н.С. Карпунина, Т.И. Карпунина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т.156. - № 8. -С. 4-9.

18. Кришталь, Т.Ю. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в общей врачебной практике/ Т.Ю. Кришталь, И.Е. Моисеева // Российский семейный врач. - 2015. - Т.19. - С. 4-19.

19. Лукичев, Б.Г. Микробиота кишечника и хроническая болезнь почек. Сообщение первое/ Б.Г. Лукичев, А.Ш. Румянцев, В. Акименко // Нефрология. -2018. -Т. 22 - №4 - С. 57-73.

20. Михайлова, Н.А. Значение малобелковой диеты и препаратов кетоаналогов незаменимых аминокислот в контроле над карбамилированием белков и токсическими эффектами мочевины при хронической болезни почек / Н.А. Михайлова// Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93. - №6. - С. 729-735.

21. Моисеев, В.С. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции / В.С. Моисеев, Н.А. Мухин, А.В. Смирнов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 8. - С. 7-37.

22. Огрызко, Е.В. Динамика заболеваемости взрослого населения острыми формами ишемической болезни сердца и смертности от них в Российской Федерации в 2012—2017 гг. / Е.В. Огрызко, М.А. Иванова, А.В. Одинец [и др.] // Профилактическая медицина. - 2019.- Т.22. - № 5. - С. 23 26.

23. Пешева, О.В. Проблемы диагностики и эпидемиология хронической сердечной недостаточности / О. В. Пешева, М. Г. Полтавская, И. Ю. Гиверц, [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2014. - Т. 7 - № 4. - С. 75-83.

24. Полунина, Е.А. Анализ уровня маркеров окислительного стресса при хронической сердечной недостаточности в зависимости от фракции выброса левого желудочка / Е.А. Полунина, Л.П. Воронина, Е.А. Попов, О.С. Полунина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - Т. 17 - № 5. - С. 34-39.

25. Поляков, Д.С. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования

ЭПОХА -ХСН / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, Ю.Н. Беленков, [и др.] // Кардиология.

- 2021. - Т.61. - №4. - С.4-14.

26. Рагино, Ю.И. Стадии развития атеросклеротического очага и типы нестабильных бляшек - патофизиологическая и гистологическая характеристика/ Ю.И. Рагино, А.М. Волков, А.М. Чернявский // Российский кардиологический журнал. - 2013.- №5. - С.88-95.

27. Синюхин, В.Н. Роль связанных с белком уремических токсинов в патогенезе хронической почечной недостаточности / В.Н. Синюхин, Е.А. Стецюк, С.В. Арзуманов // Экспериментальная и клиническая урология. - 2013. - № 1. - С. 30-34.

28. Ситкин, С.И. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника/С.И. Ситкин, Е.И. Ткаченко, Т.Я. Вахитов // Альманах клинической медицины. - 2015.

- Т. 40. - P.12-34.

29. Степанов, М.С. Влияние кишечной микробиоты на патогенез кардиоваскулярных заболеваний / М.С. Степанов, Н.С. Карпунина, О.В. Хлынова, [и др.] // Пермский медицинский журнал. - 2023. - Т. 40. - № 1. - P. 94-107.

30. Тлюстангелова, Р.К. Роль короткоцепочечных жирных кислот в патогенезе острых кишечных инфекций и постинфекционных синдромов / Р.К. Тлюстангелова, С.В. Долинный, Н.Ю. Пшеничная // РМЖ. - 2019. - Vol. 10. - P. 3-35.

31. Трушина, О.В. Роль триметиламиноксида в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / О.В. Трушина, А.А. Быкова, Л.К. Малиновская [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2018. - Т. 11. - № 6. -С. 33-37.

32. Усенко, Д.В. Антибиотик-индуцированные изменения микробиома желудочно-кишечного тракта и их коррекция/Д.В. Усенко // РМЖ. - 2018. - Т.2. -№ 11. - С.96-99.

33. Фадеева, М.В. Кишечная микробиота у больных хронической сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией / М.В. Фадеева, А.В.

Кудрявцева, Г.С. Краснов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2020. - Т.30. - №2. -С. 35-44.

34. Фадеева, М.В. Микробиота кишечника в патогенезе хронической сердечной недостаточности / М.В. Фадеева, М.Р. Схиртладзе, О.Ю. Зольникова,

B.Т. Ивашкин // Молекулярная медицина. - 2022. - Т. 20. - № 2. - С. 11-18.

35. Файзуллина, Р.А. Значение кишечной микробиоты при заболеваниях сердечно-сосудистой системы/ Р.А. Файзуллина, К.А. Сафина // Практическая медицина. - 2020. -Т. 18. -№ 1. - С. 56-61.

36. Фомин, И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что мы сегодня знаем и что мы должны делать/ И.В. Фомин // Российский кардиологический журнал. - 2016. - №8. - С.7-13.

37. Хайтович, А.Б. Чувство кворума микроорганизмов как фактор патогенности / А.Б. Хайтович, Е.А. Мурейко // Таврический медико-биологический вестник. - 2018. - Т. 21. - № 1. - С. 214-220.

38. Циммерман, Я.С. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии/Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. - 2013.- N. 91. - № 1. -

C. 4-11.

39. Шляхто, Е. В. Классификация сердечной недостаточности: фокус на профилактику / Е. В. Шляхто // Российский кардиологический журнал. - 2023. -Т.28. - №1. - С.5351.

40. Якушин, С.С. Выживаемость больных хронической сердечной недостаточностью (данные когортного исследования репрезентативной выборки населения Рязанской области) / С.С. Якушин, Е.А. Смирнова, Р.А. Лиферов // Сердечная недостаточность. - 2011. - Т.12. - №4. - С. 218-221.

41. Alhmoud, T. Investigating intestinal permeability and gut microbiota roles in acute coronary syndrome patients / T. Alhmoud, A. Kumar, C.C. Lo, [et al.] // Hum Microb J. - 2019. - № 13. - P. 100059.

42. Amaki, T. Circulating malondialdehyde modified LDL is a biochemical risk marker for coronary artery disease / T. Amaki, T. Suzuki, F. Nakamura [et al.] // Heart. - 2004. - Vol. 90. - № 10. - P. 1211-1213.

43. Armstrong, G. Efficient computation of Faith's phylogenetic diversity with applications in characterizing microbiomes / G. Armstrong, K. Cantrell, S. Huang [et al.] // Genome Res. - 2021. - Vol. 31. - № 11. - P. 2131-2137.

44. Arumugam, M. Enterotypes of the human gut microbiome/ M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier // Nature - 2011. - № 473. - P. 174-180.

45. Arutyunov, G.P. Collagen accumulation and dysfunctional mucosal barrier of the small intestine in patients with chronic heart failure / G.P. Arutyunov, O.I. Kostyukevich, R.A. Serov [et al.] // Int J Cardiol. - 2008. - Vol. 125. - № 2. - P. 240245.

46. Aryal, S. Machine Learning Strategy for Gut Microbiome -Based Diag№stic Screening of Cardiovascular Disease. / S. Aryal, A. Alimadadi, I. Manandhar, [et al.] // Hypertension. - 2020. - Vol. 76. - №5. - P.1555-1562.

47. Atarashi, K. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives T(H)1 cell induction and inflammation / K. Atarashi, W. Suda, C. Luo, [et al.] // Science. - 2017. - Vol. 358. - № 6361. - P. 359-365.

48. Awoyemi, A. Rifaximin or Saccharomyces boulardii in heart failure with reduced ejection fraction: Results from the randomized GutHeart trial. / A. Awoyemi, C. Mayerhofer, A.S. Felix, [et al.] // EBioMedicine. - 2021. - № 70. - p. 103511.

49. Backhed, F. Meat-metabolizing bacteria in atherosclerosis / F. Backhed // Nature medicine. - 2013. - № 19. - P. 533-534.

50. Barreto, F.C. Serum indoxyl sulfate is associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease patients / F.C. Barreto, D.V. Barreto, S. Liabeuf [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2009. - Vol. 4. - № 10. - P. 1551-1558.

51. Basseri, R.J. Intestinal Methane Production in Obese Individuals Is Associated with a Higher Body Mass Index / R.J. Basseri, B. Basseri, M. Pimentel, [et al.] // Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 8. - P. 22-28.

52. Bergamasco, A. Epidemiology of Asymptomatic Pre-heart Failure: a Systematic Review / A. Bergamasco, A. Luyet-Deruaz, N.D. Gollop [et al.] // Curr Heart Fail Rep. - 2022. - Vol.19. - № 3. - P.146-156.

53. Bhatnagar, P. The epidemiology of cardiovascular disease in the UK 2014/ P. Bhatnagar, K. Wickramasinghe, J. Williams, [et al] // Heart. - 2015. - Vol. 101. - № 15. - P.1182-9.

54. Biagi, E. Through ageing, and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians/ E. Biagi, L. Nylund, M. Candela, [et al.] // PLoS One.

- 2010. - Vol. 5. - №5. - P. 10667.

55. Bolyen, E. Reproducible, Interactive, Scalable and Extensible Microbiome Data Science using QIIME 2 / E. Bolyen, J.R. Rideout, M.R. Dillon [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2019. - Vol. 37. - P. 852-857.

56. Boopathi, S. Gut Enterobacteriaceae and uraemic toxins - Perpetrators for ageing. /S. Boopathi, R.M.S. Kumar, P.S. Priya [et al.] // Exp Gerontol. - 2023. - № 173.

- P. 112088.

57. Bordoni, L. Trimethylamine N-oxide and the reverse cholesterol transport in cardiovascular disease: a cross-sectional study / L. Bordoni, J.J. Samulak, A.K. Sawicka, [et al.] // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10. - № 1. - P. 18675.

58. Bozkurt, B. Universal Definition and Classification of Heart Failure: A Report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure / B. Bozkurt, A.J. Coats, H. Tsutsui, [et al.] // J Card Fail. - 2021. -Vol. 23. - № 3. - P.1025-1034.

59. Butler, J. Clinical and Economic Burden of Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction Following a Worsening Heart Failure Event/ J. Butler, L.M. Djatche, B. Sawhney B, [et al.] // Adv Ther. - 2020. -Vol.37. - № 9. - P.4015-4032.

60. Cai, Y.Y. Integrated metagenomics identifies a crucial role for trimethylamine-producing Lachnoclostridium in promoting atherosclerosis / Y.Y. Cai, F.Q. Huang, X. Lao, [et al.] // NPJ Biofilms Microbiomes. - 2022. - Vol. 8. - № 1. - P. 11.

61. Callahan, B.J. DADA2: High-resolution sample inference from Illumina amplicon data / B.J. Callahan, P.J. McMurdie, M.J. Rosen [et al.] // Nat. Methods. -2016. - Vol. 13. - P. 581-583.

62. Cammarota, G. Gut microbiome, big data and machine learning to promote precision medicine for cancer / G. Cammarota, G. Ianiro, A. Ahern, [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 17. - P. 635-648.

63. Challa, A.A. Short-Chain Carbon Sources: Exploiting Pleiotropic Effects for Heart Failure Therapy / A.A. Challa, E.D. Lewandowski // JACC Basic Transl Sci. -2022. - Vol. 7. - № 7. - P. 730-42.

64. Chen, A-T. Gut microbiota in heart failure and related interventions/ A-T. Chen, J. Zhang, Y. Zhang, [et al.] // iMeta. - 2023. - № 1. - P. 2:e125

65. Chen, L. Alterations in gut microbiota and host transcriptome of patients with coronary artery disease / L. Chen, X. Mou, J. Li, [et al.] // BMC Microbiol. - 2023.

- Vol. 23. - P. 320.

66. Chen, L. Modest Sodium Reduction Increases Circulating Short-Chain Fatty Acids in Untreated Hypertensives: A Randomized, Double -Blind, Placebo-Controlled Trial / L. Chen, F.J. He, Y. Dong, [et al.] // Hypertension. - 2020. - Vol. 76. - № 1. -P. 73-9.

67. Chen, S. Five-year mortality of heart failure with preserved, mildly reduced, and reduced ejection fraction in a 4880 Chinese cohort / S. Chen, Z. Huang, Y. Liang [et al.] // ESC Heart Fail. - 2022. - Vol. 9. - № 4. - P.2336-2347.

68. Chioncel, O. Trimethylamine N-oxide and risk of heart failure progression: marker or mediator of disease. / O. Chioncel, A.P. Ambrosy // Eur J Heart Fail. - 2019.

- Vol. 21.- № 7 - P.887-890.

69. Cho, C.E. Trimethylamine -N-oxide (TMAO) response to animal source foods varies among healthy young men and is influenced by their gut microbiota composition: A randomized controlled trial / C.E. Cho, S. Taesuwan, O.V. Malysheva [et al.] // Mol Nutr Food Res. - 2017. - Vol. 61. - № 1.

70. Craciun, S. Microbial conversion of choline to trimethylamine requires a glycyl radical enzyme / S. Craciun, E.P. Balskus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012.

- Vol. 109. - P. 21307-21312.

71. Crovesy, L. Profile of the gut microbiota of adults with obesity: a systematic review / L. Crovesy, D. Masterson, E.L. Rosado // Eur J Clin Nutr. - 2020. - Vol. 74. -P. 1251-1262.

72. Cui, L. Association Study of Gut Flora in Coronary Heart Disease through High-Throughput Sequencing / L. Cui, T. Zhao, H. Hu [et al.] // Biomed Res Int. - 2017.

- Vol. 2017. - P. 3796359.

73. Culp, E.J. Cross-feeding in the gut microbiome: Ecology and mechanisms / E.J. Culp, A.L. Goodman // Cell Host Microbe. - 2023. - Vol. 31. - № 4. - P. 485-499.

74. Curini, L. The first taxo№mic and functional characterization of human CAVD-associated microbiota. /L. Curini, B. Alushi, M.R. Christopher, [et al.] // Microb Cell. - 2023. - Vol. 10. - № 2- P. 36-48.

75. Dai, H. Global, regional, and national burden of ischaemic heart disease and its attributable risk factors, 1990-2017: results from the Global Burden of Disease Study 2017 / H. Dai, A. A. Much, E. Maor, [et al] // Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. -2022. - Vol. 8. - P. 50-60.

76. Dean, Y.E. Serum trimethylamine N-oxide levels among coronary artery disease and acute coronary syndrome patients: a systematic review and meta-analysis /Y.E. Dean, S.S. Rouzan, J.J. Loayza Pintado, [et al.] // Ann Med Surg (Lond). - 2023.

- Vol.85 - № 12. - P.6123-6133.

77. Desai, N.R. Prevalence And Excess Risk Of Hospitalization In Heart Failure With Reduced Ejection Fraction, Journal, Javed Butler, Gary Binder, Stephen J Greene, Prevalence And Excess Risk Of Hospitalization In Heart Failure With Reduced Ejection Fraction / N.R. Desai, J. Butler, G. Binder [et al.] // Journal of Cardiac Failure. - 2023. -Vol. 29. - № 4. - P. 641.

78. Dhillon, O.S. Prognostic value of mid-regional pro-adrenomedullin levels taken on admission and discharge in non-ST-elevation myocardial infarction: the LAMP (Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide) II study / O.S. Dhillon, S.Q. Khan, H.K. Narayan [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - № 2. - P. 125-133.

79. Dong, Z. The correlation between plasma trimethylamine N-oxide level and heart failure classification in Northern Chinese patients /Z. Dong, Z. Liang, X. Wang, [et al.] // Ann Palliat Med. - 2020. - Vol.9. - № 5. - P.2862-2871.

80. Dridi, B. Methanomassiliicoccus luminyensis gen. nov., sp. nov., a methanogenic archaeon isolated from human faeces / B. Dridi, M. -L. Fardeau, B. Ollivier, [et al.] // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. - 2012. - Vol. 62. - P. 1902-1907.

81. Dubinski, P. The Influence of Gut Microbiota on the Cardiovascular System Under Conditions of Obesity and Chronic Stress / P. Dubinski, K. Czarzasta, A. Cudnoch-Jedrzejewska // Curr Hypertens Rep. - 2021. - Vol. 23. - № 5. - P. 31.

82. El-Zayat, S.R. Toll-like receptors activation, signaling, and targeting: an overview / S.R. El-Zayat, H. Sibaii, F.A. Mannaa // Bull Natl Res Cent. - 2019. - № 43. - P. 187.

83. Emoto, T. Analysis of Gut Microbiota in Coronary Artery Disease Patients: a Possible Link between Gut Microbiota and Coronary Artery Disease / T. Emoto, T. Yamashita, N. Sasaki [et al.] // J Atheroscler Thromb. - 2016. - Vol. 23 - № 8. - P. 908-921.

84. Fala, A.K. Quorum sensing in human gut and food microbiomes: Significance and potential for therapeutic targeting / A.K. Fala, A. Alvarez-Ordonez, A. Filloux, [et al.] // Front Microbiol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1002185.

85. Falony, G. Microbiology Meets Big Data: The Case of Gut Microbiota -Derived Trimethylamine / G. Falony, S. Vieira-Silva, J. Raes // Annu Rev Microbiol. -2015. - № 69. - P. 305-321.

86. Ferreira, C.M. The central role of the gut microbiota in chronic inflammatory diseases/ C.M. Ferreira, A.T. Vieira, M.A. Vinolo [et al.] // J Immunol Res. - 2014. -№ 2014 -P.689492.

87. Földes, G. Fluvastatin reduces increased blood monocyte Toll-like receptor 4 expression in whole blood from patients with chronic heart failure / G. Földes, S. von Haehling, D.O. Okonko [et al.] // Int J Cardiol. - 2008. - Vol. 124. - № 1. - P. 80-85.

88. Frolova, M.S. Genomic reconstruction of short-chain fatty acid production by the human gut microbiota / M.S. Frolova, I.A. Suvorova, S.N. Iablokov, [et al.] // Front Mol Biosci. - 2022. - № 9. - P. 949563.

89. Fujii, H. Oral charcoal adsorbent (AST-120) prevents progression of cardiac damage in chronic kidney disease through suppression of oxidative stress / H. Fujii, F. Nishijima, S. Goto [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - Vol. 24. - № 7. - P. 2089-2095.

90. Fujimoto, H. Processed B-type natriuretic peptide is a biomarker of postinterventional restenosis in ischemic heart disease / H. Fujimoto, T. Suzuki, K. Aizawa [et al.] // Clin Chem. - 2013. - Vol. 59. - № 9. - P. 1330-1337.

91. Gaci, N. Archaea and the human gut: New beginning of an old story / N. Gaci, G. Borrel, W. Tottey, [et al.] // World J. Gastroenterol. WJG - 2014. - Vol. 20. -P. 16062.

92. Garcia-Fernandez, H. Sex-specific differences in intestinal microbiota associated with cardiovascular diseases / H. Garcia-Fernandez, A.P. Arenas-de Larriva, J. Lopez-Moreno, [et al.] // Biol Sex Differ. - 2024. - Vol. 15. - P. 7.

93. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 // Lancet. - 2018. - Vol. 392. - № 10159. - P.1789-1858.

94. Gil-Cruz, C. Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy / C. Gil-Cruz, C. Perez-Shibayama, A. De Martin [et al.] // Science. -2019. - Vol. 366. - № 6467. - P. 881-886.

95. Guo, F. Plasma trimethylamine n-oxide is associated with renal function in patients with heart failure with preserved ejection fraction. /F. Guo, X. Qiu, Z. Tan [et al.] // BMC Cardiovasc Disord. - 2020. - Vol.20. - № 1. - P.394.

96. Guo, J. Vasculopathy in the setting of cardiorenal syndrome: roles of protein-bound uremic toxins / J. Guo, L. Lu, Y. Hua [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2017. - Vol. 313. - № 1. - P. H1-H13.

97. Gupta, S. Emerging risk factors for cardiovascular diseases: Indian context/ S. Gupta, R. Gudapati, K. Gaurav [et al.] // Indian J Endocrino Metab. - 2013. - Vol. 17. - № 5.- P.806-814.

98. Hajar, R. Framingham Contribution to Cardiovascular Disease/ R. Hajar // Heart Views. - 2016. - Vol.17. - № 2. - P.78-81.

99. Halliday, B.P. Withdrawal of pharmacological treatment for heart failure in patients with recovered dilated cardiomyopathy (TRED-HF): an open-label, pilot, randomised trial / B.P. Halliday, R. Wassall, A.S. Lota, [et al.] // Lancet. - 2019. -Vol.393. - № 10166. -P. 61-73.

100. Han, H. p-Cresyl sulfate aggravates cardiac dysfunction associated with chronic kidney disease by enhancing apoptosis of cardiomyocytes / H. Han, J. Zhu, Z. Zhu [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2015. - Vol. 4. - № 6. - Article e001852.

101. Hayashi, T. Gut Microbiome and Plasma Microbiome-Related Metabolites in Patients With Decompensated and Compensated Heart Failure/T.Hayashi, T.Yamashita, H. Watanabe [et al.] // Circ J. - 2018. - Vol. 83. - № 1. - P.182-192.

102. He, X. Akkermansia muciniphila Alters Gut Microbiota and Immune System to Improve Cardiovascular Diseases in Murine Model. /X. He, Y. Bai, H. Zhou, [et al.] // Front Microbiol. - 2022. - № 13.- P. 906920.

103. Hoegenauer, C. Methanogenic archaea in the human gastrointestinal tract / C. Hoegenauer, H.F. Hammer, A. Mahnert, [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. -2022. - Vol. 19. - № 12. - P. 805-813.

104. Hsu, C.C. Levels of indoxyl sulfate are associated with severity of coronary atherosclerosis / C.C. Hsu, Y.C. Lu, C.A. Chiu [et al.] // Clin Invest Med. - 2013. - Vol. 36. - P. E42-E49.

105. Hu, J. Gut Microbiota Community Shift with Severity of Coronary Artery Disease. /J. Hu, Z. Yao, M. Tang, [et al.] // Engineering. - 2021. - Vol. 7.- № 12. - P. 1715-1724

106. Hung, S.C. Indoxyl Sulfate: A novel Cardiovascular Risk Factor in Chronic Kidney Disease / S.C. Hung, K.L. Kuo, C.C. Wu, D.C. Tarng // J Am Heart Assoc. -2017. - Vol. 6. - № 2.

107. Imazu, M. A. Pathophysiological Role of Plasma Indoxyl Sulfate in Patients with Heart Failure / M. Imazu, H. Takahama, K. Shindo, [et al.] // International Journal of Gerontology. - Vol. 11. - № 2 - P. 1-5.

108. Imhann, F. Proton pump inhibitors affect the gut microbiome/ F. Imhann, M.J. Bonder, A. Vich Vila A. [et al.] // Gut. - 2016. - Vol.65. - №5. - P.740-8.

109. INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study/ S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet. -2004 - Vol. 364 - № 9438 - P.937-952.

110. Iso, H. Cardiovascular disease, a major global burden: epidemiology of stroke and ischemic heart disease in Japan / H. Iso // Glob Health Med. - 2021. - Vol. 3. - P. 358-364.

111. Jie, Z. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease / Z. Jie, H. Xia, S.L. Zhong [et al.] // Nat Commun. - 2017. - № 8. - P. 845.

112. Jin, M. The role of intestinal microbiota in cardiovascular disease. / M. Jin, Z. Qian, J. Yin, [et al.] // J Cell Mol Med. - 2019. - Vol. 23. - № 4. - P.2343-2350.

113. Kamo, T. Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure/ T. Kamo, H. Akazawa, W. Suda [et al.] // PLoS One. - 2017. -Vol.12. -№ 3. - P.e0174099.

114. Katsimichas, T. Non-Ischemic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Is Associated With Altered Intestinal Microbiota / T. Katsimichas, T. Ohtani, D. Motooka, [et al.] // Circ J. - 2018. - Vol. 82. - № 6. - P. 1640-1650.

115. Kazutaka, K. MAFFT: A novel method for rapid multiple sequence alignment based on fast Fourier transform / K. Kazutaka, K. Misakwa, K. Kei-ichi, T. Miyata // Nucleic Acids Res. - 2002. - №. 30. - P. 3059-3066.

116. Khan, S.Q. C-terminal provasopressin (copeptin) as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction: Leicester Acute Myocardial Infarction Peptide (LAMP) study / S.Q. Khan, O.S. Dhillon, R.J. O'Brien [et al.] // Circulation. - 2007. -Vol. 115. - № 16. - P. 2103-2110.

117. Kilic, O. The effect of heart failure on gut microbial richness and diversity / O. Kilic, H.I. Kaya, M. Secme, [et al.] // Rev Port Cardiol. - 2023. - Vol. 42. - № 6. -P. 543-551.

118. Knight, R. Best practices for analysing microbiomes / R. Knight, A. Vrbanac, B.C. Taylor, [et al.] // Nat Rev Microbiol. - 2018. - Vol. 16. - P. 410-422.

119. Knuuti, J. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes/ J. Knuuti, W. Wijns, A. Saraste A, [et al.] // Eur Heart J. - 2020. -Vol. 41. - № (3). - P.: 407-477.

120. Koeth, R.A. Intestinal microbiota metabolism of l-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis / R.A. Koeth, Z. Wang, B.S. Levison [et al.] // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19. - P. 576-585.

121. Koeth, R.A. y-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO / R.A. Koeth, B.S. Levison, M.K. Culley [et al.] // Cell Metab. - 2014. - Vol. 20. - № 5. - P. 799-812.

122. Kong, G. Higher mortality in acute coronary syndrome patients without standard modifiable risk factors: Results from a global meta-analysis of 1,285,722 patients/ G. Kong, Y.H. Chin, B. Chong [et al.] // Int J Cardiol. - 2023. - № 371. -P.432-440.

123. Krysko, D.V. TLR-2 and TLR-9 are sensors of apoptosis in a mouse model of doxorubicin-induced acute inflammation / D.V. Krysko, A. Kaczmarek, O. Krysko [et al.] // Cell Death Differ. - 2011. - Vol. 18. - № 8. - P. 1316-1325.

124. Lekawanvijit, S. Chronic kidney disease-induced cardiac fibrosis is ameliorated by reducing circulating levels of a non-dialysable uremic toxin, indoxyl sulfate / S. Lekawanvijit, A.R. Kompa, M. Manabe [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 7. - P. e41281.

125. Lekawanvijit, S. Does indoxyl sulfate, a uraemic toxin, have direct effects on cardiac fibroblasts and myocytes? / S. Lekawanvijit, A. Adrahtas, D.J. Kelly [et al.] // European Heart Journal. - 2010. - Vol. 31. - № 14. - P. 1771-1779.

126. Levy, M. Dysbiosis and the immune system/ M. Levy, A.A. Kolodziejczyk, C.A. Thaiss [et al.] // Nat Rev Immunol. - 2017. - Vol.17. - № 4. - P.219-232.

127. Li, D.Y. Relation of Statin Use to Gut Microbial Trimethylamine N-Oxide and Cardiovascular Risk. /D.Y. Li, X.S. Li, T. Chaikijurajai, [et al.] // Am J Cardiol. -2022. - № 178. - P. 26-34.

128. Li, L. Bacteria and Archaea Synergistically Convert Glycine Betaine to Biogenic Methane in the Formosa Cold Seep of the South China Sea / L. Li, W. Zhang, S. Zhang, [et al.] // mSystems. - 2021. - Vol. 6. - № 5. - e0070321.

129. Li, X. Trimethylamine N-Oxide in Heart Failure: A Meta-Analysis of Prognostic Value / X. Li, Z. Fan, J. Cui [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2022. - № 9.

- P. 817396.

130. Li, X.S. Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide in acute coronary syndromes: a prognostic marker for incident cardiovascular events beyond traditional risk factors / X.S. Li, S. Obeid, R. Klingenberg [et al.] // Eur Heart J. - 2017.

- Vol. 38. - № 11. - P. 814-824.

131. Li, Z. Differences in Alpha Diversity of Gut Microbiota in Neurological Diseases / Z. Li, J. Zhou, H. Liang [et al.] // Front Neurosci. - 2022. - № 16. - P. 879318.

132. Lin, C.J. The role of protein-bound uremic toxins on peripheral artery disease and vascular access failure in patients on hemodialysis / C.J. Lin, C.F. Pan, H.L. Liu [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 225. - № 1. - P. 173-179.

133. Lin, T.J. Serum indoxyl sulfate as a potential biomarker of aortic arterial stiffness in coronary artery disease / T.J. Lin, B.G. Hsu, J.H. Wang, [et al.] // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2020. - Vol. 30. - № 12. - P. 2320-2327.

134. Liu, H. Alterations in the gut microbiome and metabolism with coronary artery disease severity / H. Liu, X. Chen, X. Hu, [et al.] // Microbiome. - 2019. - Vol. 7. - P. 68.

135. Liu, S. Metagenomic analysis of the gut microbiome in atherosclerosis patients identify cross-cohort microbial signatures and potential therapeutic target / S. Liu, W. Zhao, X. Liu, L. Cheng // FASEB J. - 2020. - №. 34. - P. 14166-14181.

136. Louis, P. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota / P. Louis, H.J. Flint // Environ Microbiol. - 2017. - Vol. 19. - № 1. - P. 2941.

137. Luedde, M. Heart failure is associated with depletion of core intestinal microbiota / M. Luedde, T. Winkler, F.A. Heinsen, [et al.] // ESC Heart Fail. - 2017. -Vol. 4. - № 3. - P. 282-290.

138. Lui, M. Burden of ischemic heart disease in Central Asian countries, 19902017 / M. Lui, S. Safiri, A. Mereke, [et al] // Int J Cardiol Heart Vasc. - 2021. - Vol. 33.

- P. 100726.

139. Luo, Y. Akkermansia muciniphila prevents cold-related atrial fibrillation in rats by modulation of TMAO induced cardiac pyroptosis. /Y. Luo, Y. Zhang, X. Han, [et al.] // EBioMedicine. - 2022. - № 82. - P. 104087.

140. Lupu, V.V. The Implication of the Gut Microbiome in Heart Failure / V.V. Lupu, A. Adam Raileanu, C.M. Mihai, [et al.] // Cells. - 2023. - Vol. 12. - № 8. - P. 1158.

141. Ma, Y. Correction: Toll-Like Receptor (TLR) 2 and TLR4 Differentially Regulate Doxorubicin Induced Cardiomyopathy in Mice / Y. Ma, X. Zhang, H. Bao [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7 - № 10.

142. Matsuzawa, Y. Microbiota-derived Trimethylamine N-oxide Predicts Cardiovascular Risk After STEMI / Y. Matsuzawa [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9. -P. 11647.

143. Maifeld, A. Fasting alters the gut microbiome reducing blood pressure and body weight in metabolic syndrome patients / A. Maifeld, H. Bartolomaeus, U. Löber, [et al.] // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12. - № 1. - P. 1970.

144. Mamic, P. Hospitalized Patients with Heart Failure and Common Bacterial Infections: A Nationwide Analysis of Concomitant Clostridium Difficile Infection Rates and In-Hospital Mortality/ P. Mamic, P.A. Heidenreich, H. Hedlin [et al.] // J Card Fail.

- 2016. - Vol.22. - № 11. - P.891-900.

145. Manor, O. A Multi-omic Association Study of Trimethylamine N-Oxide. / O. Manor, N. Zubair, M.P. Conomos, [et al.] // Cell Rep. - 2018 - Vol. 24. - № 4. -P.935-946.

146. Martin, M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads / M. Martin // EMBnet. J. - 2011. - Vol. 17. - P. 10-12.

147. Masenga, S.K. Recent advances in modulation of cardiovascular diseases by the gut microbiota/ S.K. Masenga, B. Hamooya, J. Hangoma [et al.] // J Hum Hypertens. - 2022. - № 36. - P. 952-959.

148. Mayerhofer, C.C.K. Low fibre intake is associated with gut microbiota alterations in chronic heart failure / C.C.K. Mayerhofer, M. Kummen, K. Holm [et al.] // ESC Heart Fail. - 2020. - Vol. 7. - № 2. - P. 456-466.

149. McKeown, R. E. The epidemiologic transition: changing patterns of mortality and population dynamics / R. E. McKeown // Am J Lifestyle Med. - 2009. -Vol. 3. - P. 19S-26S.

150. Miyazaki, T. Indoxyl sulfate stimulates renal synthesis of transforming growth factor-beta 1 and progression of renal failure / T. Miyazaki, M. Ise, M. Hirata [et al.] // Kidney Int Suppl. - 1997. - № 63. - P. 211-214.

151. Molina, E.J. The Society of Thoracic Surgeons Intermacs 2020 Annual Report / E.J. Molina, P. Shah, M.S. Kiernan [et al.] // Ann Thorac Surg. - 2021. -Vol.111. - № 3. - P.778-792.

152. Mozaffarian, D. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. / D. Mozaffarian, E.J. Benjamin, A.S. Go, [et al.] // Circulation. - 2016. -Vol 133. - № 4. - P.38-360.

153. Nair, M. Why do South Asians have high risk for CAD? / M. Nair, D. Prabhakaran // Glob Heart. - 2012. - Vol. 7. - P. 307-314.

154. Nakajima, A. Gut Microbiota and Coronary Plaque Characteristics/ A. Nakajima, S. Mitomo, H. Yuki [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2022. - Vol.11 - №17. -P.2502-2513.

155. Ng, L.L. Proenkephalin and prognosis after acute myocardial infarction / L.L. Ng, J.K. Sandhu, H. Narayan [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 63. - № 3. - P. 280-289.

156. Ng, L.L. Pro-substance p for evaluation of risk in acute myocardial infarction / L.L. Ng, J.K. Sandhu, H. Narayan [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2014. -Vol. 64. - № 16. - P. 1698-1707.

157. Niebauer, J. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study / J. Niebauer, H.D. Volk, M. Kemp [et al.] // Lancet. - 1999. -Vol. 353. - № 9167. - P. 1838-1842.

158. Nilsson, U. Short-chain fatty acid formation in the hindgut of rats fed oligosaccharides varying in monomeric composition, degree of polymerisation and solubility / U. Nilsson, M. Nyman // Br J Nutr. - 2005. - №5. - Vol. 94. - № 5. - P. 705-713.

159. Niwa, T. Indoxyl sulfate, a circulating uremic toxin, stimulates the progression of glomerular sclerosis / T. Niwa, M. Ise // J Lab Clin Med. - 1994. - Vol. 124. - № 1. - P. 96-104.

160. Odamaki, T. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: a cross-sectional study/ T. Odamaki, K. Kato, H. Sugahara, [et al.] // BMC Microbiol. - 2016. - Vol. 16. - P. 90.

161. Oren, A. Valid publication of the names of forty-two phyla of prokaryotes/ A. Oren, G.M. Garrity // Int J Syst Evol Microbiol. - 2021. - Vol.71 - №10.

162. Palmu, J. Association Between the Gut Microbiota and Blood Pressure in a Population Cohort of 6953 Individuals / J. Palmu, A. Salosensaari, A.S. Havulinna, [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2020. - Vol. 9. - № 15. - P. e016641.

163. Pasini, E. Pathogenic Gut Flora in Patients With Chronic Heart Failure / E. Pasini, R. Aquilani, C. Testa [et al.] // JACC Heart Fail. - 2016. - Vol. 4 - № 3. - P. 220-227.

164. Peri, F. Endotoxin, TLR4 signaling and beyond/ F. Peri, F. Granucci, J. Weiss // Mol Immunol. - 2015. - Vol. 63. - № 2. - P. 125-126.

165. Peschel, T. Invasive assessment of bacterial endotoxin and inflammatory cytokines in patients with acute heart failure / T. Peschel, M. Schönauer, H. Thiele [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2003. - Vol. 5 - № 5. - P. 609-614.

166. Poll, B.G. Acetate, a Short-Chain Fatty Acid, Acutely Lowers Heart Rate and Cardiac Contractility Along with Blood Pressure / B.G. Poll, J. Xu, S. Jun, [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 2021. - Vol. 377. - № 1. - P. 39-50.

167. Poore, G.D. Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach / G.D. Poore, E. Kopylova, Q. Zhu, [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 579. - P. 567-574.

168. Price, M.N. FastTree: Computing Large Minimum Evolution Trees with Profiles instead of a Distance Matrix / M.N. Price, P.S. Dehal, A.P. Arkin // Mol. Biol. Evol. - 2009. - №. 26. - P. 1641-1650.

169. Randrianarisoa, E. Relationship of Serum Trimethylamine N-Oxide (TMAO) Levels with early Atherosclerosis in Humans / E. Randrianarisoa, A. LehnStefan, X. Wang [et al.] // Sci Rep. - 2016. - № 6. - P. 26745.

170. Ranjan, R. Analysis of themicrobiome: Advantages of whole genome shotgun versus 16S amplicon sequencing/ R. Ranjan, A. Rani, A. Metwally [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2016. -Vol. 469. -№ 4. -P. 967-77.

171. Rath, S. Uncovering the trimethylamine-producing bacteria of the human gut microbiota / S. Rath, B. Heidrich, D.H. Pieper [et al.] // Microbiome. - 2017. - Vol. 5.

172. Roger, V.L. Epidemiology of Heart Failure: A Contemporary Perspective / V.L.Roger // Circ Res. - 2021. - Vol.128. - № 10. - P.1421-1434.

173. Romano, K.A. Intestinal microbiota composition modulates choline bioavailability from diet and accumulation of the proatherogenic metabolite trimethylamine-N-oxide / K.A. Romano, E.I. Vivas, D. Amador-noguez, F.E. Rey // MBio. - 2015. - № 6. - P. e02481.

174. Salonen, A. Impact of diet and individual variation on intestinal microbiota composition and fermentation products in obese men/ A. Salonen, L. Lahti, J. Salojärvi [et al.] // ISME J. - 2014. - № 8. - P.2218-2230.

175. Samarraie, A.I. Role of the Gut Microbiome in the Development of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. /A.I. Samarraie, M. Pichette, G. Rousseau, [et al.] // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24. -№ 6. - P.5420.

176. Sanchez-Gimenez, R. Gut Microbiota-Derived Metabolites and Cardiovascular Disease Risk: A Systematic Review of Prospective Cohort Studies / R.

Sanchez-Gimenez, W. Ahmed-Khodja, Y. Molina [et al.] // Nutrients. - 2022. - № 14. - P. 2654.

177. Sandek, A. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure / A. Sandek, J. Bauditz, A. Swidsinski [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 50. -№ 16. - P. 1561-1569.

178. Sandek, A. Intestinal blood flow in patients with chronic heart failure: a link with bacterial growth, gastrointestinal symptoms, and cachexia / A. Sandek, A. Swidsinski, W. Schroedl [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol. 64. - № 11. - P. 1092-1102.

179. Sandek, A. Studies on bacterial endotoxin and intestinal absorption function in patients with chronic heart failure/ A. Sandek, I. Bjarnason, H.D. Volk [et al.] // Int J Cardiol. - 2012. - Vol.157. - № 1. - P. 80-5.

180. Sandek, A. The gut and intestinal bacteria in chronic heart failure / A. Sandek, S.D. Anker, S. von Haehling // Curr Drug Metab. - 2009. - Vol. 10. - № 1. -P. 22-28.

181. Savarese, G. Global burden of heart failure: a comprehensive and updated review of epidemiology / G. Savarese, P.M. Becher, L.H. Lund [et al.] // Cardiovasc Res. - 2023. - Vol.118. - № 17.- P.3272-3287.

182. Sayols-Baixeras, S. Streptococcus Species Abundance in the Gut Is Linked to Subclinical Coronary Atherosclerosis in 8973 Participants From the SCAPIS Cohort / S. Sayols-Baixeras, K.F. Dekkers, G. Baldanzi, [et al.] // Circulation. - 2023. - Vol. 148. - № 6. - P. 459-472.

183. Shams-White, M.M. Healthy Eating Index-2020: Review and Update Process to Reflect the Dietary Guidelines for Americans, 2020-2025 / M.M. Shams-White, T.E. Pannucci, J.L. Lerman [et al.] // J Acad Nutr Diet. - 2023. - Vol. 123. - № 9. - P. 1280-1288.

184. Shin N.R. Proteobacteria: microbial signature of dysbiosis in gut microbiota/N.R. Shin, T.W. Whon, J.W. Bae // Trends Biotechnol. - 2015. - Vol. 33. -№ 9. - P. 496-503.

185. Shiyovich, A. Worse outcomes of ACS patients without versus with traditional cardiovascular risk factors/ A. Shiyovich, T. Ovdat, R. Klempfner [et al.] // J Cardiol. - 2022. - Vol.79. - № 4. - P. 515-521.

186. Simadibrata, D.M. The Gut Microbiota Profile in Heart Failure Patients: A Systematic Review / D.M. Simadibrata, S. Auliani, P.A. Widyastuti, [et al.] // J Gastrointestin Liver Dis. - 2023. - Vol. 32. - № 3. - P. 393-401.

187. Smith, N.W. Hydrogen cross-feeders of the human gastrointestinal tract / N.W. Smith, P.R. Shorten, E.H. Altermann, [et al.] // Gut Microbes. - 2019. - Vol. 10. -P. 270.

188. Song, Y. Association of Small Intestinal Bacterial Overgrowth With Heart Failure and Its Prediction for Short-Term Outcomes / Y. Song, Y. Liu, B. Qi, [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2021. - Vol. 10. - № 7. - P. e015292.

189. Staley, C. Interaction of gut microbiota with bile acid metabolism and its influence on disease states / C. Staley, A.R. Weingarden, A. Khoruts, M.J. Sadowsky // Appl Microbiol Biotechnol. - 2017. - Vol. 101. - № 1. - P. 47-64.

190. Steiner, H.E. Role of the gut microbiome in cardiovascular drug response: The potential for clinical application/ H.E. Steiner, K. Gee, J. Giles [et al.] // J Pharmacotherapy. - 2022. - Vol.42. - № 2. - P. 165-176.

191. Su, X. Elucidating the Beta-Diversity of the Microbiome: from Global Alignment to Local Alignment / X. Su // mSystems. - 2021. - Vol.6. - № 4. - P. e0036321.

192. Sun, W. Alterations of the Gut Microbiota in Patients With Severe Chronic Heart Failure / W. Sun, D. Du, T. Fu [et al.] // Front Microbiol. - 2022. - Jan 31. - № 12. - P. 813289.

193. Suzuki, T. Trimethylamine N-oxide and Risk Stratification after Acute Myocardial Infarction / T. Suzuki, L.M. Heaney, D.J.L. Jones, L.L. Ng // Clinical Chemistry. - 2017. - Vol. 63. - № 1. - P. 420-428.

194. Sze, M.A. Looking for a Signal in the noise: Revisiting Obesity and the Microbiome / M.A. Sze, P.D. Schloss // mBio. - 2016. - Vol. 7. - № 4. - P. e01018-16.

195. Tang, W.H. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk / W.H. Tang, Z. Wang, B.S. Levison [et al.] // N. Engl. J. Med. -2013. - № 368. - P. 1575-1584.

196. Tang, T.W.H. Loss of Gut Microbiota Alters Immune System Composition and Cripples Postinfarction Cardiac Repair/ T.W.H. Tang, H.C. Chen, C.Y. Chen [et al.] // Circulation. - 2019. - Vol.139. -№ 5. -P. 647-659.

197. Tang, W.H.W. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure / W.H.W. Tang, D.Y. Li, S.L. Hazen // Nat Rev Cardiol. - 2019. - Vol. 16 - № 3. - P. 137-154.

198. Teng, F. Prediction of early childhood caries via spatial-temporal variations of oral microbiota / F. Teng, F. Yang, S. Huang, [et al.] // Cell Host Microbe. - 2015. -Vol. 18. - P. 296-306.

199. Topf, A. The Diagnostic and Therapeutic Value of Multimarker Analysis in Heart Failure. An Approach to Biomarker-Targeted Therapy / A. Topf, M. Mirna, B. Ohnewein [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2020. - № 7. - P. 579567.

200. Tousoulis, D. Mechanisms, therapeutic implications, and methodological challenges of gut microbiota and cardiovascular diseases: a position paper by the ESC Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation/ D. Tousoulis, T. Guzik, T. Padro [et al.] // Cardiovasc Res. - 2022. - Vol.118. - № 16. -P.3171-3182.

201. Tsai, H.J. Gut Microbiota and Subclinical Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus / H.J. Tsai, W.C. Tsai, W.C. Hung [et al.] // Nutrients. -2021. - Vol. 13. - № 8. - P. 2679.

202. Tsai, M.L. Serum free indoxyl sulfate associated with in-stent restenosis after coronary artery stenting / M.L. Tsai, I.C. Hsieh, C.C. Hung [et al.] // Cardiovasc Toxicol. - 2015. - № 15. - P. 52-60.

203. Vaiserman, A. Differences in the gut Firmicutes to Bacteroidetes ratio across age groups in healthy Ukrainian population / A. Vaiserman, M. Romanenko, L. Piven [et al.] // BMC Microbiol. - 2020. - №. 20. - P. 221.

204. Varshney, A.S. Trends and Outcomes of Left Ventricular Assist Device Therapy: JACC Focus Seminar/ A.S. Varshney, E.M. DeFilippis, J.A. Cowger, [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2022. - Vol.79. - № 11. - P.1092-1107.

205. Vasan, R.S. Relative importance of borderline and elevated levels of coronary heart disease risk factors/ R.S. Vasan, L.M. Sullivan, P.W.Wilson [et al.] // Ann Intern Med. - 2005. - Vol.142. - № 6. - P.393-402.

206. Verhaar, B.J.H. Associations between gut microbiota, faecal short-chain fatty acids, and blood pressure across ethnic groups: The HELIUS study / B.J.H. Verhaar, D. Collard, A. Prodan, [et al.] // Eur. Heart J. - 2020. - Vol. 41. - P. 4259-4267.

207. Virmani, R. Pathology of the vulnerable plaque/ R. Virmani, A.P. Burke, A. Farb [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol.47. - № 8. - P.8.

208. Volmer, J.G. The evolving role of methanogenic archaea in mammalian microbiomes / J.G. Volmer, H. McRae, M. Morrison // Front Microbiol. - 2023. - №14. -P.1268451.

209. Wan, C. Analysis of Gut Microbiota in Patients with Coronary Artery Disease and Hypertension / C. Wan, C. Zhu, G. Jin, [et al.] // Evid Based Complement Alternat Med. - 2021. - Vol. 2021. - P. 7195082.

210. Wang, L. Doxorubicin-Induced Systemic Inflammation Is Driven by Upregulation of Toll-Like Receptor TLR4 and Endotoxin Leakage / L. Wang, Q. Chen, H. Qi [et al.] // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76. - № 22. - P. 6631-6642.

211. Wang, Z. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease / Z.Wang, E. Klipfell, B. Bennett [et al.]// Nature. - 2011. - № 472. - P. 57-63.

212. Warmbrunn, M.V. Networks of gut bacteria relate to cardiovascular disease in a multi-ethnic population: the HELIUS study / M.V. Warmbrunn, U. Boulund, J. Aron-Wisnewsky, [et al.] // Cardiovasc Res. - 2024. - Vol. 120. - № 4. - P. 372-384.

213. Weiss, G.A. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis/ G.A.Weiss, T. Hennet // Cell Mol Life Sci. - 2017. - Vol.74. - № 16. - P.2959-2977.

214. Wu, G.D. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes/ G.D. Wu, J. Chen, C. Hoffmann [et al.] // Science. - 2011. - Vol.334. -№ 6052 - P.105-8.

215. Xing, L. Clinical Significance of Lipid-Rich Plaque Detected by Optical Coherence Tomography: A 4-Year Follow-Up Study/ L. Xing, T. Higuma, Z.Wang [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2017. - Vol. 69. - № 20. - P.2502-2513.

216. Xu, C. Aging progression of human gut microbiota /C. Xu, H. Zhu, P. Qiu// BMC Microbiol. - 2019. - Vol.19. - № 1. - P. 236.

217. Yatsunenko, T. Human gut microbiome viewed across age and geography/ T. Yatsunenko, F.E. Rey, M.J. Manary, [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 10. - P. 222-7.

218. Yoshida, N. Gut Microbiome and Cardiovascular Diseases / N.Yoshida, T. Yamashita, K.I. Hirata. // Diseases. - 2018. - Vol.6. - №3. - P.56.

219. Yusuf, S. Global burden of cardiovascular diseases: part I: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization / S. Yusuf, S. Reddy, S. Anand Ounpuu, // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 2746-2753.

220. Zhang, W. Gut microbiota community characteristics and disease-related microorganism pattern in a population of healthy Chinese people / W. Zhang, J. Li, S. Lu [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol.9. - № 1. - P. 1594.

221. Zhang,W. The role of traditional risk factors in explaining the social disparities in cardiovascular death: The national health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) / W. Zhang, M.I. Ahmad, E.Z. Soliman // Am J Prev Cardiol. - 2020. - Vol.15. - № 4. - P.100094.

222. Zhao, D. Epidemiological features of cardiovascular disease in Asia / D. Zhao // JACC: Asia. - 2021. - Vol. 1. - P. 1-13.

223. Zhong, H.J. Washed Microbiota Transplantation Lowers Blood Pressure in Patients With Hypertension / H.J. Zhong, H.L. Zeng, Y.L. Cai [et al.] // Front Cell Infect Microbiol. - 2021. - № 11 - P. 679624.

224. Zhong, X. Remodeling of the gut microbiome by Lactobacillus johnsonii alleviates the development of acute myocardial infarction/ X. Zhong, Y. Zhao, L. Huang [et al.] // Front Microbiol. - 2023. - № 14. - P.1140498.

225. Zhu, W. Gut Microbe-Generated Trimethylamine N-Oxide From Dietary Choline Is Prothrombotic in Subjects. W. Zhu, Z. Wang, WHW Tang, [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol. 135. - № 17.- P.1671-1673.

226. Zhu, Y. Carnitine metabolism to trimethylamine by an unusual Rieske-type oxygenase from human microbiota / Y. Zhu, E. Jameson, M. Crosatti [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 111. - P. 4268-4273.

227. Zolfo, M. Profiling microbial strains in urban environments using metagenomic sequencing data/ M. Zolfo, F. Asnicar, P.Manghi // Biol Direct. - 2018. -Vol.13. - № 1. - P.9.