Прогностические факторы течения и исхода болезни Шенлейна - Геноха у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Кудряшова, Мария Алексеевна

• Кудряшова, Мария Алексеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кудряшова, Мария Алексеевна

Оглавление

Список используемых сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Этиология и патогенез БШГ

1.1.1 Роль факторов внешней среды при БШГ

1.1.2 Генетические факторы при БШГ

1.2 Патогенез и иммунопатология БШГ

1.3 Изменения системы гемостаза при БШГ

1.4 Органы-мишени при БШГ

1.5 Диагностика и диагностические критерии БШГ

1.6 Факторы, влияющие на активность и исход БШГ

1.7 Лечение БШГ

1.8 Оценка активности и прогноза при БШГ

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты собственных наблюдений

3.1 Анализ прогностических факторов развития БШГ у детей

3.1.1 Прогностическое значение пола и возраста детей с БШГ

3.1.2 Сезон дебюта БШГ

3.1.3 Триггеры и фоновые заболевания при БШГ

3.2 Прогностическое значение некоторых клинических проявлений БШГ у детей

3.2.1 Характеристика кожного геморрагического синдрома у детей с БШГ

3.2.2 Характеристика суставного синдрома у детей с БШГ

3.2.3 Характеристика абдоминального синдрома у детей с БШГ

3.2.4 Характеристика почечного синдрома у детей с БШГ

3.3 Прогностическое значение некоторых лабораторных показателей при БШГ у детей

3.4 Анализ проводимого лечения пациентов с БШГ

3.4.1 Антикоагулянты и антиагреганты в лечении детей с БШГ

3.4.2 Влияние глюкокортикоидов на течение БШГ у детей

3.4.3 Влияние комплексной терапии, включающей гормональные и цитостатические препараты, на течение БШГ у детей

3.4.4 Влияние ВВИТ на течение БШГ

Глава 4. Нарушения в системе гемостаза при БШГ у детей и их прогностическое значение

4.1 Оценка показателей системы гемостаза при БШГ у детей

4.1.1 Характеристика показателей тромбоцитарного компонента гемостаза

4.1.2 Характеристика показателей плазменного компонента гемостаза

4.1.3 Показатели активации свертывания крови

4.1.4 Факторы антикоагулянтной системы протеина С

4.1.5 Особенности фибринолиза у детей с БШГ

4.2 Оценка полиморфизмов генов свертывания крови для течения и исхода БШГ

Глава 5. Критерии активности и риска развития нефрита у детей с БШГ

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

5 Список используемых сокращений

БШГ болезнь Шенлейна-Геноха

ГК глюкокортикоиды

ЦФ циклофосфан

гРА тканевой активатор плазминогена

антиген фактора фон Виллебранда

РАМ ингибитор активатора плазминогена

мтет ген метилентетрагидрофолатредуктаза

мтя ген метионин-синтаза

мтия ген метионин-синтаза редуктаза

8ЕЯРШЕ 1 ген ингибитор активатора плазминогена

СР1ВА ген тромбоцитарный гликопротеин 1В

РП ген протромбина (коагуляционный фактор II)

Р V ген фактор Ляйдена (фактор V)

РУН ген коагуляционный фактор VII

РХП ген коагуляционный фактор XII

РХШ ген коагуляционный фактор XIII

РвВ ЬеШ ген фибриноген бета

1ТОА 2 (СР1А) ген интегрин альфа

1ТСВ 3 (СРШа) ген тромбоцитарный рецептор фибриногена

8ЕЬРЬС ген Р-селектин лиганд гликопротеина

МК2 ген янус киназа

СРВ С-реактивный белок

НЬА главный комплекс гистосовместимости

ВВИГ иммуноглобулины для внутривенного введения

НФГ нефракционированный гепарин

АПФ ангиотензин-превращающий фермент

иммуноглобулины класса А

ISKDS international Study of Kidney Disease in Children

ГЦ гомоцистеин

ГГЦ гипергомоцистеинемия

AC абдоминальный синдром

AT к ДНК антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте

ANA антинуклеарный фактор

IgA иммуноглобулин А

IgM иммуноглобулин М

IgG иммуноглобулин G

IgE иммуноглобулин Е

ACJIO антистрептолизин О

РКФМ растворимые комплексы фибрин-мономеров

ПИ протромбиновый индекс

ТВ тромбиновое время

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

ИФА иммуноферментный анализ

ЭГДС эзофагогастродуоденоскопия

УДКБ университетская детская клиническая больница

ДГКБ детская городская клиническая больница

ЦМВ, CMV цитомегаловирус

ЭБВ, EBV Эпштейн-Барр вирус

ВПГ, HSV вирус простого герпеса

ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция

СОЭ скорость оседания эритроцитов

УЗИ ультразвуковое исследование

Hb гемоглобин

ЦП цветовой показатель

АТкКЛ IgM антитела к кардиолипину

АТкКЛ IgG антитела к кардиолипину

рАЗЧСА 7 антинейтрофильные перинуклеарные антитела

сА1ЧСА антинейтрофильные цитоплазматические антитела

СЗ,С4 компоненты комплемента

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

чдд частота дыхательных движений

чсс частота сердечных сокращений

АД артериальное давление

АСТ аспартатаминотрансфераза

АЛТ аланинаминотрансфераза

ЦДК цветовое доплеровское картирование

ЦНС центральная нервная система

РФ ревматоидный фактор

ПЦР полимеразная цепная реакция

АДФ аденозиндифосфат

МНО международное нормализованное отношение

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

иг иммуногистохимия

СМАД суточное мониторирование артериального давления

кмд кортико-медуллярная дифференцировка

ПН почечная недостаточность

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностические факторы течения и исхода болезни Шенлейна - Геноха у детей»

Введение

Актуальность темы.

Болезнь Шенлейна-Геноха (геморрагический васкулит) - системный васкулит с поражением мелких сосудов (преимущественно капилляров, венул и артериол), характеризующийся отложением на базальной мембране иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины класса A (J.C. Jennette et al., 2012). Заболевание является одним из наиболее часто встречающихся системных васкулитов в детском возрасте. Заболеваемость БШГ детей составляет 3 - 26,7 случаев на 100 ООО в год и более чем в 30 раз превышает таковую у взрослых (М. Piram, А. Mahr, 2013).

Первые монографии о болезни Шенлейна-Геноха появились более полувека назад, и изучение длится уже в течение многих десятилетий. Для кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова изучение ювенильных форм системных васкулитов (в том числе БШГ) является традиционно одним из приоритетных научно-практических направлений. Монография З.А. Данилиной «Клиника и лечение капилляротоксикоза у детей» в 1961г. была одной из первых, посвященных этому заболеванию. За многие годы изучения БШГ менялись взгляды на ее этиологию, механизм развития, лечение, однако, в настоящее время остаются нерешенными много вопросов относительно лабораторных маркеров болезни, возможности оценки активности и прогнозирования течения, предотвращения неблагоприятного исхода БШГ (Г.А. Лыскина, Г.А. Зиновьева, 2009).

В целом клиническая картина БШГ варьирует в зависимости от пораженных органов и систем. Вовлечение почек в патологический процесс почек во многом определяет течение и исход заболевания. Клинические признаки поражения почек наблюдаются у 26-60% детей с БШГ (J.L. De Almeida et al., 2007; P.F. Weiss et al., 2007). Наличие даже умеренно выраженных симптомов поражения почек в

дебюте БШГ может иметь серьезные последствия (J. Dudley et al., 2013). Показано, что у 1,1-5,1% детей формируется ХПН, из них 20% больных с тяжелой формой БШГ нуждаются в лечении с использованием гемодиализа (J. Shin, 2010; J. Floege et al., 2013). Установлено, что течение беременности у 40-70% женщин, перенесших в детском возрасте БШГ, осложняется артериальной гипертензией, протеинурией или преэклампсией (P.F. Weiss et al., 2007).

Актуальность исследования обусловлена необходимостью определения клинико-лабораторных маркеров для объективной динамической оценки степени активности заболевания, а также выявления предикторов прогноза и разработки критериев, позволяющих прогнозировать дальнейшее течение заболевания и определять наиболее адекватную тактику лечения пациентов в целях достижения ремиссии и предотвращения неблагоприятного исхода.

До настоящего времени окончательно не расшифрованы патогенетические механизмы органного поражения при болезни Шенлейна-Геноха, в частности, не исследованы особенности гемостаза и нарушения функции эндотелия, не установлена их роль в патологическом процессе, не определены показания и пути коррекции. Кроме того, не выделены достоверные показатели, с помощью которых можно судить об активности болезни и прогнозировать ее исход, не разработаны единые протоколы лечения пациентов с болезнью Шенлейна-Геноха, что необходимо для определения тактики ведения больного на различных этапах заболевания. С учетом того, что вовлечение в патологический процесс почек во многом определяет течение и прогноз заболевания, встает необходимость о разработке критериев, ассоциированных с риском развития нефрита.

В связи с этим данная работа, в которой отражены результаты поиска новых маркеров, отражающих активность течения болезни, и прогностических критериев болезни Шенлейна-Геноха у детей, является актуальной для педиатров и детских ревматологов.

Цель исследования:

Определить предикторы неблагоприятного течения и разработать критерии оценки активности болезни Шенлейна-Геноха у детей для оптимизации обследования, лечения и прогноза заболевания.

Задачи исследования:

1. Провести клиническое, лабораторное и инструментальное обследование детей с БШГ и изучить особенности течения и исходы заболевания в детском возрасте.

2. Изучить в динамике показатели гемостаза, включая определение в плазме уровней антигенов и активности vWF и PAI-1, концентрации D-димеров, tPA, протеина С и тромбомодулина у детей с БШГ, выявить изменения и оценить их значение для оценки активности и определения прогноза БШГ у детей.

3. Провести анализ клинических проявлений и лабораторных показателей в различные периоды заболевания, установить их взаимосвязи и разработать клинико-лабораторные критерии оценки активности БШГ у детей.

4. Изучить особенности клинико-лабораторной картины у детей с различными формами БШГ и выделить информативные прогностические факторы, ассоциированные с риском развития нефрита и непрерывным рецидивированием заболевания.

5. Определить частоту встречаемости полиморфных аллелей генов системы свертывания крови (F II, F V, F VII, F XII, F XIII, FGB beta, GPlBA(c.-5T>C), GPlBA(Thrl45Met C>T), ITGA2, ITGB3, MTHFR, MTR, MTRR, PAI-1, SELPLG, JAK2) и выявить возможные ассоциации генотипов с особенностям течения БШГ у детей.

6. Оценить воздействие антикоагулянтной и системной стероидной терапии в дебюте заболевания на последующее течение БШГ у детей.

Научная новизна.

Впервые в отечественной практике проведено комплексное динамическое клинико-лабораторное обследование большой когорты пациентов с БШГ в возрасте от 2 до 17 лет, включающее исследования тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, фибринолиза и системы протеина С, а также полиморфизмов генов свертывания крови.

Впервые обнаружено стойкое снижение фибринолиза в различные периоды БШГ, что, возможно, является особенностью пациентов с данной патологией. Обнаружено, что в активном периоде БШГ имеет место активация/дисфункция эндотелия, отмечается активация свертывающей системы крови при отсутствии нарушений в системе естественных антикоагулянтов; изменения показателей гемостаза отражают активность болезни.

Впервые установлена более высокая частота развития нефрита и тяжелого течения АС у гетеро- или гомозиготных носителей 2-х и более мутаций генов, регулирующих активность ферментов фолатного цикла.

Впервые разработана шкала для оценки активности БШГ у детей, позволяющая объективно мониторировать состояние пациентов.

Впервые установлены предикторы непрерывного рецидивирования БШГ: повышение уровней РА1-1 и антигена высокий титр АСЛО в дебюте

заболевания. Определены предикторы (возраст до 12 лет, наличие и тяжесть АС, увеличение СОЭ, лейкоцитоз, повышение уровня фибриногена, антигена и/или его активности, уровня Б-димеров) и разработаны критерии для определения риска развития нефрита у детей с данной патологией.

Впервые подтверждено, что ранняя терапия ГК пациентов с АС ассоциирована с более низкой частотой развития нефрита при БШГ. Подтверждена эффективность применения НФГ и дипиридамола для купирования кожного геморрагического, суставного и абдоминального синдромов.

Практическая значимость.

Предложена шкала для оценки активности БШГ у детей, позволяющая четко мониторировать динамику состояния пациентов.

Установлены предикторы непрерывного рецидивирования БШГ и разработаны критерии определения риска развития нефрита, позволяющие оптимизировать подходы к персонифицированному лечению.

Обоснованы рекомендации к проведению в дебюте БШГ комплексной терапии НФГ в комбинации с дипиридамолом для купирования кожного геморрагического, суставного и абдоминального синдромов, а также использование ГК при наличии у больных факторов риска развития нефрита.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В активном периоде БШГ выявлена активация/дисфункция эндотелия, активация свертывания крови, а также характерной особенностью пациентов явилось стойкое снижение фибринолиза как в активном периоде, так и в периоде ремиссии.

2. Предикторами развития нефрита при БШГ у детей следует считать возраст дебюта заболевания до 12 лет, наличие и тяжесть АС, лейкоцитоз, повышенное СОЭ, повышенные уровни антигена vWF, D-димера и фибриногена в дебюте заболевания.

3. Предикторами непрерывного рецидивирования заболевания следует считать повышенные уровни PAI-1, антигена vWF в дебюте заболевания и высокий титр АСЛО, свидетельствующий о роли стрептококковой инфекции.

4. Для больных со смешанной формой БШГ характерно носительство от 4 до 8 полиморфизмов генов свертывания крови в различных комбинациях, свидетельствующее о наличии мультигенной тромбофилии. Носительство двух или трех мутаций в генах, регулирующих активность ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR) сопряжено с наличием нефрита и АС с желудочно-кишечным кровотечением.

5. Преимущества при применении ГК для предотвращения развития нефрита отмечены у пациентов с АС и отсутствуют у пациентов с кожной и кожно-суставной формами болезни. Использование НФГ и дипиридамола в дебюте заболевания способствует более быстрому купированию кожного геморрагического, суставного и абдоминального синдромов.

Личный вклад автора.

Автором подготовлен обзор данных отечественных и зарубежных источников литературы по теме исследования, сформулированы цель и задачи диссертационной работы. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором составлена компьютерная база данных пациентов, проведена аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов, сформулированы выводы и даны практические рекомендации. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-лабораторной реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Внедрение результатов работы.

Результаты настоящего исследования внедрены в работу отделений Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, используются в учебном процессе для студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре детских болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры детских болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова 21 ноября 2014г. (Протокол №4 от 21.11.2014г.). Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на VIII и IX ежегодных научно-практических конференциях «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, ноябрь 2012, ноябрь 2013), на XVII Съезде педиатров России (Москва, февраль 2013), на XX и XXI Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2013, апрель 2014), на заседаниях нефрологической секции Московского общества детских врачей (Москва, сентябрь 2013, сентябрь 2014), на национальном конгрессе с международным участием «Тромбозы, гемостаз и патология сосудов: современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, сентябрь 2014).

Публикации.

По теме научного исследования опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой объекта и описанием методов исследования, 3-х глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 24 таблицами и 22 рисунками. Библиографический указатель содержит 214 источников литературы, в том числе 23 - отечественных и 191 -зарубежных авторов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертация соответствует паспорту научной специальности - 14.01.08 Педиатрия; формуле специальности: педиатрия - область клинической медицины, изучающая здоровье ребенка в процессе его развития, физиологию и патологию детского возраста, а так же разрабатывающая методы диагностики, профилактики и лечения детских болезней. Также соответствует области исследований согласно пунктам 1, 3, 6.

Глава 1. Обзор литературы

Болезнь Шенлейна-Геноха (БШГ, синонимы - пурпура Шенлейна-Геноха, геморрагический васкулит) - системный васкулит, характеризующийся отложением в стенке преимущественно мелких сосудов (артериолы, капилляры, венулы) иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины класса A (IgA) (Y.H. Yang et al., 2008; F.Т. Saulsbury, 2010). В основе развития заболевания лежит асептическое воспаление и дезорганизация сосудов микроциркуляторного русла. В настоящее время БШГ рассматривается как иммунокомплексный лейкоцитокластический системный васкулит, клинически в большинстве случаев проявляющийся характерной триадой признаков - боль в животе, артрит и пальпируемая эритема без тромбоцитопении. Характерно также поражение почек в виде гломерулонефрита и возникновение желудочно-кишечных кровотечений (E.J. Tizard et al., 2008; L.M. González et al., 2009; P.F. Weiss, 2012).

БШГ - наиболее распространенный системный васкулит у детей. Проведенные крупные эпидемиологические исследования показали, что первичная заболеваемость БШГ в мире у детей составляет от 3,0 до 26,7 на 100 000 населения в год (Р. Dolezalová и соавт., 2004; М. Piram, A. Mahr, 2013), в России - 23-25 на 100 000 детского населения (Г.А. Лыскина, Г.А. Зиновьева, 2009); заболевание редко встречается у лиц негроидной расы и южноамериканского населения (Е.Л. Панченко, 1999). По данным J.M. Gardner-Medwin и соавт. (2001), заболеваемость БШГ у детей младше 17 лет, проживающих в Западной Европе, составляет 20,4 на 100 000, а максимальный показатель заболеваемости характерен для детей в возрасте от 4 до 6 лет - около 70 на 100000. У взрослых заболевание встречается значительно реже, чем у детей, однако характеризуется в большинстве случаев более тяжелым течением, частым поражением почек с развитием терминальной почечной недостаточности (Е. Pillebout et al., 2002; P.S. Kellerman, 2006). Заболеваемость БШГ у взрослых

составляет 0,8-1,8 новых случаев на 100 ООО населения в год (М. Piram, A. Mahr, 2013).

К настоящему времени в литературе имеются описания случаев БШГ у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 86 лет, однако в подавляющем большинство случаев заболевание развивается у детей - 75% больных с БШГ моложе 8 лет, а 90% больных - 10 лет (F.T. Saulsbury, 2002). В подавляющем большинстве исследований выявлено более частое развитие заболевания у мальчиков, чем у девочек (J. Aalberse et al., 2007; Н. Peru et al., 2008; К. Penny et al., 2010; A.A. Lardhi, 2012). По данным крупного эпидемиологического исследования, выполненного в Италии и включившем данные о 150 случаях БШГ у детей, средний возраст дебюта заболевания составляет около 6 лет, а мальчики болеют в 1,8 раз чаще, чем девочки (S. Trapani et al., 2005). Сходные данные были получены и в исследовании О. Chen и соавт. (2013): средний возраст начала - 6,6 лет, заболеваемость у мальчиков выше в 1,9 раз. В большинстве исследований отмечена сезонность развития заболевания с более частым дебютом поздней осенью и ранней весной (Е.В. Борисова, 2004; J. Aalberse et al., 2007; К. Penny et al., 2010; О. Chen etal.,2013).

1.1 Этиология и патогенез БШГ 1.1.1 Роль факторов внешней среды при БШГ

В настоящее время накоплено большое количество исследований по изучению этиологии БШГ, однако причины болезни до сих пор окончательно не выяснены. Началу заболевания в большинстве случаев предшествуют носоглоточная или кишечная инфекция, пищевая аллергия (М. Piram, A. Mahr, 2013). Наличие инфекционного заболевания (в большинстве случаев носоглоточной или кишечной инфекции) перед дебютом БШГ обусловливают непрекращающийся интерес к роли различных инфекционных агентов в развитии заболевания. По разным данным, инфекция верхних дыхательных путей предшествует дебюту БШГ в 30-65% случаев (D. Rigante et al., 2013). Кроме того,

в ряде исследований показана высокая распространенность очагов хронической инфекции у детей с БШГ. Так, по данным Н. Nakaseko и соавт. (2011), у детей с БШГ в 74% случаев выявляются признаки хронического синусита или тонзиллита, а по данным C.N. Inoue и соавт. (2008), примерно у 70% больных детей выявляются очаги одонтогенной инфекции.

В качестве триггерных факторов развития БШГ к настоящему времени показана роль большого количества различных инфекционных агентов -бактерий, вирусов и простейших, однако этиологическая роль ни одного из них окончательно не доказана (М. Piram, A. Mahr, 2013). В литературе имеется значительное количество описаний случаев развития БШГ непосредственно после инфекций, вызванных бета-гемолитическими стрептококками группы А, а впервые такая связь была отмечена Gairdner ещё в 1948 году (D. Rigante et al., 2013).

В настоящее время большой интерес вызывает связь между развитием БШГ с инфицированием Helicobacter pylori. Со времени первого описания данного инфекционного агента в литературе начали появляться описания случаев развития БШГ непосредственно после инфицирования (S. Reinauer et al., 1995; J.R. Mytinger et al., 2008). Отмечено, что у детей с БШГ выявляется повышение титра антител к Н. pylori (J. Novak et al., 2003). По данным крупного мета-анализа частота выявления данного инфекционного агента у детей с БШГ статистически значимо больше, чем в контрольной группе (49% против 23%), а проведение эрадикационной терапии способно снизить число рецидивов заболевания (L.J. Xiong et al., 2012).

В отдельных наблюдениях описана связь развития БШГ с инфицированием Salmonella enteritidis, Staphylococcus enteritidis, Campylobacter jenui, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis, Chlamydia pneumonia, Salmonella enterocolitica, Yersinia enterocolitica, Pseudomonas aeruginosa, Brucella, Mycobacterium tuberculosis, Proteus mirabilis и другими

бактериями (M.N. Tsolia et al., 2004; C.S. Lim, S.L. Lim, 2011; P. Yiallouros et al., 2013; M. Piram, A. Mahr, 2013; D. Rigante et al., 2013).

Обсуждается роль вирусов гепатитов А, В, С, вируса ветряной оспы (varicella-zocter), вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека в развитии БШГ (F.T. Saulsbury, 2010; D. Rigante et al., 2013).

В качестве триггерных факторов рассматриваются также некоторые лекарственные препараты, в частности антибиотики, противовоспалительные средства, тиазидные диуретики и вакцины (L.M. González et al., 2009; P.F. Weiss, 2012). По данным М. Piram и А. Mahr (2013), в англоязычной литературе в период с 2000 по 2012 год представлено 11 случаев развития БШГ спустя год (в большинстве случаев - до 1-го месяца) после вакцинации.

Также провоцирующими БШГ факторами могут стать переохлаждение, избыточная инсоляция, пищевая аллергия, укусы насекомых (Г.А. Лыскина, Г.А. Зиновьева, 2009).

Таким образом, в настоящее время роль факторов внешней среды в развитии БШГ не является окончательно установленной. Постоянно растущее число инфекционных агентов, способных выполнять триггерную роль в развитии заболевания, позволяет предполагать, что их воздействие неспецифично и приводит к развитию болезни лишь у определённых индивидуумов, имеющих, возможно, определённую генетически детерминированную предрасположенность. (М. Piram, A. Mahr, 2013).

1Л.2 Генетические факторы БШГ

Исследование полиморфизмов в генах-кандидатах (генах риска) или анализ генетических ассоциаций в настоящее время - ведущий подход в изучении генетических основ развития и патогенеза мультифакториальных заболеваний человека. Предпосылкой к использованию данного метода является выявление в

большинстве генов человека полиморфных участков, отличающихся у отдельных индивидуумов по нуклеотидному составу (С. Newton-Cheh, J.N. Hirschhorn, 2005).

Роль генетических факторов в развитии БШГ в настоящее время активно изучается. В настоящее время изучается полиморфизм некоторых генов, который может играть важную роль в развитии и особенностях течения заболевания: антигены системы гистосовместимости (от англ. HLA - Human Leukocyte Antigens), гены, кодирующие синтез воспалительных и противовоспалительных белков, гены, участвующие в регуляции функции эндотелия, гены, кодирующие синтез белков системы комплемента, гены, кодирующие синтез белков, участвующих в защите клеток от оксидативного стресса (D. Rigante et al., 2013).

По данным Amoroso и соавт. (1997) и М.М. Amoli и соавт. (2002), для пациентов с БШГ характерна более высокая, чем в популяции, частота встречаемости генотипа HLA-DRB1*01 и более низкая частота встречаемости генотипа HLA-DRB1*07. В этом исследовании также была установлена ассоциация гаплотипа HLA- DRB1*11 с риском развития БШГ, что позже было подтверждено в исследовании О. Soylemezoglu и соавт. (2008). Н. Peru и соавт. (2008) при обследовании 110 детей с БШГ установили повышение риска развития заболевания при наличии аллелей HLA-A2, HLA-A11 и HLA-B35 и снижение риска в случаях выявления аллелей HLA-Al, HLA-B49 и HLA-B50. Установлена также ассоциация БШГ с гаплотипами HLA-DRB1*13 (О. Soylemezoglu et al., 2008) и HLA-A*26(*2601), HLA-B*35(*3503), HLA-B*52 (S.M. Ren et al., 2012).

Также имеются данные о влиянии различных аллелей HLA на особенности клинических проявлений БШГ (X. Не et al., 2013). Показано, что носительство аллеля HLA-B35, не оказывая существенного влияния на риск развития БШГ, но ассоциировано с более высоким риском поражения почек и развития гломерулонефрита (М.М. Amoli et al., 2002). По данным Н. Peru и соавт. (2008), носительство аллелей HLA-A3 и HLA-B44 ассоциировано с поражением суставов, а аллелей HLA-Al, HLA-B56 и HLA-B58 - с тяжестью течения заболевания.

Кроме того, этнические различия частоты встречаемости различных генотипов системы НЬА могут играть роль в особенностях клинической картины заболевания в разных популяциях (Б.М. Яеп е! а1., 2012).

Относительно малоизученным остаётся влияние полиморфизмов генов, кодирующих факторы свертывания и другие белки, играющие важную роль в регуляции системы гемостаза. Е. Dagan и соавт. (2006) не обнаружили различий в частоте выявляемое™ некоторых полиморфизмов генов

метилентетрагидрофолатредуктазы (MTH.FR), протромбина, и фактора свёртывания V у детей с БШГ и контрольной группы. Однако у гомозигот по полиморфизму 665 С/Т гена МТОТК (генотип ТТ, термолабильный вариант) чаще отмечалось развитие гематурии, а у носителей мутаций V фактора - лихорадки (100% против 36% у пациентов без мутаций), в связи с чем был сделан вывод о возможном влиянии генов факторов свертывания на особенности клинического проявления БШГ у детей (Е. Dagan е! а1., 2006). Отсутствие ассоциации между полиморфизмом 665 С/Т гена МТТП^ и риском развития БШГ позже было подтверждено также в исследовании Б. Ешге и соавт. (2011).

Таким образом, в настоящее время достигнуты определенные успехи в области изучения генетических основ развития и патогенеза БШГ. По данным мета-анализа X. Не и соавт. (2013), к настоящему времени идентифицировано не менее 39 генов, полиморфные варианты которых ассоциированы с риском развития и особенностями клинического течения БШГ. Однако относительно мало известно о совместном влиянии полиморфных вариантов различных генов, прогностической роли генетических факторов.

1.2 Патогенез и иммунопатология БШГ

До настоящего времени точные механизмы патогенеза БШГ остаются окончательно неизученными, однако, по мнению большинства авторов, заболевание представляет собой системный васкулит, характеризующийся отложением ^А-содержащих иммунных комплексов в различных тканях, прежде

всего - в капиллярах почечных клубочков, желудочно-кишечного тракта и кожи. В развитии заболевания имеют значение как факторы внешней среды (прежде всего различные инфекционные агенты), так и определенная генетическая предрасположенность (Y. Kawasaki et al., 2013; M. Piram, A. Mahr, 2013; P. Trnka et al., 2013).

Выдвинуто несколько гипотез, объясняющих триггерную роль различных инфекционных агентов, а также вакцин, в запуске иммунокомплексных реакций, приводящих к развитию БШГ. Согласно классической теории молекулярной мимикрии, некоторые антигенные комплексы инфекционных агентов имеют сходство с собственными антигенами мелких сосудов, следствием чего является возникновение аутоиммунной агрессии. Кроме того, некоторые антигены бактерий могут напрямую связываться с антигенами сосудов, что приводит к образованию неоантигенов, которые становятся мишенью для аутоиммунной атаки. Наконец, попадание инфекционных агентов может запускать неспецифическое воспаление, что служит триггерным фактором для развития заболевания у генетически предрасположенных лиц (Y.H. Yang et al., 2008).

Повышение концентрации IgA в сыворотке крови в активную стадию БШГ обнаруживается более чем у половины больных (P. Trnka et al., 2013). Отмечено также повышение концентрации IgA-содержащих иммунных комплексов и криоглобулинов. Повышение концентрации IgA при БШГ может быть следствием как их усиленного синтеза, так и нарушения клиренса вследствие, возможно, дефектной структуры (K.K. Lau et al., 2010). Показано, что повышение содержания в плазме крови IgA-продуцирующих клеток характерно для БШГ и практически не встречается при других лейкопластических васкулитах (В. Casanueva et al., 1988; Y. Kawasaki et al., 2013).

IgA-содержащие депозиты обнаруживаются в стенке капилляров биоптатов кожи, а также в мезангии и посткапиллярных венулах. При БШГ в сыворотке крови и тканях преимущественно обнаруживаются полимерные формы изотипа

IgAl (Y.H. Yang et al., 2008). Предполагается, что определённую роль в отложении IgA-содержащих депозитов может иметь нарушение гликозилирования IgA, что облегчает формирование агрегатов (J. Novak et al., 2004). Существование такого механизма также убедительно показано при IgA-нефропатии - заболевании, иммунологически и патоморфологически сходного с БШГ (J.T. Sanders, R.J. Wyatt, 2008; К. Kiryluk et al., 2011). При обоих заболеваниях описаны аномальные молекулы IgA с отсутствием терминальных ßl-галактозильных остатков в шарнирной области молекул, что может быть связано со снижением активности ßl ,3-галактозилтрансферазы в В-лимфоцитах периферической крови. N-ацетилгалактозаминовые остатки IgA в этих условиях могут выступать в качестве антигенов, индуцируя гуморальный иммунный ответ (F.T. Saulsbury, 1997; A.C. Allen et al., 1998; K.K. Lau et al., 2010).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кудряшова, Мария Алексеевна, 2015 год

Список использованной литературы:

1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 3-е. - М.: Ньюдиамед, 2008. - 292 с.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М: Ньюдиамед-АО, 1999.

3. Борисова Е.В. Геморрагический васкулит у детей. Москва, Педиатрия, 2004г, №6.

4. Вашакмадзе Н.Д. Роль гомоцистеина в генезе тромбоза у детей с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2007.

5. Виноградова О.И. Поражение почек при пурпуре Шенлейна-Геноха: клиника, лечение, прогноз. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2008.

6. Дранаева Г.Г. Болезнь Шенлейна-Геноха у детей республики Саха (Якутия): факторы влияющие на заболеваемость, клиника и исходы. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2004.

7. Зиновьева Г.А., Лыскина Г.А., Кикинская Е.Г., Фролкова Е.В. Поражение почек при болезни Шенлейна-Геноха у детей. Москва, Педистрия, 2005г, №5.

8. Кауфман Е.В. Классификационные критерии и критерии активности системных васкулитов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Ярославль, 1995.

9. Кикинская Е.Г. Лечение, исходы и качество жизни при болезни Шенлейна-Геноха у детей. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2000.

Ю.Кишкун A.A. Руководство по лабораторным методам диагностики. М: «ГЕОТ АР-Медиа», 2007.

П.Лыскина Г.А., Зиновьева Г.А. Некоторые аспекты развития, течения и лечения болезни Шенлейна-Геноха у детей. Москва, Педиатрия, 2009г, том 89, №6. С 131-136.

12.Моисеев C.B., Новиков П.И., Мешков А.Д., Иваницкий Л.В. АНЦА-ассоциированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики и оценки активности и современные подходы к лечению. Москва, Клиническая фармакология и терапия, 2014г, том 23, №1. С 44-50.

13.Назаренко Е.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. - Издание 2-е, стереотипное. - М.: Медицина, 2006. - 544 с.

14.Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. -М.: М-сити, 1996.

15.Нечаева Н.Л. Клиническое значение эндотелиальных факторов и мутаций в генах свертывающей системы крови в восстановительном периоде ишемического инсульта у детей. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2013.

16.Панченко Е.Л. Современные представления об этиологии и патогенезе геморрагического васкулита у детей. Русский педиатрический журнал. 1999г., №5, с. 49-51.

17.Петрищев H.H., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция/ под ред. H.H. Петрищева - Спб.: Из-во СпбГМУ. 2003. - с.184.

18.Петухова Е.В., Шмакова И.В., Долгополова И.Е., Васильева Е.Г., Булгакова Ю.В., Осина О.В., Бескровнова Т.А., Трубеко O.E. Растворимые комплексы фибрин-мономеров как маркеры ранней диагностики острого тромботического поражения //Альманах современной науки и образования, №7 (85) 2014. С. 106-112.

19.Рогаткина Т.Ф. Системные васкулиты. Волгоград, 2009.

20.Солнцева О.А. Роль иммунологических и генетических факторв в генезе тромботических осложнений у детей с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2007.

21.Суховьева О.Г. Нарушения гемостаза у больных ювенильными артритами. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2013.

22.Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия - значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / Шмелева В.М., Капустин С.И., Блинов М.Н., Папаян Л.П. // Медицинский академический журнал. - 2003. -Том 3, № 4, -С.28-34.

23. Якунина Л.Н. Практическое руководство по детским болезням. Гематология/ онкология детского возраста. Под ред. Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. М.: Медпрактика-М., 2004: 417-436.

24. Aalberse J., Dolman К., Ramnath G. et al. Henoch Schonlein purpura in children: an epidemiological study among Dutch paediatricians on incidence and diagnostic criteria // Ann Rheum Dis. - 2007. - Vol. 66. - P.1648-1650.

25.Abend N.S., Licht D.J., Spencer C.H. Lupus anticoagulant and thrombosis following Henoch-Schonlein purpura // Pediatr Neurol. - 2007. - Vol. 36(5). -P.345-7.

26.Aim E., Luk A., Chetty R. Vasculitides of the gastrointestinal tract // Semin Diagn Pathol. - 2009. - Vol. 26(2). - P.77-88.

27.Allen A.C., Willis F.R., Beattie T.J. et al. Abnormal IgA glycosylation in Henoch-Schonlein purpura restricted to patients with clinical nephritis // Nephrol Dial Transplant. - 1998. - Vol. 13(4). - P.930-4.

28.Altug U., Ensari C., Sayin D.B. et al. MEFV gene mutations in Henoch-Schonlein purpura // Int J Rheum Dis. - 2013. - Vol. 16(3). - P.347-51.

29.Amoli M.M., Calvino M.C., Garcia-Porrua C. et al. Interleukin 1 beta gene polymorphism association with severe renal manifestations and renal sequelae in Henoch-Schonlein purpura // J Rheumatol. - 2004a. - Vol. 31(2). - P.295-8.

30.Amoli M.M., Garcia-Porrua C., Calvino M.C. et al. Lack of association between endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and Henoch-Schonlein purpura // J Rheumatol. - 2004b. - Vol. 31(2). - P.299-301.

31 .Amoli M.M., Mattey D.L., Calvino M.C. et al. Polymorphism at codon 469 of the intercellular adhesion molecule-1 locus is associated with protection against severe gastrointestinal complications in Henoch-Schonlein purpura // J Rheumatol. -2001. - Vol. 28(5). -P.1014-8.

32.Amoli M.M., Thomson W., Hajeer A.H. et al. Henoch-Schonlein purpura and cutaneous leukocytoclastic angiitis exhibit different HLA-DRB1 associations // J Rheumatol. - 2002a. - Vol. 29(5). - P.945-7.

33.Amoli M.M., Thomson W., Hajeer A.H. et al. HLA-B35 association with nephritis in Henoch-Schonlein purpura // J Rheumatol. - 2002b. - Vol. 29(5). -P.948-9.

34.Amoli M.M., Thomson W., Hajeer A.H. et al. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism is associated with severe renal involvement and renal sequelae in Henoch-Schonlein purpura // J Rheumatol. - 2002d. - Vol. 29(7). - P. 1404-7.

35.Amoli M.M., Thomson W., Hajeer A.H. et al. Interleukin 8 gene polymorphism is associated with increased risk of nephritis in cutaneous vasculitis // J Rheumatol. - 2002c. - Vol. 29(11). - P.2367-70.

36.Amoroso A., Berrino M., Canale L. et al. Immunogenetics of Henoch-Schoenlein disease // Eur J Immunogenet. - 1997. - Vol. 24(5). - P.323-33.

37.Amoroso A., Danek G., Vatta S. et al. Polymorphisms in angiotensin-converting enzyme gene and severity of renal disease in Henoch-Schoenlein patients. Italian Group of Renal Immunopathology // Nephrol Dial Transplant. - 1998. - Vol. 13(12).-P.3184-8.

38.Anil M., Aksu N., Kara O.D. et al. Henoch-Schonlein purpura in children from western Turkey: a retrospective analysis of 430 cases // Turk J Pediatr. - 2009. -Vol. 51(5).-P.429-36.

39.Assadi F. Childhood Henoch-Schonlein Nephritis. A Multivariate Analysis of Clinical Features and Renal Morphology at Disease Onset // Iranian Jour Kid Dis. 2009. Vol. 3.N l.P. 17-21.

40.Ayoub E.M., McBride J., Schmiederer M. et al. Role of Bartonella henselae in the etiology of Henoch-Schonlein purpura // Pediatr Infect Dis J. - 2002. - Vol. 21. -P.28-31.

41 .Belli A.A., Dervis E. The correlation between cutaneous IgM deposition and renal involvement in adult patients with Henoch-Schonlein purpura // Eur J Dermatol. - 2014. - Vol. 24(1). - P.81-4.

42.Besbas N., Erbay A., Saatfi U. et al. Thrombomodulin, tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in Henoch-Schonlein purpura // Clin Exp Rheumatol. - 1998. - Vol. 16(1). - P.95-8.

43.Bogdanovic R. Henoch-Schonlein purpura nephritis in children: risk factors, prevention and treatment // Acta Paediatr. - 2009. - Vol. 98(12). - P. 1882-9.

44.Brendel-Muller K., Hahn A., Schneppenheim R. et al. Laboratory signs of activated coagulation are common in Henoch-Schonlein purpura // Pediatr Nephrol. -2001. - Vol. 16(12). - P. 1084-8.

45.Brogan P., Eleftheriou D., Dillon M. Small vessel vasculitis // Pediatr Nephrol. -2010. - Vol. 25(6). - P.1025-35.

46.Buchanec J., Galanda V., Bclakova S., Minarik M., Zibolen M. Incidence of renal complications in Schonlein-Henoch purpura syndrome in dependence of an early administration of steroids. Int. Urol. Nephrol. 1988;20(4):409-412.

47.Casanueva B., Rodriguez-Valverde V., Luceno A. Circulating IgA producing cells in the differential diagnosis of Henoch-Schonlein purpura // J Rheumatol. - 1988. - Vol. 15(8). - P.1229-33.

48.Casonato A., Pontara E., Bertomoro A. et al. Abnormally large von Willebrand factor multimers in Henoch-Schonlein purpura // Am J Hematol. - 1996. - Vol. 51(1). - P.7-11.

49.Chang W.L., Yang Y.H., Wang L.C. et al. Renal manifestations in Henoch-Schonlein purpura: a 10-year clinical study // Pediatr Nephrol. - 2005. - Vol. 20(9).-P. 1269-72.

50.Chao H.C., Kong M.S., Lin S.J. et al. Gastrointestinal manifestation and outcome of Henoch-Schonlein purpura in children // Chang Gung Med J. - 2000. - Vol. 23(3). - P.135-41.

51.Chartapisak W., Opastiraku S., Willis N.S. et al. Prevention and treatment of renal disease in Henoch-Schonlein purpura: a systematic review // Arch Dis Child. - 2009. - Vol. 94(2). - P.132-7.

52.Chen O., Zhu X.B., Ren P. et al. Henoch Schonlein Purpura in children: clinical analysis of 120 cases II Afr Health Sci. - 2013. - Vol. 13(1). - P.94-9.

53.Chen S.Y., Kong M.S. Gastrointestinal manifestations and complications of Henoch-Schonlein purpura // Chang Gung Med J. - 2004. - Vol. 27(3). - P.175-81.

54.Coppo R., Mazzucco G., Cagnoli L. et al. Long-term prognosis of Henoch-Schonlein nephritis in adults and children. Italian Group of Renal Immunopathology Collaborative Study on Henoch-Schonlein purpura // Nephrol Dial Transplant. - 1997. - Vol. 12(11). - P.2277-83.

55.Dagan E., Brik R., Broza Y. et al. Henoch-Schonlein purpura: polymorphisms in thrombophilia genes // Pediatr Nephrol. - 2006. - Vol. 21(8). - P. 1117-21.

56.Dalens B., Travade P., Labbe A. et al. Diagnostic and prognostic value of fibrin stabilising factor in Schonlein-Henoch syndrome // Arch Dis Child. - 1983. -Vol. 58(1). -P.12-4.

57.Davin J.C. Henoch-Schonlein purpura nephritis: pathophysiology, treatment, and future strategy // Clin J Am Soc Nephrol. - 2011. - Vol. 6(3). - P.679-89.

58.De Almeida J.L., Campos L.M., Paim L.B. et al. Renal involvement in Henoch-Schonlein purpura: a multivariate analysis of initial prognostic factors // J Pediatr (Rio J). - 2007. - Vol. 83(3). - P.259-66.

59.De Mattia D., Penza R., Giordano P. et al. von Willebrand factor and factor XIII in children with Henoch-Schonlein purpura // Pediatr. Nephrol. - 1995. - Vol. 9(5). - P.603-605.

60.Del Vecchio G.C., Penza R., Altomare M. et al. Cytokine pattern and endothelium damage markers in Henoch-Schonlein purpura // Immunopharmacol Immunotoxicol. - 2008. - Vol. 30(3). - P.623-9.

61.Den Boer S.L., Pasmans S.G., Wulffraat N.M. et al. Bullous lesions in Henoch Schonlein Purpura as indication to start systemic prednisone // Acta Paediatr. -2010.-Vol. 99(5).-P.781-3.

62.Dogan C.S., Akman S., Koyun M. et al. Prevalence and significance of the MEFV gene mutations in childhood Henoch-Schonlein purpura without FMF symptoms // Rheumatol Int. - 2013. - Vol. 33(2). - P.377-80.

63.Dolezalova P., Telekesova P., Nemcova D. et al. Incidence of vasculitis in children in the Czech Republic: 2-year prospective epidemiology survey // J Rheumatol. - 2004. - Vol. 31(11). - P.2295-9.

64.Dudley J., Afifi E., Gardner A. et al. Polymorphism of the ACE gene in Henoch-Schonlein purpura nephritis // Pediatr Nephrol. - 2000. - Vol. 14(3). - P.218-20.

65.Dudley J., Smith G., Llewelyn-Edwards A. et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial to determine whether steroids reduce the incidence and severity of nephropathy in Henoch-Schonlein Purpura (HSP) // Arch Dis Child. -2013. - Vol. 98(10). -P.756-63.

66.Edstrom Hailing S., Soderberg M.P., Berg U.B. Predictors of outcome in Henoch-Schonlein nephritis // Pediatr Nephrol. - 2010. - Vol. 25(6). - P.l 101-8.

67.Eisenstein E.M., Navon-Elkan P. Acute rheumatic fever associated with Henoch-Schonlein purpura: report of three cases and review of the literature // Acta Paediatr. - 2002. - Vol. 91. - P. 1265-7.

68.Emre S., Sirin A., Ergen A. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in patients with Henoch-Schonlein purpura // Pediatr Int. — 2011. — Vol. 3(3). - P.358-62.

69.Esaki M., Matsumoto T., Nakamura S. et al. GI involvement in Henoch-Schónlein purpura // Gastrointest Endose. - 2002. - Vol. 56(6). - P.920-3.

70.Fukui H., Kamitsuji H., Nagao T. et al. Clinical evaluation of a pasteurized factor XIII concentrate administration in Henoch-Schónlein purpura. Japanese Pediatric Group // Thromb Res. - 1989. - Vol. 56(6). - P.667-75.

71.Gardner-Medwin J.M., Dolezalova P., Cummins C. et al. Incidence of Henoch-Schónlein purpura, Kawasaki disease, and rare vasculitides in children of different ethnic origins // Lancet. - 2002. - Vol. 360(9341). - P.l 197-202.

72.Garcia J.L., Blanco O.A., Ibanez M.J. et al. Outcome of Henoch-Schonlein nephropathy in pediatric patients. Prognostic factors // Nefrologia. 2008. Vol. 28. N6. P. 627-632.

73.Ge W., Wang H.L., Sun R.P. Pentraxin 3 as a novel early bioinarker for the prediction of Henoch-Schonlein purpura nephritis in children // Eur J Pediatr. -2014,-Vol. 173(2).-P.213-8.

74.Gedalia A. Henoch-Schonlein purpura. Curr Rheumatol Rep // 2004. - Vol. 6(3). -P.l 95-202.

75.Gershoni-Baruch R., Broza Y., Brik R. Prevalence and significance of mutations in the familial Mediterranean fever gene in Henoch-Schonlein purpura // J Pediatr. - 2003. - Vol. 143(5). - P.658-61.

76.Goldstein A.R., White R.H., Akuse R. et al. Long-term follow-up of childhood Henoch-Schonlein nephritis // Lancet. - 1992. - Vol. 339(8788). - P.280-2.

77.González L.M., Janniger C.K., Schwartz R.A. Pediatric Henoch-Schonlein purpura // Int J Dermatol. - 2009. - Vol. 48(11). - P.l 157-65.

78.Grandemange S., Aksentijevich I., Jeru I. et al. The regulation of MEFV expression and its role in health and familial Mediterranean fever // Genes Immun. - 2011. - Vol. 12(7). - P.497-503.

79.Gtiven H., Ozhan B., Bakiler A.R. et al. A case of Henoch-Schonlein purpura and rheumatic carditis with complete atrioventricular block // Eur J Pediatr. -2006.-Vol. 165.-P.395-7.

80.Harris E.N., Pierangeli S.S. «Equivocal» antiphospholipid syndrome//J. Autoimmun. - 2000. - Vol.15. - P. 81-85.

81.He X., Yu C., Zhao P. et al. The genetics of Henoch-Schonlein purpura: a systematic review and meta-analysis // Rheumatol Int. - 2013. - Vol. 33(6). -P. 1387-95.

82.Henriksson P., Hedner U., Nilsson I.M. Factor XIII (fibrin stabilising factor) in Henoch-Schonlein's purpura // Acta Paediatr Scand. - 1977. - Vol. 66(3). -P.273-7.

83.Hisano S., Matsushita M., Fujita T. et al. Activation of the lectin complement pathway in Henoch-Schonlein purpura nephritis // Am J Kidney Dis. - 2005. -Vol. 45(2). - P.295-302.

84.Huber A.M., King J., McLaine P. et al. A randomized, placebo-controlled trial of prednisone in early Henoch Schonlein Purpura [ISRCTN85109383] // BMC Med. -2004. - Vol. 2.-P.7.

85.Hung S.P., Yang Y.H., Lin Y.T. et al. Clinical manifestations and outcomes of Henoch-Schonlein purpura: comparison between adults and children // Pediatr Neonatol. -2009. - Vol. 50(4). - P. 162-8.

86.1mai T., Okada H., Nanba M. et al.. Henoch-Schonlein purpura with intracerebral hemorrhage//Brain Dev.-2002.-Vol. 24(2).-P. 115-117.

87. Inoue C.N., Nagasaka T., Matsutani S. et al. Efficacy of early dental and ENT therapy in preventing nephropathy in pediatric Henoch-Schonlein purpura // Clinical Rheumatology. -2008. - Vol. 27(12). -P.1489-1496.

88.Ishiguro C., Yaguchi Y., Funabiki K. et al. Serum IgA/C3 ratio may predict diagnosis and prognostic grading in patients with IgA nephropathy // Nephron. -2002.-Vol. 91(4). - P.755-8.

89. Jacques P.F. Relation between folate statuse, a common mutation in MTHFR, and plasma homocystein concentrations.// Circulation. - 1996 - Vol.12. - P.937-939.

90.Jauhola O, Ronkainen J, Koskimies O, Ala-Houhala M, Arikoski P, Holtta T, Jahnukainen T, Rajantie J, Ormala T, Nuutinen M. Outcome of Henoch-Schonlein purpura 8 years after treatment with a placebo or prednisone at disease onset. Pediatr Nephrol. 2012 Jun;27(6):933-9.

91.Jauhola O., Ronkainen J., Koskimies O. et al. Clinical course of extrarenal symptoms in Henoch-Schonlein purpura: a 6-month prospective study // Arch Dis Child. - 2010. - Vol. 95(11). - P.871-6.

92.Jauhola O., Ronkainen J., Koskimies O., Ala-Houhala M. Arikoski P, Holtta T, Jahnukainen T, Rajantie J, Ormala T, Nuutinen M. Renal manifestations of Henoch-Schonlein purpura in a 6-month prospective study of 223 children // ArchivDis Child. 2010. Vol. 95. N 11. P. 877-82.

93.Jen H.Y., Chuang Y.H., Lin S.C. et al. Increased serum interleukin-17 and peripheral Till 7 cells in children with acute Henoch-Schonleinpurpura // Pediatr Allergy Immunol. - 2011. - Vol. 22(8). -P.862-8.

94.Jin D.K., Kohsaka T., Koo J.W. et al. Complement 4 locus II gene deletion and DQA1*0301 gene: genetic risk factors for IgA nephropathy and Henoch-Schonlein nephritis // Nephron. - 1996. - Vol. 73(3). - P.390-5.

95.Kaku Y., Nohara K., Honda S. Renal involvement in Henoch-Schonlein purpura: a multivariate analysis of prognostic factors // Kidney Int. - 1998. - Vol. 53(6). -P.1755-9.

96.Kaneko K., Fujii S., Shono T. et al. Diagnostic value of plasma factor XIII in Henoch-Schonlein purpura // Pediatr Nephrol. - 2004. - Vol. 19(6). - P.702-3

97.Kawakami T., Takeuchi S., Soma Y. The presence of IgM antiphospholipid antibodies in patients with Henoch-Schonlein purpura and recurrent palpable purpura // Arch Dermatol. - 2011. - Vol. 147(8). - P.986-8.

98.Kawasaki Y., Ono A., Ohara S. et al. Henoch-Schönlein purpura nephritis in childhood: pathogenesis, prognostic factors and treatment // Fukushima J Med Sei. - 2013. - Vol. 59(1). - P.15-26.

99.Kawasaki Y., Suzuki J., Nozawa R. et al. Efficacy of methylprednisolone and urokinase pulse therapy for severe Henoch-Schönlein nephritis // Pediatrics. -2003.-Vol. 111(4 Pt 1). - P.785-9.

100. Kawasaki Y., Suzuki J., Suzuki H. Efficacy of methylprednisolone and urokinase pulse therapy combined with or without cyclophosphamide in severe Henoch-Schoenlein nephritis: a clinical and histopathological study // Nephrol Dial Transplant. - 2004. - Vol. 19(4). - P.858-64.

101. Kellerman P.S. Henoch-Schönlein purpura in adults // Am J Kidney Dis. -2006. - Vol. 48(6). - P.1009-1016.

102. Kiryluk K., Moldoveanu Z., Sanders J.T. et al. Aberrant glycosylation of IgAl is inherited in both pediatric IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura nephritis // Kidney Int. - 2011. - Vol. 80(1). - P.79-87.

103. Lardhi A.A. Henoch-Schonlein purpura in children from the eastern province of Saudi Arabia // Saudi Med J. - 2012. - Vol. 33. - P.973-978.

104. Lau K.K., Suzuki H., Novak J. et al. Pathogenesis of Henoch-Schönlein purpura nephritis // Pediatr Nephrol. - 2010. - Vol. 25(1). - P.19-26.

105. Lee Y.H., Choi S.J., Ji J.D. et al. Associations between the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and susceptibility to vasculitis: a meta-analysis // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2012. -Vol. 13(1). - P.196-201.

106. Lim C.S., Kim Y.S., Chae D.W. et al. Association of C-509T and T869C polymorphisms of transforming growth factor-betal gene with susceptibility to and progression of IgA nephropathy // Clin Nephrol. - 2005. - Vol. 63(2). - P.61-7.

107. Lim C.S., Lim S.L. Henoch-Schönlein purpura associated with Mycoplasma pneumoniae infection // Cutis. - 2011. - Vol. 87(6). - P.273-6.

108. Limpongsanurak W., Kietkajornkul C., Singalavanija S. Predictive factor of severe renal involvement in children with Henoch-Schoenlein purpura // J Med Assoc Thai. - 2011. - Vol. 94 (Suppl 3). - P.204-8.

109. Lin S.J., Chao H.C., Huang J.L. Gastrointestinal involvement as the initial manifestation in children with Henoch-Schonlein purpura-clinical analysis of 27 cases // Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue Hui Za Zhi. - 1998. - Vol. 39(3). -P.186-90.

110. Liu A., Zhang H. Detection of antiphospholipid antibody in children with Henoch-Schonlein purpura and central nervous system involvement // Pediatr Neurol. - 2012. - Vol. 47(3). - P.167-70.

111. Liu D., Lu F., Zhai S. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms in children with Henoch-Schonlein purpura in West China // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2010. - Vol. 11(4). - P. 248-55.

112. Luqmani R.A., Bacon P.A., Moots R.J., Janssen B.A., Pall A., Emery P. et al. Birminghem Vasculitis Activity Score (BVAS). QJM. 1994,- Vol.87(ll).-P.761-8.

113. Mahajan N., Kapoor D., Bisht D. et al. Levels of interleukin-18 and endothelin-1 in children with Henoch-Schonlein purpura: a study from northern India // Pediatr Dermatol. - 2013. - Vol. 30(6). - P.695-9.

114. Martin J., Paco L., Ruiz M.P. et al. Inducible nitric oxide synthase polymorphism is associated with susceptibility to Henoch-Schonlein purpura in northwestern Spain // J Rheumatol. - 2005. - Vol. 32(6). - P.1081-5.

115. Marzano A.V., Vezzoli P., Berti E. Skin involvement in cutaneous and systemic vasculitis // Autoimmun Rev. - 2013. - Vol. 12(4). - P.467-76.

116. Masuda M., Nakanishi K., Yoshizawa N. et al. Group A streptococcal antigen in the glomeruli of children with Henoch-Schonlein nephritis // Am J Kidney Dis. - 2003. - Vol. 41. - P.366-70.

117. Matayoshi T., Omi T., Sakai N. et al. Clinical significance of blood coagulation factor XIII activity in adult Henoch-Schönlein purpura // J Nippon Med Sch. - 2013. - Vol. 80(4). - P.268-78.

118. Mills J.A., Michel B.A., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Henoch-Schönlein purpura // Arthritis Rheum. - 1990. - Vol. 33(8). - P. 1114-21.

119. Mir S., Yavascan O., Mutlubas F. et al. Clinical outcome in children with Henoch-Schönlein nephritis // Pediatr Nephrol. - 2007. - Vol. 22(1). - P.64-70.

120. Miron D., Luder A., Horovitz Y. et al. Acute human parvovirus B-19 infection in hospitalized children: A serologic and molecular survey // Pediatr Infect Dis J. - 2006. - Vol. 25(10). - P.898-901.

121. Mizerska-Wasiak M., Roszkowska-Blaim M. Do the results of renal biopsy depend on non-renal symptoms of Schönlein-Henoch nephropathy (SHN) in children? // Pol Merkur Lekarski. - 2008. - Vol. 24 (Suppl 4). - P.35-7.

122. Mollica F, Li Volti S, Garozzo R, Russo G. Effectiveness of early prednisone treatment in preventing the development of nep hropathy in anaphylactoid purpura. Eur J Pediatr. 1992 Feb;151(2):140-4.

123. Mormile R., D'Alterio V., Treccagnoli G. et al. Henoch-Schonlein purpura with antiphospholipid antibodies after influenza vaccination: how fearful is it in children? // Vaccine. - 2004. - Vol. 23(5). - P.567-8.

124. Murali N.S., George R., John G.T. et al. Problems of classification of Henoch Schonlein purpura: an Indian perspective // Clin Exp Dermatol. - 2002. -Vol. 27(4).-P.260-3.

125. Murgu A., Mihäilä D., Cozma L. et al. Indications and limitations of histopathological skin investigation of Henoch-Schönlein purpura in children // Rom J Morphol Embryol. - 2012. - Vol. 53(3 Suppl). - P.769-73.

126. Mytinger J.R., Patterson J.W., Thibault E.S. et al. Henoch-Schönlein purpura associated with Helicobacter pylori infection in a child // Pediatr Dermatol. - 2008. - Vol. 25(6). - P.630-2.

127. Naija O., Bouzaraa J., Goucha-Louzir R., Lakhoua M.R. Predictive factors of severe Henoch-Schonlein nephritis in children: report of 34 cases. Tunis Med. 2012; 90(12): 878-881.

128. Nakaseko H., Uemura O., Nagai T. et al. High prevalence of sinusitis in children with henoch-schonlein purpura // Int J Pediatr. - 2011. - Vol. 2011. -P.562638.

129. Nalbantoglu S., Tabel Y., Mir S. et al. Association between RAS gene polymorphisms (ACE I/D, AGT M235T) andHenoch-Schonleinpurpura in a Turkish population // Dis Markers. - 2013. - Vol. 34(1). -P.23-32.

130. Newton-Cheh C., Hirschhorn J.N. Genetic association studies of complex traits: design and analysis issues // Mutat Res. - 2005. - Vol. 573(1-2). - P.54-69.

131.Niaudet P., Habib R. Methylprednisolone pulse therapy in the treatment of severe forms of Schonlein-Henoch purpura nephritis // Pediatr Nephrol. - 1998. - Vol. 12. - P.238-243.

132.Novak J., Moldoveanu Z., Renfrew M.B. et al. IgA nephropathy and Henoch-Schoenlein purpura nephritis: aberrant glycosylation of IgAl, formation of IgAl-containing immune complexes, and activation of mesangial cells // Contrib Nephrol. - 2007. - Vol. 157. - P. 134-8.

133.Novak J., Szekanecz Z., Sebesi J. et al. Elevated levels of anti-Helicobacter pylori antibodies in Henoch-Schonlein purpura // Autoimmunity. - 2003. - Vol. 36(5). -P.307-11.

134.0cal B., Karademir S., Oguz D. et al. Acute rheumatic carditis in Henoch-Schonlein purpura // Int J Cardiol. - 2000. - Vol. 74. - P.97-8.

135.0hdama S., Takano S., Miyake S., Kubota T., Sato K., Aoki N.Plasma thrombomodulin as a marker of vascular injuries in collagen vascular diseases.// Am J Clin Pathol. - 1994. - Vol. 101(1) - P.109-13.

136.0htsuka T., Yamazaki S. Prevalence of human parvovirus B19 component NS1 gene in patients with Henoch-Schonleinpurpura and hypersensitivity vasculitis. // Br J Dermatol. - 2005. - Vol. 152(5). - P. 1080-1

137.0zaltin F., Bakkaloglu A., Ozen S. et al. The significance of IgA class of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) in childhood Henoch-Schonlein purpura // Clin Rheumatol. - 2004. - Vol. 23(5). - P.426-9.

138. Oz9akar Z.B., Yal<?inkaya F., Cakar N. et al. MEFV mutations modify the clinical presentation of Henoch-Schonlein purpura // J Rheumatol. - 2008. - Vol. 35(12). -P.2427-9.

139. Ozen S., Pistorio A., Iusan S.M. et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schonlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria // Ann Rheum Dis. - 2010. - Vol. 69(5). - P.798-806.

140.0zkaya O., Soylemezoglu O., Gonen S. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: association with susceptibility to Henoch-Schonlein purpura and renal involvement // Clin Rheumatol. - 2006. - Vol. 25(6). - P.861-5.

141.PaHa T.S. The role of tumor necrosis factor-alpha in Henoch-Schonlein purpura // Pediatr Nephrol. - 2005. - Vol. 20(2). - P. 149-53.

142. Park S.J., Suh J.S., Lee J.H. et al. Advances in our understanding of the pathogenesis of Henoch-Schonlein purpura and the implications for improving its diagnosis // Expert Rev Clin Immunol. 2013. - Vol. 9(12). - P.1223-38.

143.Patel M.J., Jorizzo J.L. Cutaneous small vessel vasculitis including urticarial vasculitis // In: Sarzi-Puttini P, Doria A, Girolimoni G, Kuhn A (eds). The skin in systemic autoimmune diseases, Asherson RA (series ed). - Handbook of systemic autoimmune diseases. - Amsterdam, Elsevier. - 2006. - P. 235-249.

144.Paulus P., Jennewein C., Zacharowski K. Biomarkers of endothelial dysfunction: can they help us deciphering systemic inflammation and sepsis? // Biomarkers. -2011.-Vol. 16 (Suppl 1).-P.ll-21.

145. Penny K., Fleming M., Kazmierczak D. et al. An epidemiological study of Henoch-Schonlein purpura // Paediatr Nurs. - 2010. - Vol. 22. - P.30-35.

146. Peru H., Soylemezoglu O., Bakkaloglu S.A. et al. Henoch Schonlein purpura in childhood: clinical analysis of 254 cases over a 3-year period // Clin Rheumatol. -2008. - Vol. 27. - P.1087-1092.

147.Peru H., Soylemezoglu O., Bakkaloglu S.A. et al. Henoch Schonlein purpura in childhood: clinical analysis of 254 cases over a 3-year period // Clin Rheumatol. -2008. - Vol. 27(9). - P.1087-1092.

148.Peru H., Soylemezoglu O., Gonen S. et al. HLA class 1 associations in Henoch Schonlein purpura: increased and decreased frequencies // Clin Rheumatol. -2008.-Vol. 27(1). - P.5-10.

149.Pillebout E., Thervet E., Hill G. et al. Henoch-Schonlein purpura in adults: outcome and prognostic factors // J Am Soc Nephrol. - 2002. - Vol. 13(5). -P.1271-1278.

150.Piram M., Malir A. Epidemiology of immunoglobulin A vasculitis (Henoch-Schonlein): current state of knowledge // Curr Opin Rheumatol. - 2013. - Vol. 25(2). - P.171-8.

151.Podjasek J.O., Wetter D.A., Pittelkow M.R. et al. Henoch-Schonlein purpura associated with solid-organ malignancies: three case reports and a literature review // Acta Derm Venereol. - 2012. - Vol. 92. - P.388-392.

152.Pohl M. Henoch-Schonlein purpura nephritis // Pediatr Nephrol. - 2014. - Apr 15. [Epub ahead of print]

153.Poterucha T.J., Wetter D.A., Gibson L.E. et al. Correlates of systemic disease in adult Henoch-Schonlein purpura: a retrospective study of direct immunofluorescence and skin lesion distribution in 87 patients at Mayo Clinic // J Am Acad Dermatol. - 2012. - Vol. 67(4). - P.612-6.

154.Poterucha T.J., Wetter D.A., Gibson L.E. Histopathology and correlates of systemic disease in adult Henoch-Schonlein purpura: a retrospective study of

microscopic and clinical findings in 68 patients at Mayo Clinic // J Am Acad Dermatol. - 2013. - Vol. 68(3). - P.420-424.

155.Prandota J., Pankow-Prandota L., Kotecki L. Impaired activation of the fibrinolytic system in children with Henoch-Schonlein purpura: beneficial effect of hydrocortisone plus Sigma-aminocaproic acid therapy on disappearance rate of cutaneous vasculitis and fibrinolysis // Am J Ther. - 2001. - Vol. 8(1). - P.l 1-9.

156.Prenzel F., Pfaffle R., Thiele F. Decreased factor XIII activity during severe Henoch-Schoenlein purpura - does it play a role? // Klin Padiatr. - 2006. - Vol. 218(3). -P. 174-6.

157.Rees L., Webb N.J.A., Brogan P.A. Vasculitis // In: Rees L., Webb N.J.A., Brogan P.A.. Paediatric nephrology (Oxford Handbook). - Oxford: Oxford University Press, 2007. - P. 310-313.

158.Reinauer S., Megahed M., Goerz G. et al. Schonlein-Henoch purpura associated with gastric Helicobacter pylori infection // J Am Acad Dermatol. - 1995. - Vol. 33(5 Pt 2). - P.876-9.

159.Reinehr T, Burk G, Berger T, Doeker B, Andler W. Steroids for prophylaxis of nephropathy in Schnlein Henoch purpura? Follow-up of 171 patients. Klin Padiatr. 2000; 212:99-102.

160.Ren S.M., Yang G.L., Liu C.Z. et al. Association between HLA-A and -B polymorphisms and susceptibility to Henoch-Schonlein purpura in Han and Mongolian children from Inner Mongolia // Genet Mol Res. - 2012. 0 Vol. 11. -P.221-8.

161 .Rigante D., Castellazzi L., Bosco A. et al. Is there a crossroad between infections, genetics, and Henoch-Schonlein purpura? // Autoimmun Rev. - 2013. - Vol. 12(10). -P.1016-21.

162. Roberts P.F., Waller T.A., Brinker T.M. et al. Henoch-Schonlein purpura: a review article // South Med J. - 2007. - Vol. 100(8). - P.821-4.

163.Robinson J.L., Spady D.W., Prasad E. et al. Bartonella seropositivity in children with Henoch-Schonlein purpura // BMC Infect Dis. - 2005. - Vol. 5. - P.21

164.Ronkainen J., Koskimies O., Ala-Houhala M. et al. Early prednisone therapy in Henoch-Schonlein purpura: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J Pediatr. - 2006. - Vol. 149(2). - P.241-7.

165. Ru L., Abudouhaer A., Guo Y.F. Clinical significance of serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 in children with Henoch-Schonlein purpura or Henoch-Schonlein purpura nephritis // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2013. - Vol. 15(11). -P.1009-13.

166.Rueda B., Perez-Armengol C., Lopez-Lopez S. et al. Association between functional haplotypes of vascular endothelial growth factor and renal complications in Henoch-Schonlein purpura // J Rheumatol. - 2006. - Vol. 33(1).

- P.69-73.

167.Salhan M., Ahluwalia J., Singh S. et al. Antiphospholipid antibodies in children with Henoch-Schonlein purpura: a prospective study from North India // Scand J Rheumatol. - 2007. - Vol. 36(6). - P.482-4.

168. Sanders J.T., Wyatt R.J. IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura nephritis // Curr Opin Pediatr. - 2008. - Vol. 20(2). - P.163-70.

169.SanoH., Izumida M., Shimizu H. et al. Risk factors of renal involvement and significant proteinuria in Henoch-Schonlein purpura // Eur J Pediatr. - 2002. -Vol. 161(4).-P.196-201.

170.Saulsbury F.T. Alterations in the O-linked glycosylation of IgAl in children with Henoch-Schonlein purpura // J Rheumatol. - 1997. - Vol. 24(11). - P.2246-9.

171. Saulsbury F.T. Epidemiology of Henoch Schonlein purpura // Cleve Clin J Med.

- 2002. - Vol. 69(Suppl. 2). - P.87-90.

172. Saulsbury F.T. Henoch-Schonlein purpura in children. Report of 100 patients and review of the literature // Medicine (Baltimore). - 1999. - Vol. 78(6). - P.395-409.

173. Saulsbury F.T. Henoch-Schonlein purpura // Curr Opin Rheumatol. - 2010. -Vol. 22(5). - P.598-602.

174. Savic S., Dickie L.J., Battellino M. et al, Familial Mediterranean fever and related periodic fever syndromes/autoinflammatory diseases // Curr Opin Rheumatol. -2012.-Vol. 24(1).-P.103-12.

175. Sexton K., McNicholas A., Galloway Y. et al. Henoch-Schonlein purpura and meningococcal B vaccination // Arch Dis Child. - 2009. - Vol. 94. - P.224-226.

176.Shenoy M., Ognjanovic M.V., Coulthard M.G. Treating severe Henoch-Schonlein and IgA nephritis with plasmapheresis alone // Pediatr Nephrol. -2007. - Vol. 22. -P.l 167-1171.

177. Shin J.I., Lee J.S. Severe gastrointestinal vasculitis in Henoch-Schoenlein purpura: pathophysiologic mechanisms, the diagnostic value of factor XIII, and therapeutic options // Eur J Pediatr. - 2007. - Vol. 166(11). - P.l 199-200

178. Shin J.I., Lee J.S., Kim H.S. Lupus anticoagulant and IgM anti-phospholipid antibodies in Korean children with Henoch-Schonlein purpura // Scand J Rheumatol. - 2009. - Vol. 38(1). - P.73-4

179. Shin J.I., Park J.M., Shin Y.H. et al. Serum IgA/C3 ratio may be a useful marker of disease activity in severe Henoch-Schonlein nephritis // Nephron Clin Pract. -2005.-Vol. 101(2).-P.72-8.

180. Shu M., Liu Q, Wang J. et al. Measles vaccine adverse events reported in the mass vaccination campaign of Sichuan province, China from 2007 to 2008 // Vaccine. - 2011. - Vol. 29. -P.3507-3510.

181. Soylemezoglu O., Ozkaya O., Ozen S. et al. Henoch-Schonlein nephritis: a nationwide study // Nephron Clin Pract. - 2009. - Vol. 112(3). - P.199-204.

182. Soylemezoglu O., Peru H., Gonen S. et al. CTLA-4 +49 A/G genotype and HLA-DRB1 polymorphisms in Turkish patients with Henoch-Schonlein purpura // Pediatr Nephrol. - 2008b. - Vol. 23. - P. 1239-44.

183. Soylemezoglu O., Peru H., Gonen S. et al. CTLA-4 +49 A/G genotype and HLA-DRB1 polymorphisms in Turkish patients with Henoch-Schonlein purpura // Pediatr Nephrol. - 2008c. - Vol. 23(8). - P.1239-44.

184. Soylemezoglu O., Peru H., Gonen S. et al. HLA-DRB1 alleles and Henoch-Schonlein purpura: susceptibility and severity of disease // J Rheumatol. - 2008a. -Vol. 35. - P. 1165-8.

185.Stefansson T.V., Kolka R., Sigurdardottir S.L. et al. Increased frequency of C4B*Q0 alleles in patients with Henoch-Schonlein purpura // Scand J Immunol. - 2005. - Vol. 61(3). - P.274-8.

186.Tabel Y., Mir S., Berdeli A. Interleukin 8 gene 2767 A/G polymorphism is associated with increased risk of nephritis in children with Henoch-Schonlein purpura // Rheumatol Int. - 2012. - Vol. 32(4). - P.941-7.

187.Takano S., Kimura S., Ohdama S., Aoki N. Plasma thrombomodulin in health and diseases.//Blood. - 1990,- Vol. 76(10). - P. 2024-9.

188.Tizard E.J., Hamilton-Ayres M.J. Henoch Schonlein purpura // Arch Dis Child Educ Pract Ed. - 2008. - Vol. 93(1). - P. 1-8.

189.Topaloglu R., Bayrakci U.S., Cil B. et al. A. Henoch-Schonlein purpura with high factor VIII levels and deep venous thrombosis: an association or coincidence? // Rheumatol. Int. - 2008. - Vol. 28(9). - P.935-937.

190.Trapani S., Mariotti P., Resti M. et al. Severe hemorrhagic bullous lesions in Henoch Schonlein purpura: three pediatric cases andreview of the literature // Rheumatol Int. - 2010. - Vol. 30(10). - P. 1355-9.

191.Trapani S., Micheli A., Grisolia F. et al. Henoch Schonlein purpura in childhood: epidemiological and clinical analysis of 150 cases over a 5-year period and review of literature// Semin Arthritis Rheum. - 2005. - Vol. 35(3). - P.143-53.

192.Trnka P. Henoch-Schonlein purpura in children // J Paediatr Child Health. -2013. - Vol. 49(12). - P.995-1003.

193.Tsolia M.N., Fretzayas A., Georgouli H. et al. Invasive meningococcal disease presenting as Henoch-Schonlein purpura // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. -2004,-Vol. 23.-P.776-9.

194.Vermeiden M.J., Peeters M.F., Verbakel H. et al.. No etiological role for Bartonella henselae infection in Henoch Schönlein purpura // Pediatr Infect Dis J. -2009.-Vol. 28.-P.l 142-3.

195.Wakaki H., Ishikura K., Hataya H. et al. Henoch-Schönlein purpura nephritis with nephrotic state in children: predictors of poor outcomes // Pediatr Nephrol. -2011.-Vol. 26(6). - P.921-5.

196.Watanabe T., Onda H. Henoch-Schönlein purpura with antiphospholipid antibodies following an influenza vaccination // Pediatr Nephrol. - 2001. - Vol. 16(5). - P.458-9;

197.Weiss P.F. Feinstein JA, Luan X, Burnham JM, Feudtner C. Effects of corticosteroid on Henoch-Schönlein purpura: a systematic review. Pediatrics. 2007 Nov;120(5): 1079-87.

198. Weiss P.F. Pediatric vasculitis. // Pediatr Clin North Am. - 2012. - Vol. 59(2). -P.407-23.

199. Weiss P.F., Klink A.J., Localio R. et al. Corticosteroids may improve clinical outcomes during hospitalization for Henoch-Schönlein purpura // Pediatrics. -2010,-Vol. 126(4).-P.674-81.

200.Xiong L.J., Tong Y., Wang Z.L. et al. Is Helicobacter pylori infection associated with Henoch-Schonlein purpura in Chinese children? a meta-analysis // World J Pediatr. - 2012. - Vol. 8(4). - P.301-8.

201. Yang Y.H., Chuang Y.H., Wang L.C. et al. The immunobiology of Henoch-Schönlein purpura // Autoimmun Rev. - 2008. - Vol. 7(3). - P. 179-84.

202. Yang Y.H., Lai H.J., Kao C.K. et al. The association between transforming growth factor-beta gene promoter C-509T polymorphism and Chinese children with Henoch-Schönlein purpura // Pediatr Nephrol. - 2004. - Vol. 19(9). - P.972-5.

203. Yiallouros P., Moustaki M., Voutsioti A. et al. Association of Mycoplasma pneumoniae infection with Henoch-Schonlein purpura // Prague Med Rep. -2013.-Vol. 114(3).-P.177-9.

204. Yilmaz D., Kavakli K., OzkayinN. The elevated markers of hypercoagulability in children with Henoch-Schonlein purpura // Pediatr Hematol Oncol. - 2005. - Vol. 22(1).-P.41-8.

205.Yoshioka T., Xu Y.X., Yoshida H. et al. Deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene predicts persistent proteinuria in Henoch-Schonlein purpura nephritis // Arch Dis Child. - 1998. - Vol. 79(5). - P.394-9.

206.Zaffanello M., Brugnara M., Franchini M. Therapy for children with henoch-schonlein purpura nephritis: a systematic review // Scientific World Journal. -2007,- Vol. 7. - P.20-30.

207.Zaffanello M., Fanos V. Treatment-based literature of Henoch-Schonlein purpura nephritis in childhood // Pediatr Nephrol. - 2009. - Vol. 24. - P.1901-1911.

208.Zeng H.S., Xiong X.Y., Chen Y.Y. et al. Gene polymorphism of vascular endothelial growth factor in children with Henoch-Schonlein purpura nephritis // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2009. - Vol. 11(6). - P.417-21.

209. Zhang H., Huang J. Henoch-Schonlein purpura associated with antiphospholipid syndrome // Pediatr Nephrol. - 2010. - Vol. 25(2). - P.377-8.

210. Zhang Y., Huang X. Gastrointestinal involvement in Henoch-Schonlein purpura // Scand J Gastroenterol. - 2008. - Vol. 43(9). - P. 1038-43.

211. Zhou J., Tian X., Xu Q. Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in children with Henoch-Schonlein purpua nephritis // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. - 2004. - Vol. 24(2). - P. 158-61.

212. Zhou T.B., Ou C., Qin Y.H. et al. A meta-analysis of the association between angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism and Henoch-Schonlein purpura nephritis risk in Asian children // Clin Exp Rheumatol. - 2012. - Vol. 30(2). - P.315-6.

213. Zhou T.B., Yin S.S. Association of matrix metalloproteinase-9 level with the risk of renal involvement for Henoch-Schonlein purpura in children // Ren Fail. -2013. - Vol. 35(3). - P.425-9.

214. www.pynny.m