Прогностические признаки и ранняя диагностика послеоперационных осложнений у больных колоректальным раком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Белоусова, Татьяна Александровна

• Белоусова, Татьяна Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Белоусова, Татьяна Александровна

Оглавление

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Факторы риска в колоректальной хирургии

1.1.1 Предоперационные факторы риска

1.1.2 Интраоперационные факторы риска

1.1.3 Модифицируемые факторы риска

1.2 Диагностика и прогнозирование осложнений

1.3 Толл-подобные рецепторы

1.3.1 История открытия

1.3.2. Структура

1.3.3 Биологическое значение

1.3.4 Практическое применение

1.4 Заключение

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объект исследования

2.1 Характеристика больных, включенных в исследование

2.2 Методики исследования

2.2 Клинические наблюдения

2.2.1 Лабораторные методы

2.2.2 Микробиологический метод

2.2.3 Метод жидкостной цитологии

2.2.4 Методика определения Толл-подобных рецепторов

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ТОЛЛ-РЕЦЕПТОРОВ И ХАРАКТЕРИСТИКА НЕОСЛОЖНЕННОГО ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ТЕЧЕНИЯ

3.1 Клиника

3.2 Лабораторные данные

3.3 Толл-рецепторы

3.4 Резюме

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ТОЛЛ-РЕЦЕПТОРОВ ПРИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖЕНИНИЯХ

4.1 Клиника

4.2 Лабораторные данные

4.3 Микробиологический мониторинг

4.4 Жидкостная цитология

4.5 Толл-рецепторы

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностические признаки и ранняя диагностика послеоперационных осложнений у больных колоректальным раком»

Введение

Актуальность исследования. Инфекционные осложнения у больных, оперированных по поводу колоректальиого рака, развиваются в 21% случаев. Изучив результаты лечения 36315 пациентов после оперативного лечения рака прямой кишки с 1990 по 2008 годы Paun B.C., Cassie S. et al. показали, что в структуре осложнений преобладают поверхностные раневые инфекции, но наибольшую опасность представляют глубокие инфекции и сепсис [89].

Согласно специальной шкале Colorectal-POSSUM Scoring (CR-POSSUM), применяемой для оценки риска смертельного исхода после оперативного лечения колоректальиого рака, наличие инфекционного процесса в брюшной полости в виде локального нагноения или разлитого перитонита является важнейшим фактором, определяющим высокий риск смертельного исхода. Особое значение эта проблема приобретает при лечении онкологических больных, имеющих глубокие нарушения иммунитета и ослабленных длительным течением заболевания [12,31,59].

Известно, что вероятность фатального исхода снижается при ранней диагностике осложнений и своевременной коррекции лечебной тактики [1,5]. В связи с этим, в последние годы особенно возрастает интерес исследователей к изучению отдельных показателей, как способов прогнозирования осложнений и их ранней диагностики [58,100,101,109].

В исследованиях Jules Hoffmann и Brüse Beutler обнаружены специфические (толл-рецепторы) рецепторы на наружной поверхности мембран макрофагов и лимфоцитов, которые активируются уже при первом контакте с инфекционным агентом и оказывают решающее влияние на формирование ответных иммунных реакций. Это позволяет рассматривать методику определения толл-рецепторов как возможный способ оценки активности инфекционного процесса, прогнозировать его течение, а также

использовать для ранней диагностики послеоперационных инфекционных осложнений и больных колоректальным раком.

Поэтому нами была поставлена цель исследования: поиск прогностических признаков и способов ранней диагностики послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком для улучшения результатов лечения.

Задачи исследования:

1) Изучить возможность использования общеклинических показателей предоперационного состояния больных для прогнозирования послеоперационных инфекционных осложнений.

2) Адаптировать методику определения толл-рецепторов к клиническим ситуациям послеоперационного ведения больных.

3) Изучить состояние толл-подобных рецепторов у пациентов с колоректальным раком при неосложненном послеоперационном течении и при инфекционных осложнениях послеоперационного периода.

4) Оценить взаимосвязь между активностью толл-рецепторов, стадией заболевания и тяжестью послеоперационных инфекционных осложнений.

5) Изучить динамику общеклинических показателей, результаты микробиологических и специальных исследований при благополучном и осложненном послеоперационном течении.

6) Обосновать практические рекомендации по прогнозированию и ранней диагностике послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые выявлен фактор, предсказывающий развитие инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных колоректальным раком - наличие Толл-подобных рецепторов 2-го и 4-го типов (ТЬЯ 2, ТЬЛ 4) в перитонеальном смыве, определяемых иммуноцитохимическим методом (патент на изобретение № 2494402 от 27.09.2013г. «Способ определения ТЫ*. 2, ТЬЯ 3, ТЪЯ 4 у больных колоректальным раком в послеоперационном периоде»).

Практическая значимость диссертации

Установлено, что вероятность развития послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком возрастает по мере прогрессирования заболевания, что делает особо актуальным и практически важным применение методов ранней диагностики у больных со второй и третьей стадией заболевания.

Прогнозирование послеоперационных инфекционных осложнений может быть основано на результатах микробиологического и лабораторного исследований перитонеального экссудата, выделяющегося по дренажам из брюшной полости и малого таза.

Исследования перитонеального экссудата целесообразно проводить на третьи сутки после операции, когда получаемые результаты оказываются наиболее информативными.

Микрофлора, определяющая развитие инфекционных осложнений, может быть идентифицирована на третьи сутки после операции при посеве отделяемого по дренажам. Результаты определения чувствительности к антибактериальным препаратам обнаруженной микрофлоры требуют соответствующей коррекции антибактериальной терапии.

Уровень активности толл-рецептов 2 и 4 типов является достоверным показателем при прогнозировании инфекционных осложнений при исследовании перитонеального экссудата.

Определение толл-рецепторов на третьи сутки после операции и может служить дополнительным диагностическим тестом в ранней диагностике осложнений.

Нарастание активности толл-рецепторов на фоне уже проявившихся инфекционных осложнений свидетельствует о прогрессировании инфекции и недостаточной эффективности проводимого лечения.

Апробация работы

Основные материалы диссертации доложены на научно-практической конференции в Москве на VI школе колоректальной хирургии 5-6 апреля 2012г; на X ежегодной конференции «Инфекции в онкологии и общей медицинской практике» в Москве 16 мая 2012г.

Результаты диссертации апробированы и реализованы в практическую деятельность отделения абдоминальной онкологии НИИ онкологии имени H.H. Петрова.

Результаты научного исследования по теме диссертации опубликованы в 11 печатных работах.

Положения, выносимые на защиту

1) Общеклиническими факторами риска развития гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у больных колоректальным раком являются мужской пол пациента, а также III стадия заболевания.

2) Активация толл-рецепторов на поверхности макрофагов и лимфоцитов в перитонеальном экссудате на третьи сутки после операции свидетельствует о развитии прогрессирующей инфекционно-воспалительной реакции в зоне операции и может быть способом ранней диагностики гнойно-некротического воспаления.

3) Возрастающая и высокая активность толл-рецепторов в перитонеальном экссудате на уровне 70% - 90% указывает на большую тяжесть развивающихся осложнений.

4) Микробиологическое исследование раневого экссудата в дренажах на третьи сутки после операции позволяет идентифицировать активную патогенную микрофлору, а также прогнозировать развитие гнойно-некротических изменений в зоне операции.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 108 страницах, состоит из 5 глав, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 28 рисунков и 10 таблиц. Библиографический указатель содержит 123 источника, из них 6 -отечественных авторов, 117 - иностранных авторов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Послеоперационные осложнения у онкологических больных возникают чаще, чем у пациентов, оперированных по поводу других заболеваний. Так же и инфекционные осложнения у больных со злокачественными новообразованиями в послеоперационном периоде составляют 74,1 % от общего числа осложнений, а при неопухолевых заболеваниях - только 25,9 % [74].

В исследовании LongoW.E. с 5853 пациентами после колэктомии по поводу рака толстой кишки послеоперационная летальность составила 5,7%. Предикторами неблагоприятного исхода были одно или несколько осложнений, которые наблюдались у 1639 из 5853 пациентов (28%). Кишечная непроходимость (7,5%), пневмония (6,2%) и инфекции мочевыводящих путей (5%) были наиболее частыми осложнениями. Летальность превышала 50%, если в послеоперационном периоде наблюдалась кома, остановка сердца, почечная недостаточность, легочная эмболия, или прогрессирующая почечная недостаточность [76].

В 1992 году Clavien P.A. предложил классификацию осложнений, основанную на виде терапии, необходимой для коррекции осложнений, и разделил все осложнения на интраоперационные и послеоперационные [23]. К интраоперационным осложнениям относят: кровотечение, повреждение кишечника, мочеточников и мочевого пузыря. Основные послеоперационные осложнения включают в себя раневую инфекцию (поверхностную, глубокую), несостоятельность анастомоза, непроходимость кишечника и кровотечения [2,3,4,6]. Наибольший удельный вес из всех послеоперационных осложнений занимает раневая инфекция [10,30,62,105].

1.1 Факторы риска в колоректальной хирургии

Факторы риска инфекционных послеоперационных осложнений в колоректальной хирургии подробно изложены в многочисленных публикациях [31,46,58,59,76]. Среди дооперационных и неизменяемых факторов, связанных с особенностями пациента, названы: возраст, пол, истощение, ожирение, предшествующие операции [36]. К факторам, связанным с оперативным лечением относятся: опыт работы хирурга; тип, объем операции; объем кровопотери; конверсия (переход с лапароскопической операции на открытую); размер опухоли; наличие спаечного процесса в брюшной полости и малом тазу; ятрогенные повреждения [ 17,44,79,81,121].

1.1.1 Предоперационные факторы риска

Сопутствующие заболевания, особенно сердечно-сосудистые, легочные и неврологические заболевания по классификации ASA (Американского общества анестезиологов) увеличивают риск развития любых послеоперационных осложнений у пациентов старше 70 лет [67,90]. Снижение гематокрита до 30%, использование стероидов, гипоальбуминемия до 3,5 г/л, повышение концентрации креатинина до 1,4 ммоль/л связаны с увеличением послеоперационных осложнений и летальности [64].

Мужской пол, предшествующие абдоминальные операции и наличие рака нижне-ампулярного отдела прямой кишки являлись значимыми факторами риска инфекционных осложнений [26,73]. Недавние исследования показали, что пациенты мужского пола имеют более высокий риск осложнений как при открытых, так и лапароскопических операциях вследствие несостоятельности анастомоза после низкой передней резекции прямой кишки [58,73].

Превышение индекса массы тела более чем на 10% и ожирение не всегда оказывают негативное влияние на исход операции. Первоначально считалось, что тучные пациенты имеют более высокую частоту осложнений, особенно в случае видеоассистированных операций [30].Однако в нескольких исследованиях было показано, что лапароскопические операции по поводу колоректального рака у пациентов с ожирением являются возможными и безопасными [32]. В некоторых исследованиях было показано, что ожирение связано с высокой частотой переходов на открытую операцию, и в этих случаях результаты сопоставимы с открытой операцией [28,92]. Пациенты с индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2 имеют более высокий риск образования послеоперационной грыжи и увеличения частоты хирургической инфекции [28,44,105]. При выборе оперативного лечения, предоперационное снижение массы тела рекомендуется для пациентов с избыточным весом в целях уменьшения частоты осложнений [58]. В другом ретроспективном исследовании с участием 7020 пациентов с резекциями толстой кишки по поводу рака толстой кишки с января 2002 года по декабрь 2008 года, оценивали распространенность хирургических инфекций и факторы риска их возникновения. В результате было установлено, что страдающие ожирением пациенты имели повышенный уровень частоты хирургических инфекций, в отличие от пациентов без ожирения (14,5% против 9,5% соответственно). Помимо ожирения, также независимым фактором риска этих осложнений являлась методика оперативного вмешательства - открытая операция или лапароскопическая. В результате был сделан вывод, что ожирение повышает риск развития инфекционных осложнений после резекций толстой кишки на 60% [109].

Истощение было признано в качестве независимого фактора риска периоперационных осложнений на протяжении многих десятилетий, но в настоящее время нет стандартного определения недоедания [29,102,118]. В

зависимости от критериев, используемых для определения истощения, его распространенность при операциях на желудочно-кишечном тракте у пациентов колеблется от 30% до 50% [12]. В некоторых случаях состояние статуса питания оценивается с помощью анкет, в других определяются также показатели крови (например, альбумин) [21,98].

Простой шкалой оценки статуса питания, включающей в себя возраст, недавнюю потерю массы тела, ИМТ, тяжесть заболевания и планируемое хирургическое вмешательство является шкала нутриционного риска 2002 (Nutrition Risk Screening 2002 - NRS). Показатель > 3 рассматривается как независимый фактор риска развития осложнений и рассматривается как показатель необходимости нутриционной поддержки [61].

Различные исследования показали благотворное влияние нутриционной поддержки, выражающееся в снижении инфекционных осложнений, в уменьшении продолжительности пребывания в стационаре и в снижении летальности [16]. Предоперационное иммунное питание у истощенных пациентов было более предпочтительным, чем обычные периоперационные режимы питания.

В исследовании Gianotti L. 305 пациентов с предоперационным снижением массы тела <10% и раком желудочно-кишечного тракта были рандомизированы на три группы: 1 группа - per os в течение 5 дней до операции получали питание, обогащенное аргинином, Омега-3 жирными кислотами, 1 литр / день и без каких-либо питательных поддержек после операции (предоперационная группа, п = 102); 2 группа - то же предоперационного питание плюс послеоперационное питание с той же обогащенной формулой (периоперационная группа, п = 101); в 3 группе отсутствовало искусственное питание и до операции и после (обычная группа, п = 102). Результаты: 13,7% - частота послеоперационных инфекций в

1-й предоперационной группе; 15,8% во 2-й группе, и 30,4% в 3-й обычной группе [38].

В другом исследовании 1410 больных раком желудочно-кишечного тракта получали различные типы нутриционной поддержки: стандартная внутривенная инфузия (п = 149), парентеральное питание (п = 368), энтеральное питание (п = 393) и иммунное энтеральное питание (п = 500). Было отмечено, что нутриционная поддержка, в частности иммунное энтеральное питание, значительно сократила частоту послеоперационных осложнений [16,118].

Послеоперационное восстановление всех хирургических больных может быть ускорено путем раннего начала энтерального питания после операции. Если это не представляется возможным, то необходимо парентеральное питание [37].

Анемия является фактором увеличения послеоперационных осложнений и летальности [33]. Исследования WuW.C., SchifftnerT.L показали, что увеличение частоты летальных исходов было связано с положительными или отрицательными отклонениями от нормального уровня гематокрита [119]. Авторы в связи с этим указывают на необходимость предоперационной коррекции анемии с использованием препаратов железа, витамина В12 и фолиевой кислоты. Целесообразность назначения эритропоэтина до и после операции для коррекции анемии и уменьшения частоты осложнений до настоящего времени остается неясной [114].

Локализация опухоли прямой кишки также является одним из факторов, определяющим степень риска послеоперационных инфекционных осложнений. Большинство исследований, сравнивающих высокую и низкую переднюю резекцию прямой кишки показали, что уровень анастомоза является наиболее важным прогностическим фактором для несостоятельности [25]. Высокий уровень риска характерен для анастомозов,

расположенных на расстоянии более 5 см, но менее 10 см от анального края [43,88]. Частота несостоятельности для внутрибрюшного анастомоза значительно ниже, чем для экстраперитонеального анастомоза. Передние резекции прямой кишки имеют самый высокий уровень несостоятельности, по данным некоторых авторов достигающий 24% [60,93]. Основными факторами риска для несостоятельности анастомоза были: мужской пол (ОЯ = 3,5), предыдущая абдоминальная операция (ОЫ = 2,4), рак прямой кишки на уровне менее 12 см от анального края (ОЯ = 5,4) и длительное время операции (р = 0,01, когда длительность операции превышала 120 мин) [26,73].

I.1.2 Интраоперационные факторы риска

Интраоперационная кровопотеря может быть косвенно определена по объему интраоперационной гемотрансфузии. Интраоперационная трансфузия крови по результатам специальных исследований является факторам риска для послеоперационных осложнений в колоректальной хирургии и не зависит от степени тяжести предоперационной анемии [58,87]. В исследовании Клгап

II.Р. отмечено, что у 147 пациентов, перенесших гемиколэктомию, в группе больных с лапаротомическим доступом для поддержания исходного уровня гемоглобина требовалось значительно больше единиц крови, чем при лапароскопической операции. Число больных, получивших переливание крови в день операции и в течение всего пребывания в больнице, было значительно выше в группе открытой гемиколэктомии, особенно у больных с уже имевшейся анемией в предоперационном периоде [57].

Продолжительность операции зависит от многих факторов, таких как: хирургическая техника (открытая или лапароскопическая), возникновение интраоперационного кровотечения, предшествующие абдоминальные операции и опыт хирурга [92].

Проспективные рандомизированные исследования, сравнивающие лапароскопический подход с открытым, показали большую длительность операции в лапароскопической группе, но без увеличения частоты интра- и послеоперационных осложнений [20,35,113].

Опыт работы хирурга, ятрогенные повреждения, причины конверсии (переход с лапароскопической операции на открытую), выраженность спаечного процесса являются факторами риска, однако здесь затруднена точная количественная оценка степени риска [79,81,121].

Показано, что длительность операции коррелирует с более высокой частотой интра- и послеоперационных осложнений [73]. Правда, здесь сложно утверждать, что причиной осложнений является сама длительность операции, а не причины, вызвавшие ее удлинение.

Техника наложения анастомоза с точки зрения возможной его несостоятельности, как фактор прогнозирования оказалась маловажной. Не было выявлено существенной разницы в частоте несостоятельности при сравнении ручной и аппаратной техники формирования анастомоза, независимо от его уровня [77]. Послеоперационные стриктуры были более частыми в аппаратных анастомозах [80]. Однако в обзоре СЬоу Р.У. (2007) было показано, что аппаратные толстокишечные анастомозы были связаны с меньшей частотой несостоятельностей, чем этот же показатель при ручных анастомозах [27].

Наложение декомпрессивной колостомы может быть фактором снижения риска несостоятельности анастомоза. При этом преимущества наложения колостомы при резекциях толстой кишки все еще обсуждаются. Одна группа исследователей утверждает, что превентивные стомы при операциях на толстой кишке должны выполняться лишь при низких резекциях прямой кишки у больных с сопутствующими заболеваниями, а также при проведении неоадыовантной химиолучевой терапии [117]. Если

адыовантная химиолучевая терапия выполняется в послеоперационном периоде у больных с колоректальным раком, закрытие стомы должно быть выполнено до химиотерапии, чтобы свести к минимуму осложнения [112]. В то же время, ряд исследователей вообще не рекомендуют наложение превентивной колостомы при операциях на толстой кишке за исключением ситуаций, когда колоректальный анастомоз расположен в нижней трети прямой кишки [48,103]. Многие иностранные авторы при выполнении резекции толстой кишки рекомендуют накладывать первичный анастомоз и превентивную колостому, а не операцию Гартмана, даже в случае перфорации опухоли [18,24].

Дренирование брюшной полости в виде рутинной постановки дренажей с целью диагностики несостоятельности анастомоза по данным рандомизированных контролируемых исследований не способствует ранней диагностики после операций на толстой кишке [100]. Напротив, отказ от дренажей был связан с меньшим количеством раневой инфекции и несостоятельностью анастомоза. Эти исследования подчеркивают низкую эффективность дренажей в обнаружении несостоятельности анастомоза [53,71,91].

1.1.3 Модифицируемые факторы риска

Послеоперационная диета и возобновление питания имеет решающее значение для ранней активизации и выздоровления больных [102]. Традиционно, пациентам с назогастральной декомпрессионной трубкой после операции назначался стол «0». Различные исследования не доказали, что назогастральный зонд имеет какие-либо преимущества для пациентов в послеоперационном периоде, в результате чего большинство хирургов отказались от использования назогастрального зонда [11]. Несколько исследований показали возможность перехода большинства пациентов на

пероральный прием пищи в ближайшем послеоперационном периоде, независимо от наличия или отсутствия традиционных маркеров восстановления нормальной функции желудочно-кишечного тракта. В мета-анализе из 837 пациентов было показано, что сокращение частоты послеоперационных инфекционных осложнений и более короткий срок пребывания в стационаре был у пациентов, получавших в ближайшем послеоперационном периоде стол № 1 по сравнению с пациентами, которые не питались до возобновления функций желудочно-кишечного тракта [68,70]. В другом мета-анализе из 13 исследований (1173 человек) пришли к выводу, что раннее энтеральное питание (через 24 часа после операций), было связано со снижением смертности: 6,7 % в отличие от контрольной группы, где смертность была значительно выше - до 13 % [69].

Имеется все больше доказательств того, что раннее энтеральное питание улучшает исход и уменьшает количество послеоперационных осложнений [54,55,56,82].

Предоперационная подготовка кишечника и ее качество также могут рассматриваться как факторы риска. В последние десятилетия наличие содержимого кишечника во время операции связывали с несостоятельностью анастомоза и раневой инфекцией. Несколько проспективных рандомизированных исследований показали, что предоперационная очистка кишечника не предупреждает несостоятельность анастомоза или раневую инфекцию у пациентов, подвергающихся открытой или лапароскопической колоректальной хирургии [51,99,116]. Кроме того, одно исследование показало даже повышенный риск несостоятельности анастомоза и раневой инфекции после механической подготовки кишечника [39,123]. Это объяснялось авторами исследования тем, что недостаточная механическая подготовка кишечника приводит к разжижению содержимого кишечника и увеличивает скорость интраоперационного распространения этого

содержимого, что может увеличить частоту послеоперационных инфекционных осложнений. С другой стороны, механическая подготовка кишечника может уменьшить время работы при наложении анастомоза в том случае, если толстая кишка была подготовлена к операции и слизистая была очищена на всем протяжении [78].

1.2. Диагностика осложнений

В большинстве случаев диагностика послеоперационых инфекционных осложнений основывается на оценке клинической картины: усилении болевого синдрома, повышение температуры тела, лейкоцитозу со сдвигом формулы крови, возрастанию индекса интоксикации. Важными для диагностики перитонита и тазового абсцесса оказываются результаты ультразвукового исследования и компьютерной томографии органов брюшной полости [49,75,84].

Бактериологическое исследование отделяемого по дренажам требует длительного времени и часто имеет значение только для ретроспективной диагностики. Метод оценки раны на основании редоксметрического исследования имеет специфические показатели только при анаэробной клостридиальной инфекции, в остальных случаях не превышает возможностей бактериоскопии отпечатков раневого отделяемого [34,63,85]. При этом показания к хирургической коррекции несостоятельности анастомоза должны быть сделаны как можно скорее, чтобы улучшить исход болезни [115].

Каждый из перечисленных выше факторов риска может рассматриваться как фактор прогнозирования возможных послеоперацинных инфекционных осложнений. Однако ни один из них не содержит в себе реального информационного значения применительно к конкретному клиническому наблюдению. В то же время, в литературе имеются данные об

иммуногистохимическом определении экспрессии TLR в перитуморозных тканях у больных колоректальным раком. Автор сообщает о корреляции воспаления со степенью малигнизации при раке толстой кишки и предлагают использовать данные рецепторы как потенциальный прогностический маркер прогрессирования заболевания у пациентов со злокачественными новообразованиями и предраковыми заболеваниями толстой кишки [22]. Но главной особенностью TLR является их прямая связь с иммунными механизмами противодействия инфекции, и это заставляет рассмотреть имеющуюся в литературе информацию о толл-подобные рецепторах более подробно.

1.3 Толл-подобные рецепторы 1.3.1 История открытия

В 1985 году при исследовании различных мутаций у мушки-дрозофилы немецкий биолог Christianae Nusslein-Volhard обнаружила личинок-мутантов с недоразвитой вентральной частью тела, в геноме которых отсутствовал один ген, названный исследователем «толл» (от нем. toll — замечательный, превосходный). Термин «толл-рецептор» (англ. Toll-like receptor), был позднее дан рецептору, синтез которого обеспечивает обнаруженный ген.

В 1996 году выяснилось, что этот ген отвечает и за устойчивость дрозофилы к грибковой инфекции. В 2011 г французский ученый Jules Hoffmann и американский ученый Brüse Beutler, удостоеные Нобелевской премии за исследования в области врожденного иммунитета, обнаружили, что среди дрозофил, зараженных бактериями, погибли только Toll-дефицитные особи. Далее Brüse Beutler обнаружил в клеточных культурах экспериментальных мышей рецептор, который может связываться с липополисахаридом бактериальной стенки в результате чего активируется

Заключение диссертации по теме «Онкология», Белоусова, Татьяна Александровна

Выводы:

Общеклиническими факторами риска развития гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у больных колоректальным раком являются мужской пол пациента с вероятностью их клинического проявления на уровне 40% (р=0,04).

Вероятность послеоперационных осложнений возрастает по мере прогрессирования онкологического заболевания с возможностью развития гнойно-некротического процесса при III стадии заболевания на уровне 79% (р=0,02).

Активация толл-рецепторов на поверхности макрофагов и лимфоцитов в перитонеальном экссудате свидетельствует о развитии прогрессирующей инфекционно-воспалительной реакции в зоне операции у 80% оперированных больных. При этом в 56% случаев инфекционный процесс при успешной антибактериальной терапии регрессирует на стадии инфильтративного воспаления (р=0,01).

Выявление активных толл-рецепторов 2 и 4 типов в перитонеальном экссудате на третьи сутки после операции является способом ранней диагностики развивающегося гнойно-некротического воспаления с вероятностью 44% (р=0,01).

Возрастающая и высокая активность толл-рецепторов в перитонеальном экссудате на уровне 70% - 90% указывает на большую тяжесть развивающихся осложнений (р=0,00009).

Микробиологическое исследование раневого экссудата в дренажах на третьи сутки после операции позволяет идентифицировать активную патогенную микрофлору, а также прогнозировать развитие гнойно-некротических изменений в зоне операции с вероятностью 55,6% (р=0,00001).

Практические рекомендации

1. Вероятность развития послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным раком возрастает по мере прогрессирования заболевания, поэтому практическое применение методов прогнозирования и ранней диагностики позволяет своевременно корректировать лечебную тактику.

2. Микробиологическое и лабораторное исследование перитонеального экссудата, выделяющегося по дренажам из брюшной полости и малого таза, целесообразно проводить на третьи сутки после операции, когда получаемые результаты оказываются наиболее информативными. Микрофлора, высеваемая из отделяемого экссудата по дренажам из брюшной полости и малого таза на третьи сутки после операции, становится в дальнейшем основной причиной инфекционных осложнений, что требует ее идентификации с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.

3. Определение толл-рецепторов 2 и 4 типов является достоверным способом диагностики инфекционных осложнений при исследовании перитонеального экссудата на третьи сутки после операции и может служить дополнительным диагностическим тестом.

4. Нарастание активности толл-рецепторов на фоне уже проявившихся инфекционных осложнений свидетельствует о прогрессировании инфекции и недостаточной эффективности проводимого лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белоусова, Татьяна Александровна, 2013 год

Литература.

1. Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис: современная концепция и вопросы классификации // Аналы хирургии. - 1999. №5. - С. 26-29.

2. Ерюхин И.А., Шляпников С.А. Генерализованные формы воспалительной реакции и хирургической инфекции: Актуальные вопросы терминологии и разграничения понятий // Вестн. Хир. - 1997. - Т. 156, №4. - С. 60-64.

3. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки. -М.: Медицина, 1997. - 304 с.

4. Кныш В.И., Ананьев B.C. Послеоперационные осложнения у больных раком ободочной кишки // Вопр. онкологии. - 1985. - С. 42-47.

5. Савельев B.C. Абдоминальный сепсис // Аналы хирургии. - 1999. №6. - С. 14-18.

6. Синенченко Г.И., Роман Л.Д., Карачун A.M. Влияние аорто-подвздошно-тазовой лимфодиссекции на непосредственные результаты хирургического лечения больных раком прямой кишки // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - Т. 18, № 2. - С. 15-18.

7. Akira S., Takeda К. Toll-like receptor signaling // Nat. Rev. Immunol. - 2004. -V. 4.-P. 499-511.

8. Akira S., Takeda K., Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate andacquired immunity // Nat. Immunology. - 2001. - V. 2(8). - P. 675-681.

9. Armant M.A., Fenton M.J. Toll-like receptors family of pattern-recognition receptors in mammals // Genome Biology. - 2002. - V. 3(8). - P. 3011.1-3011.6.

10. Artinyan A., Nunoo-Mensah J.W., Balasubramaniam S. et al. Prolonged postoperative ileus-definition, risk factors, and predictors after surgery // World J Surg. - 2008. - Vol. 32. - P. 1495-1500.

11. Bauer J.J, Gelernt I.M., Salky B.A., Kreel I. Is routine postoperative nasogastric decompression really necessary? // Ann Surg. - 1985. - Vol. 201. - P. 233-236.

12. Beattie A.H., Prach A.T., Baxter J.P., Pennington C.R. A randomised

controlled trial evaluating the use of enteral nutritional supplements postoperatively in malnourished surgical patients // Gut. - 2000. - Vol. 46. - P. 813-818.

13. Beutler B. Inferences, questions and possibilities in Toll-like receptor signaling // Nature. - 2004. - V. 430. - P. 257-263.

14. Binder R.A., Jencks J.A., Chun B., Rath C.E. "B" cell origin of malignant cells in a case of American Burkitt's lymphoma. Characterization of cells from a pleural effusion // Cancer. - 1975. - V.36(l). - P. 161-168.

15. Blumetti J., Luu M., Sarosi G. et al. Surgical site infections after colorectal surgery: do risk factors vary depending on the type of infection considered? // Surgery. - 2007. - Vol. 142. - P. 704-711.

16. Bozzetti F., Gianotti L., Braga M. et al. Postoperative complications in gastrointestinal cancer patients: the joint role of the nutritional status and the nutritional support // Clin Nutr. - 2007. - Vol. 26. - P. 698-709.

17. Brasel K., McRitchie D., Dellinger P. Canadian Association of General Surgeons and American College of Surgeons Evidence Based Reviews in Surgery. 21: the risk of surgical site infection is reduced with perioperative oxygen // Can. J. Surg. - 2007. - Vol. 50. - P. 214-216.

18. Breitenstein S., Kraus A., Hahnloser D. et al. Emergency left colon resection for acute perforation: primary anastomosis or Hartmann's procedure? A case-matched control study // World J. Surg. - 2007. - Vol. 31. - P. 2117-2124.

19. Brinrmann M.M., Spooner E., Hjebe K. et al. The interaction between the ER membrane protein UNC93B and TLR3, 7 and 9 is crucial for TLR signaling // J.Cell Biol. - 2007. - V. 177 (2). - P. 265-275.

20. Buunen M., Veldkamp R., Hop W.C. et al. Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial // Lancet Oncol. - 2009. - Vol. 10. - P. 44-52.

21. Buzby G.P., Williford W.O., Peterson O.L. et al. A randomized clinical trial of total parenteral nutrition in malnourished surgical patients: the rationale and impact of previous clinical trials and pilot study on protocol design // Am. J. Clin. Nutr. -1988. - Vol. 47. - P. 357-365.

22. Cammarota R, Bertolini V, Pennesi G et al. The tumor microenvironment of colorectal cancer: stromal TLR-4 expression as a potential prognostic marker // J. Transl. Med. - 2010. - V. 8. - P. 8-112.

23. Clavien P.A., Barkun J., Oliveira M.L. et al. The Clavien-Dindo classification of surgical complications: five-year experience // Ann. Surg. - 2009.-Vol. 250. -P.187-196.

24. Constantinides V.A., Heriot A., Remzi F. et al. Operative strategies for diverticular peritonitis: a decision analysis between primary resection and anastomosis versus Hartmann's procedures // Ann. Surg. - 2007. - Vol. 245. - P. 94-103.

25. Chambers W.M., Mortensen N.J. Postoperative leakage and abscess formation after colorectal surgery // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 18. -P. 865-880.

26. Choi H.K., Law W.L., Ho J.W. Leakage after resection and intraperitoneal anastomosis for colorectal malignancy: analysis of risk factors // Dis. Colon Rectum. -2006. - Vol. 49.-P. 1719-1725.

27. Choy P.Y., Bissett I.P., Docherty J.G. et al. Stapled versus handsewn methods for ileocolic anastomoses. Cochrane Database Syst Rev. 2007. - P. 97.

28. Delaney C.P., Pokala N., Senagore A.J. Is laparoscopic colectomy applicable to patients with body mass index >30? A case-matched comparative study with open colectomy // Dis Colon Rectum. - 2005. - Vol. 48. - P. 975-981.

29. Detsky A.S., Baker J.P., O'Rourke K. Predicting nutrition-associated complications for patients undergoing gastrointestinal surgery // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr.- 1987. - Vol. 11. - P. 440-446.

30. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 240. - P.205-213.

31. Dionigi R., Rovera F., Dionigi G. Et al. Risk factors in surgery // J Chemother.

- 2001. - Vol. 13, Special Issue No. l.-P. 6-11.

32. Dostalik J., Martinek L., Vavra P. Laparoscopic colorectal surgery in obese patients//Obes. Surg.-2005.-Vol. 15.-P. 1328-1331.

33. Dunne J.R., Malone D., Tracy J.K. et al. Perioperative anemia: an independent risk factor for infection, mortality, and resource utilization in surgery // J. Surg. Res. - 2002. - Vol. 102. - P. 237-244.

34. Finegold S.M., Jousimies-Somer H.R., Wexler H.M. Current perspectives and anaerobic infections: diagnostic approaches // Infect. Dis. Clin. North Am. - 1993.

- Vol. 7 (2). - P. 257-275.

35. Fleshman J., Sargent D.J., Green E. et al. Laparoscopic colectomy for cancer is not inferior to open surgery based on 5-year data from the COST Study Group trial // Ann. Surg. - 2007. - Vol. 246. - P. 655-662.

36. Fujii T., Tabe Y., Yajima R. et al. Effects of subcutaneous drain for the prevention of incisional SSI in high-risk patients undergoing colorectal surgery // J. Colorectal Dis. - 2011. - Vol. 7. - P. 159-167.

37. Garretsen M.K., Melis G.C., Richir M.C. Perioperative nutrition // Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2006. - Vol. 150. - P. 2745-2749.

38. Gianotti L., Braga M., Nespoli L. A randomized controlled trial of preoperative oral supplementation with a specialized diet in patients with gastrointestinal cancer // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122. - P. 1763-1770.

39. Guenaga K.F., Matos D., Castro A.A. et al. Mechanical bowel preparation for elective colorectal surgery // J. Med. Sei. - 2011. - Vol. 19, No. 1. - P. 31-34.

40. Halliman M., Ramet M., Ezekowitz R.A. Toll-like receptors as Sensors of Pathogen // Pediatric Research. - 2001. - V. 50 (3). - P 315-321.

41. Hansson G.K., Edfeldt K. «Toll to be paid at the gateway to the vessel wall». Arterioscler. Thromb. // Vase. Biol. - 2005. - V. 25 (6). - P. 1085-1087.

42. Hasan U., Chaffois C., Gaillard C. et al Human TLR10 is a functional receptor, expressed by B cells and plasmacytoid dendritic cells, which activates gene transenption through MyD88 // J. Immunol. - 2005. - V. 174(5). - P 29422950.

43. Heald R.J., Leicester R.J. The low stapled anastomosis // Dis. Colon Rectum. -1981. - Vol. 24. - P. 437^444.

44. Hoer J., Lawong G., Klinge U., Schumpelick V. Factors influencing the development of incisional hernia. A retrospective study of 2983 laparotomy patients over a period of 10 years // Chirurg. - 2002. - Vol. 73. - P. 474-480.

45. Honko A. N., Mizel S. B. Effects of flagellin on innate and adaptive immunity // Immunol. Res. - 2005. - V. 33(1). - P. 83-102.

46. Horie H., Okada M., Kojima M., Nagai H. Favorable effects of preoperative enteral immunonutrition on a surgical site infection in patients with colorectal cancer without malnutrition // Surg Today. - 2006. - Vol. 36. - P. 1063-1068.

47. Horsmans Y., Berg T., Desager J.P. et al. Isatoribine, an agonist of TLR7, reduces plasma virus concentration in chronic hepatitis C infection // Hepatology. - 2005. - V. 42(3). - P. 724-731.

48. Huh J.W., Park Y.A., Sohn S.K. A diverting stoma is not necessary when performing a handsewn coloanal anastomosis for lower rectal cancer // Dis. Colon Rectum. - 2007. - Vol. 50. - P. 1040-1046.

49. Hyman N., Manchester T.L., Osier T., Burns B. Anastomotic leaks after intestinal anastomosis: it's later than you think // Ann. Surg. - 2007. - Vol. 245. -P. 254-258.

50. Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-like receptor control of the adaptive immune responses // Nat. Immunol. - 2004. - V. 5 (10). - P. 987-995.

51. Jung B., Pahlman L., Nystrom P.O., Nilsson E. Multicentre randomized clinical trial of mechanical bowel preparation in elective colonic resection // Br. J. Surg. -2007. - Vol. 94. - P. 689-695.

52. Kaisho T., Takeuchi O., Kawai T. et al. Endotoxin-induced maturation of MyD88-deficient dendritic cells // J. Immunol. - 2001. - V. 166. - P. 5688-5694.

53. Karliczek A., Jesus E.C., Matos D. et al. Drainage or nondrainage in elective colorectal anastomosis: a systematic review and meta-analysis // Colorectal Dis. -2006.-Vol. 8. - P. 259-265.

54. Kehlet H. Multimodal approach to control postoperative pathophysiology and rehabilitation // Br. J. Anaesth. - 1997. - Vol. 78. - P. 606-617.

55. Kehlet H., Wilmore D.W. Fast-track surgery // Br J Surg. - 2005. - Vol. 92. -P. 3-4.

56. Kehlet H., Wilmore D.W. Evidence-based surgical care and the evolution of fast-track surgery // Ann. Surg. - 2008. - Vol. 248. - P. 189-198.

57. Kiran R.P., Delaney C.P., Senagore A.J. et al. Operative blood loss and use of blood products after laparoscopic and conventional open colorectal operations // Arch. Surg. - 2004. - Vol. 139. - P. 39—42.

58. Kirchhoff P, Dincler S, Buchmann P. A multivariate analysis of potential risk factors for intra- and postoperative complications in 1316 elective laparoscopic colorectal procedures // Ann. Surg. - 2008. - Vol. 248. - P. 259-265.

59. Klotz H.P., Candinas D., Platz A. et al. Preoperative risk assessment in elective general surgery//Br. J. Surg. - 1996. - Vol. 83. - P. 1788-1791.

60. Kockerling F., Rose J., Schneider C. et al. Laparoscopic colorectal anastomosis: risk of postoperative leakage. Results of a multicenter study. Laparoscopic Colorectal Surgery Study Group (LCSSG) // Surg. Endosc. - 1999. - Vol. 13. - P. 639-644.

61. Kondrup J., Rasmussen H.H., Hamberg O., Stanga Z. Nutritional risk screening (NRS 2002): a new method based on an analysis of controlled clinical trials // Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 22. - P. 321-336.

62. Konishi T., Watanabe T., Kishimoto J., Nagawa H. Elective colon and rectal surgery differ in risk factors for wound infection: results of prospective surveillance // Ann. Surg. - 2006. - Vol. 244. - P. 758-763.

63. Kornowski R., Schwartz D., Averbuch M. et. al. Anaerobic bacteremia: a retrospective four year analisis in general medicine and cancer patients // Infection. - 1993. - Vol.21 (4). - P. 241 -244.

64. Kozol R.A., Hyman N., Strong S. Minimizing risk in colon and rectal surgery // Am. J. Surg. - 2007. - Vol. 194. - P. 576-587.

65. Krieg A. M. Development of TLR9 agonists for cancer therapy // J. Cin. Invest. - 2007. - V. 117(5). - P. 1184-1194.

66. Lee M.S., Kim Y.J. Signaling Pathways Downstream of Pattern-Recognition Receptors and Their Cross Talk // Annue Rev. Biochem. - 2007. - V. 13. - P. 125131.

67. Leung J.M., Dzankic S. Relative importance of preoperative health status versus intraoperative factors in predicting postoperative adverse outcomes in geriatric surgical patients // J. Am. Geriatr. Soc. - 2001. - Vol. 49. - P. 1080-1085.

68. Lewis S.J., Egger M., Sylvester P.A., Thomas S. Early enteral feeding versus "nil by mouth" after gastrointestinal surgery: systematic review and meta-analysis of controlled trials // BMJ. - 2001. - Vol. 323. - P. 773-776.

69. Lewis S.J., Andersen H.K., Thomas S. Early Enteral Nutrition Within 24 h of Intestinal Surgery Versus Later Commencement of Feeding: A Systematic review and Meta-analysis // J. Gastrointest. Surg. - 2009. - Vol. 13, No. 3. - P. 569-575.

70. Lewis S.J., Andersen H.K., Thomas S. Early enteral nutrition within 24 h of colorectal surgery versus later commencement of feeding for postoperative complications // JPEN. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 2011. - Vol. -

35.-P. 473-487.

71. Lim M., Akhtar S., Sasapu K. et al. Clinical and subclinical leaks after low colorectal anastomosis: a clinical and radiologic study // Dis. Colon Rectum. -2006.-Vol. 49.-P. 1611-1619.

72. Lin T., Zhou W., Sacks S.H. The role of complement and Toll-like receptors in organ transplantation // Transpl. Int. - 2007. - V. 20 (6). - P. 388-396.

73. Lipska M.A., Bissett I.P., Parry B.R., Merrie A.E. Anastomotic leakage after lower gastrointestinal anastomosis: men are at a higher risk // ANZ J. Surg. - 2006. -Vol. 76.-P. 579-585.

74. Lohde E., Muller S., Luck M. et al. Analysis of Risk Factors for Postoperative Infectious Complications. In: Recent advances in Chemotherapy. Proc 18-th Intern Congr. Chemother. 1993: 728-9.

75. Longo W.E., Milsom J.W., Lavery I.C. et al. Pelvic abscess after colon and rectal surgery - what is optimal management? // Dis. Colon Rectum. - 1993. - Vol.

36.-P. 936-941.

76. Longo W.E., Virgo K.S., Johnson F.E. et al. Risk factors for morbidity and mortality after colectomy for colon cancer // Dis. Colon Rectum. - 2000. - Vol. 43. -P. 83-91.

77. Lustosa S.A., Matos D., Atallah A.N., Castro A.A. Stapled versus handsewn methods for colorectal anastomosis surgery: a systematic review of randomized controlled trials // Sao Paulo Med. J. - 2002. - Vol. 120. - P. 132-136.

78. Mahajna A., Krausz M., Rosin D. et. al. Bowel preparation is associated with spillage of bowel contents in colorectal surgery // Dis Colon Rectum. - 2005. -Vol. 48.-P. 1626-1631.

79. Margenthaler J.A., Longo W.E., Virgo K.S. Risk factors for adverse outcomes following surgery for small bowel obstruction // Ann. Surg. - 2006. - Vol. 243. -P. 456-464.

80. MacRae H.M., McLeod R.S. Handsewn vs. stapled anastomoses in colon and rectal surgery: a meta-analysis // Dis. Colon Rectum. - 1998. - Vol. 41. - P. 180189.

81. McGillicuddy E.A., Schuster K.M., Davis K.A., Longo W.E. Factors predicting morbidity and mortality in emergency colorectal procedures in elderly patients // Arch. Surg. - 2009. - Vol. 144. - P. 1157-1162.

82. Muller S., Zalunardo M.P., Hubner M. et al. A fast-track program reduces complications and length of hospital stay after open colonic surgery // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - P. 842-847.

83. Muzio M., Ni J., Feng P., Dixii V.M. IPAK(Pelle) family member IRAK-2 and MyD88 as proximal mediators of TL-1 signaling // Science. - 1997. - V. 278. - P. 1612-1615.

84. Nicksa G.A., Dring R.V., Johnson K.H. et al. Anastomotic leaks: what is the best diagnostic imaging study? // Dis. Colon Rectum. - 2007. - Vol. 50. - P. 197— 203.

85. Nord C.E. Incidence and significance of intraperitoneal aerobic and anaerobic // Clin. Ther. - 1990. - Vol. 12. - P. 9-20.

86. Oho S, Tsujimoto H, Hiraki S. et al. Preoperative Toll-like receptor expression in monocytes is associated with host immunological responses following gastrointestinal surgery // World . Surg. - 2011. - V. 35(2). - P. 365-371.

87. Okuyama M., Ikeda K., Shibata T. et al. Preoperative iron supplementation and intraoperative transfusion during colorectal cancer surgery // Surg. Today. - 2005. -Vol. 35.-P. 36-40.

88. Pakkastie T.E., Luukkonen P.E., Jarvinen H.J. Anastomotic leakage after anterior resection of the rectum // Eur. J. Surg. - 1994. - Vol. 160. - P. 293-297.

89. Paun B.C., Cassie S. et al. Risk factors for postoperative complications following rectal cancer surgery // Ann. Surgery. - 2010. - V. 251(5). - P. 807-818.

90. Person B., Cera S.M., Sands D.R. et al. Do elderly patients benefit from laparoscopic colorectal surgery? // Surg. Endosc. - 2008. - Vol. 22. - P. 401-405.

91. Petrowsky H., Demartines N., Rousson V., Clavien PA. Evidence-based value of prophylactic drainage in gastrointestinal surgery: a systematic review and metaanalyses // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 240. - P. 1074-1084.

92. Pikarsky A.J., Saida Y., Yamaguchi T. et al. Is obesity a high-risk factor for laparoscopic colorectal surgery? // Surg. Endosc. - 2002. - Vol. 16. - P. 855-858.

93. Platell C., Barwood N., Dorfmann G., Makin G. The incidence of anastomotic leaks in patients undergoing colorectal surgery // Colorectal Dis. - 2007. - Vol. 9. -P. 71-79.

94. Poltorak A., He X., Smirnova I. et. al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in TLR4 gene // Science. - 1998. - V. 282. -P. 2085-2088.

95. Quershi S.T., Lariviere L., Leveque G. et. al. Endotoxin-tolerant mice have mutations in Toll-like receptor 4 // J. Exp. Med. - 1999. - V. 189. - P. 616-625.

96. Quershi S.T., Medzhitov R. Toll-like receptor and their role in experimental models of microbial infection // Genes and Immunity. - 2003. - V. 4. - P. 87-94.

97. Quershi N., Vogel S.N. The proteasome: a central regulator of inflammation and macrophage function // Immunol. Res. - 2005. - V. 31 (3). - P. 243-260.

98. Reilly H.M. Screening for nutritional risk // Proc. Nutr. Soc. - 1996. - Vol. 55. -P. 841-853.

99. Roumen R., Fa-Si-Oen P., Buitenweg J. Mechanical bowel preparation or not? Outcome of a multicenter, randomized trial in elective open colon surgery // Dis. Colon Rectum. - 2005. - Vol.48. - P. 1509-1516.

100. Sagar P.M., Hartley M.N., MacFie J. et al. Randomized trial of pelvic drainage after rectal resection // Dis. Colon Rectum. - 1995. - Vol. 38. - P. 254258.

101. Schechter S., Eisenstat T.E., Oliver G.C., Rubin R.J. Computerized tomographic scan-guided drainage of intra-abdominal abscesses. Preoperative and postoperative modalities in colon and rectal surgery // Dis. Colon Rectum. - 1994. -Vol. 37.-P. 984-988.

102. Schiesser M., Muller S., Kirchhoff P. Assessment of a novel screening score for nutritional risk in predicting complications in gastro-intestinal surgery // Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 27. - P. 565-570.

103. Schmidt O., Merkel S., Hohenberger W. Anastomotic leakage after low rectal stapler anastomosis: significance of intraoperative anastomotic testing // Eur. J. Surg. Oncol. - 2003. - Vol. 29. - P. 239-243.

104. Singh B.P., Chauhan R.S. Toll-like receptors and their role in innate immunity // Current Science. - 2003. - V. 85 (8). - P. 1156-1164.

105. Smith R.L., Bohl J.K., McElearney S.T. et al. Wound infection after elective colorectal resection // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 239. - P. 599-605.

106. Takeuchi O., Akira S. Recognition of viruses by innate immunity // Immunol. Rev. - 2007. - V. 220 (1). - P. 214-224.

107. Takeuchi O., Kaufrnann A., Grote K. et. al. Cutting edge: preferentially the R-stereoisomer of the mycoplasmal lipopeptide macrophage-activating lipopeptide2

activates immune cells through a toll-like receptor 2 and MyD88-dependent signaling pathway // J. Immunity. - 2000. - V. 164 (2). - P. 554-557.

108. Takeuchi O., Hoshino K. TLR2 and MyD88 // J. Immunol. - 2000. - V. 165. -P. 5392-5396.

109. Tang R., Chen H.H., Wang Y.L. et al. Risk factors for surgical site infection after elective resection of the colon and rectum: a single-center prospective study of 2,809 consecutive patients // Ann. Surg. - 2001. - Vol. 234. - P. 181-189.

110. Triantafilou K., Orthopoulos G., Vakakis E. et. al. Human cardiac inflammatory responses triggered by Coxsackie B viruses are mainly Toll-like receptor 8 dependent // Cell Microbiol. - 2005. - V. 7 (8). - P. 1117-1126.

111. Triantafilou K., Orthopoulos G., Vakakis E. et. al. TLR8 and TLR7 are involved in the host's immune response to human parechovirus // Eur. J. Immunol. - 2005. - V. 35 (8). - P. 2416-2423.

112. Thalheimer A., Bueter M., Kortuem M. et al. Morbidity of temporary loop ileostomy in patients with colorectal cancer // Dis. Colon Rectum. - 2006. - Vol. 49. - P. 1011-1017.

113. Veldkamp R., Kuhry E., Hop W.C. et al. Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: short-term outcomes of a randomised trial // Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 6. - P. 477^84.

114. Verma V., Schwarz R.E. Factors influencing perioperative blood transfusions in patients with gastrointestinal cancer // J. Surg. Res. - 2007. - Vol. 141. - P. 97104.

115. Wind J., Koopman A.G., van Berge Henegouwen M.I. et al. Laparoscopic reintervention for anastomotic leakage after primary laparoscopic colorectal surgery // Br. J. Surg. - 2007. - Vol. 94. - P. 1562-1566.

116. Wille-Jorgensen P., Guenaga K.F., Matos D., Castro A.A. Pre-operative mechanical bowel cleansing or not? An updated meta-analysis // Colorectal Dis. -2005.-Vol. 7.-P. 304-310.

117. Wong N.Y., Eu K.W. A defunctioning ileostomy does not prevent clinical anastomotic leak after a low anterior resection: a prospective, comparative study // Dis. Colon Rectum. - 2005. - Vol. 48. - P. 2076-2079.

118. Wu GH, Liu ZH, Wu ZH, Wu ZG. Perioperative artificial nutrition in malnourished gastrointestinal cancer patients // World J. Gastroenterol. - 2006. -Vol. 12.-P. 2441-2444.

119. Wu W.C., Schifftner T.L., Henderson W.G. Preoperative hematocrit levels and postoperative outcomes in older patients undergoing noncardiac surgery // JAMA. Journal of the American Medical Association. - 2007. - Vol. 297. - P. 2481-2488.

120. Yamamoto M., Akirz S. TIR domain-containing adaptors regulate TLR

signaling pathways //Adv. Exp. Med. Biol. - 2005. - V. 560. - P. 1-9.

121. Yoo P.S., Mulkeen A.L., Frattini J.C. et al. Assessing risk factors for adverse outcomes in emergent colorectal surgery // Surg. Oncol. - 2006. - Vol. 15. - P. 8589.

122. Zhang D., Hayden M.S. Toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria // Science. - 2004. - V. 303. - P. 1522-1526.

123. Zmora O., Lebedyev A., Hoffman A. et al. Laparoscopic colectomy without mechanical bowel preparation // Int. J. Colorectal Dis. - 2006. - Vol. 21. - P. 683687.