Прогнозирование рисков развития нарушений мозгового кровообращения при использовании комбинированных гормональных контрацептивов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Новосартян Маргарита Геннадиевна

• Новосартян Маргарита Геннадиевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Новосартян Маргарита Геннадиевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Комбинированные гормональные контрацептивы и риск

нарушений мозгового кровообращения

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных пациенток

2.2. Методы исследования

2.3. Методы исследования параметров системы гемостаза

2.4. Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. Результаты

3.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток

3.2. Частота генетических полиморфизмов, циркуляции антифосфолипидных антител, дефицита АБАМТ8-13 и гипергомоцистеинемии у обследованных пациенток

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование рисков развития нарушений мозгового кровообращения при использовании комбинированных гормональных контрацептивов»

Актуальность проблемы

Вскоре после внедрения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в клиническую практику появились и публикации случаев инсультов у использовавших эти препараты (СогеПг 1962). Вслед за первыми сообщениями о повышенном риске развития инсультов у пациенок, получавших гормональные контрацептивы, были проведены исследования по взаимосвязи гормональной контрацепции и инсультов. Результаты исследований были неоднозначными (УеББеу 1968; БаГ^еП еt а1 1969; УеББеу апё Бо11 1969; АдопуМош 1973; ЛсК еt а1 1978; Мей^ег еt а1 1984; СНаng еt а1 1986). Во многом противоречивые данные объясняются высоким содержанием этинилэстрадиола (до 150 мкг) в комбинированных гормональных контрацептивах первого поколения. На сегодняшний день уже нет препаратов КОК, в которых доза этинилэстрадиола превышала бы 50 мкг, в основном применяются препараты с содержанием этинилэстрадиола 20-35 мкг. С другой стороны, изменился гестагенный компонент современных КОК. Появились трансдермальные и вагинальные КОК, инъекционные формы, а также гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом. Разнообразие форм КОК (не менее 20 брендов в мире) также затрудняет возможность окончательно установить степень риска ишемического инсульта у использующих КОК женщин. Согласно результатам датского когортного 15-летнего исследования риск развития ишемического инсульта составил 0,9-1,7 для КОК с содержанием этинилэстрадиола 20 мкг и 1,3-2,3 для КОК с содержанием этинилэстрадиола 30-40 мкг с относительно небольшой разницей в зависимости от типа прогестинов. Интересно, что для трансдермальных форм гормональных контрацептивов относительный риск развития ишемических инсультов

составил 3,2 (0,8-12,6), а для вагинального кольца - 2,5 (1,4-4,4) (Lidegard 1, LoKKegard Е, Jensen А, S^vlund CW, Keiding N.) .

Помимо состава КОК и дозы этинилэстрадиола, крайте важным фактором являeтся наличте трoмбoфиличeскoгo состояния, то eCTb скрытой прeдрaспoлoжeннoсти к развитию тромбозов.. Если роль гeнeтичeскoй тромбофилии и антифосфолипидного синдрома (АФС) в пaтoгeнeзe ятрогенных oслoжнeний КОК - вeнoзных тромбозов - достаточно хорошо roy4ern, роль этих факторов в пaтoгeнeзe ишeмичeских инсультов изучeнa ^достаточно. К факторам риска относят курeниe, нaличиe мигрeни с аурой и пр. В пoслeднeм случae гормональная контра^пция нe показана.

Таким образом, пo-прeжнeму актуальным oстaeтся вопрос выдeлeния групп риска развития ишeмичeский инсультов и прeдиктoрoв нaрушeний мозгового крoвooбрaщeния при использовании комбинированных гормональных контра^т^вов.

Цель исследования

Цeлью нaстoящeгo исслeдoвaния явилась разработка принципов эффeктивнoй и бeзoпaснoй кoнтрaцeпции у пaциeнтoк с пoвышeнным риском развития нaрушeний мозгового крoвooбрaщeния и возможности прeдикции этих осложтений при нaзнaчeнии гормональных контра^т^вов.

Основные задачи исследования

1. Установить частоту выявлeния антифосфолипидных aнтитeл, анти^л к кофакторам фосфолипидов, волчаночного антикоагулянта, частоту выявлeния гипeргoмoцистeинeмии у пац^^ок с нaрушeниями мозгового крoвooбрaщeния на фоте приeмa комбинированных гормональных контра^т^вов.

2. Определить частоту выявления дефицита АОАМТ8-13 (врожденного и приобретенного) у пациенток с нарушениями мозгового кровообращения на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов.

3. Выявить частоту сочетания циркуляции антифосфолипидных антител, гипергомоцистеинемии и дефицита ЛОЛМ ТБ-13 (врожденного и приобретенного) у пациенток с нарушениями мозгового кровообращения на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов.

4. Изучить частоту выявления генетической тромбофилии у пациенток с нарушениями мозгового кровообращения на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов.

5. Разработать методы безопасной и эффективной контрацепции в группах высокого риска развития нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу.

Научная новизна работы

В настоящем исследовании впервые были:

1) изучена роль дефицита АОАМ ТБ-13 (врожденного и приобретенного) в патогенезе ятрогенных нарушений мозгового кровообращения на фоне применения препаратов гормональной контрацепции;

2) изучена взаимосвязь между сочетанными формами тромбофилии (дефицита АБАМТ8-13, антифосфолипидного синдрома, гипергомоцистеинемии), генетической тромбофилией и нарушениями мозгового кровообращения у женщих, использующих гормональные контрацептивы;

3) исследована взаимосвязь между уровнем гомоцистеина в крови и частотой нарушения мозгового кровообращения у женщин, получающих гормональные контрацептивы;

4) исследована взаимосвязь между нарушениями мозгового кровообращения и различными антифосфолипидными антителами и антителами к кофакторам фосфолипидов;

5) совершенствованы принципы формирования групп высокого риска развития ятрогенных инсультов и других вариантов нарушения мозгового кровообращения в условиях применения гормональной контрацепции.

6) разработаны принципы эффективной и безопасной контрацепции у пациенток в группах высокого риска развития нарушений мозгового кровообращения.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило установить частоту генетической тромбофилии, а также особых форм тромбофилии - обусловленных циркуляцией анифосфолипидных антител, антител к кофакторам фосфолипидов, антител к кардиолипинам, волчаночного антикоагулянта, дефицитом АDАМTS-13, гипергомоцистеинемией и определить их роль в патогенезе нарушений церебрального кровотока у пациенток, применяющих гормональные методы контрацепции (КОК). Полученные результаты исследования позволили сформировать новые представления о механизмах, определящих нарушения кровообращения головного мозга на фоне применения препаратов гормональной контрацепции, обосновать необходимость своевременной диагностики указанных форм тромбофилии и разработать принципы формирования групп повышенного риска.

Медико-социальная эффективность: полученные результаты способствуют углублению современных представлений о механизмах нарушений мозгового кровообращения у женщин, получающих гормональные контрацептивы, что позволяет совершенствовать подбор методов контрацепции в группах риска развития этих осложнений.

Анализ полученных результатов исследования может использоваться при определении среди женщин репродуктивного возраста групп риска развития нарушения церебрального кровообращения при применении гормональной контрацепции. Совершенствованы принципы формирования групп риска и возможности терапии в зависимости от формы тромбофилии.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток, получающих гормональную контрацепцию, нарушения мозгового кровообращения патогенетически связаны со скрытыми или явными тромбофилическими дефектами гемостаза.

2. Выявление генетической и приобретенной тромбофилии (антифосфолипидных антител, антител к кардиолипинам, В2-гликопротеину1, дефицита АОАМ ТБ-13, гипергомоцистеинемии) позволяет выделить пациенток группы риска развития тромботических осложнений, включая нарушения мозгового кровообращения, на фоне применения гормональных контрацептивов.

3. Пациентки с отягощенным семейным тромботическим анамнезом (тромбозы у родственников первой линии в возрасте до 50 лет) относятся к группе повышенного тромботического риска, включая нарушения мозгового кровообращения.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты исследования и практические рекомендации, сформулированные на основе полученных данных, внедрены в практическую работу медицинских центров и женских консультаций г. Москвы и г. Краснодар, включая женскую консультацию ПЦ ГБУЗ ДККБ № 2 г. Краснодара, ООО «Современные диагностические технологии» г. Краснодар,

консультативно-диагностический центр родильного дома № 4 г. Москвы и Медицинский Женский Центр г. Москвы.

Представленные в диссертационной работе данные используются в образовательном процессе. Материалы включены в лекционный курс и семинарские занятия для студентов, ординаторов и аспирантов кафедры акушерства, гинекологии и перинаталогии ФПК и ППС ФГБОУ ВО Кубанского Государственного Медицинского Университета Минздрава России и Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (г. Москва, ул. Трубецкая, 8).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 4 научных работы, из них 3 в изданиях рекомендуемых ВАК РФ и входящих в индекс библиографической и реферативной базы данных Scopus.

Структура и объем работы

Диссертационная работа написана традиционно, состоит из введения, обзора литературы, глав собственного исследования, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 110 страницах печатного текста, иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает 87 источников литературы, отечественных и иностранных авторов.

ГЛАВА 1. Комбинированные гормональные контрацептивы и риск нарушений мозгового кровообращения

Гомональная контрацепция - высоко эффективный метод профилактики нежелаельной беременности, который, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), используют не меньше 100 млн. женщин в мире [1]. Побочные эффекты препаратов могут быть причиной тяжелых осложнений, среди которых наиболее опасные -тромбоэмболические, особенно возникающие в сосудах готовного мозга [2].

Механизмы, повышающие риск нарушений церебрального кровотока и развития инсультов в условиях использования гормональных методов регулирования рождаемости, продолжают изучаться. Установлено, что применение гормональных контрацептивов сопровождается увеличением содержания в крови факторов коагуляционного каскада (VII, VIII, Х), ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), повышением резистентности к протеину С, снижается уровень антитромбина III [1, 3]. Наблюдаемое при использовании КОК повышение коагуляционного потенциала крови принято объяснять увеличенным синтезом под влиянием синтетических эстрогенов, в первую очередь, этинилэстрадиола, в печени прокоагулянтных факторов и снижением - естественных антикоагулянтов [4]. С другой стороны, известно и о способности гормональных компонентов препаратов КОК непосредственно влиять на эндотелий сосудистой стенки, инициируя эндотелиальную дисфункцию, что последующем активирует тромбоциты, стимулируя их агрегацию [5]. Кроме того, КОК инициируют изменение липидного профиля крови: под их влиянием повышается уровень триглицеридов, снижаются липопротеины высокой плотности. Изменяется углеводный обмен: нарушается толерантность к глюкозе, что тоже способствует повреждению эндотелия, гиперкоагуляции и тромботическим осложнениям [1].

Повышенный риск тромбозов при использовании КОК изначально ассоциировался только с эстрогенной частью препаратов; более поздними последующими исследованиями было показано, что и прогестагены могут быть ответственны за эти осложнения.

Тромботические осложнения, среди которых были и острые нарушения мозгового кровообращения, возникающие у женщин, использующих гормональные контрацептивы, ассоциируются в первую очередь с препаратами первого поколения, доза синтетических эстрогенов в которых достаточно высока. Подобные препараты давно не применяются. Развивающаяся фарминдустрия совершенствовала КОК, идя по пути уменьшения дозы эстрогенов и замены гестагеновой составляющей. В современных контрацептивах содержание этинилэстрадиола не превышает 50 мкг; в основном используются препараты с 20-35 мкг этинилэстрадиола. Создаются препараты с новыми вариантами прогетинов, что в совокупности: снижение дозы гормонов (микродозированность) и совершенствование гормональных компонентов, несомненно, снижает вероятность развития тромбозов, в том числе в бассейнах сосудов головного мозга, но, к сожалению, не исключает их [5].

Дело в том, что, тромботический риск при исполбховании КОК определяет не только применяемый препарат и доза половых стероидов, входящих в его состав, но и особенности организма, на который эти препараты оказывают влияние. Эти особенности генетически детерминированы и включают характер метаболических реакций, функциональную активность органов и систем и их адаптивные возможности, которые моделируются внешними воздействиями. В плане тромботического риска важное значение имеет состояние системы гемостаза, функциональная состоятельность и адекватность функции ее компонентов. Наличие генетической (врожденной или наследуемой), либо приобретенной склонности организма к тромбозам, что определяется термином «тромбофилия», обуславливает нарушение реактивности организма, что

клинически может реализоваться в форме тромботического осложнения при применении КОК. Таким образом, учитывая, что гормональная контрацепция на сегодняшний день продолжает оставаться высоко эффективным методом предупреждения нежелательной беременности, вопрос безопасносного применения КОК сохраняет свою актуальность [2].

Риск инсульта и применение гормональных контрацептивов

Инсульты в активном репродуктивном возрасте у женщин - явление достаточно редкое. Ишемические инсульты регистрируются с частотой примерно 4,4 на 100 тыс. женщин. Отмечена особенность инсультов в этой когорте пациенток: значительно чаще, чем в популяции наблюдаются редкие формы, инсульты нетипичной этиологии [6]. Многими авторами показано и подтверждено в исследованиях повышение риска развития инсульта в молодом возрасте у женщин при использовании КОК [7]. Однако, учитывая разнообразие использумых контрацептивных препаратов, отличащихся между собой и качественно, и количественно содержанием гормональных компонентов, и то, что диагностируется инсульт у молодых женщин редко, оценить величину риска и роль каждого гормонального компонента, составляющего КОК, по-прежнему сложно.

Нет также окончательного представления о том, какой из вариантов инсульта: ишемический или геморрагический в большей степени ассоциируется с применением гормональных контрацептивов [1]. Согласно одним данным, вероятность нарушения мозгового кровообращения не определяет тип инсульта [5]. Другими исследованиями показано, что использование КОК повышает риск ишемического варианта инсульта, но не геморрагического [4, 8]. По результатам мета-анализа, включающего 24 исследования, у женщин, использующих гормональную контрацепцию, относительный риск развития ишемического инсульта составляет 1,7 (95 %

доверительный интервал (ДИ) = 1,5-1,9), и этот риск выше, чем у тех, кто гормональные контрацептивы не использует.

Ишемический вариант нарушения мозгового кровообращения развивается вследствие тромбоза, эмболии или спазма сосудов головного мозга, как результат недостаточной перфузии, геморрагический - разрыва сосуда, как правило, патологически измененного вследствие фоновых заболеваний. К факторам риска развития инсульта в условиях применения гормональных контрацептивов относятся все широко известные факторы, способствующие нарушению мозгового кровотока, связанные с поражением артерий атеросклерозом, изменением сосудистого тонуса (артериальная гипер- и гипотензия), курением, а также патологией клапанов сердца и последствиями их протезирования, аритмиями (фибрилляция предсердий), мигренью, аутоиммунной патологией (системные заболевания соединительной ткани: красная волчанка, васкулиты) и пр. Однако нередко атеротромбоза и другой хронической патологии, в том числе способствующей атерогенезу, включая артериальную гипертензию, нарушение липидного и углеводного обмена у женщин молодого возраста, применяющих КОК, может не быть, и инсульт возникает на фоне полного здоровья, в отсутствие явных факторов риска [9]. В публикациях представлены описание ишемических инсультов у молодых (до 30 лет) женщин, имевших неотягощенный анамнез, при использовании гормональных контрацептивов в течение нескольких месяцев [10]. Соматические заболевания и транзиторные состояния в анамнезе, сопровождающиеся гиперкоагуляционными сдвигами в системе гемостаза, значительно повышают частоту инсультов и их тяжесть в случаях использования методов гормональной контрацепции.

Гормональная контрацепция и ишемический инсульт

Частота ишемического инсульта у женщин до 40-45 лет, несомненно, выше у использующих КОК, чем у не применяющих этот метод контрацепции. Это было подтверждено в исследованиях, результаты которых демонстрируют достоверную связь использования гормональной контрацепции с развитием тромбоза коронарных или церебральных сосудов. 7. Хи с соавт. (2015) показали, что риск ишемического инсульта при применении комбинированных оральных контрацептивов выше в 2,47 раза (95 % ДИ = 2,04 - 2,99) [4].

Гормональная контрацепция и геморрагический инсульт

Научные публикации свидетельстуют о существовании связи геморрагических инсультов с применением гормональных контрацептивов [2]. Согласно данным метаанализа, женщины, принимающие КОК имеют более высокий риск геморрагического инсульта, по сравнению с теми, кто гормональную контрацепцию не использует и не использовал ранее. Этот риск составил 1,39 (95 % ДИ = 1,05-1,83) [4].

Интересной находкой оказалось, что у пациенток, использующих КОК, чаще встречались кровоизлияния субарахноидальные (ОR = 1,60; 95 % ДИ = 1,21-2,12) [4]; такой связи не было выявлено для внутримозговых геморранических нарушений кровообращения (ОR = 0,92; 95 % ДИ = 0,332,54) [2]. В опубликованных работах подчеркивается роль гипертензивных состояний в этиопатогенезе геморрагических инсультов. Наличие у женщины артериальной гипертензии повышает вероятность развития геморрагического инсульта [13]. Кроме того, Хи с соавт. (2018) отмечено, что больший риск геморрагического инсульта имеют женщины в странах с низким уровнем экономического развития, что, по мнению исследователей, может быть

обусловлено недостаточной диагностикой и неэффективной коррекцией артериального давления [2].

Эстрогены КОК и риск развития инсульта

Контрацептивы первого поколения отличались высоким по современным меркам содержанием гормонов. Высоким содержанием этинилэстрадиола были объяснены случаи тромботических осложнений, включая инсульты, которые возникали при применении препаратов. С целью снизить тромботический риск и другие побочные эффекты оральных контрацептивов, доза эстрогенного компонента постепенно была уменьшена с 150 мкг, которые использовались в самых первых препаратах, выпускаемых в 1960-е годы, до современных 25-30 мкг. Зависимость риска инсульта, от дозы эстрогенного компонента была продемонстрирована результатами исследований [6]. Так, по данным Б. Ы с соавт., повышение содержания эстрогенов с каждыми 10 мкг увеличивает общий риск развития инсульта в 1,19 раза (95 % ДИ = 1,16-1,23) [7]. Я.Е. ЯоасИ с соавт. представили результаты метаанализа, где показали зависимость риска ишемического инсульта от дозы эстрогенного компонента. Самым высоким оказался риск у использующих препараты, содержащие более 50 мкг эстрогенов: при дозе 20 мкг RR = 1,6 (95 % ДИ = 1,4-1,8), от 30 до 49 мкг RR = 2,0 (95 % ДИ = 1,43,0), при 50 мкг и выше RR = 2,4 (95 % ДИ = 1,8-3,3) [1, 4]. Высокие дозы эстрогенов повышают риск и геморрагического варианта инсульта, что было продемонстрировано в другом метаанализе. При приеме КОК с высоким содержанием эстрогенов риск был выше (ОЯ = 1,60; 95 % ДИ = 1,12-2,27) [4]; чем в случае использования низкодозированных препаратов (ОЯ = 1,19; 95 % ДИ = 0,86-1,66) [2, 4].

Но риск тромботических осложнений определяется не только дозой препарата: даже современные низкодозированные КОК могут быть причиной развития инсульта [10], но и качественными характеристиками эстрогенного

компонента, входящего в состав препарата. В большинстве комбинированных гормональных контрацептивов в качестве синтетического аналога эстрогенов, используется этинилэстрадиол. Его сродство с эстрогеновыми рецепторами эндотелия не позволяет ему оказывать, подобно эстрадиолу протективное защитное влияние на сосудистую стенку. В то же время, под влиянием этинилэстрадиола значительно усиливается в печени протеосинтез, включающий факторы системы гемостаза, что способствует гиперкоагуляционным изменениям ее функциональной активости [8].

Гестагены КОК и риск развития инсульта

Гестагенный компонент гормональных контрацептивов представлен производными 19-нортестостерона и отличается широкой вариабельностью. В препаратах первого поколения использовались норэтинодрел, этинодиолдиацетат, линестренол; второе поколение препаратов содержало норэтистерон, левоноргестрел, норгестрел; в третьем применяются дезогестрел, гестоден, норгестимат; производные 17а-гидроксипрогестерона - медроксипрогестерона ацетат. Изучение влияния используемых в КОК гестагенов на тромботический риск и риск инсульта показало, что эффекты гестагенов, используемых в препаратах первого, второго и третьего поколений слабо отличаются между собой по возможности повышать этот риск. Эти данные метаанализа были представлены Я.Е. ЯоасН с соавт. [1]. Результаты другого метаанализа демонстрируют меньшее влияние на риск ишемического инсульта гестагенов первого поколения, чем гестагенов второго и третьего поколениий [12]. Отметим также, что использование контрацептивов, содержащих чисто прогестины, не ассоциировалось с повышением риска ишемического инсульта (ОR = 0,99; 95 % ДИ = 0,71-1,37) [4, 12]. Для геморрагических инсультов риск развития оказался ниже при использовании препаратов с гестагенами первого поколения (ОЯ = 0,91; 95 % ДИ = 0,77-1,09), в сравнении с содержащими гестагены второго (ОЯ = 1,76;

95 % ДИ = 1,25-2,48) и третьего (ОЯ = 1,70; 95 % ДИ = 0,72-4,02) поколения в комбинации с низкой дозой эстрогенов [2, 4].

Длительность использования КОК и риск инсульта

Кроме содержания эстрогенного компонента в препаратах КОК, на риск тромботических осложнений влияет продолжительность использования гормональной контрацепции. Результаты исследования Б. Ы с соавт. показали, что риск инсульта у женщин, применяющих КОК был выше при использовании препаратов с высокой дозой эстрогенного компонента и длительном применении. И, напротив, риск уменьшался после прекращения использования КОК и становился меньше с увеличением периода неиспользования препарата [7]. Подобные данные были опубликованы Я.Е. ЯоасН с соавт., показавшими, что вероятость инсульта увеличивается в 1,20 раза (95 % ДИ = 1,05-1,37) каждые 5 лет при постоянном применении препаратов гормональной кнтрацепции и уменьшается в 0,82 раза (95 % ДИ = 0,68-0,98) в течение каждых 5 лет после их отмены [1, 4]. Однако существуют и такие исследования, которые отрицают связь между продолжительностью использования гормональных контрацептивов и риском развития инсульта [6]. Поэтому этот вопрос продолжает оставаться открытым.

Меньшее воздействие на активность системы гемостаза и, значит, на риск тромбоза оказывают гормональные контрацептивы, состоящие из читых прогестинов [3]. Ряд зарубежных исследователей указывает на отсутсвие увеличения риска развития инсульта при приеме чисто прогестиновых контрацептивов [5]. Этим препаратам рекомендуется отдавать предпочтение в случаях наличия противопоказаний или ограничений к приему КОК [14].

Факторы риска инсульта у женщин, принимающих КОК

Среди факторов риска инсульта называют все заболевания и патологические состояния, которые патогенетически связаны с повреждением сосудистой стенки и повышением активности системы гемостаза. Это позволяет рассматривать эти факторы, как способствующие развитию инсультов и при приеме гормональных контрацептивов. Такими факторами являются курение, артериальная гипертензия, избыточный вес или ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет, мигрени, особенно с аурой. Важную роль играет тромбофилия, отягощенная наследственность, в том числе определяющая генетические формы тромбофилии, гипергомоцистеинемия [1, 6]. Независимым фактором риска инсульта, в том числе на фоне применения гормональных контрацептиов, считают возраст женщины.

Артериальная гипертензия

Гипертензивные состояния сопровождаются нарушением мозгового кровообращения и риском повреждения сосудов в результате перерастяжения стенки, особенно в участках мальформаций. В связи с этим у пациенток с артериальной гипертензией высок риск геморрагического инсульта. Этот риск становиться в разы выше при применении гормональных контрацептивов; в 6,02 раз (95 % ДИ = 1,50-24,25) [4], по сравнению с женщинами, у которых артериальное давление в норме (ОЯ = 1,37; 95 % ДИ = 1,06-1,75) [2, 4]. Это определяет противопоказание к назначению данного вида контрацепции женщинам с гипертензивными состояниями в связи с повышенным риском нарушений мозгового кровообращения. Этим пациенткам следует рекомендовать альтернативные методы контрацепции. Контроль уровня артериального давления до начала использования

гормональных контрацептивов позволяет оценить риск и, таким образом, предупредить опасное осложнение использования КОК [2].

Мигрени

Мигрени с аурой в анамнезе у женщин повышают вероятность развития инсульта почти в 3 раза (95 % ДИ = 2,2-3,9) в сравнении с теми женщинами, которые головные боли не испытывают, даже в отсутствие приема КОК. Мигрени без ауры также увеличивают этот риск, но в меньшей степени (ОR = 2,1; 95 ДИ = 1,8-2,5) [11]. При применении гормональной контрацепции риск нарушений церебрального кровотока у таких пациенток возрастает в 6 раз (95 % ДИ = 3,1-12,1) [11]. Более высокий, в сравнении с женщинами без мигреней, у пациенток, страдающих мигренью и использующих гормональные контрацептивы, риск не только ишемического, но и геморрагического инсульта (ОR = 1,97; 95 % ДИ = 1,19-3,27) [4] (ОЯ = 1,43; 95 % ДИ = 0,84-2,43) [2, 4].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новосартян Маргарита Геннадиевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Roach R.E., Helrnerhorst F.M., Lijfering W.M. et al. Combined oral contraceptives: the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2015;27(8):CD011054. DOI: 10.1002/14651858.CD011054.pub2.

2. Xu Z., yue У., Bai J. et al. Association between oral contraceptives and risk of Hemorrhagic stroke: a meta-analysis of observational studies. Arch Gynecol Obstet. 2018;297(5):1181-91. DOI: 10.1007/s00404-018-4723-7.

3. Xaмoшинa М.Б., Мeжeвитинoвa Е.А., Рyднeвa О.Д. и др. Гopмoнaльнaя кoнтpaцeпция у жeнщин c вышким pиcкoм pa3Brn^ ocлoжнeний: гpaни пpoблeмы, пути peшeния. Вопросы гинекологии, aKymepcmea и перинатологии. 2012;11(3):41-7.

4. Hoвocapтян М.Г., CaM6ypoBa Н.В., Aничкoвa Е.В., Бaяндypян Э.А., A^peeBa М.Д., Бицaдзe В.О. Кoмбиниpoвaнныe гopмoнaльныe Kornpa^mrcBbi KaK фaктop p^Ka нapyшeний Mo3roBoro кpoвooбpaщeния. Aкyшepcтвo, гинeкoлoгия и peпpoдyкция, 2020;14 (1):69-79.

5. LiMa A.C.S, Martins L.C.G, Lopes M.V.O et al. Influence of hormonal contraceptives and the occurrence of stroke: integrative review. Rev Bras EnferM [Internet]. 2017;70(3):647-55. DOI: 10.1590/0034-7167-20160056.

6. DuliceK Р., Ivanova Е., Kostal M. et al. Analysis of risk factors of stroke and venous thromboembolism in females with oral contraceptives use. din Арр1 Thrnmb Нemost. 2018;24(5):797-802. DOI: 10.1177/1076029617727857.

7. Li F., Zhu L., Zhang J. et al. Oral contraceptive use and increased risk of stroke: A dose-response meta-analysis of observational studies. Fmnt Neuml. 2019;(10):993. DOI: 10.3389/fneur.2019.00993.

8. Кузнецова И.В., Суханова Г.А. Контрацепция и риск артериального тромбоза. РМЖ. Мать и Дитя. 2013;21(23):1128-33.

9. S^i В.М., Сорраgе К.Н. Diаgnоsis апё mаnаgеmеnt оГ -^men with stroke during рregnаnсу/роstраrtum. din РегтаШ. 2004;31(4):853-68. DOI: 10.1016^х1р.2004.06.003.

10. Саr1tоn С., Bаnks М., Sundаrаrаjаn S. Ога1 соntrасeрtives аnd ischemic stroke risk. Шгоке. 2018;49(4):е157-е159. DOI: 10.1161/STR0KEAHA. 117.020084.

11. Сhаmра1оuх S.W., Teррer N.K., Моnsоur М. et а1. Use оГ cоmbined

cоntrаceрtives аmоng wоmen with migraines аnd risk оГ ischemic stroke. Аm J ОЬ81е1 вупесо!. 2017;16(5):489.e1-489.e7. DOI: 10.1016/j.аjоg.2016.12.019.

12. Xu Zh., Li У., Tаng Sh. et а1. Current use оГ ога1 cоntrаceрtives аnd the risk оГ first-ever ischemic strоke: A metа-аnа1уsis оГ оbservаtiоnа1 studies. Thrnmb Яе8. 2015;1(136):52-60. DOI: 10.1016/j.thromres.2015.04.021.

13. Муминова М.С. Тромбоэмболичecкиe оcложнeния при примeнeнии комбинированных оральных контрацeптивов. Аллея науки. 2018;8(11):96—100.

14. Мозec В.Г. Гормональная контрацeпция у жeнщин группы рдока по развитию артeриальных и вeнозных тромбозов. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009;8(2):83-7.

15. Мeжeвитинова Е.А., Хамошина М.Б., Руднeва О.Д. и др. Гормональная контрацeпция у жeнщин выcокого риcка: пути рeшeния проблeмы. Доктор.Ру. 2012;1(69):27—33.

16. Girat М. Smоking аnd strоke. Р^е Меd. 2009;38(7-8):1120-5. (In French). DOI: 10.1016^.1рМ.2008.12.018.

17. Тайтубаeва Г.К., Грибачeва И.А., Пeтрова Е.В., Попова Т.Ф. Итеульт и бeрeмeнноcть: оcновныe факторы рдока. Иccлeдования и практика в мeдицинe. 2017;4(4): 27-34. DOI: 10.17709/2409-2231-2017-4-4-3.

18. Kaminski Р., Szpotanska-Sikorska M., Wielgos M. Cardiovascular risk and the use of oral contraceptives. Neum Endocrinol Lett. 2013;34(7):587-9.

19. Meдицинcкиe ^ш^ии пpиeмлeмocти для иcпoльзoвaния мeтoдoв кoнтpaцeпции. 5-e изд. Женева: ВОЗ, 2015. 192 c. Рeжим дocтyпa: Http://www.euro.wHo.int/__data/assets/pdf_file/0005/348116/MEC-Merged.pdf.

20. Traylor M., Farrall M., Holliday E.G. et al; International Stroke Genetics Consortium. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies. La^et Neuml. 2012;11(11):951-62. DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70234-X.

21. Wang У., Tikellis C., Thomas M.C., Golledge J. Angiotensin converting enzyme 2 and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2013;226(1):3-8. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.08.018.

22. Tsze D.S., Valente J.H. Pediatric stroke: a review. Emerg Med Int. 2011;2011:734506. DOI: 10.1155/2011/734506.

23. Бaяндypян ЭА., CaM6ypoBa Н.В., AHmKoBa Е.В. и дp. Этиoпaтoгeнeтичecкиe фaктopы pиcкa paзвития инcyльтa y 6epeMeHHbix. Акушерство, гинекология и репродукция. 2019;13(3):217-26. DOI: 10.17749/2313-7347.2019.13.3.217-226.

24. Pezzini A., Grassi M., Iacoviello L. et al. Inherited thrombophilia and stratification of ischaemic stroke risk among users of oral contraceptives. J Neuml Neumsurg Рsychiatry. 2007;78(3):271-6. DOI: 10.1136/jnnp.2006.101675.

25. Martinelli I., Battaglioli T., Burgo I. et al. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in yo ung women with ischemic stroke. ^ema^^^a. 2006;91(6):844-7.

26. Aznar J., Mira У., Vaya A. et al. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke. Thrnmb Нaemost. 2004;91(5):1031-4. DOI: 10.1160/TH03-11-0690.

27. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J. et al. The incidence of recurrent venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden is related to concomitant thrombophilic disorders. Br J НаешаШ. 2002;116(3):625—31. DOI: 10.1046/j.0007-1048.2001.03303.x

28. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E., Sharma Р. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18 000 cases and 58 000 controls. Агск Неыго!. 2004;61(11):652-61. DOI: 10.1001/arcHneur.61.11.1652.

29. Slooter A.J., Rosendaal F.R., Tanis B.C. et al. Prothrombotic conditions, oral contraceptives, and the risk of ischemic stroke. J Thmmb Наеmоst. 2005;3:1213-7. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01442.x.

30. nrooBa Н.В. Ишeмичecкий инcyльт и нacлeдcтвeнныe тpoмбoфиличecкиe cocimH^. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2017;11(4):71-80.

31. De Stefano V., Chiusolo P., Paciaroni К. et al. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients. В\оой. 1998;91(10):3562-5.

32. Nowak-Gottl U., Strâter R., Heinecke А., Junker R. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood. В\оой. 1999;94(11):3678-82. DOI: 10.1182/blood.V94.11.3678.423K34_3678_3682.

33. Lalouschek W., Aull S., Series W. et al. The prothrombin G20210A mutation and factor V Leiden mutation in patients with cerebrovascular disease. В\оой. 1998;92(2):704-5.

34. Wotherspoon F, Laight D, Shaw K, Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus. Br J Diаbеtеs Vаsс Dis. 2003;3(5): 334-40. DOI: 10.1177/14746514030030050401.

35. McCully K.S. Chemical pathology of homocysteine. IV. Excitotoxicity, oxidative stress, endothelial dysfunction, and inflammation. Апп din Lab Sa. 2009;39(3):219-23.

36. Koзлoвa Т.В. Знaчимocть гeнeтичecкиx нapyшeний в cиcтeмe гeмoкoaгyляции и гипepгoмoциcтeинeмии KaK пpичиннoгo фaктopa ^pe6poBacKyrapHbix ocлoжнeний y бoльныx c фибpилляциeй пpeдcepдий. Неврологический вестник. 2005;37(1-2):26-31.

37. Lonn E., yusuf S., Arnold M.J. et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med. 2006;354(15):1567-7. DOI: 10.1056/NEJMoa060900.

38. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardiocerebrovascular risk. J Арр1 Genet. 2008;49(3):267-82. DOI: 10.1007/BF03195624.

39. Taylor F.B. Protein S, C4b binding protein, and the hypercoagulable state. J Lab din Med. 1992;119(6):596-7. PMID: 1534344.

40. Wiesel M.L., Borg J.y., Grunebaum L. et al. Influence of protein S deficiency on the arterial thrombosis risk. Рresse Med. 1991;20(22): 1023-7.

41. Douay X., Lucas C., Caron C. et al. Antithrombin, protein C and protein S levels in 127 consecutive young adults with ischemic stroke. А^а Neurol Scand. 1998;98(2):124-7.

42. Moster M. Coagulopathies and arterial stroke. J Neurooрhthalmol. 2003;23(1):63-71. DOI: 10.1097/00041327-200303000-00012.

43. Smith F.B., Lee A.J., Fowkes F.G. et al. Hemostatic factors as predictors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study. АПе^с^ Thromb Vasc Biol. 1997;17(11):3321-5. DOI: 10.1161/01.atv.17.11.3321.

44. Xu X., Li J., SHeng W., Liu L. Meta-analysis of genetic studies from journals published in China of ischemic stroke in the Han Chinese population. Cerebrovasc Dis. 2008;26:48-62. DOI: 10.1159/000135653.

45. Карпова И.А., Сигильетова Т.С., Чернова А.М. и др. Тромботические осложнения на фоне гормональной контрацепции у женщин. Медицинская наука и образование Урала. 2012;13(3-2):12-5.

46. АпёегББоп Н.М., Siеgеrink В., Ьикеи В.М. е! а1. High VWF, tow АБАМТ813, апё ога1 соntrасерtivеs тсгеаБе thе risk оГ isсhеmiс Бйюке апё mуосаrdiа1 infаrсtiоn in уоung wоmеn. Ыоой. 2012;119(6):1555-60. DOI: 10.1182/Ь^-2011-09-380618.

47. Суконцева Т.А., Каплина О.Ю. К вопросу о патогенезе тромбозов при антифосфолипидном синдроме. Акушерство, гинекология и репродукция. 2018;12(3):72-8. DOI: 10.17749/2313-7347.2018.12.3.072078.

48. Dеnоrmе F., Кrаft Р., Раrеуn I. еt а1. Rеduсеd АDАМTS13 1еvе1s in раtiеnts with ас^е аnd сhrоniс сеrеЬrоvаsсu1аr disеаsе. РЬоБ Опе. 2017;12(6):е0179258. DOI: 10.1371/jоurnа1.роnе.0179258.

49. UrЬаnus R.T. Аntiрhоsрhо1iрid аntibоdiеs аnd risk оГ mуосаrdiа1 infаrсtiоn аnd isсhаеmiс strоkе in уоung wоmеn in thе RАTЮ studу: а саsе-соntrо1 studу. Ьапсег Иеиго1. 2009;11(8):998-1005. DOI: 10.1016/S1474-4422(09)70239-Х.

50. ^n W.-S., Rау J., Wаi Е.К., Ginsburg S., Hаnnаh М.Е., Согеу P.N., GinsЬеrg J.S. Risk оГ Strоkе in Wоmеn Ехроsеd to Lоw-Dоsе Orа1 Соntrасерtivеs: А Спйса1 Еvа1uаtiоn оГ thе Еvidеnсе // Аrсh. Intеrn. Меd. -Арп1 12, 2004. - 164(7). - 741-747.

51. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert МА, et al. 2019 АСС/АНА guideline on the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation, 2019;

CIR0000000000000678.

52. ВааЛ SJ, DаМ V, S^res LJJ, еt а1., CREW сошогйи m. Саrdiоvаsсulаr risk рrеdiсtiоn mоdеls far wоmеn in thе gеnеrаl рорulаtiоn: А sуstеmаtiс rеviеw. РLоS 0пе2019;14:е0210329.

53. Belbasis L, Savvidou MD, Kanu C, Evangelou E, Tzoulaki I. Birth weight in relation to health and disease in later life: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. BMC Med2016;14:147.

54. British Heart Foundation. Heart and circulatory disease statistics 2019. Stat Compend 2019; 2019:94-6.

55. Carlton C., Banks M., Sundararajan S. Oral contraceptives and ischemic stroke risk. Stroke. 2018;49(4):e157-e159. DOI: 10.1161/STROKEAHA. 117.020084.

56. Champaloux S.W., Tepper N.K., Monsour M. et al. Use of combined hormonal contraceptives among women with migraines and risk of ischemic stroke. Am J Obstet Gynecol. 2017;16(5):489.e1-489.e7. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.12.019.

57. Denorme F., Kraft P., Pareyn I. et al. Reduced ADAMTS13 levels in patients with acute and chronic cerebrovascular disease. PLoS One. 2017;12(6):e0179258. DOI: 10.1371/journal.pone.0179258.

58. Fraser A, Catov JM, Lawlor DA, Rich-Edwards JW. Pregnancy characteristics and women's cardiovascular health. In: Handbook of life course health development.Springer International Publishing, 2018: 145-65doi:10.1007/978-3-319-47143-3_8.

59. Isiadinso I, Wenger NK. Do we need a different approach to assess cardiovascular risk in women? US Cardiol Rev, 2017;11:5doi:10.15420/usc.2016:8:2.

60. Lloyd-Jones DM, Hong y, Labarthe D, et al.. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association's Strategic Impact Goal through 2020 and beyond.Circulation. 2010; 121:586-6.

61. Proia KK, Thota AB, Njie GJ, et al.. Team-based care and improved blood pressure control: a community guide systematic review. Am J Prev Med. 2014; 47:86-99.

62. Та^ LJ, St^rt JJ, Williаms PL, еt а1.. Р^ет dеlivеrу аnd mаtеmаl саrdiоvаsсulаr disеаsе in уоung аnd middlе-аgеd аdult wо mеn.Cirсulаtiоn. 2017; 135:578-89.

63. Блинов Д. В., Ушакова Т. И., Макацария А. Д., Хамани Н. М., Бицадзе

B. О., Дадак К. Гормональная конфацепция и дефицит магния: результаты субанализа исследования МАGУN. // Акушерство, гинекология н репродукция. - 2017. - Том 11. - Xi 1. - С. 36-4.

64. Карахалис Л.Ю. Персонифицированный выбор гормональной контрацепции / Л.Ю. Карахалис // Гинекология, 2018. - Т.20, №4. -

C.52-54 DOI: 10.26442/2079-5696_2018.4.52-5.

65. Карахалис Л.Ю. Лечение генитального эндометриоза гормональными контрацептивами / Л.Ю. Карахалис, Н.С. Папова, А.В. Майорова // Медицинский Совет, 2016. - №2. - С.6-11.

66. Карахалис Л.Ю., Дифференцированное применение комбинированных пероральных контрацептивов / Л.Ю. Карахалис, О.К. Федорович //Акушерство и гинекология. - 2006. - №6. - С.51-5.

67. Макацария А.Д., Дадак К., Бицадзе В.О., Солопова А.Г., Хамани Н.М. Клинические особенности у пациенток с гормонально-зависимыми состояниями и дефицитом магния. И Акушерство и гинекология. -2017. - №5.-С. 124-13.

68. Dfont М. Histoty оГ ога1 ^тош! соntrасерtiоn. Eur J Cоntrасерt Rерrоd НеаШ Саге. 2010;15(Suрр1 2):S12-8.

69. Hugоn-Rоdin J., Hоrе11оu М., Сош^ J. еt а1. Cоmbinеd hоrmоnа1 соntrасерtivеs аnd first vеnоus thrоmЬоsis in уоung fre^h wоmеn: imрасt оГ thrоmbоtiс fаmi1у histоrу. J Endосr Sос. 2017;1(6):762-71.

70. Isiаdinsо I, Wеngеr NX. Dо wе nееd а diffеrеnt аррrоасh to аssеss саrdiоvаsсu1аr risk in wоmеn? US Са^ю1 Rеv. 2017;11:5-9.

71. Lidеgааrd O., EdstrбМ В., Кrеinеr S. Ога1 соntrасерtivеs аnd vеnоus thrоmЬоеmЬо1ism: а fivе-уеаr nаtiоnа1 саsе-соntrо1 studу. Cоntrасерtiоn. 2002;65(3):187-96.

72. Trenor C.C., Chung R.J., Michelson A.D. et al. Hormonal contraception and thrombotic risk: a multidisciplinary approach. Pediatrics. 2011;127(2):347-57.

73. MaKa^p^ A^., Бицaдзe B.O., Aкиньшинa C.B. Тpoмбoзы и тpoмбoэмбoлии в aкyшepcкo-гинeкoлoгичecкoй клиникe. M.: MИA, 2007. 1064 c.

74. Baart S.J., Dam V., Scheres L.J.J. et al.; CREW consortium. Cardiovascular risk prediction models for women in the general population: A systematic review. PLoS One. 2019;14(1):e0210329.

75. Lloyd-Jones D.M., Hong У., Labarthe D. et al. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association's Strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation. 2010;121(4):586-61.

76. Gourdy P., Bachelot A., Catteau-Jonard S. et al. Hormonal contraception in women at risk of vascular and metabolic disorders: guidelines of the French Society of Endocrinology. Ann Endocrinol (Paris). 2012;73(5):469-87.

77. Belbasis L., Savvidou M.D., Kanu C. et al. Birth weight in relation to health and disease in later life: an umbrella review of syste matic reviews and metaanalyses. BMC Med. 2016;14(1):147.

78. Timmis A., Townsend N., Gale C.P. et al.; European Society of Cardiology. European Society of Cardiology: Cardiovascular Disease Statistics 2019. Eur Heart J. 2020;41(1):12-85.

79. MaKa^p^ A^., Caидoвa P.A. Гopмoнaльнaя кoнтpaцeпция и тpoмбoфиличecкиe cocтoяния. M.: Тpиaдa-X, 2004. 240 c.

80. Rott H. Birth control pills and thrombotic risks: differences of contraception Methods with and without estrogen. Hamostaseologie. 2019;39(1):42-8.

81. Proia K.K., THota A.B., Njie G.J. et al. Team-based care and improved blood pressure control: a community guide systematic review. Am J Prev Med. 2014;47:86-99.

82. Xaмaни H.M., Caидoвa P.A., Xaмaни И.В. и дp. Peтpocпeктивный aHanro фaктopoв pиcкa тpoмбoтичecкиx ocлoжнeний ^и пpиeмe кoмбиниpoвaнныx opaльныx кoнтpaцeптивoв. Aкyшepcтвo и гинeкoлoгия. 2019;(6):108-14.

83. TpoM6oreMoppara4ec^e ocлoжнeния в aкyшepcкo-гинeкoлoгичecкoй пpaктикe. Pyкoвoдcтвo для вpaчeй. Пoд peд. A^. Maкaцapия. M.: MИA, 2011. 1050 c.

84. Koцeнкo Ю.И., OraraHoBa E.A., Бyбликoвa A.M. Ишeмичecкий идоульт и влияниe aнoмaлий цepeбpaльныx apтepий Ha ero paзвитиe. Унивepcитeтcкaя клиник, 2017;13(2):219-224 c.

85. Aндpeeвa, M. Д. Hapyшeния Mo3roBoro кpoвooбpaщeния ^и иcпoльзoвaнии кoмбиниpoвaнныx opaльныx кoнтpaцeптивoв y женщин/ M. Д. Aндpeeвa, M. Г. Hoвocapтян, H. В. CaM6ypoBa, И.В. Xaмaни // Aкyшepcтвo, raHemnor^ и peпpoдyкция. - 2021. - Т. 15, № 2. - C. 173181. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.205

86. P^ra pa3Brnra нapyшeний Mo3roBoro кpoвooбpaщeния пpи иcпoльзoвaнии кoмбиниpoвaнныx ropMoHanbHbix кoнтpaцeптивoв / Hoвocapтян M.r. // Aкyшepcтвo, гинeкoлoгия и peпpoдyкция. - 2021. -Т. 15, № 2. - C. 143-155. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.202

87. Hoвocapтян, M. Г. Koмбиниpoвaнныe гopмoнaльныe Kornpa^nraBbi KaK фaктop pиcкa нapyшeний Mo3roBoro кpoвooбpaщeния / M. Г. Hoвocapтян, H.B. CaM6ypoBa, Э. A. Бaяндypян // Aкyшepcтвo, гинeкoлoгия и peпpoдyкция. - 2020. - Т. 14, № 1. - C. 69-79. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347.2020.14.1.69-79