Пути оптимизации хирургического, комбинированного лечения рака молочной железы и реабилитации больных в послеоперационном периоде тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, доктор медицинских наук Топузов, Эльдар Эскендерович

• Топузов, Эльдар Эскендерович
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Топузов, Эльдар Эскендерович

В В Е Д Е Н И Е.б

Г JI А В А I Современное состояние проблемы хирургического и комбинированного лечения рака молочной железы (обзор литературы).

Г JI А В А II Материалы и методы исследования.

2.1 Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы.

2.1.1 Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии больных местно-распространенным РМЖ в сочетании с лучевой терапией в сравнении с группой получавших только лучевую терапию в зависимости от клинического и патоморфологического регресса опухоли.

2.1.2 Сравнение отдаленных результатов различных видов неоадъювантной химиотерапии больных местно-распространенным РМЖ (FAC против CMF).

2.1.3 Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии больных РМЖ с применением таксола и навельбина.

2.1.4 Сравнение неоадъювантной и адъювантной химиотерапии у первично-операбельных больных с диагнозом рак молочной железы.

2.2 Значение хирургического этапа в комплексном лечении РМЖ.

2.2.1 Отдаленные результаты проспективного рандомизированного клинического испытания органосохраняющего хирургического лечения больных раком молочной железы.

2.2.2 Значение объема лимфаденэктомии при хирургическом лечении больных РМЖ.

2.3 Методика реабилитации больных после хирургических вмешательств по поводу рака молочной железы.

Г JI А В А III Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы.

3.1 Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии больных местно-распространенным РМЖ в сочетании с лучевой терапией в сравнении с группой получавших только лучевую терапию в зависимости от клинического и патоморфологического регресса опухоли.

3.2 Сравнение отдаленных результатов различных видов неоадъювантной химиотерапии больных местно-распространенным РМЖ (FAC против CMF)

3.3 Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии больных РМЖ с применением таксола и навельбина.

3.4. Сравнение результатов неоадъювантной и адъювантной химиотерапии у первично-операбельных больных РМЖ.

Г J1 А В А IV Значение хирургического этапа в комплексном лечении рака молочной железы.

4.1 Отдаленные результаты органосохраняющего хирургического лечения больных РМЖ по данным проспективного рандомизированного клинического испытания.

4.2 Значение объема лимфаденэктомии при хирургическом лечении больных РМЖ

Г JI А В А V Реабилитация больных после хирургических вмешательств по поводу рака молочной железы.

5.1 Основные принципы занятий гидротерапией

5.2 Безопасность и адаптация к занятиям гидротерапией

5.3 Результаты комплексных реабилитационных мероприятий с использованием метода гидротерапии

В Ы В О Д Ы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пути оптимизации хирургического, комбинированного лечения рака молочной железы и реабилитации больных в послеоперационном периоде»

Актуальность темы. Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в последние годы вышла на первое место среди других злокачественных опухолей у женщин (Чиссов В.И. и др., 2002, Мерабишвили В.М., 2003). Темпы роста смертности не уступают темпам роста заболеваемости. Поэтому любые аспекты проблемы лечения РМЖ сохраняют актуальность .

До сих пор, у 30 - 40% первичных больных заболевание является местно-распространенным уже к моменту обращения и требует предоперационной терапии для расширения возможностей дальнейшего радикального лечения. JIo-корегионарное воздействие посредством предоперационной лучевой терапии не оправдало надежд на увеличение продолжительности жизни больных. Положительные данные экспериментальных исследований, а также оптимистические результаты клинического применения первичной химиотерапии местно-распространенного РМЖ (Tubiana М., 1991, 1993), пробудили интерес к изучению возможностей не-оадъювантной химиотерапии.

В ряде исследований (Летягин В.П., 1992; Spangenberg J.Р., 1986; Singletary E.S., 2000), было показано, что неоадъювантная химиотерапия при местно-распространенном РМЖ приводит к заметному уменьшению первичной опухоли и «переводу» неоперабельных форм в операбельные. Если достоинства первичной химиотерапии при местно-распространенных формах РМЖ не вызывают сомнений, то целесообразность ее использования при раннем операбельном РМЖ, все еще является предметом дискуссий.

Изменилась хирургическая тактика в сторону сужения объема вмешательства и сохранения большей части молочной железы при опухолях небольших размеров (до 2 см) и отсутствии отдаленных метастазов. Однако, это органосо-храняющее направление онкохирургии не касалось до последних лет характера и объема хирургического вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах мета-стазирования (подмышечно-подключичной и парастернальной зон) (Семиглазов В.Ф., 2001; Пак Д.Д., 2001).

Полный отказ от подмышечной лимфаденэктомии у больных РМЖ не правомочен. В то же время диссекция лимфоузлов II - III уровней в подмышечной области, проводимая для определения их статуса, нередко приводит к тягостным побочным эффектам, таким как повреждение иннервации, потеря чувствительности, лимфостаз, ограничение подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфоузлов, тем более что у многих больных РМЖ, не имеющих метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной.

Профилактика и устранение отека является важной и актуальной проблемой, влияющей на повышение качества жизни женщин.

Остается спорным вопрос об объеме движений верхней конечности в раннем послеоперационном периоде и сроках начала физических упражнений.

В современной литературе мало сведений, касающихся улучшения качества жизни оперированных больных по поводу РМЖ, путем применения различных комплексных реабилитационных мероприятий.

Цель исследования. Улучшить результаты хирургического лечения больных РМЖ, с помощью эффективной предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии и последующей адекватной реабилитации.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность различных режимов предоперационной химиотерапии (частичный или полный регресс первичной опухоли и регионарных метастазов) с помощью различных диагностических методов: клинического (пальпации) и динамической рентгеномаммографии.

2. Определить частоту «снижения» стадии РМЖ (благодаря химиотерапии) и «перевода» опухоли из неоперабельной в операбельную, а также - частоту выполнения органосохраняющих операций у пациентов, которым до лечения планировалась радикальная мастэктомия.

3. Оценить степень патоморфологического регресса опухоли путем сравнения образцов опухолевой ткани, полученной при трепан-биопсии (до лечения) и при окончательном исследовании микроскопических срезов из операционного препарата.

4. оценить прогностическое и предсказывающее значение признаков, характеризующих биологические особенности опухоли и характер их влияния на непосредственные отдаленные результаты лечения.

5. Разработать и обосновать методику гидротерапии в реабилитации больных РМЖ, перенесших оперативное лечение , с целью улучшения качества их жизни.

Личный вклад автора. Самостоятельно выбрана тема исследования, сформулированы цели и задачи работы, проведен набор адекватных методов исследования, разработан комплекс упражнений для занятий гидротерапией.

Автор владеет всеми методами обследования молочной железы, а также техникой выполнения всего объема- оперативных вмешательств, лично обследовал (участие более 8 0%) и наблюдал больных, анализировал и обобщал весь полученный клинический материал. На основании рандомизированного клинического испытания выявлены прогностические факторы при проведении неоадъювантного лечения. Определены показания к применению неоадъювантной терапии у больных первично-операбельным и местно-распространенным раком молочной железы. Обоснованна необходимость хирургического этапа как основного в комплексном лечении больных раком молочной железы.

Научная новизна исследования.

1. Впервые в Российской Федерации в условиях многолетнего (свыше 15-ти лет) рандомизированного исследования определена роль предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии в повышении эффективности хирургического лечения больных РМЖ.

2. Определены основные факторы, предопределяющие ответ на неоадъювантное лечение, и прогностические факторы отдаленных (через 10 лет) последствий хирургического этапа лечения.

3. Доказана возможность успешного органосохраняю-щего лечения больных с местно-распространенным РМЖ (Т3 4Ni2M0) , регрессирующим в ответ на предоперационную комбинированную химиотерапию.

4. Впервые с целью улучшения качества жизни оперированных больных разработана методика гидротерапии для создания оптимального режима её применения в реабилитации больных РМЖ, перенесших оперативное лечение.

Практическая значимость. При комбинированной и комплексной терапии местно-распространенного рака молочной железы уточнены место и роль хирургического этапа лечения. Определен оптимальный объем хирургического вмешательства при частичном (>50%) и полном клиническом регрессе опухоли после неоадъювантной терапии.

С целью улучшения качества жизни оперированных больных разработана оригинальная методика гидротерапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Обоснована целесообразность проведения предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии у больных ме-стно-распространенным РМЖ для обеспечения эффективности хирургического лечения.

2. Применение предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии позволяет у определенной части больных местно-распространенным РМЖ добиться полного патоморфоло-гического регресса опухоли, что повышает отдаленные результаты выживаемости после проведенного хирургического лечения.

3. При проведении предоперационной (неоадъювант-ной) химиотерапии в ряде случаев появляется возможность проведения органосохраняющих операций (секторальной резекции , квадрантэктомии в сочетании с подмышечной дис-секцией) вместо планируемых ранее мастэктомий.

4. Выполнение органосохраняющих операций (секторальной резекции, квадрантэктомии в сочетании с подмышечной диссекцией) с последующей лучевой терапией при ранних формах рака молочной железы (размер опухоли менее 3 см) по эффективности не уступает мастэктомии, проводимой у этой категории больных.

5. Важным предсказывающим маркером эффективности предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии является уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов-ЭР и прогестеронов-ПР).

6. Обоснована эффективность проведения гидротерапии в комплексе реабилитационных мероприятий у больных перенесших хирургическое лечение по поводу рака молочной железы.

Апробация диссертации. Результаты работы представлялись на 7-й Международной конференции по адъювантному лечению рака молочной железы (Швейцария, Сан-Галлен, 21 февраля 2001) и 11-й Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11 Португалия, Лиссабон, октябрь 2001г), 11 Конгрессе Европейского общества хирургической онкологии (ESSO-2002, Лилль, Франция, 19 апреля 2002), 27 конгрессе Европейского Общества Медицинской

Онкологии (ESMO-2 002, Ницца, Франция 18-22 октября 2002), 15 конгрессе по противораковому лечению (ICACT, Париж, Франция, 9-12 февраля 2004), 40-ой ежегодной конференции Американской Ассоциации Клинической Онкологии (ASCO, Нью-Орлеан, США, 5-8 июня 2 004).

Основные результаты работы доложены и обсуждались на заседаниях хирургического отдела НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова, кафедры онкологии СПбГМА им.И.И.Мечникова, на обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области. По материалам работы имеются 35 публикаций в центральных научных журналах, (в т.ч. рекомендованных ВАК для публикаций основных результатов докторских диссертаций), сборниках научных трудов, изданы методические рекомендации, имеются 2 патента на изобретения: патент № 2166197 «Способ комплексной оценки чувствительности опухоли к эндокриноте-рапии у женщин постменопаузального возраста больных РМЖ»; патент № 2220418 «Способы комплексной оценки чувствительности опухоли при РМЖ к химиотерапии».

Реализация результатов работы. Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Центрального научно-исследовательского рентгенора-диологического института МЗ РФ, Городского онкологического диспансера г.Санкт-Петербурга, Областного онкологического диспансера Ленинградской области, в учебном процессе кафедр онкологии Медицинской Академии последипломного обучения, Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова,

Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Акаде етлтл тлъ m ТА ТА Morrywvrio а ттагтпигчтш г»иь*п ттптттдтю тг г*\ т» г~\ тттдл» — их * АШ • • «X • f 4 АЛ ■*—» Mi ft U W k' -*■ M О. AA w^p W VVIWAO J>A -L О X W ^ w пансера г.Алматы, Амурской Государственной Медицинской Академии. nfWcn» м (^mrwrvrmma ттт*(-"/-чэг\таттмм ПмГ'Г'еттатп/ГС! рплчпотдт мо w --J ---г Ж д. ч^ -». ^ -Ч. -Ь. J ^ * ---' '-■ -Ь. • X -Ь. J-I, -V X /1 WVJ -Ь- w Jf х л. Jf А--1 введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и двух приложений. Диссертационная работа излсржена на 200 страницах машинописного текста, включает 24 таблицы и 15 рисунков (без учета приложений) . Список литературы состоит из 241 источника, из которых 195 иностранных.

Г Л А В A I

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО И

КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Прогресс в лечении рака молочной железы (РМЖ), выразившийся в сокращении смертности от этого опасного заболевания в ряде стран, достигнут в результате нескольких причин. К наиболее существенным из них можно отнести успех маммографического скрининга при выявлении ранних (излечимых) стадий заболевания и внедрение современного эффективного послеоперационного (адъювант-ного) системного лечения, химио- и гормонотерапии (Се-миглазов В.Ф. и др., 2001.).

Однако, у 30-40% первично зарегистрированных женщин заболевание диагностируется в фазе местно-регионар-ного распространения или уже при наличии отдалённых метастазов, что отрицательно сказывается на результатах лечения (Летягин В.П.,1990, Моисеенко В.М. Семиглазов В.Ф., 1997).

Для борьбы с этим тяжелым заболеванием широко используются практически все известные виды специального лечения — от хирургического, являющегося основным, до мегавольтного облучения, высокоэффективных химиопрепа-ратов, гормоно- и иммунотерапии. Вместе с тем, при наличии столь обширного арсенала методов лечения РМЖ, показатель пятилетней выживаемости даже при местно-рас-пространенной форме относительно не высок и составляет 30 - 61% (Баженова А.П., 1985; Демидов В.П. и др.,

1991; Летягин В.П., 1992; Семиглазов В.Ф. и др., 1992; Чиссов В.И. и др., 2003).

Рак молочной железы характеризуется чрезвычайной вариабельностью клинического течения, от весьма агрессивного до относительно доброкачественного, что объясняется высокой гетерогенностью заболевания. Последняя проявляется гистологическим полиморфизмом, наличием или отсутствием гормональной зависимости, различием в темпах роста опухоли и метастазов, что определяет особенности «естественной истории» данной патологии (Моисе-енко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А., 1997).

Наиболее простая модель роста и развития РМЖ предложенная J.Schwartz (1961) позволяет сделать очень в ажные выв оды: предклиническая фаза напоминает подводную часть «айсберга», занимая 3/4 «естественной истории развития» опухоли. В сущности, каким бы «ранним» с клинической точки зрения ни был РМЖ, в биологическом отношении, он может оказаться далеко не таким, поскольку существует уже в течение длительного времени, достаточного для развития отдаленных метастазов; продолжительность «естественной истории» РМЖ у каждой больной определяется скоростью ее роста. Естественно, что опухоли с высокой скоростью роста имеют короткую историю.

По данным B.Fisher et al. (19 93) около 30% больных ко времени выявления первичной опухоли имеют клинически определяемые отдаленные метастазы. Из оставшихся 70%, около половины могут быть излечены успешно только локальными методами. Остальные больные (30-35%) имеют уже оккультные микрометастазы, которые в дальнейшем манифестируют клинически. Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определяемые, либо скрытые микрометастазы уже к моменту выявления. Эти данные позволяют считать недостаточным локальное лечение (операция, лучевая терапия) практически при всех клинических стадиях и обязательное привлечение адъювантной системной терапии.

Применение только местно-регионарного лечения (хирургического, пред- и послеоперационного лучевого) не всегда может полностью предотвратить возникновение отдаленных метастазов. Именно эти соображения легли в обоснование адъювантной системной терапии, как метода воздействия на возможные отдаленные оккультные метастазы.

К настоящему времени представление B.Fisher о системном характере РМЖ несколько трансформировано на основании анализа результатов рандомизированных клинических испытаний, в том числе и возглавляемых самим автором идеи. Оценка показателей 10-летней выживаемости, в так называемых контрольных группах больных РМЖ, подвергавшихся одному местному органосохраняющему лечению, показала, что вероятность возникновения отдаленных метастазов у этой группы больных не превышает 25% при опухолях около 2 см в диаметре (TiNoMo) и достигает 5 -10% при опухолях менее 1 см в диаметре (Чагунава O.JI., 1991, Семиглазов В.Ф. и др., 1992, Tabar L., 1998).

Адъювантная (послеоперационная) химиотерапия применяется при РМЖ уже более четверти столетия. Именно она внесла наибольший вклад в улучшение отдаленных результатов лечения, в частности - увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных (Sledge G., 1999). Многочисленные публикации по оценке результатов адъю-вантной химиотерапии РМЖ нередко противоречивы (Buzdar А., 1995, Piccart M.J., 1996, Goldhirch A. et al. 1998, Swain S., 1998, Hortobagyi G., Sledge G., 1999).

В настоящее время считается общепризнаным, что наиболее достоверно и объективно состояние и пределы химиотерапии отражает мета-анализ (или макро-анализ) всех проводимых в мире рандомизированных клинических испытаний, результаты которых представляются в виде Общего обзора Оксфордского университета 1 раз в 5 лет. По этим результатам и данным крупных многоцентровых исследований, проводимых в рамках EORTC, NSABP затем формируются 3-х летние стандарты адъювантного лечения в Сан-Галлене (Швейцария), рекомендуемые для развитых стран. В наши дни мы ориентируемся на стандарты, предложенные в 2001 году. Институт онкологии им.проф.Н.Н.Петрова принимает участие в мета-анализе Оксфордского университета в течение 19 лет (с 1985 г.), регулярно представляя данные почти на 1000 больных РМЖ, участвующих в различных клинических рандомизированных испытаниях адъювантного лечения РМЖ.

Общий анализ (мета-анализ) основных испытаний, проведенный научной группой экспертов в Оксфордском университете при участии ученых НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова, позволил дать объективно оценить степень эффективности дополнительного к операции системного лечения. Хотя регулярные обзоры Оксфорда начались в 1985 году, тем не менее, даже в обзоре за

2000 год рассматривается, в основном, адъювантная химиотерапия, основанная на вариантах известной схемы CMF (Bonadonna, 1990). При тщательном биостатистическом анализе данных десятков тысяч больных РМЖ достоверно показано сокращение рецидивов заболевания на 23,8% и смертности - на 15% благодаря химиотерапии. Относительное сокращение тех же показателей оказалось особенно заметным у пациентов моложе 50 лет (на 34% и 27% соответственно), и заметно ниже в постменопаузе (8%). Абсолютные отличия оказались еще меньше, и снижаются с 10% до 2%.

До сих пор значительная часть больных к моменту начала лечения имеет местно-распространенные формы опухоли, требующие предоперационной терапии для обеспечения возможности дальнейшего радикального лечения. Почти у половины больных к моменту обнаружения РМЖ имеется метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (Моисеенко В.М. и др., 1997; Семиглазов В. Ф., 1998, 2001; Возный Э.К., 1999). К сожалению, не все исследователи одинаково трактуют само понятие "местно-распространенный рак" молочной железы. Так, некоторые к нему относят инфильтративно-отечную, язвенно-инфильтра-тивную и воспалительные формы, а также все узловые формы при наличии метастазов в надключичных лимфатических узлах (Грицман Я. Ю. , 1977, Демидов В. П., 1989). Часть авторов относят к местно-распространенному РМЖ Ш стадию и инфильтративно-отечные формы (Соколова И.Г., 1983). Иные исследователи полагают, что только опухоли Ti2N0-i относятся к локальным формам рака, а все остальные должны рассматриваться как местно-распространенный

РМЖ (Семиглазов В.Ф., 1998; Арзуманов А.С., 2002; Пал-туев P.M., 2003).

В нашей стране при лечении местно-распространен-ного РМЖ традиционно применяется предоперационная лучевая терапия в режиме классического фракционирования или, в последнее время, с использованием средних и крупных фракций (Баженова А.П. и др., 1985; Павлов А.С. и др., 1988). Она снижает частоту рецидивов и, кроме того способствует уменьшению массы опухоли и регионарных метастазов, что позволяет выполнять операцию в более благоприятных с точки зрения абластики условиях (Павлов А.С. и др., 1987; Даценко B.C., 1990).

Существенным недостатком данного подхода является увеличение продолжительности лечения, что усугубляет риск диссеминации опухоли, а также отсутствие общего антибластомного действия на возможно уже существующие скрытые отдаленные микрометастазы. Клинические и морфологические исследования показали, что при проведении предоперационной лучевой терапии страдает не только опухоль, но и окружающие нормальные ткани. У ряда больных подобные местные повреждения отодвигают сроки операции, что может служить также развитию отдаленных метастазов из оставшихся жизнеспособных клеток опухоли (Алиев Д.А., 1987; Трапезников Н.Н. с соавт., 1989; Возный Э.К. с соав., 1999; Zajicek J., 1974; Fisher В., 1983; Brook R., 1983; Ragar J., 1985; Welch J., 1986).

За последние 10-15 лет ни в одном зарубежном центре, в отличие от СНГ (Канаев С.В. с соавт., 1998), предоперационная лучевая терапия при операбельных или потенциально операбельных формах РМЖ не применяется.

Неоадъювантная химиотерапия представляет собой следующий логический шаг в лечении РМЖ

В литературе мы встретили различные названия предоперационной химиотерапии. Нередко ее называлэт начальная химиотерапия (индуцированная) (Hortabogy G. и др., 1985; Шомова М.В., 2000), первичная химиотерапия (Rouses J., 1986 и др.), протоадъювантная химиотерапия (Rainer Н., 1987), неоадъювантная химиотерапия (Воз-ный Э.К., 1988). Термин "неоадъювантная терапия" подразумевает проведение системной терапии перед началом локального лечения (операции или лучевой терапии по радикальной программе) . По сути своей он объединяет два различных подхода. Первый, при котором системная терапия проводится у операбельных больных, которым после ее окончания планируется хирургическое лечение. Цель такой предоперационной химиотерапии является уменьшение величины опухоли и создание более благоприятных условий для органосохраняющей операции, а также системное воздействие направленное не только на первичный очаг, но и возможные микрометастазы. Второй подход - это проведение системной терапии у заведомо или условно неоперабельных больных с целью достижения регрессии опухоли и создание условий для локального лечения. При этом возможность и характер локального воздействия будет определяться эффектом неоадъювантной химиотерапии. Такая химиотерапия носит название индукционной.

Таким образом, под термином "неоадъювантная химиотерапия" объединены предоперационная и индукционная XT, которые проводятся различным группам больных и преследуют различные цели (Тюляндин С.А., 2000).

В ряде исследований сочетание лучевой и химиотерапии показало возможность улучшения результатов лечения РМЖ. Основным фактором, препятствующим излечению опухоли при таком сочетании, являются токсические осложнения. Как показано в эксперименте, применение обоих методов с интервалом между ними уменьшает риск осложнений без существенного снижения эффективности. В этих исследованиях подчеркивается, что облучение опухоли приводит к временному снижению числа клеток, однако, в последующем их число может быстро восстанавливаться. Поэтому, воздействие химиопрепаратами в период ускоренного воспроизводства клеток может быть весьма эффективным (Looney W, 1988). В клиническом исследовании, проведенном во Франции, выявлено, что сочетание химио- и лучевой терапии при раке молочной железы позволяет получить полнута ремиссию у 79% больных и достичь 4-летней выживаемости у 22%, в то время как без использования не-оадъювантыых методов лечения этот показатель не превышает 5-10% (Tubiana М., 1987).

Н.К.Муратходжаев с соавт. (1990) клинический эффект неоадъювантного химиолучевого лечения больных РМЖ III стадии отметили у 96% пациенток, при полной регрессии опухоли у 22%, частичной — у 74% больных.

A.Nicolato (1990) при местно-распространенном РМЖ выполнял интраартериальную регионарную полихимиотерапию в сочетании с интенсивной лучевой терапией, при этом клинический эффект был получен у 92,2% больных. При ретроспективном анализе 3-х и 5-летняя выживаемость составила 69 и 59% соответственно. Автор отмечает большую продолжительность жизни и меньшую частоту рецидивирования заболевания у пациенток с выраженным местным ответом на лечение.

V.Shanta и S.Krishnamurthi (1991) больным с ме-стно-распространенным РМЖ проводили предоперационную лучевую терапию в комбинации с лекарственным лечением. 5-ти и 10-летняя безрецидивная выживаемость составила 60,6% и 44,1% соответственно. В то время как в группе пациентов, получавших только лучевую терапию, эти показатели были равны 47,5 и 35,9% (р < 0,005).

Огнерубов Н.А., Летягин В.П. с соавт. (1996) сообщают о проведении 209 больным неоадъювантной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией при местно-распро-странённом РМЖ: эффективность химиолучевого лечения отмечена у 95,2% (199) больных, причем полная регрессия опухоли наблюдалась в 21,8% (45) случаев, а на долю частичной регрессии приходится 73,7% (154) наблюдений. Стабилизация опухолевого процесса выявлена только у 10 пациенток ' (4,8%). Прогрессирования опухоли не отмечалось. За время наблюдения, на протяжении 117 месяцев (9 лет 9 мес.), выявлено, что общая трех- и пятилетняя выживаемость составила соответственно 76 и 69,3%. Показатели продолжительности жизни после 7 лет наблюдения были стабильными и составили 56,5%.

В то же время, встречается мнение некоторых авторов о том, что предоперационная лучевая терапия не способствует улучшению результатов лечения местно-распро-страненного РМЖ (Carreras R, 198 6).

Анализ результатов нескольких неконтролируемых исследований ясно показал, что первичная химиотерапия, как индукционное лечение, значительно увеличивает безрецидивный период и общую выживаемость у больных ме-стно-распространённым РМЖ (Horiobagyi GN et al. , 1995) в сравнении с лучевой терапией(De Lena М et al., 1978).

К важнейшим критериям изучения эффективности не-оадъювантной терапии относится микроскопическая оценка степени и характера патоморфоза опухоли. Вариация классификаций в установлении полного патоморфологического ответа опухоли (р CR) затрудняет объективное сравнение приводимых в литературе данных. В последнее время все чаще применяется классификация Miller и Payne (1999,2001), разработанная с учетом показателей общей выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли определяющимся по степени клеточных потерь. В классификации выделяется пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию.

1-я степень. Малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа.

2-я степень. Незначительное (менее 30%) уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность остается высокой.

3-я степень. Умеренное сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90% клеточных потерь.

4-я степень. Выраженное (явное) исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток.

5-я степень. Нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли .

В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза.

Наиболее широко используются химиотерапевтические схемы, обычно содержащие антрациклины, которые позволяют достигать высокой степени регресса опухоли, хотя сообщения о степени полных ремиссий крайне противоречивы (Valagussa Р, 1983, Hortobagyi GN, 1988, Perloff М, 1988, Calais G, 1993). Местное лечение в основном представлено радикальной мастэктомией и лучевой терапией на грудную стенку. В подгруппе больных, где опухоль ограниченных размеров, без признаков отека или гиперемии, может применяться органосохраняющее лечение, хотя данный вариант терапии ещё не является традиционным (Singletary SE, 1992; Touboul Е et al, 1996; Merajver SD et al, 1997). Стандартным подходом в лечении местно-распространенного РМЖ является последовательное назначение системного и местного лечения с целью увеличения безрецидивного периода и общей выживаемости. Однако, прогноз остаётся неблагоприятным приблизительно у 2/3 больных в течение 5 лет (Valagussa Р, 1983, Hortobagyi GN, 1988).

Среди схем неоадъювынтной химиотерапии, содержащих антрациклины, наиболее часто используют сочетания FAC, AC, MVAC, CMFAV, САР. Процент полной морфологической регрессии при использовании данных комбинации составляет 10-16 %. (Шомова М.В., 2000).

Палтуев P.M. (2002) сравнил схемы FAC и CMF, и пришёл к следующим выводам, что частота полных пато-морфологических ответов (т.е. отсутствие опухолевых клеток при микроскопическом исследовании операционного препарата) оказалась не столь значительной (у 15% и 11% соответственно, Р=0.6). Не было выявлено достоверных отличий показателей 10-летней выживаемости при сравнительном изучении эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме FAC и CMF несмотря на заметные абсолютные различия (79% и 69% соответственно, Р=0.5); наиболее значимым прогностическим фактором, определяющим характер дальнейшего течения заболевания и судьбу больных, оказался полный патоморфологический регресс опухоли. 92% больных переживает 5 лет от начала лечения, а 8 0% -10 лет в тех случаях, когда неоадъювантная химиотерапия по любой схеме (FAC или CMF) привела к полному патоморфологическому регрессу первичной опухоли. При отсутствии столь выраженного патоморфоза пятилетняя выживаемость составила 70%, а 10-летняя лишь 22% (Р=0.008) .

М. Zambetti (1999) сообщает, что с февраля 1991 по июль 1994 88 больным страдающим местно-распространенным раком молочной железы было проведено лечение в Национальном Институте Рака (Милан) с применением неоадью-вантно 3-х циклов доксорубицина (75мг/м2) или эпируби-цина (120 мг/м2) с последующим оперативным лечением, и проведением адъювантно 6 циклов CMF, лучевой терапии ± Тамоксифен. После проведения неоадъювантной химиотерапии антрациклиновыми препаратами в монорежиме был получен высокий уровень объективных ответов (70%). Но достаточно низкий уровень морфологически подтверждённых полных ремиссий (2%) . Частота ответов не имела связи с уровнем рецепторов к эстрогенам и прогестеронам в опухоли, стадией заболевания. У 28 больных (32%) стало возможным выполнение органосохраняющей операции. Медиана наблюдения составила 52 месяца, безрецидивный период и общая выживаемость составили соответственно 52% и 62% соответственно. Мультифакторный анализ показал, что у больных с ограниченным вовлечением лимфоузлов прогноз значительно благоприятнее. Применение данной методики введения химиопрепаратов не настолько удачен, что бы значительно улучшить длительность результатов у группы неблагоприятных больных и представляется необходимым создание более эффективных лекарственных режимов и более передовой терапевтической стратегии. В отличие от других сообщений (Billgren А, 1994; Makris А, 1998; Ellis РА, 1998) ни один из клинических и биологических факторов, включая статус эстрогеновых рецепторов, не был достоверен в этом исследовании, для возможного прогнозирования выраженности объективного ответа при применении первичной химиотерапии. Так же, анализ соотношения между оценкой отдельных показателей заболевания, в момент постановки диагноза и после первичной химиотерапии, показал что, возможно, у 71 % больных РМЖ системная химиотерапия не может вызвать фенотипические изменения опухолевой популяции клеток. Возможно, это объясняется различной гетерогенной чувствительностью к лечению, внутри самой опухоли (Bloom HJG, 1957, Kaplan EL, 1958, Bonadonna G, 1995, Merajver SD, 1997, Norton L, 1997).

Выживаемость зависит от регресса (клинического и морфологического) опухоли на неоадъювантную химиотерапию. У больных с полным исчезновением первичной опухоли, после неоадъювантной химиотерапии выживаемостью была выше (Scholl SM, 1995; Fisher В, 1995; Scholl SM, 1998; Eltahir A, 1998). Однако, немногие сообщали о таких результатах (Bonadonna G, 1990; Gazet JC, 1996; Chollet P, 1997; Fisher B, 1998).

В настоящее время известно, что при РМЖ может развиваться резистентность к химиотерапии назначенной на начальном этапе лечения (Ravdin P.M., 1995, 1997; Nielsen D, 1996; Kaye SB, 1997; Track BJ, 1997). Также известно, что антрациклин-содержащая химиотерапия имеет достаточно высокую активность при РМЖ (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1998, 1992, 1998) и, следовательно, используется в первую очередь (Booster DJ, 1992). Однако, как описано выше, большинство больных достигают частичного ответа на лечение. Доцетаксел показывает значительную активность в моно режиме у больных с метастатическим РМЖ, включая больных с антрациклин резистентными формами (Ravdin P.M., 1995; Valero V, 1995; demons M, 1997; Nabholtz JM, 1998; Piccart MJ, 1999; Ten Bokkel Huinink WN, 1999; von Minckwitz G, 1999; Marcus E, 1999). Сообщается, что высокая доза паклитаксела приводит к 25 % полных морфологических ответов при РМЖ (Sikov WM, 1999). Соответственно высокий уровень ответов был достигнут при применении неоадьювантно доцетаксела в монорежиме последовательно (Гершанович M.JI., 2001, 2002, Wynendaele W. , 1999; Laurence V., 1999; Teston L, 2000) или одновременно (Miller K.D., 1999; Tubiana-Hulin M., 2000; Lara F, 2000; Limentani S.A., 2000; Valero V, 2000; Raab GH,

2 000) с антрациклин содержащими препаратами (Philip Р.А., 2000; Steger G.G., 2000; Hurley J, 2000).

Достоинство первичной химиотерапии при местно-рас-пространенном РМЖ не вызывает сомнений, однако целесообразность ее использования при раннем операбельном, все еще является предметом дискуссий.

В связи с этим Объединенная Группа по изучению РМЖ при Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC-BCCG) в 1991 году начала рандомизированное исследование E0RTC 10902, посвященное изучению эффективности первичной химиотерапии при раннем РМЖ.

Основной задачей этого исследования было прямое сопоставление отдаленных результатов пред- и послеоперационной химиотерапии в одном и том же режиме при раннем РМЖ. Планировалось также изучить возможности первичной химиотерапии в отношении органосохранного лечения. Третья задача исследования - оценить местно-регио-нальный контроль первичной химиотерапии, особенно после органосохранных операций.

С апреля 1991 по май 1999 в исследование EORTC 10902 было включено 698 пациенток, в исследовании участвовали 17 институтов в 14 странах, в том числе НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ. Пациентки страдали РМЖ Tic4b, No-i, М0. Диагноз РМЖ подтверждался с помощью трепан-биопсии или тонкоигольной аспирационной биопсии. При стадии Tic единственным методом диагноза была трепан-биопсия .

Всем пациенткам планировалось выполнение операции и проведение до или послеоперационной химиотерапии. Хирургическое лечение подразумевало выполнение мастэктомии или органосохранной операции (широкой эксцизии или квадрантэктомии в сочетании с аксиллярной диссекцией и адъювантной лучевой терапией).

Предоперационная химиотерапия подразумевала проведение 4 курсов по схеме FEC (5-фторурацил 600 мг/м2, л ^ эпирубицин 60 мг/м . , циклофосфан 600 мг/м - внутривенно, каждые 3 недели). Операция выполнялась через 4 недели после последнего курса химиотерапии. В группе пациенток, получавших послеоперационную химиотерапию, первый курс проводился в течение первых 3 6 часов после операции, что рекомендовано более ранними исследованиями (Clahsen Р.,1996; Elkhuizen Р.,2000; Семиглазов В.Ф., 2002).

Из 698 рандомизированных больных 350 получали предоперационную химиотерапию, 348 - послеоперационную (1-й курс лечения в течение 36 часов после операции).

4 65 больным была выполнена модифицированная радикальная мастэктомия и 199 больным органосохранные операции. Не были оперированы 20 пациенток из группы предоперационной терапии и 14 пациенток из второй группы. При аксиллярной диссекции удалялось минимум 6 лимфоузлов для морфологического исследования, а у 77% больных было исследовано 10 и более лимфоузлов. Осложнения в послеоперационном периоде 1-2 степени наблюдались у 16 больных из группы неоадъювантной терапии и у 25 больных из группы адъювантного лечения, осложнения 3-4 степени - лишь у двух больных из контрольной группы. С учетом данных предшествовавших исследований, использовалось профилактическое введение антикоагулянтов в группе предоперационного системного лечения (Claksen Р.,1994). В обеих группах не наблюдались серьезные тромбоэмболиче-ские осложнения в послеоперационном периоде.

Из 698 рандомизированных больных 242 имели рецидив, из них 134 умерли. Не обнаружено статистически достоверного различия в показателях общей и безрецидивной выживаемости в обеих группах. Общая выживаемость после 4 лет наблюдения составила 82% в группе предоперационной химиотерапии и 84% в контрольной группе.

Безрецидивная выживаемость составила соответственно 65% и 70%. У 69 больных зарегистрирован местно-региональный рецидив. Время до его появления существенно не отличалось в сравниваемых группах. У 67 ме-стно-регионарный рецидив был первым проявлением рецидива болезни (Семиглазов В.Ф., 2001).

В течение последних 25 лет было проведено несколько исследований, сопоставляющих эффективность пред- и послеоперационной химиотерапии при РМЖ. Сравнивать результаты этих исследований затруднительно, из-за различий в дизайне и применяемых режимов химиотерапии. Но во всех этих исследованиях, за исключением E0RTC, не обнаружено положительного влияния первичной химиотерапии на общую и безрецидивную выживаемость. В двух исследованиях, проведенных Mauriac L. и Scholl S., первое время сообщалось об увеличении этих показателей в группе первичной химиотерапии (Mauriac L.,1991,1999; Scholl S., 1991, 1994, 1995; Broet P.,1999), однако после более продолжительного периода наблюдения этот эффект нивелировался. Кроме того, в исследовании Mauriac L. частота местно-региональных рецидивов была выше в группе первичной химиотерапии.

Из исследований, упомянутых выше, NSABP В-18 исследование (Fisher В.,1997,1998) имело дизайн, схожий с исследованием EORTC 10902. Fisher В. исследовал эффективность 4 курсов режима АС в группе 1523 пациенток, страдающих РМЖ. В отличие от E0RTC исследования, первый курс адъювантной терапии не проводился в раннем послеоперационном периоде. Показатель общей, безрецидивной выживаемости, а также частота местно-региональных рецидивов существенно не отличались в группах пред- и послеоперационной химиотерапии. Исследователи обнаружили также большую частоту местных рецидивов в группе больных, у которых выполнение органо-сохранной операции стало возможным в результате достигнутого регресса, по сравнению с группой, в которой этот объем операции был возможен изначально. В исследовании E0RTC обнаружены худшие показатели общей выживаемости, но не увеличение частоты местных рецидивов, в названной группе.

Тем не менее, эти результаты демонстрируют потенциальную опасность уменьшения стадии заболевания в результате первичной химиотерапии. Даже при значительном уменьшении клинических размеров опухоли в результате лечения, нет уверенности, что морфологически это действительно так. Некоторые авторы отмечают уменьшение плотности опухолевой ткани в результате первичной химиотерапии, но не уменьшение ее размеров (Moscovic Т., 1993; Helvie М.,1996; Vinnicombe S., 1996). В исследовании E0RTC были пересмотрены маммограммы 83 пациенток до и после лечения, данные их коррелировали с морфологическими результатами. Таким образом, широкое использование органо-сохранных операций после первичной химиотерапии может привести к высокому уровню ложноот-ридательных заключений о чистоте краев резекции.

В исследовании NSABP-B18 показатель клинического регресса опухоли после первичной терапии составил 79%, в 35% случаев определялся полный клинический регресс. Однако морфологически полный регресс был установлен лишь в 9% случаев, и именно в этой группе пациентов показатели общей, безрецидивной выживаемости, частоты местнорегио— нарных рецидивов были значительно лучше по сравнению с группой пациентов, у которой морфологически определялись остаточные признаки опухолевого роста. Это совпадает с результатами исследования EORTC и др. исследований (Scholl S.,1995; Kuerer Н.,1999).

В исследовании EORTC частота регресса опухоли в ответ на химиотерапию была ниже, чем описанная в литературе (Hortobagyi G., 1983; Cocconi G., 1990; Bon-adonna G., 1990; Mauriac L., 1991, 1999; Scholl S., 1991, 1994, 1995, Belembaogo E., 1992; Semiglazov V., 1994; Powles Т., 1995; Gardin G., 1995; Fisher В., 1997, 1998; Broet P., 1999; Kuerer H., 1999; von Minckwitz G., 1999). Согласно литературным данным после 4-6 курсов первичной химиотерапии частота клинического регресса опухоли составляет 65-90%. Полный клинический регресс наблюдается в 10-30% случаев. Морфологический полный регресс, однако, значительно ниже и слабо коррелирует с клиническим. В исследовании EORTC клинический регресс наблюдался всего в 49% случаев, а полный регресс - всего в 7% случаев. Такое расхождение с литературными данными трудно объяснить. Большинство пациентов получили адъювантное лечение в полном объеме, что свидетельствует о хорошей переносимости режима. Нет данных о большей эффективности более высоких доз эп^рубицина (Bonadonna G. , 1990, 1998; Belembaogo Е., 1992; Biganzoli L.,-1997). Несколько исследований проведено с целью установить причину столь большого различия в показателях клинического и морфологического полного регресса (Moscovic Е.,1993; Helvie М.,1996; Vinnicombe S.,1996). В них сравнивалась клиническая оценка с рентгенологической и ультразвуковой. В этих исследованиях выявлена гипердиагностика полного регресса опухоли с помощью одного метода пальпации. В большинстве проводимых исследований степень регресса опухоли оценивается на основании пальпации, что рекомендовано UICC. В исследовании E0RTC 10902 регресс оценивался на основании двух методов - клинического и рентгенологического. К сожалению, авторы не могут продемонстрировать различия в данных пальпации и маммографии из-за недостаточно точной регистрации данных. Однако, по мнению авторов, более предпочтительно использовать данные маммографии для оценки степени регресса.

На настоящий момент достаточно ясным представляется тот факт, что при раннем РМЖ проведение первичной химиотерапии не улучшает общую выживаемость вопреки экспериментальным предпосылкам.

Результаты исследований, изучавших влияние объема операции на качество жизни, не продемонстрировали существенных преимуществ органо-сохранного лечения РМЖ (Моуег А.,1997; Poulsen В.,1997; Hwig L.,1997; Whelan Т.,2000), за исключением психологических аспектов. Принимая во внимание, что пред- и послеоперационная химиотерапия имеют примерно одинаковое значение в отношении исхода заболевания, выбор лечебной тактики должен учитывать социальные аспекты.

Результаты лечения РМЖ, а соответственно общей и безрецидивной выживаемости оставляют желать лучшего. Даже при выполненном, казалось бы радикальном лечении, в дальнейшем развиваются отдаленные метастазы, частота возникновения которых колеблется по разным данным от 10 до 50 %, при средней продолжительности жизни после первого рецидива 18-36 месяцев (Семиглазов В.Ф. с соавт., 1998).

Лечение РМЖ может быть названо радикальным только в том случае, если произведено адекватное хирургическое вмешательство в соответствии индивидуальным особенностям местно-регионарного роста и распространения процесса. По существу, вся история развития хирургического лечения РМЖ отражает поиски оптимальных объемов оперативного вмешательства, которое определялось уровнем знаний и господствующих представлений о заболевании.

В 18 95г. всемирно известный хирург Вильям Холстед (1852-1923 г.г.), работавший в госпитале им. Джонса Гопкинса, опубликовал методологию радикальной мастэкто-мии> предусматривающую удаление в одном блоке молочной железы, большой грудной мышцы, подмышечно—подключично— подлопаточной клетчатки (Halsted W.S.* 1895)

На протяжении 70 лет операция Холстеда считалась стандартом хирургического лечения РМЖ. Начиная с 1958 г. начинаются разработки новых концепций - в частности модифицированных радикальных операций по Пейти и Дай-сону с сохранением большой грудной мышцы (Patey DH, Dyson WH., 1948).

В эти же годы ряд исследователей за рубежом,в основном, J. Urban (Urban JA., 1952) и в СССР С.А.Холдин и JI.Ю.Дымарский (Холдин С.А., Дымарский Л.Ю., 1975) начинают тщательную разработку сверхрадикальных операций при РМЖ, получивших в СССР название подмышечно-грудин-ной мастэктомии по Урбану-Холдину. Проведенное позже международное рандомизированное исследование во главе с Veronesi (Veronesi U. 1988) не подтвердило достоверного улучшения общей выживаемости среди больных, подвергшихся расширенным операциям в сравнении с классической мастэктомией по Холстеду. После всестороннего анализа результатов этих клинических испытаний возобладала тенденция к разработке сохранных и сберегательных операций .

В немалой мере изменение хирургической тактики в сторону сужения вмешательства и сохранения большей части молочной железы связано с более широким восприятием онкологами биологической системной модели РМЖ Б.Фишера и, соответственно, с отказом от механистической "центробежной" модели В.Холстеда и его предшественников о поэтапном распространении РМЖ (Fisher В., 1985). Это органосохраняющее направление онкохирургии не касалось до последних лет характера и объема хирургического вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах метастазирования (подмышечно-подключичной и парастернальной зон) (Семиглазов В.Ф., 2001).

У больных РМЖ выживаемость в основном определяется размером опухоли, поражением лимфатических узлов и количеством вовлеченных подмышечных узлов, если таковые встречаются (Moore MP. et al. , 1997; Winer ЕР. et al. ,

2001). Прогностические факторы необходимы для выбора соответствующей тактики лечения, они помогают определить подгруппы больных нуждающихся в более агрессивном лечении или больных, чей прогноз расценивается как благоприятный и проведение адъювантной терапии данной подгруппе не приведет к улучшению результатов лечения (Clark GM., 1994). Существуют формы медленнорастущих опухолей, для которых характерно позднее вовлечение подмышечных лимфатических узлов, а так же более агрессивные формы с ранним метастазированием в подмышечную область (Koscielny S. et al. , 1989).

Информация о морфологическом статусе подмышечных л/у является самым важным прогностическим фактором для определения адъювантной химиотерапии у больных с первичным (РМЖ) (Cady В., 1997; Grabau OA. et al., 1998 Blichert-Toft M. , 2000). Кроме того, диссекция подмышечных лимфатических узлов обеспечивает не только ста-дирование заболевания, но так же обеспечивает безопасность больной в отношении возможного возникновения рецидива заболевания (O'Dwyer PJ., 1991).

В раннее опубликованных работах утверждается, что удаление не менее 10 лимфатических узлов является адекватным объёмом хирургического вмешательства (Axelsson С. et al., 1992; Sosa J. et al., 1998). Исследователи из Дании оценили эффективность подмышечной лимфаденэк-томии, выполненной в различном объёме, в группе из 7145 пациентов, занесённых в список «low-risk» протоколов (Axelsson С. et al. , 1992) . Все пациенты имели непоражённые лимфатические узлы и не получали адъювантную системную терапию. Они обнаружили высоко значимую корреляцию между количеством удалённых лимфоузлов в подмышечной области и безрецидивным периодом^ общим безрецидивным периодом и общей выживаемостью при среднем сроке наблюдения 7 6 месяцев. При исследовании не менее 10 лимфоузлов, имело место улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Высказывается мнение, что точность стадирования возрастает с увеличением количества удаляемых лимфатических узлов (Atkins Н. et al., 1972; Fisher В. et al., 1985; Hayward J. et al. , 1987; Moffat FL Jr. et al., 1992; Cabanes PA. et al., 1992).

По данным ряда авторов число выполненных типичных подмышечных лимфоаденэктомий (ПЛАЭ) в США уменьшается, что может быть связанно с уменьшением количества случаев поздней диагностики. Du X. с соавторами исследовали выживаемость, эпидемиологию, и отдалённые результаты лечения данной категории больных, и определили, что существует увеличение числа женщин, у которых не выполнялась ПЛАЭ в течение десятилетия с 83 по 93 г (Du X. et al., 1999) . Они выявили, что у 19,3 % женщин не выполнялась ни ПЛАЭ и не проводилась лучевая терапия после органосохраняющей операции молочной железы. Bland К. с соавторами провели ретроспективный анализ Национального ракового регистра и показали, что женщины, имеющие I стадию заболевания, которым не была выявлена ПЛАЭ имели худшую относительную 10 летнюю выживаемость (Bland К. et al. , 1999).

Учитывая выше сказанное, полный отказ от ПЛАЭ у больных РМЖ не правомочен. В то же время диссекция лимфоузлов II - III уровней в подмышечной области, проводимая для определения статуса лимфоузлов, приводит к тяжёлым побочным эффектам, таким как повреждение иннервации, потеря чувствительности, лимфостаз, ограничение подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфоузлов, тем более что у многих больных РМЖ не имеющих метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной. По этой причине, ограниченная диссекция подмышечных лимфоузлов - сберегающая хирургическая методика используется в противовес типичной подмышечной лимфаденэктомии.

В последнее время диссекция сигнального лимфатического узла считается новым минимальным инвазивным методом при операции в подмышечной области при операбельном раке молочной железы (Krag DN. et al. , 1993; Goldhirsh A. et al., 1994; Guiliano AE. et al. , 1995; Yren RF. et al., 1995; Giuliano AE., 1996; Albertini JJ. et al., 1996; Veronesi U. et al. , 1997; Veronesi U. et al. , 1999) . Данная процедура требует выполнения лимфосцин-тиографии подмышечной области, и многие авторы рекомендуют проводить инъекцию Vital Blue Dye. Эта методика является трудно выполнимой с технической точки зрения по сравнению с ограниченной ПЛАЭ и не может выполняться в центрах, не имеющих отделения ядерной диагностики или оборудования для проведения гамма-пробы. Центры, которые используют данную методику для определения сигнальных лимфатических узлов, имеют небольшое количество больных (около 10 %) , у которых не определяются «горячие точки» в подмышечной области, а также у некоторых из них лимфатические узлы не прокрашиваются. В данной ситуации больным желательно произвести подмышечную дис-секцию. Исследования показали, что достоверность ограниченной ПЛАЭ, которая сопровождается рутинным морфологическим исследованием (Forrest АРМ. et al., 1995; Chetty U. et al. , 2000, Ahlenger J. et al., 2002) также верна, как биопсия сигнального лимфатического узла (Krag DN. et al. , 1993; Goldhirsh A. et al. , 1994; Guiliano AE. et al. , 1995; Yren RF. et al. , 1995; Giuliano AE., 1996; Albertini JJ. et al., 1996; Veronesi U. et al., 1997; Veronesi U. et al., 1999).

Важность статуса подмышечных лимфоузлов, как прогностического фактора не вызывает сомнений, но полезность этой информации должна быть уравновешенна с нежелательными последствиями ПЛАЭ. Такие побочные эффекты как отёк, боль, онемение, слабость, нарушение подвижности в плечевом суставе являются побочными эффектами после выполнения аксилярной диссекции (Семиглазов В.Ф., 1987; Трапезников Н.Н., 1998; Pollard R. et al., 1976; Brismar В. et al., 1983; Iven D. et al., 1992; Lin P.P. et al., 1993;). Объём аксилярной диссекции - хорошо известный фактор риска развития осложнений связанных с верхними конечностями (Kissin MW. et al., 1986; Larsson D. et al., 1986; Delouche G. et al., 1987; Dewar JA. et al., 1987; Christensen SB. et al. , 1989; Siegel BM. et al., 1990; Liljegren G. et al., 1997) и пропорционален тяжести послеоперационных осложнений. И, хотя большинство осложнений являются непродолжительными, у некоторых больных наблюдается стойкое ограничение подвижности верхней конечности, лимфостаз, или, реже плексопатия. Эти осложнения имеют важный как физический, так и психологический аспект, так как отрицательно влияют на уже выздоравливающую больную.

Вторичный лимфоотек после лечения РМЖ остается общей проблемой для больных данной категории. К способствующим факторам относятся: подмышечная лимфодиссекция, облучение молочной железы и подмышечной области, патологический статус лимфоузлов, ожирение и стадия опухоли. Расчеты частоты лимфоотека различные, но в Великобритании крупномасштабное исследование показало, что 28% женщин с РМЖ, которые получили лечение и все еще живы, страдали лимфоотеком. Сходные данные получены и в других последних исследованиях, где процент составлял 25,5% и 24%. Новые данные также указывают на то, что больные имеют около 50% вероятности развития лимфоотека в течение 20 лет после лечения. Многие способы лечения лимфоотека эффективны, но никакой из них не обеспечивает долговременное уменьшение или устранение отека руки. Упражнение верхней конечности редко упоминалось при реабилитации выживших больных, и было противопоказано в клинической практике (особенно это относилось к женщинам, у которых развивался лимфоотек после лечения РМЖ). Эта рекомендация не была обоснована в литературе.

Harris и Niesen-Vertommen (2000) исследовали 20 женщин с РМЖ, которые участвовали в программе упражнений верхней части тела, сопровождающейся повторной тренировкой и состязанием по гребле. Измерения окружности руки проводились в начале тренировочной программы, в начале и в конце сезона состязаний. Ни у одной из женщин не отмечалось клинически значимой разницы в окружности руки.

В исследовании McKenzie DC (2003) 14 больных РМЖ с односторонним лимфоотеком верхней конечности были рандомизированы на выполняющих упражнение (п=7) и на контрольную группу (п=7). Тренирующаяся группа провела программу восьминедельных упражнений, включающих упражнения на повышение сопротивляемости руки и аэробику с помощью реабилитационного эргометра-тренажера Monark для руки. Лимфоотек оценивался из расчета окружности руки и его объема (количество вытесненной жидкости). Больные во время исследования оценивались 5 раз. Medical Outcomes Trust Short-Form 36 Survey (анкета по качеству жизни) использовалась для вычисления качества жизни до и после исследования (вмешательства). После проведенной программы упражнений не было зафиксировано отличий в окружности или объеме руки. Три показателя качества в тренирующейся группе женщин выявили тенденцию к улучшению: физическая функция (р = 0,05), общее состояние здоровья (р = 0, 048) и жизнеспособность (р = 0, 023) . Психическое здоровье улучшилось у всех больных, хотя незначительно (р = 0,019). Объем руки, измеренный с помощью объема вытесненной жидкости, коррелирован с рассчитанным объемом руки (г = 0,973, р < 0,001), не смотря на то, что методы измерений в обеих группах значительно отличались (р < 0,001).

Bendz I. и Fagevik Olsen М. (2002) сообщают о рандомизированном проспективном исследовании, которое проводилось у 230 женщин, перенесших хирургическое лечение по поводу рака молочной железы с целью сравнения эффекта физических упражнений, назначаемых на раннем этапе лечения (группа А) и в отдаленный период (группа В) . В предоперационный период пациентки группы А были проинструктированы и получили программу физических упражнений, которую они должны были выполнять под контролем физиотерапевта, а пациентам группы В были выданы письменные рекомендации, в соответствии с которыми они должны были активно пользоваться рукой, но избегать тяжелой физической нагрузки на эту руку. Через две недели после хирургического вмешательства пациенткам обеих групп были назначены одинаковые программы физических упражнений. Степень подвижности плечевого сустава, сила сжатия кисти руки и мышечный объем плеча определялись в предоперационный период, а затем через 1 месяц, через 6 месяцев и через 2 года после операции. Через два года после оперативного вмешательства у 13,8% пациенток наблюдался лимфатический отек, но значительных отличий между пациентками обеих групп не было. Сила сжатия кисти была несколько снижена в послеоперационном периоде у пациенток обеих групп. В послеоперационный период все движения у пациенток обеих групп были ограниченны через 2 недели и через месяц после операции, а степень подъема и отведения плечевого сустава была снижена через 2 года после операции. Восстановление степени подвижности руки происходило значительно быстрее у пациенток, которым упражнения назначались на раннем этапе.

В исследовании Box R.C. (2002) с соавторами изучались изменения в степени подвижности плечевого сустава после хирургического вмешательства по поводу первичного операбельного рака молочной железы с целью определения эффективности избирательного физиотерапевтического лечения. 65 женщин были произвольно разделены на две группы: лечебная группа (ЛГ) и контрольная группа (КГ). Оценки выполнялись в предоперационный период, на 5 день после операции и через 1, 3, б, 12 и 24 месяца после операции. Пациенткам КГ были выданы брошюры с инструкциями по физическим упражнениям, а пациентки ЛГ курировались по специальной физиотерапевтической программе Physiotherapy Management Care Plan (PMCP). Анализ полученных результатов показал, что у пациенток ЛГ восстановление степени отведения до предоперационного уровня произошло быстрее, чем у пациенток КГ. Через 3 месяца после операции у пациенток ЛГ степень отведения была на 14 градусов больше, чем у пациенток из КГ, а через 24 месяца - на 7 градусов. Результаты исследований, проведенные через 1 месяц, показали, что функциональное восстановление было более значительным у пациенток ЛГ со значительным объемом операции на руке или подвергшимся щадящей операции. Однако, прогнозировать степень восстановления в период свыше 2 лет с момента операции на основании индивидуальных результатов, полученных через 1 месяц после операции не представилось возможным. Восстановление степени отведения или диапазона сгибания не было связано ни с объемом операции на руке, ни с характером перенесенной операции. Программа РМСР, проводимая на раннем этапе послеоперационного периода, эффективна с точки зрения ускорения восстановления движений в плечевом суставе в течение первых 2 лет после хирургического лечения рака молочной железы.

В статье Williams A.F. (2002) с соавторами описывается рандомизированное контролируемое перекрестное исследование эффекта мануального дренирования лимфы (МДЛ) у 31 женщины с лимфатическим отеком, связанным с раком молочной железы. МДЛ является разновидностью массажа, назначаемого в сочетании с уходом за кожей, поддерживающей терапией и физическими упражнениями при лимфатическом отеке. Модифицированный вариант МДЛ, называемый простым дренированием лимфы (ПДЛ), часто рекомендуется пациенткам как средство, позволяющее самостоятельно облегчать свое состояние. Представленное исследование изучает и оценивает эффективность МДЛ и ПДЛ на основании результатов итоговых измерений. Полученные данные показали, что МДЛ позволяет значительно сократить избыточный объем руки и снизить болезненность кожи в плечевом отделе руки. В результате применения МДЛ также улучшалось качество жизни с точки зрения эмоциональной функции, одышки, нарушений сна и нарушений чувствительности, таких как чувство боли или тяжести. Результаты исследований позволяют высказываться в пользу применения МДЛ женщинами, страдающими лимфатическим отеком в связи с раком молочной железы.

Остается спорным вопрос о количестве нагрузок на верхнюю конечность со стороны оперативного вмешательства и сроках начала физических упражнений.

В работе Harris S.I. (2000) изучалось отрицательное влияние физических упражнений на развитие лимфатического отека, связанного с раком молочной железы. Женщинам, у которых были удалены подмышечные лимфатические узлы в связи с РМЖ, подвержены риску развития лимфатического отека верхней конечности; физиотерапевты, хи

Г>тт-ПТ(Г TjC тт-г-чт г tit л о лпст ттл а тттл/1^ гп^т— * лс^ тттлтутл mn ^ тттугт тмпиил пр тг Т-Г— jf «.U^^JFl^VfJi W ХЧ V»/1УА ^ XT дуют таким пациенткам избегать активных регулярных и чрезмерных физических нагрузок на верхнюю часть туловища, полагая, что это может привести к развитию лимфатического отека. В данном исследовании на материале историй болезни 20 женщин, у которых были удалены подмышечные лимфатические узлы и которые принимали участие в спортивных лодочных состязаниях, занимаясь тем самым очень активной физической разработкой верхней части туловища. Авторы пытаются опровергнуть бытующее мнение путем проведения систематических измерений объема руки по трем точкам в определенные временные периоды. Было отмечено увеличение объема одной и той же верхней конечности чуть более, чем на > 1,0 см. Только у двух женщин были отмечены изменения на 1,5 см. Кроме того, ни у одной из женщин не было отмечено клинически значимых изменений в измерениях, выполняемых на обеих верхних конечностях через полгода.

Chen S.C. (1999) сообщает об исследовании, в котором проводилось изучение сроков начала физических упражнений после операции. В период с 1994 по 1995 гг. 344 пациентки, последовательно включенные в эксперимент, были произвольно разделены на три группы: 116 пациенток из "ранней группы" (1 группа), выполняли комплекс физических упражнений по развитию верхней конечности, включая такие, как "маятник", "шведская стенка", "ворот", начиная с третьего послеоперационного дня; 115 пациенток, включенных в "отдаленную группу" (2 группа), выполняли тот же самый комплекс упражнений, начиная с шестого послеоперационного дня; 113 пациенток, включенных во вторую "отдаленную группу" (3 группа), выполняли тот же самый комплекс упражнений, но после снятия всех дренажных трубок. У пациенток всех трех групп не было никаких значительных отличий по возрасту, весу, методам оперативного вмешательства и характеру патологии. Объем дренируемой жидкости у пациенток 3-ей группы был значительно меньше, чем у пациенток 1-ой и 2-ой групп (соответственно, 485 мл, 568 мл, 559 мл; р = 0.032) . Однако у пациенток всех трех групп не отмечалось никаких различий ни по объему жидкости, отходящей из дренажа, ус^ тановленного в грудной стенке, ни в количестве аспирации серомы. Дренажные трубки были удалены, в среднем, на седьмой послеоперационный день у пациенток 1 группы и на девятый послеоперационный день у пациенток 3 группы (р = 0,124) . Хотя диапазон движений (ДД) в плечевом суставе у пациенток 3 группы был несколько ограниченным в течение первого месяца после операции, на третьем месяце он восстановился, и через 6 месяцев после операции не было обнаружено никаких различий. Физические упражнения для развития верхней конечности могут быть назначены после снятия дренажей, устанавливаемых в области подмышечной впадины. Более позднее начало выполнения физических упражнений не влияет на восстановление функции плечевого сустава через 6 месяцев после модифицированной радикальной мастэктомии.

144 женщины, с диагнозом РМЖ, были включены в многоцентровое рандомизированное перспективное исследование с целью установления роли отдаленного назначения физических упражнений на дренаж, установленный в операционной ране, и на функцию плечевого сустава после удаления подмышечного лимфатического узла, сообщает Jansen R.F. с соавторами. Пациенткам из первой группы (п = 78) активные физические упражнения были назначены на первый день после операции. Пациентки из 2 группы (п = 66) начали выполнять физические упражнения на восьмой послеоперационный день после иммобилизации руки. У пациенток из 2 группы объем жидкости, дренируемой из операционной раны, был на 14мл меньше, чем у пациенток из 1 группы (600 +/- 436 мл против 701 +/- 398 мл) . Однако, такое различие не является существенным. Не было установлено различий между группами и при проведении сравнительного анализа данных по объему дренируемой из операционной раны жидкости, по количеству и объему аспирации серомы, по количеству осложнений и по функции плечевого сустава, полученных через 6 месяцев после хирургического вмешательства.

Лимфоотек может считаться актуальной проблемой, влияющей на качество жизни женщин. Затруднения физической деятельности на работе и дома, измененное отображение тела, низкая самооценка, проблемы с одеждой и потеря интереса к социальной деятельности — все это является результатом лимфоотека.

Таким образом, по данным литературы нет единого мнения о прогностических критериях при проведении не-оадъювантной химиотерапии. Нет достоверных сведений, насколько неоадъювантная химиотерапия предпочтительна в сравнении с другими видами комбинированного лечения. Имеются разноречивые мнения о месте и объеме хирургического этапа в комплексном лечении местно-распространенного РМЖ. В современной литературе мало сведений, направленных на улучшение качества жизни оперированных больных по поводу РМЖ, путем применения различных комплексных реабилитационных мероприятий.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Топузов, Эльдар Эскендерович

Результаты исследования степени морфологического регресса метастатических лимфатических узлов в зависимости от вида неоадъювантной терапии, представленные в таблице 3.6, также указывают на эффективность системной терапии (химиотерапии) в сочетании с местно-региональ-ным лечением (лучевой терапии) по сравнению с одной лучевой терапией в достижении регресса метастатических лимфатических узлов.

Учитывая, что в результате рандомизированного клинического испытания неоадъювантного лечения всего 57,2% (131) больных местно-распространенным РМЖ после предоперационной лучевой терапии подверглись оперативному лечению, а после комбинированного лечения (химиотерапия + лучевая терапия) 70,0% (173),было проведено детальное изучение данных групп, которое выявило 4 6 больных с отечно-инфильтративной формой, остававшихся неоперабельными после проведенной лучевой терапии. Поэтому им было рекомендовано ещё 4 курса неоадъювантной химиотерапии, после которой у 18 больных удалось провести oneративное лечение. Эти пациентки были отнесены к группе с комбинированной неоадъювантной терапией. Именно этим объясняется практически одинаковые показатели выживаемости в сравниваемых группах.

Следующим этапом исследования явился анализ отдаI ленных результатов лечения больных местно-распростра-ненным РМЖ, получавших только неоадъювантную химиотерапию (вне рандомизации) - 14 6 больных с последующим хирургическим лечением в сравнении с двумя рандомизированными группами.

Выявлено, что наиболее высокая выживаемость оказалась в группе больных, получавших только неоадъювантную химиотерапию (табл.3.7).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Топузов, Эльдар Эскендерович, 2004 год

1. Арзуманов А.С. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия в комплексном лечении больных раком молочной железы с высоким риском рецидива: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 2002. - 53 с.

2. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1985. - 272 С.

3. Бараш Н.Ю. Оценка эффективности различных методов лечения больных раком молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1986. - 23 с.

4. Берёзкин Д.П., Семиглазов B.C., Филатов В.Н. и др. Выживаемость больных раком молочной железы. По материалам ВЦИЭЛ // Вопр. онкологии. 1986. - №9. - С. 1724.

5. Возный Э.К, Поддубная И.Б., Константинова М.М. и др. Комбинация навельбина и доксорубицина в химиотерапии первой линии распространенного рака молочной железы // Русский медицинский журнал. 2002. - Т.10, №3. - С. 1126-1130.

6. Возный Э.К. Гормонотерапия рака молочной железы. М.: Медицина, 1999.

7. Возный Э.К., Бяхов М.Ю., Васюта Н.Ю. и др. Неоадьювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Сов. медицина. 1988. - №10. - С. 9699.

8. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Гуров С.Н. и др. Неоадъювантное лечение рака молочной железы // Мат. 3-й ежегодной Рос. онкологической конф. СПб., 1999.1. С. 66-72.

9. Грицман Ю.Я., Баженова А.П. Лечение местнорас-пространённых форм рака молочной железы // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. Минск, 1977. - Вып.7. - С. 94-98.

10. Даценко B.C. Эволюция методик предоперационной лучевой терапии при раке молочной железы // Вопр. онкологии. 1990. - №2. - С. 1443-1454.

11. Демидов В.П., Островцев Л.Д., Пак Д.Д. и др. Диагностика и лечение ранних форм рака молочной железы / Мат. Всесоюзн. съезда онкологов. -Л., 198 6.- С. 251252.

12. Демидов В. П., Островцев Л. Д., Пак Д. Д. и др. Кооперативные исследования по изысканию эффективных методов лечения больных раком молочной железы 116 и II16 стадий // Рак молочной железы: Сб. науч. тр. М., 1991. -С. 78-87.

13. Канаев С.В., Семиглазов В.Ф., Тюряева Е.И. и др. Анализ эффективности предоперационной лучевой терапии в лечении больных локализованными формами рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1998. - №4 - С. 436-439.

14. Летягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочной железы // Маммология. 1992. - №1.- С. 52-56.

15. Летягин В. П. Лечение первичного рака молочной железы. Отдалённые результаты // Терапевт. архив. -1992 №10. - С. 33-37.

16. Летягин В.П. Современные подходы к лечению рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1985. - №8. - С. 108-110.

17. Летягин В. П. Современные тенденции в лечении первичного рака молочной железы // Вестник ВОНЦ АМН СССР. 1990. - №1. - С. 40-42.

18. Летягин В.П., Непесов А.К. Современные подходы к лечению рака молочной железы / ред. Г.М. Нуммаев. -Алма-Ата: Ылым, 1992. 184 с.

19. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. СПб.: Медицинская пресса, 2003. - 144 с.

20. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространен-ного и метастатического рака молочной железы. СПб. : Грифон, 1997. - 254 с.

21. Муратходжаев Н.К., Летягин В.П., Ходжаев А. В. Непосредственные результаты комплексного лечения рака молочной железы III стадии // Вопр. онкологии. 1990.- №10. С. 1227-1230.

22. Огнерубов Н.А., Летягин В.П., Поддубная И.В. и др. Рак молочной железы: неоадъювантная химиолучеваятерапия. Воронеж: ИНФА, 1996. - 112 с.

23. Павлов- А.С., Даценко B.C. Роль лучевой терапии при лечении больных раком молочной железы // Вопр. онкологии. 1987. - №2. - С. 175.

24. Павлов А.С., Даценко B.C., Виноградова Л.И. и др. Однократное предоперационное лучевое и СВЧ-воздей-ствие при лечении рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1988. - №2. - С. 171-175.

25. Палтуев P.M. Влияние неоадъювантной антрациклинсодержащей химиотерапии в сравнении со схемой CMF у больных раком молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2003. - 18 с.

26. Переводчикова Н.И: Таксол в клинической практике. М.: Полина, 2001. -. - 239 С.

27. Семиглазов В.Ф. Клинико-патогенетические формы рака молочной железы (новые подходы к планированию и лечению) // Хирургия. 1980. - №12. - С. 27-31.

28. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы. СПб.: Гиппократ, 1992. - 239 с.

29. Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Бугрова И. Л. и др. Оценка эффективности адъювантной системной терапии при выполнении органосохраняющего лечения рака молочнойжелезы // Вопр. онкологии- 1998. - Т.44, N4. - С. 408-413.

30. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф. и др. Темп роста первичного рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1988. - Т.2. - С. 166-170.

31. Семиглазов В.Ф., Нургазиев.К.Ш., Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). -Алма-Ата. 2001. - 344 с.

32. Семиглазов В.Ф., Орлов А. А. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы: Пособ. для врачей. СПб., 1998. - 24 с.

33. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли Я.Л. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1992. - №.4. - С. 27-36.

34. Семиглазов В.Ф., Топузов Э.Э., Бавли Я.Л. и др. Неоадъювантная химиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы // Вопр. онкологии. 1992. - №8. - С. 936-942.

35. Соколова И. Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы: Дис. канд. мед. наук. М., 1983. - 112 с.

36. Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы. М. : Медицина, 1989. - 175 с.

37. Тюляндин С. А. Таксол (паклитаксел) некоторые итоги и перспективы клинического использования // Таксол в клинической практике / ред. Н.И. Переводчиков.

38. М.: Полина, 2001. С. 232-239.

39. Тюляндин С. А. Значение предоперационной химиотерапии у больных раком молочной железы // Мат. 4-й ежегодной Рос. онкологической конф. М., 2000. - С. 43-45.

40. Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы. Л. : Медицина, 1975. - 232 с.

41. Чагунава О.Л. Оценка сберегательных и органосо-храняющих операций при рака молочной железы: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1991. - 20 с.

42. Чиссов В.И., Старинский В. В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году. М. : Изд-во МНИОИ им. П.А. Герцена, 2002. - 270 с.

43. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. М. : Изд-во МНИОИ им. П.А. Герцена, 2003. - 176 с.

44. Шомова М.В. Предоперационная (индукционная) химиотерапия местно-распространенного рака молочной железы // Мат. 4-й ежегодной Рос. онкологической конф. -М. , 2000. С. 41-43.

45. Aapro M.S et al. Developments in cytotoxic chemotherapy: advances in treatment utilizing vinorelbine // Critical Revievs in Oncology/Hematology. 2001. -Vol.40. - P. 255-257

46. Aapro M.S. Neoadjuvant therapy in breast cancer: Can we define its role? // The Oncologist. 2001. -Vol.6., Suppl.3. - P. 3 6-39.

47. Ahlgren J., Holmerg L. , Bergh J. et al. Fivenode biopsy of the axilla alternative to axillary dissection of levels I-II in operable breast cancer // Eur. J. Surg. Oncol. 2002. - Vol.28. - P. 97-102.

48. Albertini J. J., Lyman G.H., Cox C. et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer // J. Am. Med. Assoc. 1996. -Vol.776. - P. 1818-1822.

49. Alien S. , Lichter M.D. Breast Cancer: Textbook of radiation Oncology. Philadelphia: W.B. Saunders company, 1998. - P. 1024 -1038.

50. Atkins H., Hayward J.L., Klugman D.J. et al. Treatment of early breast cancer: a report after ten years of a clinical trial // Br. Med. J. 1972. -Vol.20. - P. 423-429.

51. Axelsson C.K., Mouridsen H.T., Zedeler K. Axillary dissection of level I and II lymph nodes is important in breast cancer classification // Eur. J. Cancer.- 1992. Vol.28. - P. 1415-1418.

52. Belembaogo E., Feillel V. , Chollet P. et al. Neoadjuvant chemotherapy in 12 6 operable breast cancer // Eur. J. Cancer. 1992. - Vol.28A. - P. 896-900.

53. Bendz I., Fagevik Olsen M. Evaluation of immediate versus delayed shoulder exercises after breast cancer surgery including lymph node dissection.

54. A randomised controlled trial // Breast. 2002. -Vol.11, №3. - P. 241-248.

55. Bianco A.R., De Placido S., Gallo G. et al. Adjuvant therapy with tamoxifen in optrable breast cancer // Lancet. 1988. - Vol.11. - P. 1094-1099.

56. Biganzoli L., Piccart M.J. The bigger the better? or what we know and what we still need to leam about anthracycline dose per course, dose intensity and cumulative dose in the treatment of breast cancer // Ann. Oncol, 1997. - Vol.8. - P. 1177-1182.

57. Billgren A., Rutqvist L.E., Skoog L. et al. Changes of proliferating fraction during neoadjuvant chemotherapy of primary breast cancer as a predictor of objective response // Breast. Cancer. Res. Treat. -1994. Vol.32. - P. 63.

58. Bloom H., Richardson W., Harries E. Natural history of untreated breast cancer (1805-1933) // Br. J. Med. 1962. - Vol.2. - P. 1807-1900.

59. Bloom H.J.G., Richardson W.V. Histological grading and prognosis in breast cancer // Br. J. Cancer. 1957. - Vol.11. - P. 359-377.

60. Bonadonna G., Zambetti M., Valagussa P. Sequential versus alternating doxoruhicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive axillarynodes. Ten-year results // JAMA. 1995. - Vol.273. -P. 542-547.

61. Bonadonna G., Valagussa P., Brambilla C. et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer 8-year experience at the Milan Cancer Institute // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16. - P. 93-100.

62. Bonadonna G., Veronesi U., Brambilla C. et al. Primary chemotherapy to avoid mastectomy in tumors with diameters of three centimeters or more // J. Nat. Cancer Inst. 1990. - Vol.82. - P. 1539-1545.

63. Booster D.J., Hortobagyi G.N. Treatment of locally advanced breast cancer // Semin. Oncol. 1992 -Vol.19. - P. 278-285.

64. Box R.C., Reul-Hirche H.M., Bullock-Saxton J.E. et al. Shoulder movement after breast cancer surgery: results of a randomised controlled study of postoperative physiotherapy // Breast Cancer Res. Treat. 2002. - Vol.75, №1. - P. 35-50.

65. Brismar В., Ljungdahl I. Postoperative lymph oedema after treatment of breast cancer // Acta. Chir. Scand. 1983. - Vol.149. - P. 687-689.

66. Broet P., Shcoll S.M., De la Rochefordiere A. et al. Short and long term effects on survival in breast cancer patients treated by primary chemotherapy: an updated analysis of a randomized trial // Breast

67. Cancer Res. Treat. 1999. - Vol.58. - P. 151-156.

68. Brooks R.S., Jones S.E., Salmon S.E. et al. Improved out come with early treatment in an adjuvant breast cancer program // Clin. Oncol. 1983. - Vol.2. -P. 110.

69. Buyse M.T. Potential and pitfalls of randomized clinical trials in cancer research // Cancer Surv. -1989. Vol.1. - №1. - P. 91-105.

70. Cabanes P.A., Salmon R.J., Vilcoq J.R. et al. Value of axillary dissection in addition to lumpectomy and radiotherapy in early breast cancer. The Breast Carcinoma Collaborative Group of the Inst. Curie // Lancet. 1992. - Vol.23 - P. 1245-1248.

71. Cady B. Is axillary lymph node dissection necessary in routine management of breast cancer? No // Breast J. 1997. - Vol.3. - P. 246-260.

72. Calais Dcscamps P., Chapel S. et al. Primary chemotherapy and radiosurgical breast-conserving treatment lor patients with locally advanced operable breast cancer // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. 1993. -Vol.26. - P. 37-42.

73. Carreras R.O. Radiotherapia preopertoria en el carcinoma mamario // Rev. Cub. Oncol. 198 6. - Vol.2, №1. - P. 99-106.

74. Chen S.C., Chen M.F. Timing of shoulder exercise after modified radical mastectomy: a prospective study // Changgeng Yi Xue Za Zhi. 1999. - Vol.22, №1. - P. 3743.

75. Chetty U., Jack W., Prescott R.J. et al. Management of the axilla in operable breast cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial // Br. J. Surg. 2000. - Vol.87. - P. 163-169.

76. Chollet J., Penault-Llorca F., Amat S. et al. TNGF regimen as primary chemotherapy giving high pathological response rate in high risk operable breast cancer: updated long term results // Proceesinds of ASCO. 2002. - Vol. 21. - Abstr 1958.

77. Chollet P., Charrier S., Brain E. et al. Clinical and pathological response to primary chemotherapy in operable breast cancer // Eur. J. Cancer. 1997. -Vol. 33. - P. 862-866.

78. Christensen S.B., Lundgren E., Sequelae of axillary dissection v.s. axillary sampling with or without irradiation for breast cancer // Acto. Chir. Scand. 1989. - Vol.155. - P. 515-520.

79. Clahsen P.C., van de Velde C.J.H., Duval C. et al. The utility of mitotic index, estrogen receptor and Ki-67 measurements in the creation of novel prognostic indices for node-negative breast cancer // Eur. J. Surg. Oncol. 1999. - Vol.2. - P. 356-363.

80. Clahsen P.C., van de Velde C.J.H., Julien J. P. et al. Improved local control and disease-free survival after perioperative chemotherapy for early-stage breast cancer // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14. - P. 745

81. Clahsen P.С., van de Velde C.J.H., Julien J.P. et al. Thromboembolie complications after perioperative chemotherapy in women with early breast cancer // J. Clin. Oncol. 1994. - Vol.12. - P. 1266-1271.

82. Clark GM. Do we really need prognostic factors for breast cancer? // Breast Cancer Res. Treat. 1994. - Vol.30. - P. 117-126.

83. Cocconi G., di Blasio В., Bisagni G. et al. Neoadjuvant chemotherapy or chemotherapy and endocrine therapy in locally advanced breast carcinoma // Am. J. Clin. Oncol. 1990. - Vol.13. - P. 226-232.

84. De Lena M., Zucali R., Viganotti G. et al. Combined chemotherapy radiotherapy approach in locally advanced (TI-T4) breast cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1978. - Vol.1 - P. 53-59.

85. Delgado G., Albuqueerque R., Segalla J. et al. A phase II study with vinorlebine + doxorubicin (D1+D8) as neoadjuvant therapy for breast carcinoma. Final results // Ann. Oncol. 2002. - Vol.13, Suppl.5.1. Abstr 225

86. Delouche G., Bachelot F. , Premont M. et al. Conservation treatment of early breast cancer: long term results and complication // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. 1987. - Vol.13. - P. 29-34.

87. Dewar J.A., Sarazin D., Benhamou E. et al. Management of the axilla in conservative treated breast cancer: 592 patients treated at the Institute Gustave-Roussy // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. 1987. -Vol.13. - P. 475-481.

88. Du X., Freeman J.L., Goodwin J.S. Information on radiation treatment in patients with breast cancer: The advantages of the linked Medicare and SEER data // J. Clin. Epidemiol. 1999. - Vol.52. - P. 463-470.

89. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer: an over-wiev of 61 randomized trials among 28896 women // N. Engl. J. Med. 1988. - №319. - P. 1681-1692.

90. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomosed trials // Lancet. 1998. - Vol.351. - P. 930-942.

91. Ellis P.A., Smith Т.Е., Salter J. et al. Preoperative neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer induces apoptois // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1998. Vol.15. - P. 112.

92. Eltahir A., Heys S.D., Hutcheon A.W. et al. Treatment of large and locally advanced breast cancers using neo-adjuvant chemotherapy: Recurrence and survival // Am. J. Surg. 1998. - Vol.175. - P. 127-132.

93. Fisher B. A clinical scientific basis of adjuvant chemotherapy in breast cancer // Adjuvant chemotherapy of breast cancer / Ed. by H. Senn. Berlin: Springer-Verlag, 1985. - P. 125.

94. Fisher В., Bryant J., Wolmark N. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer // J. Clin. Oncol. 1998.- Vol.16. P. 2672-2685.

95. Fisher В., Constantino J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l Study // J. Nat. Cancer Inst. 1998. -Vol.90. - P. 1371-1388.

96. Fisher В., Gundur N. Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and grouth of metastases // Cancer. Res. 1983.- Vol.46. P. 2578-2581.

97. Fisher В., Mamounas E.P. Preoperative chemotherapy: A model for studying the biology and therapy of primary breast cancer // J. Clin. Oncol. -1995. Vol.13. - P. 537-540.

98. Fisher В., Osborne K. , Margolese R., et al. Neoplasms of the breast // Cancer medicine. 1993. -P. 1706-1774.

99. Forrest A., Everington D., McDonald C. et al. The Edinburgh randomized trial of axillary sampling or clearance after mastectomy // Br. J. Surg. 1995. -Vol.82. - P. 1504-1508.

100. Gardin G. , Rosso R., Campora E. et al. Locally advanced non-metastatic breast cancer: analysis of prognostic factors in 125 patients homogeneously treated with a combined modality approach // Eur.J. Cancer. 1995. - Vol.31A. - P. 1428-1433.

101. Gazet J.C., Coombes R.C., Ford H.T. et al. Assessment of the effect of presentment with neoadjuvant therapy on primary breast cancer // Br. J. Cancer. -1996. Vol.73. - P. 758-762.

102. Giuliano A.E. Sentinel lymphadenectomy in primary breast carcinoma; an alternative to routine axillary dissection (editorial) // J. Surg. Oncol. 1996. - Vol.62. - P. 75-77.

103. Giuliano A.E., Dale P.S., Turner R.R. et al. Improved axillary staging of breast cancer with sentinel lymphadenectomy // Ann. Surg. 1995. - Vol.222, №3. - P. 394-399.

104. Goldhirsch A., Wood W.C., Senn H.J. et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer // J. Natl. Cancer Inst. 1995. - Vol.87. - P. 1441-1445.

105. Goldhirsh A. , Gelber R.D., Castiglione M. et al. Present and future projects of the International Breast Cancer Study Group // Cancer. 1994. - Vol.74, Suppl.3. - P. 639-645.

106. Grabau O.A., Jensen M.B., Blichert-Toft M. et al. The importance of surgery accurate axillary sampling for survival of breast cancer // Eur. J. Surg. Oncol. 1998. - Vol.24. - P. 499-507.

107. Halsted W.S. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894 // Johns Hopkins Hosp. Bull. 1895. - Vol.4 - P. 297.

108. Harris S.R., Niesen-Vertommen S.L. Challenging the myth of exercise-induced lymphedema following breast cancer: a series of case reports // J. Surg. Oncol. 2000. - Vol.74, №2. - P. 95-98.

109. Hayward J., Caleffi M. The significance of local control in the primary treatment of breast cancer // Arch. Surg. 1987. - Vol.122, №11. - P. 1244-1247.

110. Helvie M.A. , Joynt L.K., Cody R.L. et al. Locally advanced breast carcinoma: accuracy of mammography versus clinical examination in the prediction of residual disease after chemotherapy // Radiology -1996. Vol.198. - P. 327-332.

111. Henderson I.C. Adjuvant systemic therapy for early breast cancer // Curr. Probl. Cancer. 1987. -№11. - P. 125-207.

112. Henderson I.C. Prognostic factors in breast disease // Breast disease. 1991. - Vol.179. - P. 332

113. Horiobagyi G.N., Buzdar A.I. Strom E. A. et al. Primary chemotherapy for early and advanced breast cancer // Cancer. Let. 1995. - Vol.90. - P. 103-109.

114. Hortobagyi G., Ames F., Buzdar A. et al. Induction chemotherapy of breast cancer // Primary Chemother. Cancer Med. Proc. Int. Symp. Chemother. Preceding. Surg. Iradiat. Cancer Med., Valkenburg a/d Geul, - New York, 1985. - P. 105-116.

115. Hortobagyi G., Ames F., Buzdar A. et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery and radiation therapy // Cancer. 1988. - Vol.62. - P. 2507-2516.

116. Hortobagyi G., Buzdar A. Current status of systemic therapy for primary breast cancer: progress and controversy // Cancer Journal for clinicians. 1995. -Vol.54. - P. 199-226.

117. Hortobagyi G., Buzdar A., Champlin R. et al. Lack of efficacy of adjuvant high-dose tandem combination chemotherapy for high-risk primary breast cancer: A randomized trial // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -1998. Vol.18. - P. 123a - (abstr 471).

118. Hortobagyi G.N., Blumenschein G.R., Spanos W. et al. Multimodal treatment of locoregionally advanced breast cancer // Cancer. 1983. - Vol.51. - P. 763768.

119. Ionta M., Scanu A., Atzori F. et al. Prolonged neoadjuvant chemotherapy in locally advised breast cancer patients: A prognostic role to disease free survival (DFS) and overall survival (OS)? // Ann. Oncol.2002. Vol.13, Suppl.5. - Abstr 154.

120. Iven D., Hoe A.L., Podd T.J. et al. Assessment of morbidity from complete axillary dissection // Br. J. Cancer. 1992. - Vol.66. - P. 136-138.

121. Kaplan E.L., Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations // J. Am. Slat. Assoc. -1958. Vol.53. - P. 457-481.

122. Kaye S.B. Multidrug resistance in breast cancer Is the jury in yet? // J. Natl. Cancer. Inst. 1997. -Vol.89. - P. 902-903.

123. Khayat C., Antoinie E., Nizri D. Neoadjuvant chemoterapy in breast cancer: simple prodnosis, or useful predictive factor? // ASCO Educational book. San-Francisco, 2001. - P. 510-515.

124. Kissin M.W., Querci della Rovere G., Easton D. et al. Risk of lymph edema following the treatment of breast cancer // Br. J. Surg. 1986. - Vol.73. - P. 580584.

125. Koscielny S., Le M.G., Tubiana M. The natural history of breast cancer. The relationship between involvement of axillary nodes and the initiation of distant metastases // Br. J. Cancer. 1989. - Vol.59. -P. 775-782.

126. Krag D., Weaver D., Ashikaga T. et al. The sentinel node in breast cancer: a multicenter validation study 11 New. Engl. J. Med. 1998. - Vol.339. - P. 941946.

127. Lara F., De la Garza J., Ramirez T. et al. High pathological complete response (PCR) after neoadjuvant chemotherapy with doxorubicin and docetaxel in locally advanced breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. -2000. Vol.19. - P. 126. - (abstr 492).

128. Limenantani S., Jahanzed M. , Brufsky A. Neoadjuvant treatment of women with breast cancer utilizing docetaxel and vinorelbine with growth factor support // Proceedings of ASCO. 2002. - Vol.21, (abstr. 193).

129. Limentani S.A., Erban J.K., Sprague K.A. et al. Phase II study of doxorubicin and doceiaxel as neoadju-vanl therapy for women with stage I IB or III breast cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000. - Vol.19.- P. 98.

130. Makris A., Powles T.T., Allred A.C. et al. Changes in hormone receptors and proliferation markers in Tamoxifen treated breast cancer patients and the relationship with response // Breast Cancer Res. Treat. -1998. Vol.48. - P. 11-20.

131. Mamounas E., Fisher B. Role of preoperative systematic therapy for operable breast cancer // ASCO Educational Book. San-Francisco, 2001. - P. 516-523

132. Mauriac L., Durand M., Avril A. et al. Effects of primary chemotherapy in conservative treatment of breast cancer patients with operable tumors larger than 3 cm // Ann. Oncol. 1991. - Vol.2. - P. 347-354.

133. McKenzie D.C., Kalda A.L. Effect of upper extremity exercise on secondary lymphedema in breast cancer patients: a pilot study // J. Clin. Oncol. 2003. - №1. - P. 463-466.

134. Merajver S.D., Weber B.L., Cody R. et al. Breast conservative and prolonged chemotherapy for locally advanced breast cancer: The University of Michigan experience // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15. -P. 2873-2881.

135. Miller K.D., McCaskill-Stevens W., Sisk J. et al. Combination versus sequential doxorubicin and docetaxel as primary chemotherapy Tor breast cancer: A randomized pilot trial of the Hoosier Oncology Group //

136. J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17. - P. 3033-3037.

137. Miller W.R., Forest A.P. In vitro effects of oestrogen on testosterone metabolism by human breast cancer // Eur. J. Cancer. 1978. - №14. - P. 865-867.

138. Moffat F.L.Jr., Senofsky G.M., Davis K. et al. Axillary node dissection for early breast cancer: some is good, but all is better // J. Surg. Oncol. 1992. -Vol.51. - P. 8-13.

139. Moore M.P., Kinne D.W. Axillary lymphadenec-tomy: A diagnostic and therapeutic procedure // J. Surg. Oncol. 1997. - Vol.66. - P. 2-6.

140. Moskovic E.C., Mansi J.L., King D.M. et al. Mammography in the assessment of response to medical treatment of large primary breast cancer // Clinical Radiology 1993. - Vol.47. - P. 339-344.

141. Nabholtz J.M., Crown J. Phase III studies of single-agent docetaxel in patients with metastatic breast cancer who have progressed despite previous chemotherapy regimens: Preliminary results // Sem. Oncol.- 1998. Vol.25. - P. 4-9.

142. Namer N., Fumoleau P., Devaux E. et al. Menopausal patients with node-positive breast cancer: 6-years results of randomized trial adjuvant hormonotherapy, chemotherapy or combination // Proceeding of ASCO.- 1996. Vol.15. - P. 233-238.

143. Nicolato A. Intra-arterial Regional Chemotherapy and intensive locoregional Radiotherapy in the Treatment of locally Advanced cancer of the breast // Radiol. Med. (Torino). 1990. - Vol.80. - №3. - P. 347-351.

144. Nielsen D., Maare С., Skovsgaard T. Cellular resistance to anthracyclines // Gen. Pharmacol. 1996.- Vol.27. P. 251-255.

145. Norton L. Conceptual basis for advances in the systemic drug therapy of breast cancer // Semin. Oncol.- 1997. Vol.24. - P. 11-12.

146. O'Dwyer P.J. Axillary dissection in primary breast cancer // Br. Med. J. 1991. - Vol.302. - P. 360361.

147. Paterson D., Anderson Т., Jack W. et al. Pathological features predictive of local recurrence after management by conservation of invasive breast cancer. Importance of non invasive carcinoma // Radiother. On-colog. 1992. - Vol.25. - P. 176.

148. Patey D.H., Dyson W.H. The prognosis of carcinoma of the breast in relation to the type of operation performed // Brit. J. Cancer. 1948. - Vol.2. - P. 713.

149. Perloff M, Lesnick GT. Korzun FC et al. Combination chemotherapy with mastectomy or radiotherapy for stage III breast carcinoma: A Cancer and Leukemia Group В study // J. Clin. Oncol. 1988. - Vol.6. -P. 261-269.

150. Piccart M.J., Dileo A., Roy J.A. Breast cancer: is there a new standard in adjuvant treatment? : ST ESMO congress. Vienna, 1996. - P. 15-27.

151. Pollard R., Callurn K.G., Altman D.G. et al. Shoulder movement following mastectomy // Glin. Oncol. 1976. - Vol.2. - P. 343-349.

152. Powles T.J., Hickish T.F., Makris A. Randomized trial ofchemoendocrine therapy started before or aftersurgery for treatment of primary breast cancer // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol.13. - P. 547-552.

153. Ragaz J., Baird R., Rebbeck P. et al. Neoadjuvant chemotherapy for breast cancer // Cancer. 1985. - Vol.56. - P. 719-724.

154. Rainer H. Prospektive randomisierte Studie zur Protoadjuvanstherapie des lokal fortgesthittenen Mam-makarzinoms // Fortschr. Antimikrob. Und antineoplast. Chemother. 1987. - Bd.9, №6. - S. 1449-1461.

155. Ravaioli A., Tassinari D. Staging of breast cancer: recommended standans // Annals of oncology. -2000. Vol.11, Suppl.3. - P. 3-6.

156. Ravdin P.M. Anthracycline resistance in breast cancer: Clinical applications of current knowledge // Eur. J. Cancer. 1995. - Vol.31A. - P. 10-14.

157. Ravdin P.M., Burris H.A., Cook G. et al. Phase II trial of docelaxel in advanced anthracyclinc-rcsis-tant or anthracenedione-resistant breast cancer // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol.13 - P. 2879-2885.

158. Ravdin P.M. Reflections on the development of resistance during therapy for advanced breast cancer: Implications of high levels of activity of docetaxel in anthracycline-resistant breast cancer patients // Eur.

159. J. Cancer. 1997. - Vol.33. - P. 57-60.

160. Rouesse J., Friedman S., Sarrazin D. et al. Primary chemotherapy in the treatment of inflammatory breast carcinoma: a study of 230 cases from institute Gustave Roussy // J. Clin. Oncol. 1986. - Vol.4, №12.- P. 1765-1771.4

161. Scholl S.M., Asselain В., Palangie T. et al. Neoadjuvant chemotherapy in operable breast cancer // Eur. J. Cancer. 1991. - Vol.27. - P. 1668-1671.

162. Scholl S.M., Pierga J.Y., Asselain B. et al. Breast tumor response to primary chemotherapy predicts local and distant control as well as survival // Eur. J. Cancer. 1995. - Vol.31A. - P. 1969-1975.

163. Semiglazov V.F., Bojok A. A., Arzumanov A.A. et al. Neoadjuvant chemotherapy paclitaxel + doxorubicin on the treatment of locally advanced breast cancer: clinical, mammography and pathological response // The Breast. 2001. - Vol.10. - P. 53.

164. Semiglazov V.F., Golubeva O.M. et al. Adriab-lastin versus CMF in Adjuvant treatment of Breast Cancer (T3NO-2) // J. Nat. Cancer. Inst. 1995. - Vol. 87. - P. 134.

165. Semiglazov V.F., Kanaev S.V., Bugrova I.V. et al. Local recurrence after breast conservation treatment increase risk of distant metastases // 1-st Milan Breast Cancer Conference: Abstract. Milan, 1999. - P. 58-59.

166. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L. et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage II-IIIa breast cancer // Ann. Oncol. 1994. - Vol.5. - P. 591595.

167. Shanta V., Krishnamurthi S. Preoperative Multimodal Therapy for locally Advanced non inflammatory Breast Cancer // Clin. Oncol. 1991. - Vol.3, №3. - P. 137-140.

168. Siegel B.M., Mayzel K.A., Love S.M. Level I and II axillary dissection in the treatment of early stage breast cancer: analysis of 259 consecutive patients // Arch. Surg. 1990. - Vol.125. - P. 1144-1147.

169. Sikov W.M., Akerley W.A. et al. Neo-adjuvani high-dose weekly paclitaxel (HDWP) in stage IIB-IIIB breast cancer: A BRUOG study. Breast // Cancer. Res.

170. Treat. 1999. - Vol.57. - P. 84. (abstr).

171. Singletary E.S. Breast cancer. Houston. 2000. - P. 591.

172. Singletary S.E., McNeese M.D., Hortobagyi G.N. Feasibility of breast-conservation surgery after induction chemotherapy for locally advanced breast carcinoma // Cancer. 1992. - Vol.69. - P. 2849-2852.

173. Sledge G. Adjuvant chemotherapy: shifing reles, shifting roles // ASCO Education book. 1999. - P. 208-210.

174. Smith I., Walsh G., Jones A. et al. High complete remission rates with primary neoadjuvant infu-sional chemotherapy for large early breast cancer // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol.13. - P. 424-429.

175. Smith I.C., Miller I.D. Issues involved in research into the neoadjuvant treatment of breast // Anticancer Drugs 2001. - Vol.17. - P. 19-26.

176. Smith I.E., Jones A.L., O'Brien M.E.R. et al. Primary medical (neo-adjuvant) chemotherapy for operable breast cancer // Eur. J. Cancer. 1993. Vol.29A. - P. 1796-1799.

177. Solin L.J., Recht A., Fourquet A. et al. Ten year results of breast-conserving surgery and definitive irradiation for intraductal carcinoma (ductal carcinoma in situ) of the breast // Cancer. 1991. -Vol.68. - P. 2337-2344.

178. Solin L.J., Yeh I., Kurtz J. et al. Ductal carcinoma in situ (intraductal carcinoma) of the breast with breast-conserving surgery and definitive irradiation // Cancer. 1993. - Vol.71. - P. 2532-2542.

179. Sosa J., Diener-Wesl M. , Gusev Y. et al. Association between extern of axillary lymph node dissection and survival in patients with stage I breast cancer // Ann. Surg. Oncol. 1998. - Vol.5. - P. 140-149.

180. Swain S. Does everyone with breast cancer need adjuvant chemotherapy? // Education book of ASCO. Atlanta, 1998. - P. 53-56.

181. Tabar L., Duffy S.f Vitak B. et al. The naturalhistory of breast carcinoma: what have we learned fromscreening? // Cancer. 1999. - Vol.86. - P. 449-462.

182. Ten Bokkel Huinink W.N., Paridaens R.f Piccart M. et al. Docetaxel (DOC) in heavily pretreated mei-astatic breast cancer (MBC): Analysis of an international compassionate-use trial // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999. - Vol.18. - P. 120.

183. Track B.J., Leonessa F. , Clarke R. Multidrug resistance in breast cancer: A meta-analysis of MDRl/gpl70 expression and its possible functional significance // J. Nath. Cancer. Inst. 1997. - Vol.89. -P. 917-931.

184. Tubiana M., Arriagada R., Carde P. et al. Adjuvant radiotherapy in chemosensitive tumors / Salmon S.E. Adjuvant Therapy of Cancer. V.-Orlando: Grun. And Stratton, 1987. - P. 25-34.

185. Tubiana M., Koscienly S. Natural history of human breast cancer: recent data and clinical implication // Breast Cancer Res. Treat. 1991. - Vol.18. - P. 125160.

186. Tubiana-Hulin M., Maiek M., Briffod M. , et al. Preoperative chemotherapy of operable breast cancer (stage IIIA): Prognostic factors of distant recurrence // Eur. J. Cancer. 1993. - Vol.29A. - P. 76.

187. Urban J.A., Baker H.W. Radical mastectomy in continuity with en block resection of the internal mammary lymph chain // Cancer. 1952. - Vol.5. - P. 9921008.

188. Valagussa P., Zambetti M., Bignami P. et al.

189. Tib-T4 breast cancer: Factors affecting results in combined modality treatments // Clin. Expl. Metast. -1983. Vol.1. - P. 191-202.

190. Valero V., Esteva F.J., Resales M.F. et al. Phase II trial of primary chemotherapy with docetaxel and doxorubicin in locally advanced breast cancer: Clinical and pathological results // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000. - Vol.19 - P. 14. Abstr. 519.

191. Valero V., Holmes F.A., Walters R.S. et al. Phase II trial of docetaxel: A new, highly effective antineoplastic agent in the management of patients with anthracycline-resistant metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol.13 - P. 2886-2894.

192. Van Praagh I., Pivoteau N., Cure A.I. et al. Tolerance and efficiency of a regimen vinorelbine-epirubicin-metotrexate in first line neoadjuvant and menasnanic breast cancer // Ann. Oncol. 1992. -Vol.3, Suppl.5. - P. 99.

193. Veronesi U. Conservative treatment of breast cancer. New. Dehly, 1988. - P. 164-170.

194. Veronesi О., Paganelli G., Galimberti V. et al. Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes // Lancet. 1997. - Vol.349 - P. 1864-1867.

195. Veronesi U., Paganelli G., Viale G. et al. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results from a large series // J. Natl. Cancer. Inst. 1999. - Vol.91. - P. 368-373.

196. Vinnicombe S.J., Mc Vicar A.D., Guy R. et al. Primary breast cancer neoadjuvant chemotherapy, with pathologic correlation // Radiology. 1996. - Vol.198. - P. 333-340.

197. Von Minckwitz G., Costa S.D., Eiennann W. et al. Maximized reduction of primary breast tumor size using pre-operative chemotherapy with doxorubicin and docetaxel // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol.17. - P. 1999-2005.

198. Von Minckwitz G., Costa S.O., Raab G. el al. Randomized trial on preoperative dose-intensified Adri-amycin-docetaxel (ADOC) + tamoxifen in primary operable breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 1999. -Vol.57. P. 91. (abstr)

199. Welch John S. The postirradiated brest // Mayo. Clin. Proc. 1986. - Vol.61, №5. - P. 392-395

200. Whelan Т., Levine M., Julian J. et al. The effects of radiation therapy on quality of life of women with breast carcinoma: results of a randomized trial. Ontario Clinical Oncology Group // Cancer. 2 000. -Vol.88. - P. 2260-2266.

201. Williams A.F., Vadgama A., Franks P.J. et al. A randomized controlled crossover study of manual lymphatic drainage therapy in women with breast cancer-related lymphoedema // Eur. J. Cancer. Care. 2002. -Vol.11, №4. - P. 254-261.

202. Winer E.P., Morrow M. , Osborne C.K. et al. Malignant tumours of the breast // De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles and Practice of Oncology / 6-th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 1651-1717.

203. Yren R.F., Howman-Giles R.B., Thompson J. et al. Mammary lymphoscintigraphy in breast cancer // J. Nucl. Med. 1995. - Vol.36. - P. 1775-1780.

204. Zajicek J. Aspiration biopsy cytology. New York. - 1974. - 56 p.

205. Zambetti M., Oriana S., Quattrone P. et al. Combined sequential approach in locally advanced breast cancer // J. Annals of Oncology. 1999. - Vol.10. - P. 305-310.169