Разработка и исследование лекарственных и косметических гелей для регуляции репаративных процессов на базе белковых гидролизатов из гидробионтов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Кимадзе, Марина Ивановна

• Кимадзе, Марина Ивановна
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Кимадзе, Марина Ивановна

Введши«.-.-.*.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава J. С"»«[)емсн1НЧ' состояние исследований по сомйнню дсклрсг-ненньи пренардшв, регулирующих рс теиерагнвныс процессы в коя»

I I Новые подходы в поиске биологически активных веществ для терапии раневого процесса.

1.2. Современное состояние изученности гндробнонтов в качестве источников получения биологически активных ьсщеепт

1.3. Технологические аспекты создания лекарственных и косметических препаратов для гсраинн ранению процесса. la вдюченнс по обдеру литературы

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Главд 2. Объекты н методы исследования. } I

2Л- Объекты нсследоиаиия.

Гланд 3. Обоснование необходимости разработки лекарственных средств ренйрйтнвного действия на основе ннноишжон-ных бно.ютнчсскн акгнвиыи ас шее i b. выделенных h i гндробнонтов.

3.1. Ситуационный знал m российского рынка лекарственны* средств - рсиарантов кожных покровов.

3.2. Изучение ф га и ко-химических свойств пшростима н молдюскама.,.,•.„н„н*.

3.3 Оценки качества субстанций гннросгнма и моллюскама для использовании н\ в качестве косметического сырья .,„. .„.

Выводы по главе.,.,.„.

Г.ниш 4. Pmpíúerm состава, tcihö.ioiiiii и оценка качества тонн-ШЫ1Ы1 лечебночфофндакгнческнк средств на основе продуктов переработки гнлробнонтов

4-1- Разработка состава дерыатофармаисвтнческнх средств на основе моллюскама и гкнростнма.

4M Определение степени яыевобожденкя водорастворимого бели» из гслйюй основы.

4-1,2. Изучение осмоппеской активное!и ¡елевых основ.

4.1.3. Изу чение намалывающей и прилипающей способности гслс»н\ основ. .„„ . ,»,„,„ „„,

4.1-4, Исследования реологических свойств гелей.,

4,2. Разрабогад технологической схемы производства гелей репара-тниного действия.

4-3. Опенки качесгаа н определение срока годности гелей Ï9 Выводы по главе,.

Г,1*В15 Фармакологические исследования гелгй морских гндро-Г)11питон как вощожиьп регуляторов регенеративны к процессов я ране.,.

5.1 Определение нммуиостн мутирующей истинности тияростимя » моллюсками.

5.2. Изучение общетохснческого действия гелей ткнростнма и мол-люскама. *.

5.3. Изучение ринозамншеющего действия гслеИ шнросгима м моллкккама.

5,3,1. Изучение ранозаживляющего действия [«лей тннрекгтима м моллкккама на модели линейных кожнкгх рш.

5.4. Изучение ранозаживляющего действия гелеП пшростнма и моллюска,ма на огнестрельной ране кроликов н свиней

Выводы по главе.,.,.

Общяе |ымщы.

Список .нпературм.„.IIS

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и исследование лекарственных и косметических гелей для регуляции репаративных процессов на базе белковых гидролизатов из гидробионтов»

Актуальность даемы. Правильный выбор раназажнвпяющсго лекарственного препарата, применение которого обосновано с клинической и жонююпккаЯ точек трении. может снизить расходы на терапию ран, облепить состояние больных, ус* корни, их возвращение к трудоспособному состоянии.» и. самое важное, обеспечить заживление раны с минимальными тсгетнческимн проблемами. Открытия и облает бнологнк. химии н мелким мы к конце 70-х годов XX пека, пожмнлн сформировали новые взгляды на кожу к процессы ее регенерации. Одним ю таких открышй лили-стен выявление ннтокннового механизма передачи информации между клетками кожи, что стало основой новой концепции лечения ран: ограничение использовании антибиотиков; поддержание влажной и стерильной среды в области раны, включение п состав раневых цокрышй веществ. ускоряющих зажннленне н нрегппетвую-щих образованию рубцов

Несмотря на прорыв в теории, объясняющей механизм ранозаживленмя- ил отечественном фармацевтическом рынке но-прежнему присутствуют лекарственные средства устаревшей номенклатуры мази на гидрофобных псионах, аигнеентнче-екне повязки Современные бнорегулкруюшне покрыт* для рал в основном зарубежного производства

С,H Турищевым в 2ООО г. быдо показано учюив иммунной системы в процессам регенерации кожи и нммунотроиные препараты оказались под пристальным вниманием разработчиков средств для лечения ран.

В связи с эволюцией представлений об участии иммунной системы в процессах регенерации, вполне обоснованными выглядят попытки поиска новых природных соединений, регулирующих процессы регенерации, среди нммунотропных нре-naparoii. в частности полученных из морских гндробиопгов

В Дальневосточном отделении РЛЕ1 проводятся фундаментальные исследования уникальных биологически активных соединений из морских opi ai пимов, в том числе натуральных иммукомодуляторов. выделенных из нервных тканей кальмаров и непищевых отходов двустворчатых моллюсков - тннроегима и моллюсками Имеются многочисленные сведения iC.H. Турищев« Л. А Ярилнн, И.С Лжгнхнн) о способности биологически активных веществ из пцфобнош! стимулировать процессы регенерации. однако ни лекарствен ним, ни косметических препарат» ид их основе до eux nop tie предложено.

Учи и Jüan надежность сырьевой базы гилробионтов, а тшгже неширокий ассортимент от счес шеи пых лекарственных средств pcttapai ивиого действия нового поколения. приобретает асе большую актуальность проведение исследований но сознанию эффективных лекарственных средств, предназначенных для заживления открыт* ран в медицинской и косметической практике.

Це.гь и шдачи исследования. Целью нлешящей работ яалчсгся разработка современных тслевых композиций на основе суммарных биологически активных веществ 1БЛВ). поделенных из гндробиоитов репаратнаното действия для применения в мсднцннскоП и косметической практике, а (акже их фармакологическая и ана-ли шчсская оценка

Для достижения поставленной цели били определены следующие задачи: & провеет контент-анализ зарегистрированных в России препаратов рспара-тианою действия и обосновать необходимость создания инновационных лекарственных или косменсвтическнх форм на основе пептидных биорегуляторов морскою происхождения: & провести первичную химическую оценку состава субстанций тннроешма и моллюскам* с целью выявления фунпы ВАЛ. ответственных за penapaiявную активность; й5 разрабо гать состав и технологию фармацевтических и косметических тел ей на основе пептидных биорегуляторов из гндробион юв. 3- обосновать выбор гелевых основ, разработан» технологическую схему и провес! и исследование гелей на основе широстнма и моллюекама; (Р обоснован методики анализа субстанций гидробнонтов и гелей на их основе, установить срок их хранения; й-1 разработать нормативную доку ней гаи ню на предлагаемые фармацевтические и космсцсвтинеские среде пи на основании проведенных техиодошчсосиX. аналитических и бнофйрмацеетнческнх исследований, & провести фармакологические исследования разработанных геяеиых композиций н обосновать область их применения.

Научная Hoeuwa. Выполненная работа представляет собой исследование. направленное »а Изучение пептидных биорегуляторов из морских пгдробноитоп с целые разработки эффективных тс левых покрытий лля заживления откры гых ран. С использованием спсктрофоюмстричееких, хроматографическнх н других фнзнко-химических меюдов анализа впервые установлен cocían биологически активных saucera моллюсками н пшростина Природные соединения тгих субстанций представлены: высокомолекулярными и инэкомолекуяяркымн пептидами, чу ко полиса-хармдамн, нуклеиновыми кислотами. свободными аминокислотами, моносахарами. По реакции восстановления розсткообразуюшнх клеток определена высокая иммуностимулирующая активность у объектов исследования

Впервые на основании комплексных биофярманевтнчееких. реологических, технологических исследований предложен новый состав гелей для раневых покрытий Оптимальным носителем пептидных биорегуляторов является новая модификация натрий карбоксимегилцеллюлозы - Аквасорб А-500.

Обоснованы методики химического и физико-химического анализа, предложен мыс для опенки качества гннростима и моллюсками в виде субстанций п гелей на их основе.

Проведены фармакологические исследовании, в результате которых установлено наличие выраженного регенернру ющего действии гелевы.ч покрытий на моделях открытых линейных и огнестрельных ран Определена область применения эстетическая медицина и. п перспективе, хирургия (в том числе военная V

Практическая значимость результатов исследовании. Проведенные фар-макогехнологичсские исследования позволит разработать новое покрытие дли зи-жинлення oí крытых ран а виде целевых композиций с включением биорегуляторов морского происхождения Разработанные i елевые составы, содержащие по 2*» активных субстанций тнироешма или моллюсками, rio технологическому решению, подбору вспомогательных веществ, стабильности основных фармакогсхнологнчееких показателей приемлемы для промышленного производства в качестве средств космсцсвтнкн. Ноете дополнитсльных доклинических испытаний гели ранозажнв-люошего действия могут Сын» рекомендованы для внедрения и медицинскую практику. Для производства косметических ■ е:мгй рвнозажмвлакмцего дсйст иня раэрабо-ш технологические схемы промышленного производства " аптечного изготовления с учетом соблюдения правил ассггтикн Предложены методы контроля качества как субстанций, так и космеисвтнческнх гедей Установлен срок кряиеиил - 12 месяцев,

Внедрение рпулмтнмця нселе&ииннц в практику По результатам иседсдо-ианиН разработаны технические условия (ТУ) н технологические инструкции на производство гелей чМаритнн« и «Мармлюск* в качестве средств космепевгнкн, прошедших технологнческую апробацию в НИЛ «Сангвина» г. 11ятнгорск (акт внедрен ия от Ш.08.2СЮ5 г.), ООО «МедЛннФарм» г. Москви (акт внедрения от ОЯ, 12 2005 г). Разработанные гелн включены в план освоения новой продукции на 2006 год ООО «МедЛи нФарм». Кроме того, подтвержден« воспроизводимость технологии гелей в у слови их производственных аптек гг. Волгограда и Краснодара аигека Волгоградского медицинского университета (акт внедрения от 02 08.2005 г.); гр аптека №2 г. Краснодара (акт внедрения от 15,05 2005 г., утвержденный Апсечным управлением Краснодарского кран).

Остшыые жилишни, выносимые на защиту: жсиернментильно-теоретнчсскос обоснование необходимости создания гс-.теяых покрытий для открытых ран на основе пептидных биорегуляторов из гидробконтов: й5 результаты физико-химического анализа основных групп биологически ак-гивных веикста тннросгнма. полученною из нервной г канн кальмаров. п мол-люскача, подученного из отходов переработки двустворчатых моллюсков; р результаты жепернменталинош обоснования выбора псно.чсчатсльных веществ н технологическая схема производства «ней чМярилоскя и «сМарнтнн»;

5 результаты эап^юшшнш данных по (жофарышдатнчеаюА оценке, реологическим исследованиям, разработке норм качества и определению сроки годности разработанных гелей; й5 результаты фармакологических исследований но изучению иммуностимулирующей активное™ субстанций гннростмма и моллюскам« и ранозажив-ляющей активности гелей ни их основе

Апробация работы- Основные положении диссертационной работ доложены на XI <2004 г. Моста) н XII (2005 г, Москва) Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство». на 59-П н 60-fl межрегиональных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и мирке mm iiouoH фармансв-гнчсской ироду к ц] ш л {Пятигорск. 2004.2005 гг.).

Пу&шкации. По результатам исследований опубликовано 6 работ,

Свя гь letftn иссмдошания с прси'иемным планом фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической лка.темни (номер государспешюй регистрации 01.2.00100455) и рамках проблемы Мин-здравсоцразвнтая РФ «Фармация» секция Ni 38.

Объем и структура диссертации. Диссертация наложена на 13 i странице машинописного текста в компьютерном наборе, содержи! 27 таблиц, M рисунка, список литераторы, включающий ] 56 источников, в том числе 9 - зарубежных авторов. Cocrüiir и J пне Ленин, обзора литературы, главы, посвященной объектам н методам исследований. 3-х глав собственных исследований (включающих технологнче-скне исследования, анализ основных tpyrm БАВ изучаемых субстанций, разработку норм качества н фармакологические исследования), аыводон, списка литературы, приложения.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Кимадзе, Марина Ивановна

Общие выводы

4. С учетом ноной концепции лечения ран, приведенной в научной литературе. нами установлено, что наиболее перспективными биорегуляторами процесса регенерации являются пептидные вещества нммунотроиного действия, антноксн-.ишгы и хсснциальные соединения, участвующие в метаболизме клеток кожи, и научно обоснована целесообразность соедини новых раненых покрытий на основе пептидных БАВ из гнлробнонтов.

5. Проведенный контент-анализ зарегистрированных в РФ ЛС н косметических препаратов показал, что на фармацевтическом рынке рспарягнвные средства преде [явлены не только лекарственными препаратами, но и кое «скептически ми средствами, обладающими выраженной ранозаживлякнцей активностью, областью применения которых является юетнческля медицина Востребованность таких срелств связана с появлением агрессивных методик воздействия на кожу - иилнн-гов Основными ЬАИ такой косметики являются пептидные биорегуляторы н антн-оксиааиты (реттюиды).

6. Впервые проведены исследования химического состава моллюсками н гнироешма, полученных из морских гндробнонтов. Установлено наличие основных химических соединений', высоко- и инзкочодскудярных пептидов, свободных аминокислот. мукополнеахаридов, нуклеиновых кислот, углеводов С помощью колоночной хроманпрафни определено наличие в моллюскаме высокомолекулярных полисахаридов (MM 60000 Д), гликопептндов (ММ 12000 Д), гликопептндов и свободных аминокислот (ММ 200 Д> В пшростнмс обнаружено наличие пептидов с ММ до 10000 Д и свободных аминокислот. Метолом ТСХ установлено, что свободные амшюкнелоты представлены лизином, аргинином, гнетилином. мамином. i пропитом. фенила'занином. триптофаном,

7. В результате реологических и биофэрмадсвгнчсских исследований обоснован оптимальный носитель для пептидных препаратов в ранозиживлнющих гелях. Доказано, что модифицированная натрий карбоксимегилцеллюлоза (Аквасорб А-500) в количестве 3% обеспечивает гели необходимыми структур но- механически ми свойствами, осмотической активностью, намязываемостью и прилинасмостъю к коже. а такте способностью выдерживать термическое воздействие при стерилизации. Обосновал выбор ттласшфикаторов (глицерин) и консервантов (нинагнн и ннп&ЗОД)

8 Установлены основные производственные условия получения гелей «Ма-риткн» и чМарилюск»» разработана технологическая схема, предусматривающая обеспечение стерильности полученной продукции как в условиях косметических производств, так и в условиях производственных аптек,

9. Проведен анализ 5 серий моллюекзма и тннростима, к на основании полученных данных Предложены нормы качества: описание, подлинность, рН-водных растворов, содержание суммы ппшцю^ свободных аминокислот, предельное содержание токсических элементов, микробиологической чистоты

10.Предложены методы оценки качества косметических гелей «Марнгнн» и «Марилиоск» в соответствии с требованиями СанПнн 1.2.68]-97. Дополнительно к общим требованиям предложено для опенки качества проводить реакции на подлинность и количественное определение содержания водорастворимого белка. Изучена стабильность гелей при хранении, установлен срок годности 12 месяцев.

И .Изучены общстокенческос действие, честнораадражающий эффект и специфическая активность гелей модноекама и тттросгнма В опытах на эритроцитах кроликов установлена иммуностимулирующая активность субстанций гндробиоитов по реакции восстановления розеткообразующих клеток, особенно выраженная у тннростима На модели кожной линейной резаной раны у белых крыс и огнестрельной раны у средних и крупных лабораторных животных (кроликов и свиней) выявлена более выраженная, чем у мази метнлурашьпа и линимента дибунола. раноэз-жнвляющая активность гелей «Марши» и «Мярнлюск», Она проявлялась в более коротких сроках зажмшення ран, которые у кроликов наблюдали к 8 суткам (контроль 15 суток), у свиней к 15 суткам (контроль 20 суток).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Кимадзе, Марина Ивановна, 2006 год

1. Лжгямш. И.С- Техническое и медицинское использование биологических ресурсов Мирового океана У И.С. Ажгихнн, Ii.fi Быков И Биологические ресурс« океана М., 1985, С, 263-278.

2. Азарова, НА, Полисахариды: использование в медицине (обзор патентов) / И,А. Азарова. Ю.К). Кравцова. Э.И. Хасина И «Человек и лекарством: т. докл. XI Рос нан. коигр. 19-23 апр. 2004 г М. 2004. - С.856

3. Анализ нуклеиновых кислот в полупродуктах производства гепарина методам УФ-снектрофотометрнн U В В. Кобяков (и Др. Н Хнм.-фэрмаи. жури. 1978 - Т. 12,^7.-С. 130-134.

4. Андреева, И.И. Косметические средства в ассортименте аптек / И.Н. Андреева Иовля аптека. Аптечный ассортимент. 2004 - № 7, - С .36-42

5. Антикоагулятюнная активность ннзколюдекулярных образцов сульфата хитоза-на / H.H. Дрозд и др. // «Человек и лекарство»: тез. докл. XI Рос. нац. конгр. 1923 аир. 2004 г, М. 2004. - С 869

6. Антитоксическая эффективность некоторых знтсросорбснтов производных хи-тозана при комбинированном радиацконно-термнческом поражении / B.C. Несте-репко н др. // Экепернм- н клиинч фармакология, 1994. - Т. 57, 6, -С. 59-61

7. Анпликационная лекарственная форма гидрогслсвой матрицы для лечения ран и ожогов / Ю Г Чсрненкая |и др. Н «Человек и лекарство» тез. докл. XI Рос нац. конгр. 19-23 апр. 2004 г. М. 2004. - С.848.

8. ЮАркуша, Л А. Исследование структурно-рсологич ее кнх еаойслв мазей с целью определении оптимума консистенции: авторсф. дне. канд. фармац наук / A.A. Аркуит. Харьков, 1982. - 23 с.

9. П.Бабаева, А.Г. Зотнков Е.А. Нммунолошн процессов адаптивного роста пролиферации и их нарушений. М. Медицина. 1987 - 327 с.

10. Бабакова, П К Теоретическое н зкеперичетальное обоснование создания препаратов лйкоззенов: лигорсф. дне. д-ра фармац наук / П К Бабанова. М. 1992, - 43 с,

11. Багирова, И Л Мази Современный взгляд на лекарственную форму / H Л Багн-рова. H.H. Демина. Н А, Кулнчоко 1 Фармация. 2002- - № 2 С. 24-26.

12. Биологически активные вещее tau гндробиотттов новый источник лекарстн И.С Ажгнхин и др.| - Кишинев: Штиннца. 1979- - С, 122-124.

13. Биологически активные вещества гн дробно! по я территориальных вол СССР, представляющие интерес для фармации / И. С- Ажгнхин |н др. I! Фармация 1981 -Т 30, КЬЗ--С. 26-34

14. Богуславская. Л. 13. Полнгндроксннафтохнноны новый класс природных лнги-оксидаитов ! Л.В. Богуславская, ИГ Храп она, O.E. Максимов " Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1985 - Ml 7 - С. 1471-1476.

15. Большаков. И П. Экстракорпоральная и корпоральиач нммунеактивная сорбция при экспериментальном разлитом остром перитоните авторсф. дис д-ра мед. наук / И.Н. Большаков. М.г 1992- - 43 с.

16. Буданов, P.C. Комбинированные радиационные поражения патогенез, клиника, лечение ! P.C. Буданов, И.В, Рслеанч М.: Медицина. 1993 - С. 37-58,

17. Инслобоков. А,И. Влияние опиоидных анальгетиков на нотгнииапуправляемые ионные каналы нейронов прудовика / А .И Вислобоков, АЛ. Саяоськин И Экспе-рим, и клинич фармакология 2000- - Т. 63. № 4, - С. 7-12.

18. Ллия nik хитазана на биологические свойства эндотоксинов граммотрнцателшых бактерий А.М. Полякова |п др.) Н Бюл. экспернм. биологии н медицины. 1995 -Г 120. №8.-С. 169-172.

19. Ганура. В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ ' В В. Гацура М: Медицина. 1974 -С. I15—116.

20. Голощанов, ИМ Регуляция воспаления и регенерации в хнрурши i ИМ Голо-танов Ростов-н/Д.: Феникс. 1976. - С. 74-75.

21. Государственная Фармакопея СССР 11-е изд.: в 2 вып. М : Медицина, 1990 Вып. 1.-334 с. Вып. 2 -398 с,30, урин. И С- Биологически активные вещества гндробнонтов источник новых лекарств н препаратов / И.С. Гурнн, И.С- Ажгихин - М.: Наука, 1981. - 136 С.

22. ЗГДевсни. Г. Аминокислоты, пептиды и белки Í Г. Дсвенн, Я. Гергсй М., Лиср. 1976,-364 с.

23. Долгушин. И.И. Иммунология травмы / И-И, Долгушин, Л,Я, Эберт. Р.И. Лившиц. Свердловск: Урал, ун-т„ 1989-- 267 с,

24. Доценко. Б.М Гнойная рана / БМ Доценко. С,Г. Белов. Т.И. Тамм Киев: Нау-кова думка. 1985. -203 с.

25. Дюмаев, КМ. Антнокснданты п профилактике и терапии патологий ЦНС К М Дюмаев, Г,А, Вороннна, А Д. Смирнов-М.: Медицина. 1995- 268 е.

26. Еляков, Г К Стероиды морских организмов / Г. Б. Едяков. В.Б. Стоннк. М Hay-ка. 1988 -227 с.

27. Зб.Елякон. Г.Б. Тсрпеиокды морских организмов / Г.Б. Елякон. 8. Б, Стони* M Наука, 1986.-231 с.

28. Жбанков, Р.Г. ИК-спекгры и структура полисахаридов ' Р.Г Жбанков Минск: Наука и техника, 1972, - 456 с.

29. Захарова, И.Я- Методы изучения микробных полисахаридов. Киев: Наукова думка, 1983.-240 с.39.3олотухнн, С.И. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокннстнкн / С.И. Золотухин M Наука. 1982.-367 с.

30. H капов. Ю.И. Обработка результатов меднко-бно логических исследований на микрокалькуляторах / Ю.И. Иванов. ОН. Погорелкж M : Наука. 1990. 132 с.

31. Игнагиж Л.Н. Влияние низкой темперапры на лнпщную компоненту структур хитина и хигозана ! Л.Н. Игиаткж, С.В Исай И Химия природ, соединении 2001 2 С. ! 12-114.

32. Использование хитина и хитина в качестве основы для приготовления лекаре г-венимч средств / И И. Самокиш (и др. И Регион, коиф, по фармации, фармакологии н подготовке кадров (50: 1995; Пятигорск): материалы Пятигорск, 1995. -С. 70,

33. Искр. Л, Клиническая иммунология и аллергология: пер. с нем.; в 3-х т. f ЙепрЛ, М.: Наука, 1990. « 456 с,

34. Карлсои. Б.М. Регенерация / Б.M Карлсон M Медицина. 1986 167 с.

35. Кнмадзе. М.И. Разработка и исследование гелей продуктов переработки промысловых гндробионтов / М.И. Кнм&ззс // «Человек и лекарство» тез. докл. XI Рос нан KOHip 19-23 анр 2004 г. -М. 2004. С. 189.

36. A S Ковалева, ММ СинактрнЯ t M.M. Ковалева Киев: Наукова думка, 1974. - 158 с.

37. Коыанко, H.B Новый cintro (24R, 62>24-зшлхолест-6-гидрокенлина-4-1Ш-3-oint- стероидного оксима из губок cinachyrelia spp. III.Б. Ковганко, Ю Г. Чернов Химия природ соединений- 2000. • № 2. - С. 149-3 51

38. Кутузова, И, В Технология п исследования мазей. содержащих композицию биополю» и каротолнна / И.В. Кутузова. Н-К. Баранова, Л И. Тенцова H Фармация 1994. Т. 42, №1-С. 31-37.

39. Лабораторные методы исследований н клинике: сирапонинк / Пол ред. В.В Мельникова М.: Медицина, 1984 368 с.

40. Лекарственная форма и терапевтически* эффективность лекарств / Л If Тенцова, И,С. Ажгнхнн. М.: Медицина, 1974. - 347 с,

41. Максименко, O.A. Определение общего качества углеводов в сухих дрожжах О.А- Максименко. Л.А. Зюкова, P.M Федорович // Прикладная биохимия и микробиология. 1975.-T. Il,M 1.-С. 127

42. Малышев, В.Д. Нарушение процессов иерскненого окисления линидов у хирур-гннеских больных на этапах лечения / В.Д. Малышев, АФ Потапов И Анестезиологии и реаниматологии. 1994, - № б, - С. 53-59.

43. Марго ян на. Л.А, Новая косметологии / Л,Л. M ар газика, E.H. Зрнаидес, 0.3. Зай-кнпа М. Кливень. 2000, - 2004 с.

44. МашковскнЙ. М.Д. Лекарственные средства: в 2 т 14-е изд. нерераб. и доп. ' М.Д. Маш ко веки Я М.: Новая волна 2000. - Т, 1 - 539 с.

45. Машковскнй, М.Д, Лекарственные средства: в 2 т, 14-е над нерераб. и дон / М.Д, Мянгковский. М.: Новая волна 2000, - Т. 21. - 608 с.

46. МяяпскиЙ. Л,Н, Хроническое воспаление / А.Н. Моянский М.: Наука. 1991. 134 с.

47. Морозо», ВХ Методические рекомендации по проведению иммунологических исследований {методы оценки Т- и В-СНСтем иммунитета) / В.Г. Морозов Л.: Наука, 1980,-86 с

48. Морская фармация ( Теория и практика нового направления н фармацевтической науке) ■' И.С. Ажгнхнн |н др.| Кишинев: Шгиннца, 1982. - 260 с.

49. Морские организмы как источник биологически активных веществ /113. Жильцова |н лр.| //Фармация. 1978. 'Г. 27. № 2. - С. 74-79.

50. Муравьев, И. Л. Исследование реологических свойств гидрофильных мазей глицира-ма/ И,Л Муравьев. Т.Ю, Маиджнголадзс // Фармация 1997. Т. 46, Xs 1. С 15-16,

51. Мыринова. МЮ Лечение fксперныягтвльиых ран новым иммуномодулирую-iuum препаратом СЖ авторсф, дне. . канд. б иол наук /МЮ. Мыринова М. 1995. -23 с.

52. Назарова, И В. Влияние полисахаридов из морских водорослей и гран на систему комплемента' авторсф дне, канд. мед. наук / И В Назарова Владивосток. 1999--24 С,

53. Насибов, С М Совершенствование производства хитина н хнтозана из панцирь* содержащих отходов криля и пути нх использования / С.М. Насибов СМ Большаков. Д В Кулaea М : Наука. 1992. - С. 64-71

54. SS.Ilar 96124444/14 Российская Федерация МКИ Аб1227/00, 1988, Биологическая композиций для лечения ран холлахмт .г Э.В. Франчек ¡и др. (Рос Федерация) ■ №2108114; заявл 1996.12.27; опубл. 1998 04 10, бюл № 28 -9 с,

55. Перцев, U.M. Биологическая фармация современная теория оптимального производства и использования лекаре la / ИМ Перцев. И. А. Зу ненец // Клипчна Фармашя. - 1999 - Т. 3,№ 2. - С. 128-132,

56. Перцев, И М. Осмотическая актияноаь лекарственных гелей для лечения аоспа-днтельных процессов / И М Перцев !! Сб, научи, тр, ВНИИФ. М . 1996. Т. 24, -С 94-98.

57. Петру чина, Г.Н, Влияние п-3 полнвемясы щепных жирных кислот на свертываю» муЮ систему крови / Г.Н. Пструхнна. С.А- Калугина. В А Макаров Н Эксисрим. н кдннич. фармакология. 1997, Т. 60. № 1 С. 76-88.

58. Получение тетродоксина н голотурнна кз отсчес таенного сырья / И.С, Ажгихин и др. Фармация. 1979. - Т 28, NH - С. 27-31.

59. Получение, ранозажнвляюшес м противоязвенное действие комплекса хнтошна с родием (Ш) / Н.Г Афзалетдннова и др. // Хнм -фармац. жури 2000. Т 34, №5.-С. 26-27.

60. Протеолнтическне ферменты в гнойной хирургии / В.И. Стручков |н др.| М Медицина, 1970. - 167 с.

61. Разработка новых лекарственных форм препарата шмодспресснн / Т.А Гудков |и др,|/V «Человек и лекарство»: Тез. докл. XI Рос. нац. контр. 19-23 аир. 2004 г. -М. 2004. С.866,

62. Разработка зкетемпоральных гелей на основе ред кое шито го акрилового полимера арсенала / М.Б Слслнсв и др. // «Человек и лекарство»; тез. докл. XI Рос нац. конз-р. 19-23 аир 2004 i . М., 2004. - С.836.

63. Раиы н их лечение в тибетской медицине í И.О. Убашеев (н др. Новосибирск Нау ка, 1990. С, 106-110.98Раиы и раневая инфекция / Б.М Донснко |и др. М.: Медицина, 1986.с.ш-ш.

64. Раны и рансваи инфекция ' Под ред. М-И. Курина, ü.M. Кослоченок. М' Медицина, 1990 - 246 с.

65. ИХ) Рахимова, А К. Влияние фнтомазн алхиднн на заживление гнойных ран 1 А К- Рахимова. А.Е. Гуляев. Г ТП Курашева И «Человек и лекарство»: тез. докл. XI Рос. нал- контр. 19-23 аир. 2004 г. М„ 2004. - С-826.

66. Рациональное применение мазей I Л.В. Дсрнмедведь и др. Н Провизор. -2002 XÍ I С-20-22,102, Регистр Лекарственных средств России. 2001, - 8-е нзд персраб и лет. - М-: Рнагар, 2000. - 1503 с.

67. Реологические свойства мазей с полинснасышеннымн жирными кислотами микробиологического происхождения / И.В. Кутузова |и др, j // Фармация 1992. -Т 41, №2, - С. 30-34,

68. Рыбакова, T.Ei. Технологии п исследование мазей ранотажнвляющего и антн-«ПИЧСОЮГолеЙШм: автореф. дне, канд фармац наук/ Т В. Рыбакова М, 1988,-23 с.

69. Рябчук. В.Л. Исследование аминокислотного состава препаратов, полученных из внлочковой железы / В.Л. Рябчук /I Фармация 1993. № 1С. 36-39.

70. Саркнсов. Д.С Очерки истории общей патологии 2-е изщ/ Д. С Сар кисок -М: Медицина. 1993. - 334 с.

71. Сам Пни I 2.6Я1-97 Гигиенические требования к производству и безопасности парфюмерно-косметической продукции- М : МЗ России, 1988, - 59 с.

72. Свету хин. Л,М- Новые разработки в терапии раневою процесса / A.M. Свету-хин, Л.Л. Е лагун, A.A. Адамяи It Экон. весгн, фармации, 2002. - № 12. С. 36-38.

73. Связь физико-химической структуры и антнкоагулянгных эффектов > производных полису лъфатнровакного хнтозана t Н-Н. Дрозд н др-| И Экспернм, и клн-ннч- фар*мкологня. 1994. - Т. 57, № 4. - С. 42-45.

74. П1. Седов, А,М Характеристика иммуномодулнруюигих свойств трнтерпеновмх r.iih козидов голотурий: автореф. дне канД- бноя. наук/ A.M. Седов. М , 1984 - 24 с

75. Сеньоре, Ж.-М. Гналуроновая кислота в коже и косметике i Ж.-М Сеньоре

76. Косметика н медицина, 1998, - № 5. - С. 1 fills. Сергеев. П.В. Рецепторы физиологически активных веществ П.В.Сергее». ПЛ. Шичановекнй - М : Наука. 1987 - 261 е.

77. Сидоров, К.К Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ i К.К Сидоров ti Токсикология новых промышленных химических веществ. М- 1973. Вып. 13. - С. 47-51

78. Синтез и противомнкробная активность 3,5-днбром-(дихлор)-1ч-идрокеи-4-оксоцнк;ю1скса-2,5-днсн-Ынл.-уксусных кислот н их иронию дм их t О.П. Шес-так |и др.] / Хим. фармац. жури 2001 Т, 35, Jfe 7 С, 19-22,

79. Стрельцов, Р.М. Фармация в XXI веке: инновации и традиции ! Р-М, Стрельцов .'V «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения*: материалы И Мсждунар съезда 7-8 апр, 1999 г СПб,, 1999.-С, 76.

80. Строев, Н А Практикум по биологической химии: Учеб пособие для фармац вузов и факкультстов i Е,А. Строев, В.Г. Макаров. М,: Выеш шк, 1986 - С 209123. Строителен. В.Н. Гналуроновая кислота а косметических препаратах / В II,

81. Строителе», И.А- Федорнщев // Косметика н медицина. 2000. № 3. - С. 21 -31

82. Стронгин. А Я. Применение диск-электрофореза дня разделения крупных пептидных фрагментов белков !/ А,Я, Стронгнн, В.Д. Левин, В,М Степанов // Химия природ, соединений. 1978, -№ 2. - С. 219-222.

83. Тсицова, Л.И. Современные аспекты исследования и производства матей А.И. Теииова. В.И, Грецкий. М.: Медицина, 1980. - 192 с.

84. Теория и практика местного лечения гнойных ран (проблемы лекаре геенной терапии) / Под ред. Б.М. Доненко, Киев: Здоровье, 1995. - 384 с,

85. Технология и стапдартизащи лекарств: сб. научи. тр. / Пол ред. В.II. Георгиевского. ФА Конем Харьков: ООО РнРсГ, 1996, - 784 с,

86. Технология мазей, содержащих феи карем и исследование их реологических свойств / Г,П. Грядунова и др. //Фармапия. 1989 Т. 39, №4 С. 15-18,

87. Тимаюсвскач, И Л Клнннко-нммунологнческие подходы к лечению трофических язв и длительно незаживающих ран: авшреф. дне . канд. мед. наук И.А. Тнмашсвекая Челябинск. 1991. 23 с,

88. Титов, В.В. Мнкроциркуляцня у больных менинюкокковой к пневмококковой инфекцией и возможности коррекции се нарушений, ивторсф. дне. д-ра мед. наук 1 В В. Титов. М . 1990, - 43 с.

89. Турищев, С.Н Биологически активные вещества из тидробнонтов кок регум-торы рспаративиых процессов I С.Н. Турищев Н Фармация. 2000, № 5-6. -С 44-46

90. Турится, С.Н. Изучение кукумарнозида на модели регенерации / С.Н. Турищев // Фармация. 1996. - Т45, № 6, - С. 49-50.

91. Турищев, С И Изучение влияния тнмолнна на заживление плоскостных кожных ран у крыс С.Н. Турищев // Фармация 1996. - Т45 - X? 4 С 42-43.

92. Турищев. C.II. Фармакологическая ретуляцня рспаратнвных процессов биологически активными веществами природного происхождении: автарсф дис. . . д- ра мед. наук / CH. Турншев: М„ 1998 44 с.

93. Турублра, К.В. Оценка стратегических направлений развития сегмента лечебной косметики на фармацевтическом рынке > t.В- Турубара I) Всерос. съезд фар-мап работникои(2; 2005:Сочи): материалы . Сочи. 2005 С. 154-155

94. Уис«лер, Р. Методы исследования углеводов / Р. Унсглер, Д.Б. Бемнллер. М. Мир J 975. 512 с.

95. N0. Фармацевтические аспекты комплексной утилизации непромыслоных i-идро-бнонтов большеголова и кубохвоста / И.С. Ажгихин (и др. // Фармации. 1981. - Г. 30, №4. -С. 26-2«.

96. Фармацевтические н медико-биологические аспекты лекарств: В 2 i / И М. Перцев (и др,| Харьков УкрФА, J999 -Т. 1-464 с

97. Фракционирование и «чистка некоторых биополимеров хрома тографнчеекн ми методами / Махаралэс. Р-В. (н др. // « Хромат ографичеекие метода в фармации» материалы еимш». Тбилиси, 1977. - С. 74-78.

98. Харнн, Г.М Взаимосвязь изменений факторов неснеиифичсской рсзнсгатю-сги при травматическом и ожоговом шоке / Г.М. Харнн, A.M. Сабитова ¿I Ьюд экспернм. биологии. 1997. - Т. 123, № 5. - С. 541-544.

99. I (игокинотерапия гнойных ран в эксперименте / Л.В. Ковальчук И лр | И ЬюЛ жспсрнм биологии. ¡997. ■ >&6. - С. 680-683.

100. Чазов, К. И. Антикоагуллиты и фнбрннодитнческне средства ' Е.И. Чазов, K.M. Лакни м.: Наука. 1977. - 467 с.146 'Зрнаидее, Е.И. Витамин А и кожа Часть I. Тайна ретинола / Е.И Орнандсс Косметика и медицина 2000. - №4. - С. 21-33

101. Яковлев. Г.М. Рез1нггеигность, стресс, регуляция / Г.М. Яковлев. Л.: Наука. 1990, -292 с.48. (>е Poto, K-F. A short lexibook оГ cosmetology / K-F De Polo H Verlag fur chemische industrie GmbH: H. Zioírowsky, - 1998. - 254 p.

102. Determination of optimal vitamin C requirements in humans i M Levin® |ct a. J // American J, of Clinical Nuinnon. - Vol, 62. - p. I347S-56S.150, Fox, C, Topical bioactivc materials (C. Fox // Cosmelics&Toitetries. 1994. - Vol. 109,№4 -P 83-114.

103. K ¡right. DC, A revew of the clinical effects of proestrogens It D C King)«, J.A, Eden / Obstet Üunccol {US). 19% - 8795. - P. 897-904,

104. Stcs, H Vitamins E and C, beta-carotene, and carotenoids as antioxidants / H. Stes, W. Stahl tt American J. of Clinical Nutrition. ¡995 Vol. 62. Jfe 12. - P, 1315S-21S.

105. Levine, M, New concepts in the bioJogy and biochemisty of ascorbic acid / M. Levine// New England J. of Medicine. 1986. - Vol, 314, 3. - P, 892-902.

106. Pauling. L Vitamin C and the Common Cold /1. Pauling /.' Freeman San Francisco.-CA, 1970 -P. 255.

107. Hoppe. H.A. Drogen künde Band t. Angiospermen, fi Auflage / H.A. Hoppe Berlin; New Yorfc, 1975.- 13 J2 p.

108. Knecht, R. High sensitivity amino acid analysis using DABS-CI precolumn derrvati/a-twin method > R. Knecht, J.-Y. Chang U Advanced methods in protein mkroseqocnce analy sis. Berlin; Heidelberg. 1986 P 56-61