Разработка лекарственных форм на основе лютенурина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Качалин, Дмитрий Сергеевич

• Качалин, Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Качалин, Дмитрий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1 ВАГИНАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ И МЕТОДЫ ИХ ЛЕЧЕНИЯ. КУБЫШКА ЖЕЛТАЯ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК ПОЛУЧЕНИЯ ЛЮТЕНУРИНА И ВАГИНАЛЬНЫХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРИПАРАТОВ НА ЕГО ОСНОВЕ

1.1 Вагинальные инфекции и методы их лечения

1.2 Фармакологические и токсикологические свойства лютенурина

1.2.1 Фармакологические свойства лютенурина

1.2.2 Влияние рН среды на бактериостатическую активность лютенурина

1.2.3 Токсикологические свойства лютенурина

1.2.4 Клиническое изучение лютенурина

1.3 Кубышка желтая - источник лютенурина

1.4 Физико-химические свойства и способы получения лютенурина

1.5 Суппозитории как лекарственная форма, оценка их качества, современные суппозиторные основы

1.5.1 Суппозитории как лекарственная форма, их преимущества

1.5.2 Современные основы, используемые для изготовления суппозиториев

1.5.3 Оценка качества суппозиториев

1.6 Быстрорастворимые таблетки, их преимущества, современные вспомогательные вещества, используемые в технологии получения быстрорастворимых таблеток

1.6.1 Быстрорастворимые таблетки и их преимущества

1.6.2 Современные вспомогательные вещества, используемые в технологии быстрорастворимых таблеток

1.6.3 Основные принципы и особенности технологии изготовления

быстрорастворимых таблеток

Выводы к главе 1

ЧАСТЬ II ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Биологически активное вещество

2.1.2 Вспомогательные вещества, использованные при разработке состава и технологии вагинальных лекарственных форм лютенурина

2.2 Методы исследования

2.2.1 Пробоподготовка световой микроскопии

2.2.2 Пробоподготовка электронной микроскопии

2.2.3 Методика проведения ТСХ

2.2.4 Испытание на наличие антимикробного действия

2.2.5 Методики определения физико-химических свойств и технологических характеристик порошков

2.2.6 Методики оценки качества таблеток

2.2.7 Структурно-механические и биофармацевтические исследования

суппозиториев лютенурина

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ВАГИНАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ ЛЮТЕНУРИНА И РАЗРАБОТКА

МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ИХ КАЧЕСТВА

3.1 Изучение физико - химических и технологических свойств лютенурина

3.1.1 Изучение растворимости лютенурина

3.1.2 Микроскопическое исследование лютенурина

3.1.3 Изучение технологических характеристик лютенурина

3.2 Разработка состава и технологии вагинальных суппозиториев

3.3 Исследование совместимости компонентов суппозиториев, содержащих лютенурин

3.4 Изучение влияния температурного фактора на реологические свойства суппозиториев лютенурина

3.5 Исследование кинетики высвобождения лютенурина из суппозиториев, изготовленных на различных основах

3.6 Разработка технологии изготовления суппозиториев лютенурина

3.7 Идентификация и разработка метода количественного определения лютенурина в суппозиториях

3.7.1 Установление подлинности

3.7.2 Разработка методики количественного определения лютенурина в суппозиториях

3.8 Изучение стабильности суппозиториев лютенурина в процессе

хранения

Выводы к главе 3

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ТАБЛЕТОК ЛЮТЕНУРИНА И РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ КОНТРОЛЯ ИХ КАЧЕСТВА

4.1 Разработка состава быстрорастворимых таблеток лютенурина

4.2 Разработка технологии изготовления быстрорастворимых таблеток лютенурина

4.3 Идентификация и разработка метода количественного определения лютенурина в таблетках

4.3.1 Установление подлинности

4.3.2 Разработка методики количественного определения лютенурина в таблетках

4.3.3 Валидация аналитической методики количественного определения

4.4 Изучение стабильности таблеток лютенурина в процессе хранения

Выводы к главе 4

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Приблизительный ассортимент суппозиториев в аптеках

с лютенурином, в пересчёте на нуфлеин»

Приложение В. Опытно-промышленный регламент на производство

лютенурина суппозиториев вагинальных 0,003 г

Приложение Г. Опытно-промышленный регламент на производство

лютенурина быстрорастворимых таблеток вагинальных 0,003 г

Приложение Д Фармакопейная статья на суппозитории вагинальные с

лютенурином 0,003 г

Приложение Ж Фармакопейная статья на таблетки вагинальные

быстрорастворимые с лютенурином 0,003 г

Приложение 3 Акт о внедрении на вагинальные суппозитории с

лютенурином 0,003 г

Приложение И Акт о внедрении на вагинальные быстрорастворимые

таблетки с лютенурином 0,003 г

Приложение К Протокол исследования микробной обсемененности суппозиториев с лютенурином 0,003 г и таблеток вагинальных с лютенурином 0,003 г

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка лекарственных форм на основе лютенурина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлены преимущественно зарубежные (до 80%), часто дорогостоящие лекарственные препараты. В своем послании Федеральному Собранию 4 декабря 2014 г. Президент России указал на необходимость проведения политики импортозамещения и обеспечения населения качественными и доступными по цене лекарствами, в значительной степени, собственного производства в течение трёх-пяти лет. В Федеральной целевой программе «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российский Федерации на период до 2020 г.» представлена стратегическая задача по восстановлению отечественной Фарминдустрии. В этой связи является актуальным разработка и внедрение новых оригинальных отечественных препаратов.

Инфекционные гинекологические заболевания, вызванные смешанными вагинальными инфекциями, от которых иногда приходится лечиться годами, являются самой распространенной патологией в акушерско- гинекологической практике и часто сопровождаются развитием хронических воспалительных процессов, нередко приводящих к бесплодию, выкидышам и даже к онкологическим заболеваниям. Основным средством терапии вагинальных инфекций в настоящее время являются антибиотики с высокой антимикробной активностью, которые используются в гинекологии. Однако в настоящее время часто наблюдается устойчивость микрофлоры к таким препаратам при их длительном применении, что приводит к хроническому течению заболевания. Внедрение в клиническую практику новых поколений антибактериальных препаратов решает проблему лишь на короткое время, поскольку этот процесс сопровождается возникновением резистентных штаммов микроорганизмов.

При этом, в комплексной терапии вагинальных инфекций хорошо себя зарекомендовали антимикробные противовоспалительные препараты растительного происхождения, для которых характерно отсутствие формирования к ним лекарственной устойчивости микроорганизмов. Такие препараты обладают малой токсичностью, хорошей переносимостью в терапевтических дозах и минимальным побочным действием.

В связи с этим, создание вагинальных антимикробных препаратов широкого спектра действия растительного происхождения, предназначенных для лечения инфекционных гинекологических заболеваний, является актуальной задачей.

Перспективным в этом отношении представляется лютенурин, выделенный из кубышки желтой в отделе фитохимии ВИЛАР, обладающий редким сочетанием широкого спектра антимикробной активности в отношении грамположительных бактерий, патогенных грибов и паразитических простейших с противовоспалительным действием. Отмечая локальный характер патологии, целесообразно было разработать рациональные вагинальные лекарственные формы лютенурина в виде суппозиториев и быстрорастворимых таблеток, отличающихся высокой биологической доступностью действующего вещества и минимальным раздражающим и другими побочными действиями.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является разработка оптимального состава и технологии изготовления стабильных вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина и их стандартизация.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

- исследовать физико-химические и технологические свойства лютенурина;

- теоретически и экспериментально обосновать состав и технологию изготовления вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина и исследовать их технологические и физико-химические свойства;

- провести биофармацевтические исследования динамики высвобождения действующего вещества из суппозиториев методом туИго',

- установить показатели качества лекарственных форм с целью их стандартизации;

- изучить стабильность лекарственных форм в процессе длительного хранения в естественных условиях;

- на основании полученных результатов разработать нормативно-техническую документацию на лекарственные формы (фармакопейные статьи, опытно-промышленные регламенты).

Научная новизна работы

С использованием методик электронной и оптической микроскопии определены морфология и размер частиц лютенурина, влияющие на биодоступность действующего вещества.

Изучены физико-химические и технологические свойства лютенурина.

На основании данных литературы и экспериментальных исследований обоснован выбор вспомогательных веществ и разработаны оптимальный состав и технология изготовления вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина, а также исследованы их технологические и физико-химические свойства, обеспечивающие биодоступность действующего вещества и фармакологический эффект лекарственных форм.

Проведены биофармацевтические исследования динамики высвобождения действующего вещества из суппозиториев методом тчИго. Было показано влияние вспомогательных веществ на биодоступность биологически активного вещества, выявлено преимущество основы Витепсол (\¥кер5о1) \V-35 перед

Твердым жиром, Тип А. При этом установлено, что предложенный состав обеспечивает максимальную биодоступность действующего вещества.

Результаты изучения реологических показателей суппозиториев на липофильных основах при различных температурах показали ее влияние на структурно-механические свойства лекарственной формы, преимущества основы \Vitepsol \V-35 перед Твердым жиром, Тип А и позволили обосновать оптимальные условия для проведения технологических операций получения суппозиториев.

С использованием компьютерных расчетов и метода тонкослойной хроматографии доказано отсутствие химического взаимодействия лютенурина с Твином-80.

Подобраны оптимальные условия анализа лютенурина в лекарственных формах, разработаны методики его количественного определения, валидирована методика количественного определения лютенурина в быстрорастворимых таблетках.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

- проект ФС «Суппозитории лютенурина вагинальные 0,003 г»;

опытно-промышленный регламент (ОПР) 04868244-02-2014 на производство суппозиториев лютенурина 0,003 г;

- проект ФС «Таблетки лютенурина быстрорастворимые 0,003 г»;

- опытно - промышленный регламент (ОПР) 04868244-04-2014 на производство быстрорастворимых таблеток лютенурина 0,003 г.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления, постановке цели, выборе объектов исследования, непосредственном участии на всех этапах исследования от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в

научных публикациях, проведении экспериментальных исследований, обобщении полученных данных и их статистической обработке.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.04.01 - «Технология получения лекарств». Результаты проведенных исследований соответствуют пунктам 3 и 4 паспорта специальности.

Основные положения, выносимые на защиту

- результаты анализа технологических параметров субстанции, таблеточных масс и полученных лекарственных форм (ЛФ);

- результаты исследований по разработке и обоснованию состава и технологии получения вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток лютенурина;

- результаты биофармацевтических исследований по высвобождению действующего вещества из суппозиториев методом in vitro;

- результаты проведения комплексных исследований по разработке методов контроля качества;

- результаты изучения стабильности и условий хранения вагинальных суппозиториев и быстрорастворимых таблеток для обоснования сроков их годности.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и доложены на V Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нанобиотехнологий и инноваций с нетрадиционными природными ресурсами и создания функциональных продуктов», Москва, 5 октября 2009 г.; 65 региональной конференции по фармации и фармакологии, Пятигорск, 18-22 января 2010 г.; на Первой научно-практической конференции аспирантов и

молодых ученых «Молодые ученые и фармация XXI века», Москва, 2013 г.; XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 15-19 апреля 2013 г.; конференции «Основные аспекты развития мегаполисов и фармацевтических кластеров, подготовки и усовершенствования специалистов фармацевтического профиля» в рамках XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 15-19 апреля 2013 г; Международной конференции «Стратегия развития мегаполиса (некоторые аспекты), Москва, 2013 г; XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1519 апреля 2014 г.; Пнаучно практической конференции «Современные аспекты использования растительного сырья и сырья природного происхождения», Москва, - Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 27 февраля 2014 г.; Всероссийской конференции с международным участием «От растения к препарату: традиции и современность», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Ивановича Шретера, Москва, 23-24 апреля 2014 г.; научно-практической конференции «Молодые ученые и фармация XXI века», Москва, декабрь 2014 г.

Связь задач исследований с проблемным планом НИР

Диссертационная работа выполнена в соответствии с «Программой фундаментальных и приоритетных прикладных исследований Всероссийского научно-исследовательского института лекарственных и ароматических растений по научному обеспечению развития АПК Российской Федерации на 2011 - 2015 годы».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 7 статей, входящих в перечень периодических изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 173 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), трех глав экспериментальной

части, заключения, списка сокращений, списка литературы, включающего 136 источников, в том числе 35 иностранных, списка иллюстративного материала, 9 приложений. Работа содержит 22 рисунка и 37 таблиц.

ЧАСТЬ I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1 ВАГИНАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ И МЕТОДЫ ИХ ЛЕЧЕНИЯ.

КУБЫШКА ЖЕЛТАЯ - ПЕРСПЕКТИВНЫЙ ИСТОЧНИК ПОЛУЧЕНИЯ

ЛЮТЕНУРИНА И ВАГИНАЛЬНЫХ АНТАБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРИПАРАТОВ НА ЕГО ОСНОВЕ

1.1 Вагинальные инфекции и методы их лечения

По данным специалистов Департамента мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава общее число больных с заболеваниями мочеполовой системы в Российской Федерации на 100000 взрослого населения в 2012 году составило 12671, а в 2013 году - 12910 человек.

В соответствии с современными представлениями, микроэкология влагалища рассматривается как совокупность резидентной и транзиторной микрофлоры, находящейся в состоянии динамического равновесия [55]. Важной особенностью микробиоценоза влагалища является значительное разнообразие видов микроорганизмов, представленных преимущественно

перекисьпродуцирующими Lactobacillus, обеспечивающими уровень рН влагалищного секрета, равный 3,8-4,5 [120].

Количественный и качественный состав микрофлоры влагалища подвержены как экзогенному, так и эндогенному влиянию.

Наиболее распространенными причинами вагинальных инфекционных заболеваний являются гонококковая и хламидийная инфекции (цервицит),

бактериальный вагиноз (БВ), кандидозный вульвовагинит (КВВ), неспецифический вагинит и др. [55, 101] .

Снижение количественного содержания Lactobacillus spp. приводит к диссеминации во влагалище микроорганизмов, находящихся в незначительном количестве (преимущественно анаэробных) и/или колонизации влагалища условно-патогенными транзиторными микроорганизмами, что, соответственно, может проявляться бактериальным вагинозом, а также кандидозным (или неспецифическим) вагинитом [55, 101, 111, 112, 128].

Бактериальный вагиноз не рассматривается как самостоятельное проявление, а является невоспалительным клиническим синдромом, при котором отмечаются снижение Lactobacillus spp., продуцирующих перекись водорода, и диссеминация факультативных и/или облигатных анаэробных микроорганизмов {Bacteroides spp., Peptococcus spp., Pertustreptococcus spp., Prevotella spp., Mobiluncus spp., Gardnerella vaginalis, M. hominis и др.). КВВ - вторая по частоте (после БВ) причина вагинальных заболеваний - наблюдается не менее одного раза в жизни у 50-75% женщин [55, 111, 128, 129]. Рецидивирующим КВВ (РКВВ) обычно характеризуют КВВ, клинические проявления которого отмечаются не реже 4 раз в год [128]. Известно, что РКВВ отмечается у 5% женщин репродуктивного возраста [127]. Этиология КВВ в 85-90% наблюдений связана с дрожжеподобными грибами Candida albicans, но в последние время появились публикации об увеличении числа этого заболевания, вызванного другими видами Candida(Ta6nnixa 1).

К основным факторам риска КВВ относят неконтролируемый сахарный диабет, беременность, системное применение местнодействующих антибактериальных и других лечебных средств, инвазивные лечебно-диагностические гинекологические манипуляции, и др. [111].

Таблица 1 - Этиологическая структура возбудителей КВВ

№ Наименование наиболее часто выявляемых возбудителей КВВ Наиболее часто выявляемые возбудители КВВ, % Наименование редко выявляемых возбудителей КВВ

С.albicans 80-90 C.krusei

С. tropicalis ^ 10-25 C.kefyr

C.patapsilosic C.guillermondii

C.glabrata C.lusitaniae и др.

Частота КВВ у женщин, применяющих системные или интравагинальные антимикробные препараты, достигает 30%, но риск развития КВВ имеется только у пациенток, влагалище которых колонизировано грибами Candida.

Трихомонадный вульвовагинит является ведущим клиническим проявлением урогенитального трихомониаза. Инфекция, обусловленная Trichomonas vaginalis, встречается во всех социальных слоях общества и регионах мира и не имеет сезонности [7, 32, 87]. Уровень заболеваемости зависит от возраста, особенностей сексуального поведения и методов лабораторной идентификации Т. vaginalis. Трихомонадная инфекция характеризуется следующими клиническими симптомами (Таблица 2).

Клиническое значение трихомонадной инфекции заключается в увеличении риска инфицирования ВИЧ и другими инфекциями, негативном влиянии на течение и исход беременности (преждевременные роды, низкая масса тела новорожденного, инфицирование новорожденных девочек).

Этиология неспецифического вульвовагинита наиболее часто связана с E.coli, Staphylococcus spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Enterococcus faecalis и другими условно-патогенными микроорганизмами, часть которых входит в состав нормобиоценоза влагалища.

Патогенное действие указанных микроорганизмов проявляется при наличии разнообразных эндогенных и экзогенных факторов (снижение иммунологической реактивности, воздействие химических, термических и других факторов, нарушение личной гигиены и др.).

Таблица 2 - Клинические симптомы инфекции Т. vaginalis

№ п\п Клинические симптомы инфекции

1. Вагинальные выделения

2. Зуд/жжение в области наружных половых органов

3. Отечность и диффузная гиперемия слизистой оболочки вульвы, влагалища, шейки матки

4. Дискомфорт во время полового акта (диспареуния)

5. Дизурия

6. Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки наружных половых органов и/или кожи внутренней поверхности бедер

7. Боли в нижней части живота

Лечение инфекции, вызванной Т. vaginalis, осуществляется во всех случаях обнаружения простейших. Лечение неспецифического вагинита проводят с учетом этиологии воспалительного процесса. Рекомендовано применять моно-или поликомпонентные местнодействующие лекарственные средства, хотя не исключается использование системных антимикробных препаратов [55, 63, 79]. Надо отметить вагинальные капсулы Полижинакс, в состав которых входят неомицина сульфат (35 ООО МЕ), полимиксина В сульфат (35 ООО МЕ) и нистатин (100 ООО МЕ). Антибактериальные компоненты препарата Полижинакс оказывают бактерицидное действие как на грамположительные, так и на грамотрицательные микроорганизмы (Enterococces faecalie, Enterobacter aerogenes, E. coli., Proteus vulgaris, U. urealyticum и др.), а также фунгицидное действие на С. albicans и некоторые другие грибы. Применение Полижинакса показано при лечении

бактериального, кандидозного и смешанного вульвовагинита. Эффективно применение и некоторых других методов терапии неспецифического вагинита [61, 62, 79, 101, 103]. В частности, предлагается использование витамина С для лечения данного заболевания [124].

В настоящее время обсуждается вопрос о возможности применения пробиотиков после завершения лечения вагинальных инфекций. Несмотря на то, что доказана их эффективность для профилактики диареи после лечения антибактериальными препаратами [110, 116], применение внутрь и интравагинально штаммов Lactobacillus rhavnosus для лечения и профилактики вульвовагинитов не всегда было эффективным.

1.2 Фармакологические и токсикологические свойства лютенурина

1.2.1 Фармакологические свойства лютенурина

Антимикробные свойства лютенурина были впервые изучены в 1958-1962 гг. (Рубинчик М.А., Вичканова С. А. и др., 1962). Проведенные экспериментальные исследования алкалоидного препарата лютенурин показали, что он является антимикробным препаратом широкого спектра действия [17, 18, 19, 20, 21, 22, 27], в том числе, обладает спектром антимикробной активности в отношении возбудителей рода STAPHILOCOCCUS, STREPTOCOCCUS, MYCOBACTERIUM, CANDIDA, TRICHOMONAS и др. [3, 26, 102]. Он подавляет рост грамположительных, в том числе устойчивых к антибиотикам бактерий (в концентрации 0,5-4 мкг в мл), спорообразующих (0,25-1 мкг/мл) и кислотоустойчивых бактерий (16-31,2 мкг/мл), а также патогенных грибов (62,5125 мкг/мл), включая Candida albicans, паразитических простейших -Trichomonas vaginalis (0,98 мкг/мл), лямблий [21]. Лютенурин обладает сильным противотрихомонадным действием, подавляя рост Т. vaginalis.

Ввиду того, что лютенурин обладает высоким ингибирующим действием в отношении грамположительных бактерий, было проведено изучение его действия

на рост не только лабораторных, но и свежевыделенных от больных штаммов, в том числе с различной степенью устойчивости к антибиотикам.

Анализ полученных данных показал, что активность лютенурина проявляется в отношении всех изученных штаммов St. aureus и St. albus в одинаковой степени и обладает не только бактериостатическим, но и бактерицидным действием.

Лютенурин не проявляет бактериостатических свойств в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Изучение антимикробной активности субстанции в опытах in vitro показало, что он обладает ярко выраженным трихомоностатическим и быстрым трихомоноцидным действием в отношении всех исследованных штаммов Т. vaginalis[l, 15, 16, 82, 30, 32, 63, 87, 18]. Помимо этого он проявлял значительную бактериостатическую и фунгистатическую активность в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов, в том числе St. aureus и Candida albicans[23].

Глубокие цитологические исследования изменений, вызываемых вагинальной трихомонадой показали, что трихомонадные заболевания могут явиться причиной возникновения пре- и канцероматозных состояний [27].

При изучении противоопухолевого действия лютенурина наблюдали торможение плоскоклеточного рака преджелудка ОЖ-5 (30%), карциномы Серена (31%), асцитных форм опухолей мышей (Эрлиха и саркомы) - 37% [81].

При введении subcutis и peros лютенурин значительно менее эффективен, чем при местном применении. При комбинированном применении в минимально действующих дозах терапевтическое действие лютенурина возрастает по сравнению с эффектом при местном применении.

Помимо антимикробного, лютенурин обладает и противовоспалительным действием. Сочетание этих свойств является важной особенностью лютенурина как химиотерапевтического средства [17, 24, 20].

Кроме того, отмечен сильный спермоцидный эффект активного вещества, мгновенно убивающего сперматозоиды человека в концентрации 100 мкг/мл.

Сравнительное исследование антимикробной активности лютенурина и входящих в него основных алкалоидов - нуфлеина и тиобинуфаридина, показало, что как антибактериальные, так и антипротозойные свойства лютенурина обусловлены нуфлеином [47, 83, 102, 20].

1.2.2 Влияние рН среды на бактериостатическую активность лютенурина

У некоторых лекарственных средств их антимикробная активность изменяется в зависимости от рН среды, в частности, снижается в кислой среде (рН<6). Это объясняет их недостаточную эффективность при гнойных процессах[98]. Изменение показателя рН среды также оказывает существенное влияние на бактериостатические свойства лютенурина. Опыты были проведены в отношении St. aureus, рН среды подобраны близко к тем физиологическим условиям, в которых должны проявляться антимикробные свойства препарата: от кислой (5,39) до щелочной [27, 83, 29, 82].

Наиболее высокое бактериостатическое действие лютенурина (в концентрации 1-2 мкг/мл) проявлялось при рН 7,3-7,6, при более низких рН (5,86,5) ингибирующее действие лютенурина снижается в 4-6 раз. Дальнейшее подкисление среды до рН 5,4-5,6 вызывает резкое падение активности препарата в 100-250 раз.

1.2.3 Токсикологические свойства лютенурина

Были исследованы также токсикологические свойства лютенурина.

При внутримышечном введении препарата не было отмечено его влияние на артериальное давление даже в больших дозах. При пропускании раствора препарата через сосуды изолированного уха кролика не было обнаружено каких-либо существенных изменений в тонусе сосудов.

Раздражающее действие лютенурина отсутствовало при нанесении 0,01% раствора на слизистую глаза кролика, а также при хроническом применении 0,1%) раствора на слизистую оболочку влагалища крыс. Лютенурин в дозе 10 мг/кг оказывал влияние на проницаемость сосудов, замедляя её в 1,4 раза (данные статистически достоверны).

В опытах на мышах и крысах при пероральном введении лютенурин существенных изменений состава периферической крови не вызывает, не обладает токсическим действием на внутренние органы и центральную нервную систему. Наоборот, возможно его стимулирующее действие на ретикулоэндотелиальную систему (РЭС).

Патоморфологические исследования показали, что лютенурин, введенный в терапевтических дозах, не вызывает никаких патологических изменений со стороны внутренних органов подопытных животных и не оказывает влияния на состав периферической крови [26, 29].

Побочного действия лютенурина не выявлено.

1.2.4 Клиническое изучение лютенурина

Клиническое изучение показало, что лютенурин обладает высокой терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью [15, 30, 32, 20].

На основании результатов клинического изучения Фармакологический комитет Министерства здравоохранения СССР разрешил применение лютенурина в широкой медицинской практике в качестве антибактериального и противотрихомонадного средства для лечения различных заболеваний кожи и слизистых оболочек, а также в качестве контрацептивного препарата местного действия. Широкий диапазон антимикробного действия активного вещества обеспечивает значительное очищение влагалища от посторонней микрофлоры, является эффективным средством для лечения трихомонадных урогенитальных заболеваний человека. Развития устойчивости к лютенурину у 9

свежевыдеденных от больных штаммов Т. vaginalis в опытах in vitro в течение 3-х месяцев (до 27 пассажей) отмечено не было.

Кроме того, лютенурин обладает характерным для некоторых фитонцидных препаратов свойством способствовать эпителизации эрозии шейки матки.

Таким образом, лютенурин является лекарственным средством растительного происхождения с широким спектром фармакотерапевтического действия. Лютенурин подавляет развитие патогенной микрофлоры (стафилококки, стрептококки, кандида, трихомонады, лямблии и др.), обладает противовоспалительной активностью, оказывает сперматоцидный эффект. В клинических условиях лютенурин проявляет значительное лечебное действие, обладая хорошей переносимостью при применении на кожу и слизистые оболочки. Преимуществами лютенурина являются воздействие на лекарственнорезистентные штаммы микроорганизмов, наличие

противовоспалительных свойств, возможность применения при воспалительных заболеваниях, вызванных смешанной бактериальной, грибковой и протозойной флорой. Достоинством лютенурина является также повышение степени чистоты влагалища и проявление противовоспалительного эффекта при использовании его в качестве контрацептивного средства.

1.3 Кубышка желтая - источник лютенурина

Кубышка желтая (желтая водяная лилия) - Nupharlutea (L.) Smith (Nymphae alutea L.,) семейство нимфейные (кубышковые) - Nymphaeaceae (Nupharaceae) представлена на рисунке 1.

Кубышка желтая представляет собой травянистый корневищный, поликарпический многолетник [28, 70, 42, 8]. Корневища толстые, цилиндрические, мясистые, горизонтальные, слабо ветвистые, желтовато-зеленые, внутри белые, длиной до 3-4 м и толщиной 3-13 см, сверху с ромбовидно-округлыми рубцами (следами отмерших листьев), снизу с

многочисленными белыми, почти неразветвленными, прикрепленными ко дну многочисленными шнуровидными корнями, длиной 40-50 см и толщиной 3-5 мм.

Рисунок 1 - Кубышка желтая (желтая водяная лилия) - Nuphar lutea (L.)

Smith (Nymphae alutea L.) семейство нимфейные (кубышковые) - Nymphaeaceae

(Nupharaceae)

Листья двух типов: плавающие и подводные. Плавающие листья с длинными черешками (до 3 м), кожистые, яйцевидно-овальные, с глубокосердцевидным основанием, цельнокрайними пластинками диаметром до 20-30 см. Подводные листья представляют собой пластинки шириной 10-50 см, нежные, полупрозрачные, немного складчатые, с волнистыми краями, на коротких черешках, собранные пучками на верхушке и разветвлениях корневищ, без прилистников, с длинными (до 3-4 м), вверху трехгранными (с тупыми ребрами) черешками. Цветки желтые, пахучие, с многочисленными лепестками и тычинками выдающиеся из воды на 5-6 см, одиночные, почти шаровидные, до 4-5 см в диаметре, короче пяти округлых толстых чашелистиков, округло-обратнояйцевидных, вверху ярко-желтых, к основанию - зеленых, длиной 20-30

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Качалин, Дмитрий Сергеевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамович Р. А. // Теоретические и экспериментальные основы разработки суппозиториев с использованием отечественных биотехнологических и синтетических субстанций. Дис. докт. фарм. наук, Москва, 2012. с 44-47.

2. Алексеев К.В. Технологические аспекты производства твердых лекарственных форм // Медицинский бизнес, специальный выпуск; Лекарства по ЩМР - 2006. с.23-29.

3. Алешкина Я.А. К фармакологии алкалоидного препарата лютенурина из кубышки желтой / В кн.: «Лекарственные растения». Том 14. Фармакология и химиотерапия. -М.-1971. с.24-28.

4. Алешкина Я.А., Вичканова С.А., Рубинчик М.А., Ильинская Т.Н. Способ получения препарата лютенурина. Авт. свид. 638523/31-16, 31.05.1967, Бюлл. № 12, 4.08.1967.

5. Анарбаева P.M., Токсанбаева Ж.С. Биофармацевтические и микробиологические исследования суппозиториев с глидеринином. Астана мед. журн - 2000, № 3. с. 118-120.

6. Арзамасцев А. П. Валидация аналитических методов / А. П. Арзамасцев, Н. П. Садчикова, Ю. Я. Харитонов // Фармация. - 2006. - № 4. -с. 8-12.

7. Аствацатуров К.Р., Мульменко М.М. Роль Т. vaginalis в практике урологических приёмов // Советский вестник венерологии и дерматологии. -М., 1936. - №2. с. 182-190.

8. Атлас лекарственных растений России под ред. акад. РАМН и РАСХН, проф. Быкова В.А. - Москва, 2006, с. 155-156.

9. Багирова В.Л., Демина Н.Б., Девяткина И.А., Тенцова А.И., Денисов В.А. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов // Фарматека. - 1998. - №6. с. 34-36.

10. Барене И. А. Изучение реологических свойств некоторых суппозиторных основ / И. А. Барене, В. Г. Хоромецкий, Р. С. Батова // Основные направления развития фармации. - Рига, 1984. с. 200-201.

П.Беляцкая A.B. Особенности технологии изготовления быстрорастворимых (шипучих) гранул и таблеток // Фармация 2008, №3, с. 38-39.

12.Блинова К. Ф. и др. Ботанико-фармакогностический словарь: Справ, пособие / Под ред. К. Ф. Блиновой, Г. П. Яковлева. —М.: Высш. шк., 1990. с. 201.

13. Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм /В.Н. Большаков. - Л.: Химия, 1991. 48 с.

14. Браженко A.B., Лихо дер В. А. Разработка состава и биофармацевтическое изучение суппозиториев с густой фракцией масла шиповника. Здравоохран. Башкортостана. - 1995 - № 4-5. с. 56-59.

15. Вассербауэр 3. О лечении трихомонадного кольпита. // Акушерство и гинекология. - М., 1956. - №5. с. 66.

16. Вичканова С. А., Рубинчик М. А. и др. Лютенурин — новое противотрихомонадное и контрацептивное средство.— Мед. пром. СССР, 1962, № 5, с. 56.

17. Вичканова С.А., Адгина В.В., Мартынова Р.Г. Препарат лютенурин из кубышки желтой при заболеваниях кожи и слизистых оболочек. // Вестник фармакологии и венерологии. - М. - 1979. - №1. с. 48-52.

18. Вичканова С.А. Изыскание новых химиотерапевтических средств из высших растений. // Herbapolonica. - 1970. том 16-3. - с. 301-308.

19. Вичканова С.А. Ингибиторы микроорганизмов среди природных веществ растительного происхождения. // Дис. докт. биол. наук. - М. - 1981. 431 с.

20. Вичканова С.А. Лютенурин - лекарственное средство из кубышки желтой противомикробного и контрацептивного действия. Доклинические и

клинические исследования. // Материалы конференции, посвященной 75-летию ВИЛАР. Химия, технология, медицина. Т. 17. - М., 2006. с.426 - 433.

21.Вичканова С.А. Лютенурин при экспериментальном лямблиозе // XX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. -М., 2013. с. 309.

22. Вичканова С.А. Перспективы поисков новых химиотерапевтических препаратов из высших растений. // В кн.: Материалы Всес. науч. конф. по фармакол. и клинич. изучению лекар. препаратов из растений. - М. - 1972. с. 194-203.

23.Вичканова С.А., Адгина В.В., Федорченко Т.С., Рубинчик М.А. Исследование антибактериальной и противогрибковой активности лютенурина в опытах in vitro. // «Фармакол. и токсикол.» - М. - 1969. - №4. с. 620-623.

24.Вичканова С.А., Крутикова Н.М. Особенности применения лютенурина, эвкалимина и сангвиритрина, фитопрепаратов антимикробного действия при инфекционно-воспалительных заболеваниях в дерматологии // XX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Симпозиум «Фитофармакология и фитотерапия в дерматологии», М., 2013. с.112.

25.Вичканова С.А., Рубинчик М.А и др. Лютенурин - новое противотрихомонадное и контрацептивное средство. // Мед.промышленность. - М., 1962. - №5, с. 56-57.

26.Вичканова С.А., Рубинчик М.А., Адгина В.В., Федорченко Т.С. -«Фармакология и токсикология», 1969, №3, с.325.

27.Вичканова С.А., Рубинчик М.А., Ильинская Т.Н., Алешкина Я.А. -«Медицинская промышленность», 1962, №5, с.56.

28. Вююлша О.Д. Глечики - Nuphar. В кн..: Флора УССР. Т.5. - К.: Видавництво АН УРСР, 1962. с.236-238.

29.Власов В.Н. «Научные труды Московской городской клинической больницы №4», 1961, в. 1, с.295.

30.Власов В.Н. Лечение трихомонадных заболеваний половых органов женщины препаратом «лютенурин». Научные труды Моск. городской клинической больницы №4. -М., 1961, с. 295-301.

31.Вспомогательные вещества, применяемые в технологии суппозиториев / Н. С. Михеева, В. Ф. Охотникова, М. А. Джавахян [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. - 2013. - № 9. с. 16-19.

32.Вязменская Е.А. Роль влагалищной трихомонады в акушерстве. // Акушерство и гинекология. -М., 1938. - №11. с. 79-82.

33.Галиуллина Т.Н Разработка состава и технологии растворимых и шипучих таблеток ацетилсалицилловой кислоты //Фармация 2001, №5. с.9-11.

34.Головастикова Ж.М. Разработка и фармакокинетические исследования суппозиториев с оксиметилурацилом. Дисс. канд. фарм. наук, Уфа - 2001. с. 130.

35.Государственная фармакопея Российской Федерации / Минздравсоцразвития РФ. - 12-е изд. - М. : «Науч. центр экспертизы средств мед. применения», 2008. - Ч. 1. - 704 с.

36.Государственная фармакопея. Одиннадцатое издание. - СССР - М., 1987 г.-335 с.

37. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств. — 20-й вып. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский.— М.: ЛИБРОФАРМ, 2011 [Электронная версия 2012 года].

38.ГромИ.И. Дикорастущие лекарственные растения СССР. — М.: Книга по требованию, 1976. с.75.

39.Губанов И. А. и др. 570. Nuphar lutea (L.) Smith — Кубышка жёлтая //Иллюстрированный определитель растений Средней России. В 3 т.—М.: Т-во науч. изд. КМК, Ин-т технолог, иссл., 2003. — Т. 2. Покрытосеменные (двудольные: раздельнолепестные), с. 185.

40.Гумеров Р.Х., Галиуллина Т.Н., Егорова С.Н. Шипучие таблетки в ассортименте ЛС //Новая аптека 2002, №5 с.63,66.

41.Даутов А.Х, Лиходед В.А. Влияние режима гранулята на

технологические свойства ветеринарных пенообразующих таблеток //Фармация-Здравоохранению: Сборник научного Башкирского мед. Университета - Уфа, 1996. с.43-45.

42.Дубына Д.В. Кувшинковые Украины. Автореф. дис. канд. биол. наук. - Киев: Центр бот. сад АН УССР, 1976. 26 с.

43.Дугашвили Н.Г. Создание суппозиторных основ дифференцированного ряда. Мед. новости Грузии. - 1998. - № 11-12. с. 5-7.

44.Захаров В.П., Либизов Н.И., Асланов Х.А. Лютенурин: в кн: «Лекарственные вещества из растений и способы их производства», Ташкент, Изд. «ФАН» УзССР, 1980.с. 109 - 112.

45.Захарова М.А., Ерофеева Л.Н., Афонина Н.Д. Разработка состава, технологии и изучение вагинальных суппозиториев для лечения неспецифических кольпитов // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - Курск, 2009. - №2. с. 135-142.

46.Ивашин Д.С. Запасы сырья кубышки желтой на территории Украинской ССР. - «Растительные ресурсы», 1965, Т.1, №4. с.560-564.

47.Ильинская Т.Н., Кузовков А.Д., Монахова Т.Г. - «Химия природных соединений», 1967, №3, с. 178.

48.Ильинская Т.Н., Кузовков А.Д., Монахова Т.Г. Химическое изучение алкалоидов кубышки желтой// Лек. растения. 1969. Т. 15. с. 322333.

49.Инструкция по сбору и сушке корневищ кубышки желтой. - В кн.: Ресурсы дикорастущих лекарственных растений СССР. - Л.: «Наука», 1968.

50.Исследования по разработке суппозиториев для лечения вагинального кандидоза / Т. В. Автина, Т. А. Панкрушева, М. В. Покровский, О. А. Медведева // Науч. ведомости Белгород, гос. ун-та. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - № 22 (93), вып. 12/2. с. 42-48.

51.Казинова Ю.В. Разработка состава, технологии и стандартизации многокомпонентной таблетированной лекарственной формы Цитофлавин. Дис. канд. фарм. наук М-2005. с. 167.

52.Каламбет Ю.А., Козьмин Ю.П., Мальцев С.А. Как получить правильный спектр хроматографического пика. // Партнеры Конкуренты Лабораториум. - 2005 г. No4. с. 27 - 30.

53.Карташова, М. Г. Иммунокорригирующая терапия больных саркомой Капоши препаратом виферон / Иммунология. -2008. - Т. 29, № 4. - с.227-229.

54.Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: в 2 т. / пер. с англ. Д. И. Соколова, под ред. В. Г. Березкина. - М.: Мир, 1981. - Т. 1. - 616 е., Т. 2. -527 с.

55.Кисина В.И. Вагинальные инфекции: клиническое значение и лечение // Эффективная фармакотерапия. Дерматология и дерматокосметология. - М., 2011. - № 1, с.28-32.

56.Козлова Н. Г. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев / Н. Г. Козлова, Е. Е. Замараева, Л. И. Драник // Фармация. - 1992.- № 6. с. 80-83.

57. Кондрашин Ю.И. Новый противовирусный антибактериальный иммуномоделирующий препарат Кипферон / Русский медицинский журнал. -2006,-Т. 14. №4. с.318-319.

58. Краснюк И.И., Валевко С.А., Михайлова Г.В. Технология лекарственных форм. М.: Academia, 2006. 592 с.

59. Куринова О.О. Разработка состава, технологии и исследования суппозиториев с анаприлином. Дисс. канд. фарм. наук, Курск - 2000. с. 143.

60. Кушелев В. П. К вопросу об отравлении корневищем желтой кувшинки.— Сов. мед., 1947, № 4, с. 24.

61. Лекарственные препараты для лечения вагинальных кандидозов. Патент 5340836 США А61 КЗ 1/045 31/70.

62. Лечение бактериального вагиноза / Кира Е.Ф, Цвелев Ю.В., Поспелова В.В., Ханина Г.И. Тез. докл. научно-практической конференции «Дисбиотические состояния человека, пути профилактики и лечения» Госком. санэпиднадзора РФ - Пермь, 1993. с 32-33.

63. Лурье A.C., Моносова О.М. О трихомониазе и лечении трихомонадных заболеваний. // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии. - М., 1962. с. 214-320.

64. Маринина Т.Ф. Разработка технологии суппозиториев направленного действия. М. - 1998 - Ч. 1. с. 227-232.

65. Маринина Т.Ф., Савченко Л.Н., Кононихина Н.Ф., Кочатова H.A. и др. Разработка технологии суппозиториев направленного действия. Фарм. наука в решении вопросов лекарственного обеспечения. - 1998 - Ч. I.e. 227232.

66. Марченко Л.Г., Русак A.B., Смехова И.Е. Технология мягких лекарственных форм: учебное пособие. - СПб.: Издательство СпецЛит. 2004. 172 с.

67. Молдавер Б.Л., Лесновская Е.Е., Кудрякова Э.А., Миронова О.Л., Смехова И.Е. Разработка мягких лекарственных форм с этаденом. Фарм. наука в решении вопросов лекарственного обеспечения. - 1998 - Ч. I.e. 237-241.

68.Насыбуллина Н.М., Алексеев К.В., Астраханова М.М. Изучение растворимости пироксикама и кинетики набухания полимера в гелевых композициях // Фармация. - 1997. - № 5. с. 15-16.

69. Очерк химии природных соединений // A.A. Семёнов. -Новосибирск: Наука. Сибирская издательская фирма РАН, 2000. с.590.

70. Павлов Н.В. Растительное сырье Казахстана. - М., Изд-во АН СССР, 1947. 550 с.

71. Панкрушева, Т. А. Исследования по разработке интравагинальных суппозиториев с азитромицином для лечения урогенитальных инфекционных заболеваний [Электронный ресурс] / Т. А. Панкрушева, Т. А. Бредихина, О. А. Медведева // Забайкал. мед. вестн.: электрон, науч. изд. - 2011. - № 2. с. 146-155.

72. Пат.Франции № 1417969, Пат Фнглии № 968042, Пат. США № 3147246, Пат. Японии № 447778.

73. Патент 2153331 РФ МКИ А 61 К 9/46 Гергели Г., Гергели Т.,

Гергели Ш. Гранулированный продукт или таблетки содержащие шипучую систему и активное фармацевтическое средство, способы их получения -1996. с.16.

74. Патент 2155033 РФ, МКЦ 6А61 К9/20 35/78 31/616 Пожарская О.Н., Шиков А.Н., Макаров В.Г. «Растворимая шипучая лекарственная композиция». -2000. с.6.

75. Перельсон, М.Е., Ильинская, Т.Н., Толкачев, О.Н. Химия природных соединений, 1975. № 6. с. 768-770.

76. Пожарицкая О.Н., Шиков А.Н., Уракова И.Н. Подходы к созданию шипучих таблеток с экстрактом солодки // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: материалы съезда. - Спб.- Пушкин, 1999. с. 245-248

77. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. // Под ред. Булатов М.И., Калинкин И.П. - JI. - Химия, - 1986. - 432 с.

78.Преферанская, Н. Г. Исследование и создание ректальных суппозиториев с веществами антиоксидантного действия (а-7, фосфотиамин): Автореф. дис. .канд. фармац. наук: 15.00.01 / Преферанская Нина Германовна. - М., 1991. 22 с.

79. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Двухэтапная терапия вагинальных инфекций. — М.: Редакция журнала Status Praesens. — 2012. 16 с.

80. Разработка вагинальных суппозиториев антимикробного действия на новых гидрофильных основах / Ю. М. Столпер, Н. А. Ляпунов, Е. П. Безуглая [и др.] // Фармаком. - 2001. - № 3. с. 1-8.

81. Романенко Е.А. Вичканова С.А, Седакова Л.А. и др. К вопросу о действии лютенурина на прививаемые опухоли животных. // В кН.: Химиотерапия опухолей в СССР. - М. - 1972. Вып. 15-16. с.22-26.

82.Рубинчик М.А. Поиски новых противотрихомонадных препаратов среди веществ растительного происхождения. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук // Всесоюзный научно-

исследовательский институт лекарственных и ароматических растений ВИЛАР.-М., 1964. 234 с.

83. Рубинчик М.А., Вичканова С.А. Связь фармакологической активности лекарственных веществ с их физико-химическими свойствами. Тезисы докладов конференции. - М., 1966. с. 141.

84. Саканян K.M., Джавахян М.А., Сокольская Т.А. Актуальные вопросы стандартизации шипучих твердых лекарственных форм // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2012, №1. с. 148 — 152.

85. Скачилова СЛ., Рудакова И.П., Ильина И.Г., Шилова Е.В., Самылина И. А., Тенцова А.И. Биофармацевтические аспекты фармакопейных субстанций // Фармация. - 2012. - №8. с. 29-32.

86. Сорокопудов В.Н., Новиков О.О., Нетребенко H.H., Писарев Д.И., Тохтарь В.К., Сорокопудова O.A., Третьяков М.Ю. Дикорастущие лекарственные растения Юго-Запада Среднерусской возвышенности (ареал, морфология, фитохимия, применение, препараты): моногр. - М.: Российская академия медицинских наук, 2009. с. 45-46.

87. Степанов Л.Г. Проблема трихомониаза в акушерстве и гинекологии. // Акушерство и гинекология. - М., 1957. - №5. с. 107-110.

88. Стрельцова P.M. Влияние технологического процесса на биофармацевтические показатели таблеток // Антонина Ивановна Тенцова. Эпоха в фармации / Под ред. Н.Д. Бунятян, Н.Б. Деминой, Г.С. Киселевой, И.И. Краснюка, И.А. Самылиной, И.П. Рудаковой, С.Н. Егоровой. - М.: издательство «Перо», 2014. с. 122-123.

89. Тенцова А. И., Ажгихин И. С. Лекарственная форма и действие лекарственного вещества/Фармация.— 1970.— № 3. с. 80-86.

90. Тенцова А.И., Терёшкина О.И., Рудакова И.П., Самылина И.А., Гуськова Т.А. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ. // Фармация. - 2012. - №7. с.3-6.

91. Турова А. Д. Некоторые итоги и перспективы изучения лекарственной флоры Советского Союза.— Фармакол. и токсикол., 1956, № 6. с. 22.

92. Фитопрепараты ВИЛАР: научно-справочное издание. М.: Борус-Пресс, 2009. 256 с.

93. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. - М.: Медицина, 2005.-832 с.

94. Шевченко A.M. Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.01 / А. М. Шевченко; [Пятигорск, гос. фармац. акад.]. -Пятигорск, 2007. 47 с.

95. Шевченко A.M. Обоснование выбора вспомогательных веществ для производства шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида // Успехи современного естествознания -2003, №1. с. 68-72.

96. Шевченко A.M., Степанова Э.Ф, Багдашев H.H. Критерии выбора вспомогательных компонентов и способа гранулирования для шипучих лекарственных форм // Фармация 2004, №2. с. 32.

97. Шейченко О.П., Шейченко В.И, Толкачев О.Н., Фатеева Т.В., Шипулина Л.Д., Быков В.А., Сокольская Т.А. Способ получения лютенурина, Патент РФ 2292218, 27.012007, приор. 12.07.2005, приор. 12.07.2005.

98. Шейченко О.П., Шейченко В.И., Гродницкая Е.И., Толкачев О.Н., Шипулина Л.Д., Фатеева Т.В., Фадеев Н.Б., Сокольская Т.Н. Оценка качества субстанции лютенурина, полученной по предлагаемой экологически чистой технологии. XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Сборник материалов конгресса, 6-10 апреля 2009. М. с. 772.

99. Шикова Ю.В. Разработка состава, технологии и биофармацевтического исследования лекарственных форм с дибунолом. Дисс. канд. фарм. наук, Уфа - 1999. с. 163.

100. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций, Москва, 1996. с. 103 -104.

101. Янг А. Микробиологические аспекты воспалительных процессов влагалища и создание лекарственных препаратов для их лечения: Автореф. дисс. канд. биол. наук. М. - 1998. 24 с.

102. Achmatowicz О., Baszek Н. - «Tetrach. Let», 1964, №16. p. 927934.

103. Antifungal drug clotrimazole inhibits cell divisions. Chem. and Cug. news -1995. №24. p. 19.

104. Beal E. O. Taxonomic revision of the genus Nuphar Sm. of North America and Europe. // Journal of the Elisha Mitchell Scientific Society. — 1956. —B. 72. p. 317-346.

105. Blarney, M. & Grey-Wilson, C.Flora of Britain and Northern Europe. — 1989. — p. 344.

106. Byrn S.R., Pfeifer R.R., Stowell J.G. Solid state chemistry of drugs / West Lafayette. SSCJ. Indiana, 1999. pp. 259-366.

107. Cybulski J. Transformations of alkaloid from from Nuphar luteum: научноеиздание / J. Cybulski, K. Wojtasiewicz, J. T. Wrobel //Bull. Pol. Acad. Sci. Chem. - 1987. - Vol. 35, № 1-2. p. 17-20.

108. Datta S., Grand D.J.W. Crystal structures of drugs. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, v.42. p. 42-57.

109. Dissolution / In Vitro Release Testing of Special Dosage Forms / Vinod P. Shah, Martin Siewert, Jennifer Dressman [et al.] // Dissolution Technologies. - 2002. - Vol. 9, N l.p. 1-5.

110. D'Souza A.L. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhea: meta-analysis // BMJ. 2002. Vol. 324. p. 1361.

111. Duerr A., Heilig C., Meikle S. et al Incident and persistent vulvovaginal candidiasis among human immunodeficiency virusinfected women: risk factors and severity // Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 101. p. 548-556.

112. Eschenbach D.A., Davick PR., Willams D.L. et al Prevalence of hydroden peroxide-producing Lactobacillus species in normal women and women with bacterial vaginosis //J. Clin. Microbiol. 1989. Vol. 27. p. 251-256.

113. European pharmacopoeia 7.5 Index, 2011.

114. Formulation and Evaluation of Lornoxicam Suppositories / P. Baviskar, Sh. Jaiswal, S. Sadique, A. Landged // The Pharma innovation - journal. - 2013. - Vol. 2, № 7. p. 20-28.

115. Formulation, in-vitro release and bioavailability study of Domperidone rectal suppositories / E. H. Ibrahim, T. H. El-Faham, F. A. Mohammed, N. S. El-Eraky // Int. J. of Innovations in Pharm. Sei. - 2012. - Vol. 1, № l.-p. 8-14.

116. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhea associated with antibiotics: randomized double blind placebo controlled trial // BMJ. 2007. Vol. 335. p. 80.

117. Iwanow A., Woltasiewicz K., Wrobel, Phytochemistry J.T., 25 (9), 2227-2231 (1986).

118. LaLonde R.T., Wong C.F., Das K.C., J. Am. Chem. Soc., 95, 6342 (1973).

119. LaLonde R.T., Wong C.F., Phytochemistry, 11, 3305-3306 (1972).

120. Larsen B. Microbiology of the female genital tract // Obstetric and Gynecologic infections Diseases / J. Pastorek (ed.). New York: Raven Press, 1994. p. 11-26.

121. Lennarnas H., Abrahamsson B. The use of biopharmaceutical classification of drugs in drag discovery and development. J. Pharm. Pharmacol. 2005, v.57. p. 273-285.

122. Margarit M. V. Thermal and rheological study of lipophilic ethosuximide suppositories / M. V. Margarit, J. D. Caballero // Eur. J. Pharm. Sei.-2003.-N 19. p. 123-128.

123. Nafady M. Enhancement of solubility and release of Ibuprofen from Witepsol W-35 suppository base by inclusion with

lyophilized skimmed milk / M. M. Nafady, H. M. Bukhary, M. I. Abdelhady // Int. J. Pharm. Sei. - 2013 - Vol. 5, Suppl. 1. p. 376-382.

124. Petersen E.E., Magnani P. Efficacy and safety of vitamin C vaginal tablets in the treatment of non-specific vaginitis; a randomized, double blind, placebo-controlled study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004. Vol. 117. p. 70-75.

125. Preparation and in vitro evaluation of naproxen suppositories / S. Hargoli, J. Farid, S. H. Azarmi [et al.] // Indian J. Pharm. Sei. - 2013. - Vol. 75, № 2. - p. 143- 148.

126. Rekhi L.L. Augsburger R.F., Shanraw The role of intra-and extra granular microcrystalline cellulose in tablet dissoluttion/J.Z Li, G.S/ //Pharm. Dev. and Technol. - 1996.- Vol.l.-№4. p. 343-355.

127. Sobel J.D. Management of patients with recurrent vulvovaginal candidiasis // Drugs. 2003. Vol. 63. p. 1059-1066.

128. Sobel J.D. Vulvovaginal candidiasis // Sexually transmitted diseases / R.R. Holmes et al. (eds.). 3rded. N-Y: McGraw-Hill, 1999. p. 629- 639.

129. Sobel J.D., Faro S., Force R.W. et al Vulvovaginal candidiasis epidemiologic, diagnostic, and therapeutic considerations // Am. J. Obstet. Cynecol. 1998. Vol. 178. p. 203-211.

130. Sznitowska, M. Determination of diclofenac released from suppositories using UV spectrophotometry, spectra derivative spectrophotometry and HPLC / M. Sznitowska, M. Stokrocka // Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research. - 2007. - Vol. 63, № 5. p. 401-405.

131. Toim Hämet-Ahti, Leena & Suominen, Juha & Ulvinen, Tauno & Uotila, Pertti. Retkeilykasvio. —Helsinki: Kasvimuseo, 1998. p.64-65.

132. Volker Buhler. Kollidon. Polyvinylpirrolidon for the pharmaceutical industry. -Ludwigshafen- 1993.287 p.

133. Wong Ch.F., LaLonde R.T., Phytochemistry, 9(8), 1851-1854 (1970); 9(11), 2417(1970).

134. Wrobel J.T., Bobeszko B., Martin T.I., Macleaneta D.B., Chemistry of C-30 alkaloids from yellow water lily - nuphar luteum Sm: HayHHoeH3AaHHe / J. T. Wrobel, J. Ruszkowska // Collect. Lect. 3rd Int. Symp. Furan Chem., Smolenice, May 2-5, 1979. - Bratislava, 1979. p. 157-160.

135. Yu L.X. Amorphous pharmaceutical solids. Preparation characterization and stabilization. Adv. DrugDeliv, 2001. - Rev. 48. - p. 27-42.

136. Yu L.X., Amidon G.L., Poll J.E. et al. Biopharmaceutics classification system: the scientific basis for biowaiver extension. Pharm. Res. 2002, v.19. p. 921-925.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

№ п/п Наименование иллюстрации Страница

Рисунки

1. Кубышка желтая (желтая водяная лилия) - Nuphar lutea (L.) Smith (Nymphaea lutea L.,) семейство нимфейные (кубышковые) - Nymphaeaceae (Nupharaceae) 22

2. Структурная формула нуфлеина бисангидродихлорида 24

3. Структурная формула тиобинуфаридина дигидрохлорида 25

4. Микрофотографии частиц лютенурина, полученные методом поляризационной световой микроскопии 61

5. Микрофотографии частиц лютенурина, полученные методом электронной сканирующей микроскопии 62

6. 3D модель нуфлеина ангидродихлорида 68

7. 3D модель Твина - 80 68

8. Ассоциат нуфлеина с Твином -80 68

9. Схема ТСХ - хроматограммы водного раствора лютенурина, спиртового раствора лютенурина, водного раствора Твина - 80 с лютенурином, спиртового раствора Твина - 80 с лютенурином 69

10. График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига и логарифмический график суппозиториев лютенурина на основе Witepsol W-35 при температуре 35°С72 72

11. График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига (а) и логарифмический график (б) суппозиториев лютенурина на основе Твердый жир, 73

Тип А, при температуре 35°С

12. График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига (а) и логарифмический график (б) суппозиториев лютенурина на основе \Vitepsol \V-35 при температуре 37°С 77

13. График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига (а) и логарифмический график (б) суппозиториев лютенурина на основе Твердый жир, Тип А, при температуре 37°С 78

14. График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига (а) и логарифмический график (б) суппозиториев лютенурина на основе \Vitepsol \V-35 при температуре 40°С 79

15. График зависимости эффективной вязкости от напряжения сдвига (а) и логарифмический график (б) суппозиториев лютенурина на основе Твердый жир, Тип А, при температуре 40°С 80

16. Кинетика высвобождения лютенурина из суппозиториев 82

17. Технологическая схема производства суппозиториев лютенурина 83

18. УФ-спектр поглощения 95 % спиртового раствора лютенурина 85

19. УФ-спектр основы 88

20. УФ-спектр поглощения водного извлечения из суппозиториев лютенурина 90

21. Технологическая схема получения быстрорастворимых таблеток лютенурина 104

22. График зависимости оптической плотности от 163

концентрации

Таблицы

1. Этиологическая структура возбудителей КВВ 15

2. Клинические симптомы инфекции Т. vaginalis 16

3. Растворимость лютенурина в различных растворителях 60

4. Технологические характеристики лютенурина 63-64

5. Составы экспериментальных образцов суппозиториев лютенурина 65

6. Показатели качества образцов суппозиториев лютенурина 66

7. Результаты установления зависимости величины эффективной вязкости от скорости сдвига для изучаемой суппозиторной массы с Witepsol W-35 при температуре 35°С 71

8. Результаты установления зависимости величины эффективной вязкости от скорости сдвига для изучаемой суппозиторной массы с Твердым жиром, Тип А, при температуре 35°С 71

9. Результаты установления зависимости величины эффективной вязкости от скорости сдвига для изучаемой суппозиторной массы с Witepsol W-35 при температуре 37°С 74

10. Результаты установления зависимости величины эффективной вязкости от скорости сдвига для изучаемой суппозиторной массы с Твердым жиром, Тип А, при температуре 37°С 75

11. Результаты установления зависимости величины эффективной вязкости от скорости сдвига для 75

изучаемой суппозиторной массы с \Vitepsol \У-35 при температуре 40°С

12. Результаты установления зависимости величины эффективной вязкости от скорости сдвига для изучаемой суппозиторной массы с Твердым жиром, Тип А, при температуре 40°С 76

13. Состав суппозиториев лютенурина 82

14. Показатели качества суппозиториев лютенурина 84

15. Спецификация суппозиториев лютенурина 86-87

16. Метрологическая характеристика методики количественного определения лютенурина в суппозиториях вагинальных с лютенурином 90

17. Результаты опытов с добавками стандарта лютенурина при определении количественного содержания лютенурина в суппозиториях вагинальных с лютенурином 91

18. Показатели качества суппозиториев вагинальных с лютенурином 0,003 г в процессе хранения 92-95

19. Показатели микробиологической чистоты суппозиториев вагинальных с лютенурином 0,003 г в процессе хранения 96-97

20. Составы таблеточных смесей 101

21. Технологические характеристики таблеточных смесей 102

22. Показатели рН таблеток при различных соотношениях газообразующих компонентов 103

23. Состав таблеток лютенурина 103

24. Показатели качества таблеток лютенурина 105

25. Спецификация таблеток лютенурина 106-108

26. Метрологическая характеристика методики 110, 162

количественного определения суммы алкалоидов в пересчете на нуфлеин в таблетках вагинальных с лютенурином

27. Результаты соответствия методики количественного определения лютенурина в пересчете на нуфлеин критериям приемлемости по параметрам валидации 111-112

28. Показатели качества таблеток вагинальных быстрорастворимых с лютенурином 0,003 г в процессе хранения 113-116

29. Показатели микробиологической чистоты таблеток вагинальных быстрорастворимых с лютенурином 0,003 г в процессе хранения 117-118

30. Приблизительный ассортимент суппозиториев в аптеках 142-149

31. Приборы для тестирования 153-154

32. Результаты правильности 158

33. Результаты сходимости 159

34. Результаты воспроизводимости 160

35. Результаты специфичности 161

36. Результаты линейности и диапазона 162

37. Общие результаты 163-164