Разработка подходов к оптимизации актимикробной терапии инфекционного эндокардита на основе анализа реальной практики ведения пациентов в Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Данилов, Андрей Игоревич

• Данилов, Андрей Игоревич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Данилов, Андрей Игоревич

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................13

1.1 Актуальность фармакоэпидемиологических исследований...................13

1.2 Исторические аспекты изучения инфекционного эндокардита.............14

1.3 Эпидемиологические аспекты инфекционного эндокардита.................15

1.4 Этиология инфекционного эндокардита...................................................16

1.5 Патогенетические аспекты инфекционного эндокардита.......................17

1.6 Диагностика инфекционного эндокардита...............................................19

1.6.1 Клиническая картина...............................................................................19

1.6.2 Бактериологическое исследование крови..............................................20

1.6.3 Молекулярно-генетические методы диагностики возбудителей........21

1.6.4 Визуализирующие методы диагностики................................................21

1.6.5 Диагностические критерии......................................................................23

1.7 Терапия инфекционного эндокардита ....................................................... 24

1.7.1 Антимикробная терапия .......................................................................... 24

1.7.2 Хирургическое лечение...........................................................................31

1.8 Осложнения инфекционного эндокардита...............................................32

1.9 Вторичная профилактика инфекционного эндокардита.........................33

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ........................................................................35

2.1 Дизайн исследования..................................................................................35

2.2 Многоцентровое проспективное исследование этиологии, антибиотикорезистентности и фармакоэпидемиологии

инфекционного эндокардита в России ............................................................... 35

2.3 Многоцентровое ретроспективное исследование этиологии, антибиотикорезистентности и фармакоэпидемиологии

инфекционного эндокардита в России...............................................................37

2.4 Многоцентровое проспективное фармакоэпидемиологическое исследование инфекционного эндокардита в России по результатам анкетирования врачей...........................................................................................39

2.5 Протокол взятия образцов крови...............................................................40

2.6 Микробиологическая диагностика............................................................41

2.7 Обработка данных и статистический анализ............................................41

2.8 Этическое обоснование...............................................................................41

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ...........................43

3.1 Структура факторов риска..........................................................................43

3.2 Структура больших и малых критериев инфекционного эндокардита . 44

3.3 Эхокардиография и поражение клапанного аппарата сердца................44

3.4 Бактериологическое исследование крови.................................................45

3.5 Структура возбудителей.............................................................................46

3.6 Антибиотикорезистентность выделенных возбудителей.......................50

3.7 Антимикробная терапия на догоспитальном этапе.................................51

3.8 Стартовая антимикробная терапия..............................................................53

3.9 Антимикробная терапия при смене режима терапии..............................60

3.10 Анкетирование врачей................................................................................66

3.10.1 Структура респондентов..........................................................................66

3.10.2 Представления врачей о диагностике инфекционного эндокардита .. 66

3.10.3 Представления врачей об этиологии инфекционного эндокардита ... 69

3.10.4 Представления врачей о терапии инфекционного эндокардита.........73

ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 89

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................90

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.................................................91

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................92

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - ИРК ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ....................................................................................................111

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - ИРК ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ....................................................................................................115

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 - ИРК ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ОПРОСА....................................119

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка подходов к оптимизации актимикробной терапии инфекционного эндокардита на основе анализа реальной практики ведения пациентов в Российской Федерации»

Актуальность темы

Проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) актуальна во многих странах мира. Согласно данным многочисленных зарубежных исследований, заболеваемость ИЭ составляет 3-10 случаев на 100 тыс. человек в год. Несмотря на проведение современных методов диагностики, в том числе трансэзофагеальной эхо-кардиографии (ТЭЭ), мультиспиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), масспектрометрии и полимеразной цепной реакции (ПЦР), установленные алгоритмы проведения бактериологического исследования крови (БИК), использование схем рациональной антимикробной терапии (АМТ), летальность при ИЭ остается высокой, составляя более 20% [32;97].

В течение последних десятилетий увеличилось количество и изменилось соотношение основных факторов риска (ФР) данной нозологии [36;50]. Наиболее важную роль стали играть инъекционная наркомания, кардиохирургические операции и инвазивные медицинские манипуляции (длительная катетеризация вен, гемодиализ), что привело к смене ведущего возбудителя, которым в настоящее время, согласно большинству исследований, является Staphylococcus aureus [10;38].

В этиологической структуре ИЭ ведущую роль традиционно играют грам-положительные микроорганизмы. Среди них наиболее часто выделяют Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, коагулазонегативный стафилококк и Entero-coccus spp. Вместе с тем, преобладание Staphylococcus aureus в структуре возбудителей ИЭ обуславливает высокую частоту тромбоэмболических осложнений [23;144].

В последние годы отмечается рост резистентности большинства возбудителей ИЭ к антимикробным препаратам (АМП), применяемым в клинической практике. Распространенность резистентности может значительно различаться в разных странах и географических регионах. В случае ИЭ основную проблему представляют метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) и

штаммы Enterococcus spp. с высоким уровнем резистентности к аминогликозидам [104;146].

Долгое время единственным активным АМП в отношении MRSA был ван-комицин. Однако, в последнее время все чаще регистрируются случаи сниженной чувствительности Staphylococcus aureus к данному препарату. В настоящее время разработан и веден в клиническую практику ряд современных антистафилококковых препаратов. Одним из которых является даптомицин, обладающий высокой активностью как в отношении метициллин-чувствительных Staphylococcus aureus (MSSA), так и MRSA, а также в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к гликопептидам [51;92;94].

Высокие цифры смертности при ИЭ во многом обусловлены развитием потенциальных осложнений, среди которых наиболее часто отмечаются развитие и прогрессирование сердечной недостаточности (СН), тромбоэмболические проявления, развитие инфекционных аневризм, а также поражение внутренних органов различной локализации [45;52;55].

Следует отметить, что существующая практика назначения АМП при ИЭ в Российской Федерации не всегда соответствует современным рекомендациям [49].

Для обеспечения высокоэффективных мер контроля ИЭ, прежде всего, необходимо знать особенности структуры возбудителей данной нозологии и осуществлять регулярный мониторинг за динамикой их резистентности к АМП. Знание этих показателей позволит не только более эффективно бороться с ИЭ, но и оптимизировать АМТ, что, в свою очередь, позволит повысить эффективность лечения больных и снизить экономические потери медицинских учреждений.

Вместе с тем, до сих пор в Российской Федерации недостаточно данных, характеризующих проблемы диагностики и терапии ИЭ. Ориентироваться только на данные зарубежных исследований нельзя, в связи с потенциальными различиями в структуре ФР и политике применения АМП в Российской Федерации и за рубежом.

Учитывая вышеуказанные проблемы, было решено провести исследование этиологии, антибиотикорезистентности и фармакоэпидемиологии ИЭ в различных регионах Российской Федерации.

Степень разработанности темы

Вопросам оптимизации АМТ пациентов с ИЭ посвящены работы отечественных и зарубежных ученых [26;28;51;55;97]. Вместе с тем, число отечественных работ, затрагивающих вопросы фармакоэпидемиологии ИЭ с позиции изучения рациональности выбора системных АМП, ограничено.

Актуальными направлениями являются изучение этиологической структуры ИЭ и состояния антибиотикорезистентности основных возбудителей [18;23;49].

Большое значение в системе мероприятий по совершенствованию ведения пациентов с ИЭ играют систематические фармакоэпидемиологические исследования, направленные на изучение представлений врачей, сталкивающихся с проблемой ИЭ. Однако, проведенные исследования немногочисленны и затрагивают в основном отдельные стационары.

В диссертации приведены результаты многоцентровых исследований по изучению этиологии и антибиотикорезистентности основных возбудителей ИЭ, диагностики и АМТ в условиях госпитализации в многопрофильный стационар. Приведены результаты опроса врачей, сталкивающихся с проблемой ИЭ.

Полученные результаты исследований позволили разработать и внедрить образовательные программы и административные мероприятия, направленные на повышение качества АМТ при ведении пациентов с ИЭ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ государственной регистрации ВНТИЦ 01201251061).

Оптимизация антимикробной терапии инфекционного эндокардита на основании анализа этиологии и реальной практики ведения пациентов в различных регионах Российской Федерации.

Задачи исследования

1. Изучить структуру возбудителей инфекционного эндокардита в Российской Федерации.

2. Определить состояние антибиотикорезистентности основных возбудителей инфекционного эндокардита.

3. Установить реально существующие подходы к диагностике и выбору антимикробной терапии инфекционного эндокардита.

4. Выявить представления врачей об этиологии, диагностике и антимикробной терапии инфекционного эндокардита.

5. Разработать рекомендации по оптимизации ведения пациентов с инфекционным эндокардитом.

Научная новизна

1. Впервые выявлено преобладание Staphylococcus aureus в этиологической структуре инфекционного эндокардита, определенной на основе многоцентрового исследования.

2. Впервые определена высокая частота метициллинорезистентности стафилококков и резистентности энтерококков к гентамицину у пациентов с инфекционным эндокардитом на основе многоцентрового исследования.

3. Впервые установлены нарушения проведения бактериологического исследования крови в ходе изучения существующих подходов при диагностике инфекционного эндокардита.

4. Впервые доказано несоблюдение современных рекомендаций в ходе назначения антимикробной терапии при инфекционном эндокардите.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Определена ведущая роль Staphylococcus aureus в этиологической структуре инфекционного эндокардита в Российской Федерации, что позволило выработать рекомендации, позволяющие ограничить использование малоэффективных с фармакодинамической точки зрения антибиотиков.

2. Установлена высокая частота устойчивости Staphylococcus aureus к Р-лактамным антибиотикам (метициллинорезистентные штаммы Staphylococcus aureus - 28,4%) и Enterococcus spp. к аминогликозидам (резистентные к гентамицину штаммы - 56,5%).

3. Организованы образовательные семинары для врачей по вопросам диагностики и антимикробной терапии пациентов с инфекционным эндокардитом.

Методология и методы исследования

Методологической основой послужили современные концепции фармако-эпидемиологических и клинических исследований. В ходе решения поставленных задач использовались следующие методы исследований: ретроспективный, эпидемиологический, фармакоэпидемиологический, клинический, микробиологический, опроса.

Статистическая обработка данных выполнялась в системе SAS (программный пакет SAS института, США, версия 8.2). Описательная статистика рассчитывалась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной для всей совокупности данных. Количественные признаки представлялись в виде долей (%) и абсолютных чисел. Доверительный интервал (ДИ) рассчитывался при помощи метода Уилсона. Сравнительный анализ качественных переменных проводился методом Пирсона с применением критерия %2. Для расчета статистической значимости различий между группами использовался критерий Фишера. Различия считались достоверными при значении p < 0,05.

1. Микробиологическая диагностика является одной из ключевых проблем при ведении пациентов с инфекционным эндокардитом в Российской Федерации вследствие несвоевременного взятия образцов крови и низкой частоты многократного проведения бактериологического исследования крови.

2. Высокий уровень метициллинорезистентности у Staphylococcus aureus (28,4%) и резистентности Enterococcus spp. к гентамицину (56,5%) ограничивают количество потенциально активных антимикробных препаратов у пациентов с инфекционным эндокардитом.

3. Выявленные особенности антимикробной терапии отражают существующую практику несоблюдения современных рекомендаций при назначении антимикробных препаратов у пациентов с инфекционным эндокардитом.

4. Необходимость проведения образовательных мероприятий, направленных на оптимизацию ведения пациентов с инфекционным эндокардитом, обусловлена низким уровнем представлений врачей об этиологии, диагностике и антимикробной терапии.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации, из них 1 - в журнале, индексируемом в базе данных SCOPUS.

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на XX национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2013), I Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы медицины XXI века» (Смоленск, 2013), XV

Международном конгрессе по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (Москва, 2013), VIII Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013), II Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы медицины XXI века» (Смоленск, 2014), IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014), III Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы медицины XXI века» (Смоленск, 2015), XVII Международном конгрессе по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (Москва, 2015), IV Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы медицины XXI века» (Смоленск, 2016), XVIII Международном конгрессе по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (Москва, 2016).

Апробация проведена на совместном заседании кафедр клинической фармакологии; терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики ФДПО; научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО Смоленского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №7 от 22 ноября 2017 года).

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в выполнении всех этапов диссертационных исследований по теме научно-исследовательской работы, анализу отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Диссертантом определены основные задачи и дизайн исследования, разработана индивидуальная регистрационная карта, определены критерии включения и исключения терапевтических групп пациентов, осуществлен анализ и интерпретация клинико-лабораторных данных, их статистическая обработка, сформулированы выводы и практические рекомендации. Личный вклад автора является определяющим и составляет более 80%.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, раздела описания собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, списка использованных сокращений, списка литературы, включающего 59 отечественных и 100 зарубежных источников, 3 приложений. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 35 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Актуальность фармакоэпидемиологических исследований

Фармакоэпидемиология - научная дисциплина, изучающая использование лекарственных средств (ЛС) и их эффекты на уровне больших групп людей [22].

Появлению и развитию данной научной отрасли способствовало быстрое развитие фармацевтической промышленности в XX веке, которое сопровождалось появлением новых ЛС, обладающих высокой активностью.

Развитие фармакоэпидемиологии также было продиктовано необходимостью разработки особых методов исследования с целью изучения различных аспектов применения ЛС в связи с определенным ограничением премаркетинговых исследований.

С ростом интереса к лекарственной безопасности внимание общественности стала привлекать проблема качества используемых ЛС. В 60-х годах XX века были опубликованы результаты первых исследований применения ЛС, показавших существенные различия «моделей» их использования в разных странах. Именно эти исследования явились предпосылкой возникновения целого направления фармакоэпидемиологии - исследований использования ЛС [40].

При анализе публикаций в отечественной печати можно обнаружить, что максимальное количество крупных многоцентровых фармакоэпидемиологических исследований пришлось на период 2000-2002 годы. Среди них есть работы, посвященные изучению фармакотерапии бронхиальной астмы, пневмонии, аллергических ринитов, артериальной гипертензии, СН и других заболеваний [22;40].

Для российского здравоохранения важны многие направления, которые находятся в сфере фармакоэпидемиологии, но прежде всего изучение эффективности, безопасности и экономической обоснованности использования ЛС. Это обусловлено быстрым развитием отечественного фармацевтического рынка и появлением на нем большого количества новых ЛС [22].

В настоящее время в Российской Федерации особое значение приобрела проблема оптимизации расходов в здравоохранении. Вместе с тем, в лечебных

учреждениях часто отсутствуют методология и практика оптимального выбора ЛС, в том числе и при централизованном обеспечении.

Данные фармакоэпидемиологических исследований могут быть использованы в управлении здравоохранением, в частности при разработке программ использования ЛС, направленных на повышение качества терапии, а также при принятии регуляторных актов.

1.2 Исторические аспекты изучения инфекционного эндокардита

Первые упоминания о воспалительных изменениях эндокарда встречаются в медицинской литературе XVI века в учениях Jean Francois Fernel и Lazare Riviere. Термин «эндокардит» впервые введен Baptiste Bouillaud в 1835 году. В 1884 году J. Granher ввел термин «инфекционный эндокардит» [25].

Большое значение в изучение ИЭ принадлежит W. Osler, сформулировавшему первые диагностические критерии [132]. В честь признания вклада W. Osler в изучении ИЭ E. Libman назвал его фамилией одно из клинических проявлений данной нозологии - узелковые плотные болезненные гиперемированные образования в подкожной клетчатке пальцев кистей или на теноре ладоней («узелки Ослера») [72].

В 1994 году D. Durak предложил использующиеся в настоящее время и неоднократно дополнявшиеся Duke-критерии, учитывающие клинические, пато-морфологические и микробиологические признаки, а также органические изменения клапанов сердца, обнаруживаемые при проведении визуализирующих методов диагностики [79].

В отечественной литературе первые описания заболевания принадлежат В. Ельницкому и М. Шах-Паронианцу. В 1893 году Г.А. Захарьин продемонстрировал на лекции больного с бородавчато-язвенным эндокардитом, развившимся на фоне врожденного порока сердца [25].

Открытие Александром Флемингом пенициллина и последующее введение в клиническую практику АМП позволило кардинально сократить смертность и улучшить прогноз при ИЭ [98; 121].

Значительные успехи в ведении пациентов с ИЭ связаны с появлением в 1960 году возможности хирургической коррекции гемодинамических нарушений, связанных с поражением клапанного аппарата сердца [97].

1.3 Эпидемиологические аспекты инфекционного эндокардита

Согласно исследованию, проведенному Cresti A. и соавторами с 1998 по 2014 год, заболеваемость ИЭ составила 4,6 на 100 тысяч человек [74].

ИЭ может возникнуть в любом возрасте, в том числе у детей [47]. Вместе с тем, в большинстве исследований отмечена тенденция постепенного увеличения количества пожилых пациентов с большей предрасположенностью лиц мужского пола [34;116].

На заболеваемость ИЭ оказывают влияние социально-бытовые условия жизни населения. С их ухудшением во время первой и второй мировых войн ряд исследователей связывают резкое увеличение заболеваемости ИЭ в послевоенные годы [25].

В последние десятилетия увеличение регистрируемых случаев ИЭ отмечается во многих странах. Одной из причин данной ситуации является увеличение количества случаев протезирования клапанов сердца. При этом риск развития ИЭ в течение первого года после имплантации протеза клапана составляет 2-4% [82;129].

В ряде стран среди ФР преобладает инъекционная наркомания, обуславливая асоциальность пациентов и их низкую приверженность к терапии. Заболеваемость ИЭ у инъекционных наркоманов значительно превышает заболеваемость в общей популяции и составляет 2-5% в год [11;35;109;119;122].

Принципиально важным является увеличение количества внутригоспиталь-ных случаев ИЭ в результате проведения инвазивных диагностических и терапевтических мероприятий. Согласно ряду исследований, частота подобных случаев ИЭ приближается к 30% [73;89;111;113;142;152].

Не смотря на успехи, достигнутые при ведении пациентов с ИЭ, внутригос-питальная летальность остается достаточно высокой, составляя более 20% [32;85].

В 1869 году в результате выявления микроорганизмов в вегетациях на клапанах сердца была доказана инфекционная природа эндокардита [72].

Этиологическая структура ИЭ представлена значительным количеством микроорганизмов и на сегодняшний день известно более 100 возбудителей данной нозологии [7;12;35;48;62].

В подавляющем числе случаев ИЭ вызывается грамположительными микроорганизмами, что подтверждается многочисленными исследованиями. В международном многоцентровом проспективном когортном исследовании, включившем 53 центра из 25 стран, грамположительные микроорганизмы были выделены в 81,5% [97].

В течение долгого времени ведущие позиции в этиологии ИЭ занимал Streptococcus viridans, на долю которого приходилось до 90% случаев [120]. С начала 70-х годов прошлого века в связи с нарастанием числа инвазивных диагностических и лечебных манипуляций, интенсивным развитием кардиохирургии, распространением потребления наркотиков существенно повысилась этиологическая роль Staphylococcus aureus, являющегося на сегодняшний день ведущим возбудителем ИЭ [30;87;156;158;159].

Стафилококки играют ведущую роль при инфекционном эндокардите протезированных клапанов (ИЭПК). Следует отметить, что при позднем ИЭПК и инфекционном эндокардите нативных клапанов (ИЭНК) структура возбудителей практически не отличается. В тоже время при ИЭПК, развивающимся в течение первого года после операции, наряду с Staphylococcus aureus важное значение имеют высоковирулентные штаммы коагулазонегативных стафилококков, попадающие в организм из окружающей среды вместе с шовным материалом, искусственным клапаном, а также с поверхности не до конца обработанных кожных покровов [60]. В проспективном многоцентровом исследовании, включившем 497 случаев ИЭ, Staphylococcus aureus был выделен в 26,6%, коагулазонегативный стафилококк - в 9,7% [151].

Достоверно установлены значительные географические различия в этиологической структуре ИЭ. Наибольшее увеличение частоты стафилококкового ИЭ отмечается в США [94;157]. Вместе с тем, в ряде развивающихся стран все еще отмечается преобладание Streptococcus viridans [97].

В начале XXI века в этиологии ИЭ возросла роль грамотрицательных микроорганизмов, частота выявления которых в 60-х годах XX века не превышала 1,7%. Основными представителями среди них являются микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, неферментирующие микроорганизмы, а также медленнорастущие и трудноидентифицируемые бактерии группы HACEK [71;80;139].

К редко встречающимся этиологическим факторам ИЭ относятся риккет-сии, бруцеллы, хламидии, легионеллы, грибы рода Candida и Aspergillus [1;35;62;81].

Одной из важнейших проблем при терапии пациентов с инфекционной патологией является растущая резистентность большинства возбудителей к АМП [125]. Основной проблемой резистентности среди возбудителей ИЭ является продолжающийся рост устойчивости к оксациллину и ванкомицину выделенных штаммов стафилококков [97].

1.5 Патогенетические аспекты инфекционного эндокардита

Повреждение эндокарда может возникнуть в результате механического повреждения, вызванного турбулентным током крови, катетерами, а также дегенеративными изменениями у пожилых пациентов и твердыми частицами водимых веществ у инъекционных наркоманов [97].

Важное патогенетическое значение при ИЭ играет бактериемия [53]. Одной из наиболее частых, является транзиторная бактериемия, возникающая при повреждении кожи и слизистых оболочек под влиянием травмирующих воздействиях, в том числе при медицинских манипуляциях. Выраженность данной бактериемии зависит от объема травмы, времени экспозиции и численности микроорганизмов в зоне повреждения [56].

Особое значение имеет бактериемия, возникающая при повседневной чистке зубов и пережевывании пищи. Данная бактериемия сопровождается низкой микробной нагрузкой, но с учетом достаточно высокой частоты и постоянства, может способствовать возникновению ИЭ [54; 115;127].

Одной из причин фиксации микроорганизмов является повреждение эндо-телиальных клеток, покрывающих клапан. Локальное повреждение эндотелия сопровождается отложением в этом месте тромбоцитов и фибрина, что в свою очередь создает предпосылки для колонизации микроорганизмами во время бактериемии. Впоследствии создается недоступная для проникновения фагоцитов «зона локального агранулоцитоза», обеспечивающая дальнейшее размножение микроорганизмов [97].

Однако далеко не вся бактериемия приводит к развитию ИЭ даже при наличии морфологического субстрата в виде асептического тромбэндокардита. Немаловажным условием для возникновения ИЭ является способность микроорганизмов к адгезии, в большей степени присущая грамположительным коккам. Этим в определенной степени может быть объяснен диссонанс между высокой частотой развития бактериемии, вызванной грамотрицательными микроорганизмами и низким ее удельным весом в этиологической структуре ИЭ [56;157].

Не менее значимым для перехода бактериемии в ИЭ является ослабление естественных защитных сил макроорганизма, обусловленное сопутствующими заболеваниями и иммуносупрессией [35;53;110].

Согласно большинству исследований, наиболее частой локализацией поражения при ИЭ являются митральный и аортальный клапаны. Однако, у лиц, страдающих инъекционной наркоманией, а также у пациентов с инвазивными манипуляциями на периферических сосудах в большинстве случаев поражается трехстворчатый клапан. Одним из проявлений ИЭ в настоящее время является множественное поражение клапанного аппарата сердца [5; 12].

Клиническое картина и течение ИЭ полиморфны и зависят от этиологического микроорганизма, сроков начала АМТ, потенциальной предшествующей патологии сердца и других органов-мишеней [5;9;15;16;23].

Впервые мысль о взаимосвязи клинической картины болезни с вызывающим ее этиологическим фактором высказал W. Osler в 1885 году [130;132].

В случае стафилококковой и грибковой этиологии, ИЭ протекает в форме острой, быстро прогрессирующей инфекции. При этом отмечаются высокий подъем температуры тела, резкое снижение физической активности и прогресси-рование одышки, а также наибольший риск тромбоэмболических осложнений с развитием функциональной недостаточности в зоне повреждения [19;46;55;100;106].

При стрептококковой и энтерококковой этиологии ИЭ протекает в подо-строй форме с нормальной или субфебрильной температурой тела и неспецифическим симптомами, которые могут скрыть истинную картину [75;128;141].

В связи с уменьшением значения стрептококков в этиологии ИЭ и ассоциированной с ними иммунологической реактивности организма значительно сократилось количество иммунологических проявлений (симптом Лукина, пятна Рота, узелки Ослера и повреждения Джейнуя) [95]. Вместе с тем, одним из наиболее значимых клинических симптомов ИЭ является появление нового или усиление уже имеющегося сердечного шума над проекцией пораженного клапана [5;9;67;70;103].

У пожилых и у пациентов с иммунодефицитными состояниями ИЭ может протекать атипично, с чрезвычайно стертой клинической картиной [4;8].

БИК является неотъемлемой частью в диагностике ИЭ [42;88;97]. Согласно рекомендациям, следует проводить трехкратное взятие образцов крови с интервалом в 30 минут (включая, аэробные и анаэробные условия) [79].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Данилов, Андрей Игоревич, 2018 год

+ ния

Рифампицин 900-1200 мг/сут, в/в или внутрь в 2-3 введения > 6 недель

+ Гентамицин 3 мг/кг/сут, в/в или в/м в 1 -2 введения 2 недели Однократное введение ами-ногликозидов в сутки с целью уменьшения риска нефротоксич-ности

АМТ при энтерококковой этиологии ИЭ должна носить строго комбинированный характер. Препаратами выбора являются аминопенициллины или глико-пептиды в сочетании с аминогликозидами I и II поколения (таблица 5) [97]. Полноценной заменой аминогликозидам может служить цефтриаксон, актуальность назначения которого ассоциируется со снижением риска развития нефротоксич-ности [84; 136].

В случае выделения бактерий группы HACEK препаратом выбора является цефтриаксон, длительность назначения которого при поражении нативных клапанов составляет 4 недели, при поражении протезированных клапанов - 6 недель [105].

Таблица 5 - Антимикробная терапия ИЭ, вызванного энтерококками

Схема Доза, путь ведения Длительность Комментарии

Амоксициллин + Гентамицин 200 мг/кг/сут, в/в в 4-6 введений 3 мг/кг/сут, в/в или в/м в 1 введение 4-6 недель 2-6 недель Терапия продолжается 6 недель в случае сохранения симптомов более 3 месяцев или при поражении протезированных клапанов

Ампициллин + 200 мг/кг/сут, в/в в 4-6 введений 6 недель Активность в отношении Entero-coccus faecalis

Цефтриаксон 4 г, в/в или в/м в 2 введения 6 недель

Ванкомицин + Гентамицин 30 мг/кг/сут, в/в в 2 введения 6 недель

3 мг/кг/сут, в/в или в/м в 1 введение 6 недель

В связи с значительным количеством случаев поражения периферических сосудов, в частности при инъекционной наркомании, рядом исследователей изучается потенциальная возможность применения перорального пути введения препаратов при АМТ у пациентов с ИЭ. Наиболее часто назначаются в данном случае аминопенициллины (амоксициллин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), оксазоли-диноны (линезолид), а также рифампицин [97;102].

АМТ в амбулаторных условиях оказания медицинской помощи при многих инфекционных патологиях доказала свою эффективность, безопасность и экономическую целесообразность [78;150]. У пациентов с ИЭ применение амбулаторной АМТ допустимо при наличии четкой положительной динамики в течение 2 недель госпитализации, обеспечением необходимых условий ухода за пациентом и последующим контролем состояния здоровья. Потенциальное применение АМП в амбулаторных условиях при ИЭ подтверждается работой Монтерио и Кобса, включившей анализ 14 исследований 277 пациентов с ИЭ, проводивших парентеральную АМТ, из которых в 223 случаях подтвердилась клиническая эффективность к концу терапии [101;135].

1.7.2 Хирургическое лечение

Возможность непосредственного устранения источника инфекции и коррекции порока сердца привела к развитию хирургического лечения ИЭ. Первая успешная операция по поводу ИЭ была выполнена в 1961 году, когда было проведено иссечение трехстворчатого клапана [72].

В современных условиях по мере разработки новых способов санации камер сердца, внедрения в практику новых моделей искусственных клапанов и совершенствования методов кардиопротекции показания к оперативному лечению ИЭ значительно расширены [14;91].

В настоящее время не до конца решен вопрос о времени проведения хирургического вмешательства при ИЭ. Ближайшие послеоперационные результаты лучше у лиц, оперированных в ранней стадии заболевания, при сохранившихся резервах миокарда. Однако оперативное вмешательство в активной фазе инфек-

ционного процесса имеет высокие риски развития рецидива ИЭ на протезированном клапане [99;133].

В ряде случаев, хирургическое вмешательство должно быть выполнено на экстренной (в течение 24 ч) или срочной (в течение нескольких дней) основе [44;140].

Тремя основными показаниями к раннему хирургическому вмешательству при ИЭ являются быстро прогрессирующая СН, неконтролируемая инфекция (отсутствие положительной динамики при адекватно назначенной АМТ) и профилактика тромбоэмболических осложнений при высоком риске их развития (подвижные, размером более 10 мм вегетации с потенциальным сочетанием инфицирования стафилококковой и грибковой этиологии и поражением митрального клапана) [97;107;108].

В случае неврологических осложнений показания к хирургическому лечению сохраняются, но должны быть уравновешены операционным риском и послеоперационным прогнозом. После ишемического инсульта в случае отсутствия плохого прогноза кардиохирургическое вмешательство не противопоказано. В случае внутричерепного кровоизлияния оперативное вмешательство рекомендовано не ранее чем через месяц [97;118; 126].

1.8 Осложнения инфекционного эндокардита

Наиболее частым осложнением при ИЭ является СН, вызвананная новой или ухудшением текущей тяжелой аортальной и митральной регургитацией [97].

Одним из наиболее серьезных осложнений ИЭ является неконтролируемая инфекция, возникающая в результате инфицирования резистентными и высоковирулентными микроорганизмами и характеризующаяся сохранением повышения температуры и бактериемии после 7-10 дней АМТ [97].

Риск тромбоэмболических осложнений наиболее высок у пациентов с доказанной этиологической ролью Staphylococcus aureus, Streptococcus bovis и Candida spp., наличием значительных размеров (более 10 мм) и подвижных вегетаций, наличием в анамнезе эпизодов эмболии, а также в течение первых 2 недель, когда

происходит потенциальное снижение размеров вегетаций и как следствие их ге-модинамическая нестабильность. При левосторонней локализации инфекционного процесса наиболее часто поражаются церебральные сосуды и сосуды селезенки, при правосторонней локализации - сосуды легких [55;97].

Клинически выраженные неврологические осложнения развиваются у 1530% пациентов с ИЭ. Клиническая картина разнообразна, но доминирует очаговая симптоматика и обычно диагностируется ишемический инсульт. В ряде случаев отмечаются транзиторные ишемические атаки, внутримозговые и субарахнои-дальные кровоизлияния, абсцессы мозга, менингит и энцефалопатия [90;97].

В случае артериальной септической эмболии возможно возникновение инфекционных аневризм, наиболее частой локализацией которых являются церебральные сосуды. Инфекционные аневризмы обычно тонкие и склонны к повреждению даже при незначительных размерах [45;93].

К числу потенциальных осложнений ИЭ также относят поражение селезенки, миокардит, перикардит, мышечно-скелетную патологию и острую почечную недостаточность [39;46].

1.9 Вторичная профилактика инфекционного эндокардита

Профилактика развития ИЭ у лиц с повышенным риском сводится к предупреждению или уменьшению бактериемии путем кратковременного назначения АМП перед определенными диагностическими и лечебными манипуляциями. Суть профилактики заключается в достижении необходимой концентрации АМП в крови до момента возникновения бактериемии, в течение вмешательства, связанного с выходом микроорганизмов в кровоток и несколько часов после него. Таким образом, профилактические мероприятия должны препятствовать колонизации бактериями, попадающими в сосудистое русло, тромботических наложений на сердечных клапанах и адгезии микроорганизмов на их створках [58].

С 1965 года национальные медицинские организации публикуют рекомендации по обязательному профилактическому применению АМП короткими кур-

сами у лиц с повышенным риском развития ИЭ в ходе проведения различных диагностических и лечебных манипуляций [97].

Действующие показания для профилактики ИЭ подробно освещены в рекомендациях Американской ассоциации сердца 2007 года и Европейского общества кардиологов 2009 и закреплены в последующих обновлениях данных документов. Профилактическое применение АМП следует проводить только пациентам с наиболее высоким риском, к которым относят пациентов с протезированными клапанами, с эпизодом перенесенного ИЭ и пациентов с врожденными «синими» пороками сердца и врожденными «не синими» пороками сердца с протезированием клапанов [61;77;148].

Основной мишенью профилактики ИЭ перед стоматологическими манипуляциями являются оральные стрептококки. Препаратами выбора являются амино-пенициллины и линкозамиды [137].

Пациентам, которым предстоит выполнение инвазивных манипуляций на органах желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, режимы АМТ должны включать препараты, активные в отношении Enterococcus spp. (аминопе-нициллины, гликопептиды) [97].

Предоперационная профилактика у пациентов с предстоящим протезированием клапанов и заменой водителя ритма, должна включать препараты, активные в отношении коагулазонегативных стафилококков и Staphylococcus aureus. В данном случае предпочтение следует отдавать цефалоспоринам (ЦФ) I поколения и гликопептидам. Санация стафилококкового носительства в носовой полости может быть проведена мупироцином и хлоргексидином [61;97].

Для решения поставленных задач на базе научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации выполнено:

1) многоцентровое проспективное исследование этиологии, антибиотикорези-стентности и фармакоэпидемиологии инфекционного эндокардита в России (МАЭСТРО 1);

2) многоцентровое ретроспективное исследование этиологии, антибиотикорези-стентности и фармакоэпидемиологии инфекционного эндокардита в России (МАЭСТРО 2);

3) многоцентровое проспективное фармакоэпидемиологическое исследование инфекционного эндокардита в России по результатам анкетирования врачей (МАЭСТРО 3).

2.2 Многоцентровое проспективное исследование этиологии, антибиотикорезистентности и фармакоэпидемиологии инфекционного эндокардита в России

В исследовании анализировались карты стационарных больных обоего пола с диагнозом определенного и вероятного ИЭ с сентября 2011 по декабрь 2016 год, средний возраст которых составил 45,0 ± 16,7. Диагноз ИЭ выставлялся согласно общепринятым Duke-критериям [127;138].

Включено 166 случаев ИЭ у пациентов (лица мужского пола - 74,7%, лица женского пола - 25,3%), находившихся на стационарном лечении в 11 лечебных учреждениях 9 городов Российской Федерации (таблица 6).

Название стационара Количество пациентов

ГБУЗ «Городская клиническая больница № 15 им. Филатова», Москва 28

НУЗ «Центральная клиническая больница № 2 ОАО РЖД им. Семашко», Москва 9

ОГБУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи», Смоленск 16

ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница», Смоленск 23

ФГБУ «Российский НИИ травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена Минздрава России», Санкт-Петербург 1

ГБУЗ ТО «Областная клиническая больница», Тюмень 5

БУЗОО «Областная клиническая больница», Омск 23

ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич», Архангельск 33

ГАУЗ МЗ РТ «Республиканская клиническая больница», Казань 2

ГБУ РС(Я) «Республиканская больница № 2 - Центр экстренной медицинской помощи», Якутск 15

ГАУЗ ЯО «Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева», Ярославль 11

Всего 166

Критериями включения в исследование были:

1) диагноз определенного или вероятного ИЭ в карте стационарного больного;

2) взятие образцов крови для бактериологического исследования;

3) проведенная эхокардиография;

4) доступность медицинской документации для заполнения индивидуальной регистрационной карты (ИРК) пациента.

Отсутствие возможности отследить результаты диагностики и АМТ в течение всего периода госпитализации пациента являлось критерием исключения из исследования.

В ходе исследования на пациента собирались анамнестические и клинические данные. Данные вносились в специально разработанные ИРК (приложение 1) и в дальнейшем вводились в специализированную базу данных.

Эффективность назначенных препаратов оценивалась в соответствии с записями в карте стационарного больного на основании улучшения общего состояния пациента, исчезновения симптомов интоксикации, положительной динамике при проведении БИК и эхокардиографии.

2.3 Многоцентровое ретроспективное исследование этиологии, антибиотикорезистентности и фармакоэпидемиологии инфекционного эндокардита в России

В исследовании анализировались карты стационарных больных обоего пола с диагнозом определенного и вероятного ИЭ в период с января 2006 по август 2011 год, средний возраст которых составил 42,5 ± 15,4. Диагноз ИЭ выставлялся согласно общепринятым Duke критериям [127;138].

Включено 240 случаев ИЭ у пациентов (лица мужского пола - 64,6%, лица женского пола - 35,4%), находившихся на стационарном лечении в 8 лечебных учреждениях 6 городов Российской Федерации (таблица 7). Критериями включения в исследование были:

1) диагноз определенного или вероятного ИЭ в карте стационарного больного;

2) взятие образцов крови для бактериологического исследования;

3) проведенная эхокардиография;

4) доступность медицинской документации для заполнения ИРК пациента.

Отсутствие возможности отследить результаты диагностики и АМТ в течение всего периода госпитализации пациента являлось критерием исключения из исследования.

Название стационара Количество пациентов

ГБУЗ «Городская клиническая больница № 15 им. Филатова», Москва 112

НУЗ «Центральная клиническая больница № 2 ОАО РЖД им. Семашко», Москва 14

ОГБУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи», Смоленск 11

ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница», Смоленск 47

ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Во-лосевич», Архангельск 12

ГАУЗ МЗ РТ «Республиканская клиническая больница», Казань 3

ГБУ РС(Я) «Республиканская больница № 2 - Центр экстренной медицинской помощи», Якутск 7

ГАУЗ ЯО «Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева», Ярославль 23

Всего 240

В ходе исследования на пациента собирались анамнестические и клинические данные. Данные вносились в ИРК (приложение 2) и в дальнейшем вводились в специализированную базу данных.

Эффективность назначенных препаратов оценивалась в соответствии с записями в карте стационарного больного на основании улучшения общего состояния пациента, исчезновения симптомов интоксикации, положительной динамике при проведении БИК и эхокардиографии.

2.4 Многоцентровое проспективное фармакоэпидемиологическое исследование инфекционного эндокардита в России по результатам анкетирования врачей

В период с января 2012 по май 2013 года было проведено многоцентровое проспективное фармакоэпидемиологическое исследование, представленное в форме анкетирования. Участие в анкетировании являлось анонимным и было ориентировано на врачей, сталкивающихся с проблемой ИЭ.

В исследовании приняли участие 530 респондентов из 12 городов Российской Федерации (таблица 8).

Таблица 8 - Распределение респондентов, участвовавших в опросе

Город Количество респондентов

Смоленск 163

Калуга 38

Казань 32

Иркутск 42

Брянск 56

Орел 21

Калининград 88

Москва 23

Якутск 1

Ярославль 56

Архангельск 1

Омск 31

Всего 530

Полученные данные вносились в специально разработанные ИРК (приложение 3) и в дальнейшем вводились в специализированную базу данных. В ИРК

2.5 Протокол взятия образцов крови

В ходе проведения БИК, взятие образцов крови проводилось в соответствии с методическими указаниями 4.2.2039-05 «Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологические лаборатории» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 2006 года.

Взятие образцов крови для определения бактериемии получали венепункцией периферических вен. Образец крови состоял из двух частей, полученных из различных сосудов или двух участков кровеносного сосуда. В случае отсутствия возможности получения образцов крови венепункцией допускалось использование постоянного внутривенного катетера.

Участок кожи над выбранным для венепункции сосудом дезинфицировался. Кожа обрабатывалась тампоном, смоченным в 70% этиловым спирте, затем другим тампоном, смоченным 1-2% раствором йода, в течение 30 секунд. После высыхания обработанного участка производилась венепункция. Не допускалась пальпация сосуда после обработки кожи перед ведением иглы.

В Смоленске взятие образцов крови осуществлялось в коммерческие флаконы BACTEC Plus Aerobic/F Culture Vials (Becton Dickinson, США), BACTEC Plus Anaerobic/F Culture Vials (Becton Dickinson, США) с готовой питательной средой, что позволяло исследовать кровь как на аэробные, так и анаэробные микроорганизмы. Перед прокалыванием пробки коммерческого флакона с питательной средой ее обрабатывали 70% спиртом. Объем образца крови, помещаемого в каждый флакон, составлял 10 мл. При взятии образцов крови, на каждого больного использовалось 4 коммерческих флакона с питательной средой - 2 флакона для культивирования аэробных микроорганизмов и 2 флакона для культивирования анаэробных микроорганизмов. Взятые для бактериологического исследования образцы крови поступали в микробиологическую лабораторию в течение 2 часов.

Идентификация микроорганизмов проводилась согласно рутинной локальной практики.

Кровь, взятая во флаконы BACTEC Plus Aerobic/F Culture Vials и BACTEC Plus Anaerobic/F Culture Vials (Becton Dickinson, США), инкубировалась в гемоан-ализаторе BACTEC 9050, в котором автоматически регистрировались случаи появления роста микроорганизмов во флаконе.

Определение чувствительности выделенных штаммов стафилококков и энтерококков проводилось диско-диффузионным методом. Для интерпретации результатов определения чувствительности использовались критерии Института по клиническим и лабораторным стандартам США от 2012, 2013, 2014 года. Контрольный штамм Staphylococcus aureus ATCC 25923.

2.7 Обработка данных и статистический анализ

Статистическая обработка данных выполнялась в системе SAS (программный пакет SAS института, США, версия 8.2). Описательная статистика рассчитывалась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной для всей совокупности данных. Количественные признаки представлялись в виде долей (%) и абсолютных чисел. ДИ рассчитывался при помощи метода Уилсона. Сравнительный анализ качественных переменных проводился по методу Пирсона с применением критерия %2. Для расчета статистической значимости различий между группами использовался критерий Фишера. Различия считались достоверными при значении p < 0,05.

2.8 Этическое обоснование

В ходе выполнения диссертационной работы использовались методы диагностики и лечения, применяемые в лечебно-профилактических учреждениях. С целью сохранения медицинской тайны, при обработке данных пациентов, полученных в исследовании, использовались кодовые номера. Для проведения данного

Учитывая значительное количество случаев КНИЭ, определение потенциальных ФР с последующим анализом наиболее вероятных возбудителей имеет важное значение [145].

В общей структуре исследования среди факторов риска ИЭ в большинстве случаев отмечались: инъекционная наркомания - 39,2%, приобретенный порок сердца - 33,2%, ранее перенесенный ИЭ - 18,3% (рисунок 1).

45

Рисунок 1 - Факторы риска ИЭ в общей структуре исследования, %

В проспективном исследовании среди ФР наиболее часто отмечались приобретенный порок сердца - 36,1%, инъекционная наркомания - 30,4 %, ранее перенесенная операция на сердце - 19,4%, ранее перенесенный ИЭ -18,8%.

В ретроспективном исследовании среди ФР более часто отмечались инъекционная наркомания - 42,7% и алкоголизм - 11,9%. В тоже время, приоб-

3.2 Структура больших и малых критериев инфекционного эндокардита

В настоящее время диагностика ИЭ базируется на общепризнанных Эике-критериях, в которых выделяют большие и малые критерии [79; 114].

В структуре больших критериев ИЭ в общем выделение этиологически значимых возбудителей при БИК отмечалось в 35,4%, эхокардиографические признаки поражения эндокарда в 99,5%. В проспективном исследовании аналогичные показатели составили - 31,5% и 100,0%, в ретроспективном исследовании - 38,1% и 99,2%, соответственно.

В структуре малых критериев ИЭ в общем иммунные проявления отмечались в 11,1%, лихорадка в 93,8%, микробиологические признаки, несоответствующие основному критерию в 2,2%, предрасполагающие факторы поражения сердца и инъекционная наркомания в 77,3%, сосудистые проявления в 38,2%. В проспективном исследовании аналогичные показатели составили - 9,6%, 96,4%, 4,2%, 77,1%, 33,1%, в ретроспективном исследовании - 12,1%, 92,1%, 0,8%, 77,5%, 41,7%, соответственно.

3.3 Эхокардиография и поражение клапанного аппарата сердца

Среди визуализирующих методов диагностики, наибольшее значение имеет эхокардиография, позволяющая в большинстве случаев выявить патологические изменения на клапанном аппарате сердце [97;149].

При проведении эхокардиографии в общей структуре исследования в 84,2% использовалась только ТТЭ, ТЭЭ в 3,7%, ТТЭ и ТЭЭ в 12,1%. В проспективном исследовании аналогичные показатели составили - 75,3%, 4,8%, 19,9%, в ретроспективном исследовании - 90,4%, 2,9% и 6,7%.

Наиболее частой локализацией поражения в общей структуре исследования был митральный клапан - 43,6%, аортальный клапан поражался в - 37,9%, трехстворчатый клапан в - 34,7%, клапан легочной артерии в - 0,5%. В проспективной

части исследования наиболее часто поражался митральный клапан - 44,6%, аортальный клапан поражался в - 39,8%, трехстворчатый клапан в - 34,3%, клапан легочной артерии в - 0,6%. В ретроспективной части исследования наиболее часто поражался митральный клапан - 42,9%, аортальный клапан поражался в -36,7%, трехстворчатый в - 35%, клапан легочной артерии в - 0,4%.

Сочетанное поражение клапанов в общей структуре исследования отмечалось в 15,9%, в проспективной части исследования в 18,9%, в ретроспективной части исследования в 1 3,8%.

3.4 Бактериологическое исследование крови

Важную роль в диагностике ИЭ играет БИК, информативность которого во многом определяется кратностью его проведения [41;97].

При проведении БИК, в общем данное исследование проводилось многократно в 52,7%, однократно в 47,3% (рисунок 2).

54 53,3

52

52,7

50 48 46 44 42

| Многократно I Однократно

проспективное ретроспективное общая структура исследование исследование исследования

Рисунок 2 - Кратность бактериологического исследования крови, %

Наиболее существенным аспектом данного исследования является необходимость его проведения до назначения АМТ [97].

В нашем исследовании своевременность проведения БИК отмечена в 20,9%, в проспективном исследовании только в 19,3%, в ретроспективном - в 22,1% (рисунок 3).

Рисунок 3 - Отношение времени проведения бактериологического исследования крови к назначению антимикробной фармакотерапии, %

3.5 Структура возбудителей

Этиотропная направленность АМТ пациентов с ИЭ подробно освещена в современных зарубежных рекомендациях и имеет важное значение при выборе наиболее корректного лечения [61;97;154]. С учетом этого обстоятельства была проведена микробиологическая идентификация и определение антибиотикочув-ствительности выделенных штаммов Staphylococcus spp. и Enterococcus spp.

В общей структуре исследования из 406 случаев в 144 (35,5%) был выделен этиологически значимый возбудитель. Преобладали грамположительные микроорганизмы - 130 (90,3%), а среди них - Staphylococcus aureus (46,5% от всех выделенных возбудителей) (рисунок 4).

В проспективном исследовании из 166 случаев в 56 (33,7%) выделен этиологически значимый возбудитель. Среди выделенных микроорганизмов преобладали грамположительные бактерии - 54 (96,4%) штаммов, а среди них Staphylo-coccus aureus - 30 штаммов (53,6% от всех выделенных возбудителей) (рисунок 4).

В ретроспективном исследовании из 240 случаев в 88 (36,7%) выделен этиологически значимый возбудитель. Среди выделенных микроорганизмов преобла-

60

50

40

30

20

10

53,6

42,

46,5

21,4

19 41/: 17,1 12,516 16 14 8

14,3 16 14,8

i14,3 ■ 11,8 13,6

I I I

4

О/

Л

ч.

Ч

%

ч

\ 4

|проспективное исследование

I ретроспективное исследование

I общая структура

Рисунок 4 - Выделенные микроорганизмы, %

Учитывая потенциальные этиологические различия ИЭ при поражении на-тивных и протезированных клапанов, изучена структура возбудителей в зависимости от наличия в анамнезе оперативного вмешательства по замене клапана.

В общей структуре исследования наиболее часто при поражении нативных клапанов выделялся Staphylococcus aureus - 46,3%, Enterococcus spp. - 15,7% и коагулазонегативный стафилококк - 15,7%, при поражении протезированных клапанов Staphylococcus aureus - 47,8%, Enterococcus spp. - 17,4% и коагулазонегативный стафилококк - 17,4% (рисунок 5).

0

60 50 40 30 20 10 0

X. V Ч, "V > ■w V Ч

v

I Нативные клапаны I Протезированные клапаны

Рисунок 5 - Сравнение основных возбудителей при поражении нативных и протезированных клапанов в общей структуре исследования, %

В проспективном исследовании при поражении как нативных, так и протезированных клапанов наиболее часто выделялся Staphylococcus aureus - 48,8% и 69,2%, соответственно. На втором месте по частоте выделения при поражении нативных клапанов был - Enterococcus spp. (23,3%), при поражении протезированных клапанов - Enterococcus spp. и коагулазонегативный стафилококк (15,4%), (рисунок 6).

В ретроспективном исследовании при поражении нативных клапанов наиболее часто выделялись Staphylococcus aureus - 44,9%, коагулазонегативный стафилококк - 16,7% и Streptococcus viridans - 15,4%. При поражении протезированных клапанов наиболее часто выделялся Staphylococcus aureus - 20%, коагулазонегативный стафилококк - 20% и Enterococcus spp. - 20% (рисунок 7).

80 70 60 50 40 30 20 10 0

4,7 00

<&„ А

I Нативные клапаны

I Протезированные клапаны

Ч ^ ч ч ч ч ч, ч ч

Рисунок 6 - Этиология ИЭ при поражении нативных и протезированных клапанов в проспективном исследовании, %

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

44,9

30

20 20

-ч

Ч. X Ч, V

Нативные клапаны

Протезированные клапаны

ч X Ч %

Рисунок 7 - Этиология ИЭ при поражении нативных и протезированных клапанов в ретроспективном исследовании, %

3.6 Антибиотикорезистентность выделенных возбудителей

В течение последних десятилетий отмечается глобальный рост антибиоти-корезистентности среди возбудителей большинства инфекций, во многом предопределяющий эффективность АМТ [146;150].

В общей структуре проведенного исследования, из 67 идентифицированных штаммов Staphylococcus aureus, 19 (28,4%) являлись MRSA. Из 23 штамма коагу-лазонегативного стафилококка, 8 (34,8%) являлись метициллинорезистентными. Среди выделенных 23 штаммов Enterococcus spp., преобладали 13 (56,5%) резистентные к гентамицину.

В проспективном исследовании, из 30 идентифицированных штаммов Staphylococcus aureus, 12 (40,0%) являлись MRSA. Из 8 штаммов коагулазонега-тивного стафилококка, 1 (12,5%) являлся метициллинорезистентным. Из 12 штаммов Enterococcus spp., 3 (25%) были устойчивы к гентамицину.

В ретроспективном исследовании, из 37 идентифицированных штаммов Staphylococcus aureus, 7 (18,9%) являлись MRSA. Из 15 штаммов коагулазонега-тивного стафилококка, 7 (46,7%) являлись метициллинорезистентными. Среди выделенных 11 штаммов Enterococcus spp., значительно преобладали 10 (90,9%) устойчивые к гентамицину.

В ходе определения антибиотикорезистентности, выявить статистически значимые различия увеличения резистентности основных возбудителей ИЭ в проведенном проспективном исследовании по сравнению с ретроспективным выявить не удалось. Не смотря на более, чем двукратное превышение доли выделения MRSA в проспективном исследовании по сравнению с ретроспективным, значение показателя p составило 0,1.

3.7 Антимикробная терапия до настоящей госпитализации

Своевременная диагностика и последующее назначение АМТ способствуют кардинальному снижению рисков развития анатомических изменений клапанного аппарата сердца при ИЭ. Вместе с тем, в большинстве случаев реальное назначение АМТ происходит только в условиях оказания специализированной медицинской помощи [3;28].

В общей структуре исследования в 80 (20,2%) случаях пациенты получали АМТ до настоящей госпитализации. Наиболее часто назначались парентеральные ЦФ III поколения - 28,9%, фторхинолоны - 16,0%, гликопептиды - 10,9%, ами-ногликозиды - 7,7%, защищенные аминопенициллины - 6,4% и нитроимидазолы - 6,4% (рисунок 8).

фузидин ЦФ IV поколения парентральные ЦФ II поколения линкозамиды пероральные ЦФ III поколения рифамицины пенициллин оксазолидиноны антисинегнойные пенициллины аминопенициллины карбапенемы парентеральные ЦФ I поколения макролиды нитроимидазолы защищенные аминопенициллины аминогликозиды гликопептиды фторхинолоны парентеральные ЦФ III поколения

1 0,6

1 0,6

1 0,6

1 0,6

■ 1,3

■ 1,3

■ 1,3

■ 1,3

■ 1,3

ш 1,9

■ 3,2

■ 3,9

5,8 6,4 6,4 7,7

■ 10,9

■ 16

28,9

10

15

20

25

30

35

0

5

Рисунок 8 - Структура групп антимикробных препаратов в общей структуре исследования при терапии на догоспитальном этапе, %

В проспективном исследовании в 35 (21,1%) случаях пациенты получали АМТ до настоящей госпитализации. Наиболее часто назначались парентеральные ЦФ III поколения - 23,1%, гликопептиды - 15,4%, фторхинолоны - 14,1%, макро-

лиды - 9,0%, нитроимидазолы - 9,0%, аминогликозиды - 6,4% и защищенные аминопенициллины - 6,4%. В тоже время, отмечено низкое назначение активных в отношении грамположительных микроорганизмов парентеральных ЦФ I и II поколения - 1,3% (рисунок 9).

парентеральные ЦФ II поколения парентеральные ЦФ I поколения пероральные ЦФ III поколения рифамицины оксазолидиноны аминопенициллины карбапенемы защищенные аминопенициллины аминогликозиды нитроимидазолы макролиды фторхинолоны гликопептиды парентеральные ЦФ III поколения

1,3 1,3 ■ 2,6

I 2,6

2,6

2,6

3,9

6,4

I 6,4

14,1

15,4

23,1

10

15

20

25

0

5

Рисунок 9 - Структура групп антимикробных препаратов в проспективном исследовании при терапии на догоспитальном этапе, %

В ретроспективном исследовании в 47 (19,6%) случаях пациенты получали АМТ до настоящей госпитализации. Наиболее часто назначались парентеральные ЦФ III поколения - 34,6%, фторхинолоны - 18,0%, аминогликозиды - 9,0%, гли-копептиды - 6,1%, защищенные аминопенициллины - 6,1% и парентеральные ЦФ I поколения - 6,1%. В 2,6% были назначены нерекомендуемые к применению при ИЭ макролиды (рисунок 10).

фузидин 1,3

ЦФ IV поколения 1,3

макролиды

пенициллин

парентеральные ЦФ I поколения 6,1

защищенные аминопенициллины гликопептиды аминогликозиды фторхинолоны парентеральные ЦФ III поколения

I 6,1 I 6,1

I 9

I 18

I 34,6

0

5 10 15 20 25 30 35 40

Рисунок 10 - Структура групп антимикробных препаратов в ретроспективном исследовании при терапии на до настоящей госпитализации, %

В подавляющем большинстве случаев стартовая АМТ носит эмпирический характер с потенциальной активностью в отношении ведущих возбудителей ИЭ [29;97]. В ходе проведенного исследования нами изучены структура групп АМП и режимы АМТ в условиях оказания специализированной медицинской помощи.

В общей структуре исследования комбинированная АМТ назначалась в 40,7%, монотерапия - 59,3%. Наиболее часто назначались аминогликозиды -22,8%, парентеральные ЦФ III поколения - 22,1%, гликопептиды - 14,5%, фторхинолоны - 6,7%, аминопенициллины - 6,6% и антистафилококковые пени-циллины - 6,4% (рисунок 11).

3.8 Стартовая антимикробная терапия

антисинегноиные пенициллины оксазолидиноны линкозамиды рифамицины макролиды липопептиды ЦФ II поколения нитроимидазолы антисинегноиные ЦФ III поколения пенициллин карбапенемы ЦФ IV поколения парентеральные ЦФ I поколения защищенные аминопенициллины антистафилококковые пенициллины аминопенициллины фторхинолоны гликопептиды парентеральные ЦФ III поколения аминогликозиды

I

I ■

■ ■ ■

0,2 0,3 0,3 0,5 0,5 0,5 0,7 1,6 ' 1,7 1 1,9 2,2 2,6

■

■

3,8 4,1

6,4 6,6 6,7

14,5

21,1 22,8

10

15

20

25

0

5

Рисунок 11 - Структура групп антимикробных препаратов при стартовой терапии в общей структуре исследования, %

Среди режимов АМТ в общей структуре исследования наиболее часто в качестве монотерапии назначались цефтриаксон - 17% и ванкомицин - 7,2% (рисунок 12). При комбинированной терапии чаще других назначались комбинации: ампициллин в сочетании с гентамицином - 6,2% и ванкомицин в сочетании с ген-тамицином - 5,9% (рисунок 13).

Эффективность стартовой АМТ в общей структуре исследования: улучшение - 44,9%, выздоровление - 6,4%, нет эффекта - 45,2%, летальный исход -2,7%, ухудшение - 0,7%.

пенициллин гентамицин оксациллин ципрофлоксацин цефепим ампициллин цефазолин цефотаксим амоксициллин/клавуланат оксациллин ванкомицин цефтриаксон

I 1,2

I 2 2,2

I 2,5 I 2,5

3

3,5 3,7 4,2

4,7

I 7,2

17

10 12 14 16

18

0

2

4

6

8

Рисунок 12 - Режимы антимикробной терапии, назначаемые в более 1%, при стартовой монотерапии в общей структуре исследования, %

пенициллин + гентамицин

ванкомицин + амикацин

цефтриаксон + гентамицин

ванкомицин + гентамицин

ампициллин + гентамицин

1,5

2,7

5,9

6,2

123456

0

7

Рисунок 13 - Режимы антимикробной терапии, назначаемые в более 1%, при стартовой комбинированной терапии в общей структуре исследования, %

В проспективном исследовании комбинированная АМТ назначалась в 46,1%, монотерапия - в 53,9%. Наиболее часто назначались аминогликозиды -23,3%, гликопептиды - 20,8% и парентеральные ЦФ III поколения - 20,0% (рисунок 14).

рифамицины оксазолидиноны нитроимидазолы макролиды парентеральные ЦФ II поколения пенициллин липопептиды антисинегнойные ЦФ III поколения карбапенемы парентеральные ЦФ I поколения антистафилококковые пенициллины аминопенициллины ЦФ IV поколения фторхинолоны защищенные аминопенициллины парентеральные ЦФ III поколения гликопептиды аминогликозиды

0,4 0,8

0,8 0,8 1,2 1,2 1,2 ■ 2 ■ 2,5 2,7

3,3 3,7

4,1

5,3 5,7

20 20,8

23,3

10

15

20

25

0

5

Рисунок 14 - Структура групп антимикробных препаратов при стартовой терапии в проспективном исследовании, %

Среди режимов АМП в проспективном исследовании в качестве монотерапии наиболее часто назначались цефтриаксон - 17,0%, ванкомицин - 10,3% и амоксициллин/клавуланат - 5,5% (рисунок 15). При комбинированной терапии чаще других назначались комбинации: ванкомицин в сочетании с гентамицином -9,1% и цефтриаксон в сочетании с гентамицином - 5,5% (рисунок 16).

Эффективность стартовой АМТ в проспективном исследовании: улучшение - 47,3%, выздоровление - 5,5%, нет эффекта - 43,6%, летальный исход - 3,0%, ухудшение - 0,6%.

пенициллин цефуроксим даптомицин ампициллин цефазолин ципрофлоксацин цефепим амоксициллин/клавуланат ванкомицин цефтриаксон

1,8 1,8 1,8

2,4

I 3

I 3

5,5

10,3

17

10 12 14 16 18 20

Рисунок 15 - Режимы антимикробной терапии, назначенные в более 1%, при стартовой монотерапии в проспективном исследовании, %

0

2

4

6

8

цефазолин + гентамицин ванкомицин + цефтриаксон ванкомицин + меропенем ванкомицин + левофлоксацин цефепим + гентамицин ванкомицин + цефоперазон/сульбактам оксациллин + гентамицин ампициллин + гентамицин цефтриаксон + гентамицин ванкомицин + гентамицин

1,2 1,2 1,2 1,2

1,8 1,8

3

3,6

5,5

9,1

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Рисунок 16 - Режимы антимикробной терапии, назначенные в более 1%, при стартовой комбинированной терапии в проспективном исследовании, %

В ретроспективном исследовании 37,1%, монотерапия - в 62,9%. Наиболее III поколения - 23,6%, аминогликозиды -

17).

комбинированная АМТ назначалась в часто назначались парентеральные ЦФ 22,4% и гликопептиды - 9,9% (рисунок

парентеральные ЦФ II поколения макролиды антисинегнойные пенициллины рифамицины линкозамиды ЦФ IV поколения антисинегнойные ЦФ III поколения нитроимидазолы карбапенемы пенициллин защищенные аминопенициллины парентеральные ЦФ I поколения фторхинолоны антистафилококковые пенициллины аминопенициллины гликопептиды аминогликозиды парентеральные ЦФ III поколения