Разработка промышленной технологии получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9-дигидрохлорида (тилорона) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.08, кандидат наук Крюков, Юрий Андреевич

• Крюков, Юрий Андреевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Крюков, Юрий Андреевич

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

1 Методы получения тилорона и промежуточных продуктов

1.1 Методы синтеза через 2,7-флуорендисульфокислоту

1.2 Получение тилорона через другие 2,7-производные флуорена

1.2.1 Получение тилорона через 2,7-диацетилфлуорен

1.2.2 Получение тилорона через 2,7-динитрофлуоренон

1.2.3 Получение тилорона через 2,7-дийодфлуоренон

2 Разработка технологии получения тилорона и промежуточных продуктов

2.1 Стадия получения 2,7-флуорендисульфокислоты

2.2 Стадия получения соли 2,7-флуоренондисульфокислоты

2.3 Стадия получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой

кислоты

2.4 Стадия получения 2,7-дигидроксифлуоренона-9

2.5 Стадия получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорида (тилорона)

2.5.1 Синтез 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9

2.5.2 Очистка 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9

2.5.3 Получение и перекристаллизация тилорона

3 Отработка технологических режимов получения тилорона и промежуточных продуктов на опытно-промышленной установке

3.1 Отработка технологии получения диаммониевой соли

2,7-флуорендисульфокислоты

3.2 Отработка технологии получения калий-аммониевой соли 2,7-флуоренондисульфокислоты

3.3 Отработка технологии получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты

3.4 Отработка технологии получения 2,7-дигидроксифлуоренона-9

3.5 Отработка технологии получения тилорона

3.5.1 Получение 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9

3.5.2 Экстракционная очистка 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9

3.5.3 Получение и перекристаллизация тилорона

4 Экспериментальная часть

4.1 Приборы и материалы

4.2 Методики экспериментов

4.2.1 Получение 2,7-флуорендисульфокислоты

4.2.2 Получение солей 2,7-флуорендисульфокислоты

4.2.3 Получение солей 2,7-флуоренондисульфокислоты

4.2.4 Получение 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты

4.2.5 Получение 2,7-дигидроксифлуоренона-9

4.2.6 Получение 2-(диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуоренона-9 гидрохлорида

4.2.7 Получение 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорида

Заключение

Список литературы

Приложение А. Технический акт внедрения

\

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка промышленной технологии получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9-дигидрохлорида (тилорона)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

В последние годы наряду с традиционными лекарственными средствами для лечения и профилактики вирусных и респираторно-вирусных инфекций все большее значение приобретают низкомолекулярные индукторы интерферона. Наиболее известным препаратом этой группы является тилорон - 2,7-бис-[2(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидро-хлорид. Препарат обладает ярко выраженным интерферониндуцирующим эффектом и широким спектром противовирусных свойств, позволяющим использовать его для лечения и профилактики различных заболеваний. В качестве иммуностимулирующего средства тилорон внесен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» [1].

Лечебные свойства тилорона известны с 70-х годов прошлого столетия [2, 3], однако из-за сложной технологии отечественное промышленное производство препарата до сих пор отсутствует. Известная зарубежная технология получения тилорона [4, 5] является весьма сложной и дорогостоящей. Лекарства, изготовленные на основе импортных субстанций, не находят широкого применения в медицинской практике из-за высокой стоимости. Разработка отечественной технологии и организация производства препарата позволит снизить его стоимость, сделав более доступными лекарства на его основе.

Помимо этого, разработка отечественной технологии получения тилорона способствует решению задач создания высокотехнологичного отечественного промышленного фармацевтического комплекса и повышения лекарственной независимости страны, определенных федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

В литературе достаточно широко освещен вопрос о способах получения тилорона и промежуточных продуктов, однако сведения по

технологии получения препарата ограничиваются немногочисленными патентными публикациями, в которых практически отсутствует информация о физико-химических закономерностях процессов. В связи с этим, исследования химических процессов, лежащих в основе синтеза тилорона, и создание технологии получения конкурентоспособного препарата являются актуальными.

Настоящая работа выполнена в соответствии с Перечнем приоритетных направлений развития науки, технологий и техники Российской Федерации «Безопасность и противодействие терроризму», Перечнем критических технологий Российской Федерации «Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных», Программой фундаментальных научных исследований (ФНИ) государственных академий наук на 2008 - 2012 годы по Приоритетному направлению У.41 «Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения» в рамках программы У.41Л «Медицинская химия и фармакология как научная основа разработки лекарственных препаратов нового поколения» по программе фундаментальных исследований «Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация» в рамках выполнения междисциплинарного интеграционного научного проекта № 146.

Целью работы является создание отечественной промышленной технологии получения тилорона, сочетающей простоту практической реализации технических решений, возможность промышленного применения разработанных технологических процессов и позволяющей получать конкурентоспособную продукцию.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- установить закономерности и определить режимы химических процессов, лежащих в основе синтеза тилорона;

- предложить способы проведения процессов, пригодные для промышленного внедрения;

отработать технологические режимы в условиях опытно-промышленного производства;

- разработать промышленную технологию получения тилорона.

Научная новизна

1. Впервые для получения солей 2,7-флуоренондисульфокислоты в качестве исходного вещества применена диаммониевая соль 2,7-флуорен-дисульфокислоты. Разработан способ окисления, который позволил повысить выход и качество продукта, снизить трудозатраты и энергоемкость производства.

2. Для получения 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты (ДДФКК) впервые применена калий-аммониевая соль 2,7-дисульфо-флуоренона. «Щелочное плавление» исходной соли впервые осуществлено с использованием легкоплавкой щелочной смеси гидроксидов калия и натрия. Разработан новый способ синтеза, позволивший увеличить выход ДДФКК.

3. Впервые при проведении синтеза 2,7-дигидроксифлуоренона-9 (ДОФ) применен аппарат роторно-пульсационного типа, в результате чего повышен выход продукта. Установлено влияние гранулометрического состава твердой фазы суспензии Д ДФКК на выход и качество ДОФ, показана эффективность применения роторно-пульсационного аппарата в технологическом процессе.

4. Установлена зависимость выхода 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 от способа дозирования алкилирующего агента в реакционную массу. Показано, что реакция синтеза 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 включает стадию образования монозамещенного эфира ДОФ -2-(Т<Г,М-диэтиламино)этокси-7-гидроксифлуоренона-9.

5. Разработан экстракционный способ, впервые позволивший осуществить очистку 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 без выделения продукта из реакционной массы. Изучены экстракционные

равновесия продуктов алкилирования ДОФ, определены условия и выбрана оптимальная технологическая схема экстракционной очистки.

6. Для проведения процессов получения и перекристаллизации тилорона впервые применен водный раствор изопропилового спирта. Разработан способ, позволивший совместить операции получения и перекристаллизации тилорона в один непрерывный технологический процесс.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в том, что впервые в отечественной практике подробно изучены основные закономерности протекания химических процессов на всех стадиях синтеза тилорона; определены факторы, влияющие на выход продуктов; показана возможность усовершенствования существующей технологии и разработаны методы интенсификации отдельных фаз технологического процесса.

Практическая значимость состоит в разработке современной промышленной технологии получения лекарственной субстанции Тилорон, позволяющей осуществлять все стадии синтеза с высокими выходами и получать лекарственную субстанцию высокого качества. Выпущен Промышленный регламент на производство тилорона, разработана и утверждена Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-9469-08, получены Регистрационное удостоверение на лекарственное средство JICP-009977/08-121208 и Решение к выпуску препарата в сфере обращения лекарственных средств на территории Российской Федерации. Разработанная технология внедрена на опытном производстве ИПХЭТ СО РАН, организован серийный выпуск продукции. На основе субстанции производства ИПХЭТ СО РАН предприятием ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. H.A. Семашко» освоен выпуск готовой лекарственной формы препарата Тилорон.

Объект и методы исследования Объектом исследования является технологический процесс получения лекарственной субстанции Тилорон. Работа основывается на использовании аналитических и экспериментальных методов исследования.

Достоверность результатов работы обеспечивается применением современных физико-химических методов исследования с использованием современного сертифицированного оборудования и большим объемом полученных экспериментальных данных.

На защиту выносятся:

1. Усовершенствованный способ сульфирования флуорена.

2. Способ окисления диаммониевой соли 2,7-флуорендисульфо-кислоты.

3. Способ синтеза 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты.

4. Способ синтеза 2,7-дигидроксифлуоренона-9.

5. Способ синтеза 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9.

6. Экстракционная очистка 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоре-нона-9.

7. Способ получения и перекристаллизации тилорона.

8. Технология получения лекарственной субстанции Тилорон.

Публикации

Основные результаты работы опубликованы в 6 статьях, 5 материалах конференций, защищены 1 патентом на изобретение.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на следующих конференциях: Всероссийская научн.-техн. конф. «Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья» (Бийск, 2003); I Всероссийская научн.-практ. конф. «Современные проблемы производства кокса и переработки продуктов коксования» (Заринск, 2005); III Международная конф. Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Ресурсосберегающие и энерго-эффективные технологии в химической и

нефтехимической промышленности» (Москва, 2011); X Всероссийская научн.-техн. конф. «Приоритетные направления развития науки и технологий» (Тула, 2011).

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных, личном участии в проведении экспериментальных исследований по разработке методов синтеза и отработке технологических режимов получения препарата, анализе полученных результатов. Автором предложены основные технические решения, лежащие в основе разработанной технологии получения тилорона.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы из 148 наименований, 1 приложения. Работа изложена на 147 страницах текста, содержит 38 рисунков, 27 таблиц, 23 схемы.

1 МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЛОРОНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ

ПРОДУКТОВ

Тилорон - низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона, наиболее активный при энтеральном применении. Впервые синтез и биологическая активность тилорона описаны в 1970 г. [6, 7]. Препарат обладает ярко выраженным интерферониндуцирующим эффектом и широким спектром противовирусных свойств [8-11]. Показана противоопухолевая активность тилорона и его способность стимулировать иммунный ответ организма [12, 13]. Сообщается о противовоспалительном, антимикробном и радиопротекторном действии препарата [14, 15].

Применяется для лечения разных типов вирусных гепатитов, гриппа, герпеса, при комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиэлитов, а также для профилактики гриппа, гепатита и острых респираторно-вирусных заболеваний [16-24]. В настоящее время широко используется в медицинской практике в качестве противовирусного и иммуностимулирующего вещества. Препарат оказывает положительное влияние на течение болезни, хорошо переносится больными и ускоряет выздоровление. В хирургической практике [25] применяется в послеоперационный период для повышения эффективности лечения и предупреждения рецидивов. В последние годы опубликован ряд работ по применению тилорона для лечения кожных заболеваний [26-30].

Известен ряд препаратов и различных лекарственных форм на основе действующего вещества тилорон: «Амиксин», «Лавомакс», «Тилорон» [3133]. По химическому строению тилорон представляет собой 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 дигидрохлорид.

По внешнему виду тилорон - мелкокристаллический порошок оранжевого цвета. Легко растворим в воде, растворим в спирте, умеренно растворим в хлороформе.

Во всех известных способах получения тилорона в качестве исходного вещества используют флуорен. Флуорен (дифениленметан) -полициклическое конденсированное ароматическое соединение. В природе встречается в каменноугольной смоле (1,3-2,0 %), из которой его получают в промышленности [34-37]. Известен ряд препаративных способов получения флуорена: пиролиз ацетилена, циклизация дифенилметана и др. [38].

В фармацевтической промышленности флуорен применяется для производства химических субстанций противовирусных препаратов тилорон и флореналь [39-41]. Помимо этого, флуорен применяют в сцинтилляционных счетчиках, в производстве красителей, для синтетических целей [38, 42-44].

В литературе наиболее подробно представлен синтез тилорона через 2,7-дисульфопризводное флуорена.

1.1 Методы синтеза через 2,7-флуорендисульфокислоту

Ключевым химическим соединением при синтезе тилорона является 2,7-дигидроксифлуоренон-9 (ДОФ), последующим алкилированием которого получают тилорон [4, 5] (схема 1.1). Для получения ДОФ на первой стадии синтеза флуорен сульфируют, после чего окисляют метиленовую группу в положении 9. Окисленный продукт десульфируют с целью введения гидроксильных групп в положения 2 и 7. Восстанавливая пятичленный цикл флуореноновой структуры циклизацией 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновой кислоты, получают ДОФ [45].

КО,!

соон

1. №ОН

2. Н2в04

Схема 1.1

Для сульфирования флуорена применяют концентрированную серную кислоту с содержанием 92-95 % Н28С>4 или моногидрат, содержащий 100 % Н2804. Реже применяют хлорсульфоновую кислоту, ее соли и ангидрид [46]. В случае сульфирования серной кислотой процесс осуществляется по схеме 1.2.

Н035. ^ .ЭОзН

НоЭО.

ТОТ

флуорен 2,7-дисульфофлуорен

Схема 1.2

При действии на флуорен серной или хлорсульфоновой кислот [47, 48] преимущественно образуется 2,7-дисульфопроизводное. При взаимодействии 1 моля хлорсульфоновой кислоты образуется 2-сульфофлуорен [49]. При взаимодействии двойного избытка серной кислоты при 100 °С основным продуктом реакции является 2,7-флуорендисульфокислота. Помимо нее в продуктах реакции присутствуют другие изомерные дисульфокислоты, при этом наиболее вероятно образование 2,6- и 3,6-изомеров [50].

Описано получение 2,7-дисульфопроизводного взаимодействием

о

флуорена с серной кислотой плотностью 1,83—1,84 г/см [5]. Для этого в расплавленный флуорен при температуре 112-115 °С при перемешивании заливают серную кислоту при температуре реакционной массы не выше 170 °С. После выдержки реакционной массы в течение 1 ч смесь выливают в лед. Выход составляет 87 %. При дозировании флуорена в нагретую до 100 °С серную кислоту [51] выход составляет 82 %.

Помимо серной и хлорсульфоновой кислот для прямого сульфирования флуорена применяют серный ангидрид [52], который используют в виде олеума с различным содержанием 80з или в растворе инертного растворителя (чаще всего хлорированных углеводородов). При сульфировании серным ангидридом в хлороформе [47] образуется 2-суль-фопроизводное флуорена. Выход 86 %.

При сульфировании олеумом [4] последний при интенсивном перемешивании приливают в расплавленный флуорен. После добавления сульфирующего агента температуру реакционной массы поднимают до 170 °С и выдерживают 10 мин. По окончании реакции сульфомассу выливают в лед или холодную воду.

При введении в молекулу флуорена одной или нескольких сульфогрупп образуются соединения, растворимость которых в воде значительно превосходит растворимость исходного вещества. Обладая при этом высокой кислотностью, сульфопроизводные флуорена образуют соли со многими металлами. Хорошо растворимы в воде натриевые, калиевые и аммонийные соли сульфокислот; значительно хуже растворяются кальциевые, бариевые и свинцовые соли [34, 53]. На этом свойстве флуорендисульфокислот основаны способы выделения и очистки продукта первой стадии синтеза. Реакционную массу после сульфирования нейтрализуют раствором щелочи и выделяют продукт реакции в виде динатриевой или дикалиевой солей 2,7-флуорен-дисульфокислоты.

С целью замещения метиленовой группы на карбонильную в положении 9 продукт сульфирования окисляют. Преобразование активированной метиленовой группы флуорена в карбонильную функцию флуоренона не является сложной синтетической задачей из-за высокой химической активности флуорена в реакциях, затрагивающих положение 9. В литературе описано окисление метиленовых групп до карбонильных различными окислителями [54]. При окислении полициклических ароматических систем чаще всего используются хромсодержащие окислители. [55-57]. Для получения незамещенного фуоренона-9 широко применяется окисление флуорена и других конденсированных ароматических структур.

Известны способы парофазного и жидкофазного окисления фенантрена (схема 1.3) и флуорантена. Основными продуктами при парофазном каталитическом окислении фенантрена являются флуоренон, фталевый и малеиновый ангидриды [58]. Процесс проводят при температуре 375-450 °С.

Схема 1.3

Большое количество промежуточных и конечных продуктов реакций, а также технические сложности, связанные с осуществлением подобных

процессов, ограничивают применение данного способа для практического использования.

Помимо способов, основанных на использовании флуорена и других продуктов коксохимического производства, существуют синтетические методы получения флуоренона [59-61], при реализации которых используют способность органических солей определенного строения вступать в реакции циклизации. Сведения о получении синтетическим путем 2,7-замещенных производных флуоренона, которые могут быть использованы при производстве тилорона, отсутствуют. В связи с этим синтетические способы получения флуоренона представляют скорее теоретический интерес.

Более привлекательным для практического применения представляется метод жидкофазного окисления флуорена, для которого характерны относительно низкая температура процесса и возможность использования различных растворителей, таких как пиридин [62], /ирет-бутиловый спирт, нитробензол [63]. В качестве окисляющих агентов применяют воздух, молекулярный кислород, азотную кислоту и другие окислители. Установлено, что условия окисления и природа окислителя определяют состав продуктов реакции. Озон в основном реагирует с ароматической частью молекулы и в очень ограниченной степени с метиленовым мостиком, главным продуктом при этом получается фталевая кислота. При окислении диоксидом азота в растворе пиридина флуоренон образуется с выходом 6070 %.

Наиболее подробно изучен процесс окисления флуорена кислородом воздуха в водно-щелочной среде [64, 65]. При давлении 75 атм. основным продуктом реакции является флуоренон. Установлено, что при 175 °С практически полное превращение флуорена достигается за 2 ч. Несмотря на высокий выход продукта, метод не получил широкого распространения из-за необходимости применения высокого давления и специального оборудования.

Предпочтительнее выглядят процессы окисления флуорена соединениями шестивалентного хрома и перманганатом калия. При окислении бихроматом натрия в уксусной кислоте [66] выход флуоренона составляет 60-70 %. Такой же результат получен при окислении хромовым ангидридом в уксусной кислоте [67]. Проведение реакции в мягких условиях (низкая температура, водная среда и отсутствие высокого давления) делает процесс более привлекательным по сравнению с предыдущим способом. Однако сложность утилизации большого количества хромсодержащих отходов и необходимость регенерации уксусной кислоты с целью повторного использования серьезно осложняют практическую реализацию метода.

Наиболее технологичным способом получения флуоренона представляется окисление флуорена водным раствором перманганата калия [68]. Марганец при этом восстанавливается до нерастворимого диоксида, что позволяет простой фильтрацией освободиться от остатков окислителя и упрощает его утилизацию.

При окислении дикалиевой соли 2,7-флуорендисульфокислоты перманганатом калия [69] выход кетона составляет 80 % (схема 1.4). По другим данным [45] - 32 % на исходный флуорен.

кмпо.

дикалиевая соль 2,7-дисульфофлуорена

дикалиевая соль 2,7-дисульфофлуоренона

Схема 1.4

Процесс проводят при температуре 25-30 °С. После завершения реакции продукт выделяют методом изотермической кристаллизации. Низкая температура, отсутствие агрессивных сред и легковоспламеняющихся жидкостей делают данный способ наиболее удобным для промышленного

внедрения. Наряду с очевидными преимуществами способ не лишен недостатков, к которым можно отнести недостаточно высокий выход продукта, большие объемы упариваемых растворов и чрезмерную длительность процесса. Наличие больших объемов водных растворов обусловлено низкой растворимостью реагирующих веществ, а большие затраты времени на проведение реакции связаны со стабилизацией манганат-иона в щелочной среде.

Для получения 2,7-дигидроксизамещенного производного флуоренона продукт второй стадии синтеза подвергают десульфированию. Расщепление связи углерод — сера и замещение сульфогруппы у атома углерода является обычной реакцией в ряду аренсульфокислот и общим методом получения фенолов [70, 71]. Такое превращение осуществляют действием расплавленной гидроокиси щелочного металла на щелочные соли сульфокислот при температуре 200-300 °С [72]. При обработке 2,7-дисульфо-флуоренона расплавленной щелочью, в отличие от большинства других ароматических соединений, одновременно с замещением сульфогрупп происходит размыкание пятичленного цикла с окислением карбонильной группы.

При десульфировании дикалиевой соли 2,7-дисульфофлуоренона [51] «щелочное плавление» проводят в расплаве едкого натра при температуре 300-325 °С. После охлаждения расплав растворяют в воде и действием концентрированной соляной кислоты выделяют продукт (схема 1.5). Выход кислоты составляет 95 %; по другим данным [69] - 67,5 %.

дикалиевая соль 4,4'-дигидроксидифенип-

2,7-дисульфофлуоренона 2-карбоновая кислота

Известны способы получения ДДФКК, при реализации которых процессы десульфирования и окисления метиленовой группы совмещают, подвергая продукт сульфирования флуорена «окислительному плавлению» в присутствии азотнокислых солей щелочных металлов (схема 1.6). Применение данного способа позволяет получать 4,4'-дигидроксидифенил-2-карбоновую кислоту, минуя стадию окисления солей 2,7-дисульфофлуорена.

Схема 1.6

При «окислительном плавлении» динатриевой соли 2,7-дисульфофлуорена в присутствии азотнокислого натрия [73] получают ДДФКК с выходом 78,2 %. При большом избытке щелочи и увеличении продолжительности реакции выход кислоты увеличивается, а при увеличении количества окислителя понижается. «Щелочное плавление» без добавления окислителя приводит к снижению выхода ДДФКК. Выход продукта при длительности процесса 12 ч и температуре 270 °С составляет 84,5%, при плавлении в течение 4 ч при 230-260 °С - 36%, а при температуре 215-220 °С - уменьшается до 14,7 %.

Описано «окислительное плавление» динатриевой соли 2,7-дисульфофлуорена в смеси гидроксида натрия с нитратом натрия в мольном отношении 1:10 [4]. Для проведения процесса используют никелированный тигель, в который помещают смесь едкого натра, нитрата натрия и воды. При температуре 260-270 °С через 4,5 ч выход продукта составляет 50 %.

В одном из способов [5] для увеличения выхода кислоты процесс десульфирования проводят в присутствии каталитических количеств аммиака, а в качестве окисляющего агента используют смесь азотнокислых

солей натрия и калия в весовом отношении 5:1. Выход ДДФКК составляет 80 %.

Другими способами введения гидроксильной группы в ароматическое ядро молекулы являются электрохимический метод окисления ароматических углеводородов и каталитическое окисление в парах [58]. Однако по причине сложной технической реализации данные способы не имеют практического значения.

Синтетический метод получения ДДФКК через метиловый эфир 4,4'-диметоксидифенил-2-карбоновой кислоты [74] заключается во взаимодействии метилового эфира 2-бром-5-метоксибензойной кислоты с и-метоксифенилборной кислотой (схема 1.7).

Схема 1.7

Синтез проводят в среде диметоксиэтана в присутствии катализатора -трис-(дибензилиденацетон)дипалладия. После гидролиза эфирных групп получают кислоту. Многостадийность, использование труднодоступных реагентов и применение в технологическом процессе органических растворителей делает способ малопригодным для промышленного применения.

После введения в ароматические фрагменты молекулы гидроксильных групп восстанавливают пятичленный цикл флуореноновой структуры. Для этого соединения с открытой цепью подвергают термическому воздействию в присутствии различных эффективных водоотнимающих средств. Процесс циклодегидратации может происходить под действием пара-

толуолсульфокислоты, фосфорного ангидрида, РОС13 и сильных оснований, таких как гидрид и этилат натрия, гидроокись натрия в безводной среде и др. [70]. При циклизации дифеновой кислоты используют концентрированную серную кислоту [75]. На схеме 1.8 показана циклизация производных 4,4'-дифенил-2-карбоновой кислоты с получением 2,7-производных флуоренона-9 в присутствии хлористого тионила и хлористого алюминия [76, 77].

I* = А1к, Аг Х=Н,ОН

Схема 1.8

При получении ДОФ (схема 1.9) сухую кислоту растирают с безводным хлористым цинком, нагревают до 200 °С, выдерживают 20 мин и охлаждают. Остывшую массу размывают водой и отфильтровывают осадок. Полученный продукт очищают перекристаллизацией из водно-спиртовой смеси. Выход 90 % [4].

Более удобным является способ [5], при котором смесь ДДФКК и хлористого цинка в отношении 1 : 2 перемешивают, нагревают до 190— 210 °С, выдерживают 1 ч, после чего охлаждают и прибавляют воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают ДОФ с выходом 90 %.

Завершающей химической стадией синтеза тилорона является алкилирование ДОФ с получением 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9, который действием соляной кислоты превращают в целевой продукт.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крюков, Юрий Андреевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств: [утв. постановлением Правительства РФ № 2135-р от 30.12.2009 г.]. - Собрание законодательства РФ, 2010. - № 2. - Ст. 266.

2. Krueger, R.F. Tilorone Hydrochloride: An Orally Active Antiviral Agent / R.F. Krueger and G.D. Mayer//Science.-1970.-Vol. 169.-P. 1213-1214.

3. Adamson, R.H. Antitumor Activity of Tilorone Hydrochloride Against Some Rodent Tumors: Preliminary Report / R.H. Adamson // J. National Cancer Institute. -1971.- Vol. 46. - P. 431-434.

4. Богатський, O.B. Про синтез 2,7-6ic [2-(д1етиламшо)етокси] флуорен-9-ону / O.B. Богатський [и др.] // Доповда Академи наук Украшской ССР. Сер'ш Б. - 1976. - №7. - С. 610-612.

5. Пат. 2218327 РФ, МКИ С 07 С 225/18, А 61 К 31/136. Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона-9 -противовирусного и иммуномодулирующего препарата «Амиксин» / Поплавский А.Н. [и др.]. - № 99105719/14; заявлено 17.03.1999; опубл. 10.12.2003.

6. Mayer, G.D. Tilorone Hydrochloride: Mode of Action / G.D. Mayer and R.F. Krueger//Science. 1970.-Vol. 169.-P. 1214-1215.

7 Chandra, P. Influense of Tilorone Hydrochloride on the Secondary Structure and Template Activity of DNA / P. Chandra, F. Zunino, A. Zaccara et al. // Febs Letters.- 1972.- Vol. 23. - No. 2. - P. 145-148.

8. Николаева, И.С. Синтез и противовирусная активность тилорона и его аналогов / И.С. Николаева [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. — 1988.-№7. -С. 977-979.

9. Амитина, Н.Н. Поиски индукторов интерферона, пригодных для перорального использования / Н.Н. Амитина // Индукторы интерферона: сб. научных трудов. - М., 1982. - С. 89-92.

10. Индукторы интерферона / A.C. Садыков [и др.]. - Ташкент.: Изд-во «ФАН» УзССР, 1978. - 304 с.

11. Литвинова, JI.A. Синтез и противовирусная активность сложных эфиров фенилгидразонов 2,7-диоксифлуоренонов-9 / JI.A. Литвинова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1982. - № 9. - С. 1058-1059.

12. Adamson, R.H. Antitumour Activity of two Antiviral Drugs -Rifampicin and Tilorone / R.H. Adamson // The Lancet. - 1971. - Vol. 1. - P. 398.

13. Munson, A. E. Effect off Tilorone Hydrochloride and Congeners on Reticuloendothelial System, Tumors, and the Immune Response / A.E. Munson [et al] // Cancer Research. - 1972. - Vol. 32. - P. 1397-1403.

о

14. Карпинчик, В.А. Синтез амиксина- H2 и разработка методов его извлечения из биологических субстратов / В.А. Карпинчик, Г.В. Мальцев, С.К. Сумрий // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36. - № 8. -С. 47-49.

15. Григорян, С.С. Особенности продукции интерферона при энтеральном введении индукторов / С.С. Григорян [и др.] // Вопросы вирусологии. - 1988. - № 1. - С. 67-70.

16. Пат. 2122425 РФ, МПК6 А 61 К 38/21. Способ лечения острого вирусного гепатита В / Ф.И. Ершов [и др.]. - № 96110267/14; заявлено 31.05.1996; опубл. 27.11.1998.

17. Чижов, Н.П. Профилактика экспериментального гриппа при сочетанном использовании левамизола и тилорона / Н.П. Чижов, С.И. Дьяков, Е.В. Чурносов // Индукторы интерферона: сб. научных трудов. - М., 1982.-С. 97-101.

18. Баринский, И.Ф. Сравнительное изучение лечебной эффективности некоторых индукторов интерферона при экспериментальной рабической инфекции / И.Ф. Баринский, C.B. Грибенча, В.П. Моисеев // Индукторы интерферона: сб. научных трудов. М., 1982. - С. 146-148.

19. Баринский, И.Ф. Сочетанное применение специфической вакцины и индукторов интерферона для профилактики и лечения экспериментального

клещевого энцефалита / И.Ф. Баринский [и др.] // Вопросы вирусологии. -1984.-№2.-С. 214-217.

20. Ершов, Ф.И. Эффективность индукторов интерферона при экспериментальном гриппе / Ф.И. Ершов, К.В. Мощик // Вопросы вирусологии. - 1984. - Т. 30. - № 4. - С. 706-707.

21. Григорян, С.С. Интерфероноиндуцирующая активность амиксина и его влияние на интерфероновый статус / С.С. Григорян [и др.] // Вопросы вирусологии. - 1990. - № 1 - С. 61-64.

22. Бурбелло, А.Т. Современные лекарственные средства. Клинико-фармакологический справочник практического врача / А.Т. Бурбело, A.B. Шабров, П.П. Денисенко. - М.: ЗАО «OJTMA Медиа Групп», 2006. - 896 с.

23. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. / Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. -М.: РЛС-2000, 1998 - 1072 с.

24. Пат. 2348402 РФ, МПК А 61 К 31/135, А 61 К 39/02, А 61 Р 37/02. Способ профилактической вакцинации пациентов / Н.И. Косякова. - № 2006145365/14; заявлено 20.12.2006; опубл. 10.03.2009, Бюл. № 7.

25. Пат. 2144331 РФ, МПК7 А 61 В 17/24. Способ лечения хронического гиперпластического ларингита / Е.В. Демченко [и др.]. - № 98120237/14; заявлено 05.11.1998; опубл. 20.01.2000.

26. Пат. 2343914 РФ, МПК А 61 К 31/352, А 61 Р 17/00. Способ лечения атопического дерматита / Н.И. Косякова. - № 2007114449/14; заявлено 18.04.2007; опубл. 20.01.10, Бюл. № 2.

27. Пат. 2348400 РФ, МПК А 61 К 31/06, А 61 Р 17/02. Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона / М.У. Аринбасаров и др. -№ 2007132785/15; заявлено 31.08.2007; опубл. 10.03.09, Бюл. № 7.

28. Пат. 2533354 РФ, МПК А 61 К 31/06, А 61 Р 17/02. Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона / Н.И. Косякова др. - № 2007132786/15; заявлено 31.08.2007; опубл. 27.04.09, Бюл. № 12.

29. Пат. 2359664 РФ, МПК А 61 К 31/06, А 61 К 38/21, А 61 Р 17/02. Фармацевтическая инъекционная композиция на основе тилорона для лечения гнойно-деструктивных процессов с признаками иммунной недостаточности / Н.И. Косякова др. - № 2007140809/15; заявлено 07.11.2007; опубл. 27.06.09, Бюл. № 18.

30. Пат. 2364390 РФ, МПК А 61 К 31/06, А 61 Р 17/02. Фармацевтическая инъекционная композиция для лечения заболеваний с признаками иммунной недостаточности на основе тилорона / Н.И. Косякова др. -№ 2007140808/15; заявлено 17.01.2007; опубл. 20.08.09, Бюл. № 23.

31. Пат. 2141314 РФ, МПК6 А 61 К 9/20. Противовирусный препарат «Амиксин» и способ его получения / ТОО «ПАНФ». - № 98108344/14; заявлено 12.05.1998; опубл. 20.11.1999.

32. Пат. 2216344 РФ, МПК7 А 61 К 38/19. Способ получения противовирусного препарата амиксин (тилорона гидрохлорид) (варианты) / А.И. Поплавский, K.M. Дюмаев, В.А. Козлов. - № 2000121621/14; заявлено 17.08.2000; опубл. 20.11.2003.

33. Пат. 2336073 РФ, МПК А 61 К 9/48, А 61 К 38/21. Пероральный лекарственный препарат тилорон / Ф.Е Андреев [и др.]. - № 2007100160/15; заявлено 10.01.2007; опубл. 20.10.2008, Бюл. № 29.

34. Химия синтетических красителей. Т. 3 /. Под ред. К. Венкатарамана. - Л.: Химия, 1974. - 464 с.

35. Химические вещества из угля / Под ред. Ю. Фальбе. - М.: Химия, 1980-614 с.

36. Браун, Н.В. Перспективные направления развития коксохимического производства / Н.В. Браун, Глущенко И.М. - М.: Металлургия, 1989. - 272 с.

37. Эфрос, Л.С. Химия и технология промежуточных продуктов / Л.С. Эфрос, М.В.Горелик. -М.: Химия, 1980. - 544 с.

38. Химическая энциклопедия. Т. 5 / М.: БРЭ. - 1998. - 784 с.

39. Яхонтов, JI.H. Синтетические лекарственные средства / JI.H. Яхонтов, Р.Г. Глушков. - М.: Медицина, 1983. - 272 с.

40. Сысолятин, C.B. Разработка технологии получения субстанций лекарственных веществ / C.B. Сысолятин, Г.В. Сакович, В.В. Кадулин [и др.] // Современные проблемы производства кокса и переработки продуктов коксования: докл. I Всероссийской научн.-практ. конф. - Заринск, ОАО «Алтай-кокс», 2005. - С. 115-126.

41. Гринев, А.Н. Новый противовирусный препарат флореналь / А.Н. Гринев, [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1976 - № 10. - С. 115119.

42. Урецкая, Г.Я. Карбонильные производные ряда флуорена / Г.Я. Урецкая, М.Я. Крафт // Журнал общей химии. - 1963. - Т. 33. - С. 3053-3056.

43. Chemistry of carbon compounds. Vol. 3, Part B. Aromatic compounds / Ed. E.H. Rodd. - Amsterdam-London-New York-Princeton.: Elsevier Publishing Company - 1956. - 1002 p.

44. Elsevier's encyclopedie of organic chemistry. Vol. 13 / Amst.: Elsevier Publishing Company - 1946. - 804 p.

45. Roxin, A. Chase A., Jeffers E., Lukeman M. Photodecaging from 9-substituted 2,7-dihydroxy and dimethoxyfluorenes: Competition between heterolytic and homolytic pathways / A. Roxin, A. Chase, E. Jeffers, M. Lukeman // Photochemical and Photobiological Sciences. - 2011. - Vol. 10. - No. 6. - P. 920-930.

46. Общая органическая химия. T. 5 / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. - М.: Химия. - 1983. - 720 с.

47. Органические реакции: сб. ст. 3 / Под ред. К.А. Кочешкова. - М.: ИЛ, 1951.-472 с.

48. Courtot, P.C. Étude Dans la Série du Fluorène / P.C. Courtot // Annales de Chimie. - 1930. - T. XIV. - P. 5-146.

49. Courtot, M.Ch. Sulfonation du fluorène / M.Ch. Courtot et R Geoffroy // Comples rendus. - 1924. - No. 178. - P. 2259-2264.

50. Schmidt, J. Studien in der Fluorenreihe / J. Schmidt, F. Retzlaff und A. Haid // Annalen der Chemie. - 1912. - В. 390, H. 2. - P. 210-234.

51. Andrews, E. R. Bis-Basic-Substituted Polycyclic Aromatic Compounds. A New Class of Antiviral Agents. 2. Tilorone and Related Bis-Basic-Ethers of Fluorenone, Fluorenol, and Fluorene / E.R. Andrews [et al.] // J. Med. Chem. -1974. - Vol. 17. - No. 8. - P. 882-886.

52. Реакции и методы исследования органических соединений. Кн 2 / Под ред. С.С. Наметкина. - М.-Л.: ГХИ. - 1952. - 320 с.

53. Quaedvlieg, М. Methoden zur Herstellung und Umwandlung von aliphatischen Sulfonsäuren und ihren Derivaten / M. Quaedvlieg // Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) - Stuttgart, 1955. - Vol. IX. - P. 343-403.

54. Хейнс, А. Методы окисления органических соединений: Алканы, алкены, алкины и арены / А. Хейнс. - М.: Мир. - 1988 - 400 с.

55. Синтезы органических препаратов: сб. ст. 2 / Под ред. Б.А.

Казанского. - М.: ИЛ, 1949. - 656 с.

56. Синтезы органических препаратов: сб. ст. 5 / М.: ИЛ, 1954. - 92 с.

57. Синтезы органических препаратов: сб. ст. 6 / М.: ИЛ, 1956. - 112 с.

58. Чистяков, А.Н. Химия и технология переработки каменноугольных смол / А.Н. Чистяков. — Челябинск: Металлургия. Челябинское отделение. -1990.- 160 с.

59. Органические реакции: сб. ст. 9 / Под ред. И.Ф. Луценко. - М.: ИЛ., 1959.-616 с.

60. Физер, Л. Органическая химия, Т. 2 / Л. Физер, М. Физер - М.: Химия.- 1966.-784 с.

61. Blum, J. Catalytic conversion of Benzoic Anhydrides into Fluorenones / J. Blum and Z. Lipshes // J. Org. Chem. - 1969. - Vol. 34. - No. 10. - P. 30763080.

62. Sprinzak, B.Y. Reactions of Active Methylene Compounds in Pyridine Solution. I. The Ionic Autoxidation of Fluorene and its Derivatives / B.Y. Sprinzak // J. Am. Chem. Cos. - 1958. - Vol. 80. - P. 5449-5455.

63. Russel, G.A. Oxidation of Hydrocarbons in Basic Solution / G.A. Russel [et al.] // Selective Oxidation Processes: a symposium sponsored by the Division of Petroleum Chemistry at the 148th Meeting of the American Chemical Society, Chicago, Sept. 3-4, 1964. - Washington, 1965. - P. 112-171.

64. Соболева, T П. Эмульсионное окисление флуорена в водно-щелочном растворе / Т.П. Соболева, В.А. Проскуряков, А.Н. Чистяков // ЖПХ.- 1970.-№8.-С. 1787-1790.

65. Соболева, Т П. Окисление флуорена кислородом воздуха в водно-щелочной среде / Т.П. Соболева, В.А. Проскуряков, А.Н. Чистяков // Научно-техническая конференция ЛТИ: краткие сообщения. - Л., 1969. - С. 115-116.

66. Ogata, Y. Relative Rates of Chromic Acid Oxidation of Naphthalenes and Fluorenes in Acetic acid / Y. Ogata and H. Akimoto // J. Org. Chem. - 1962. -Vol. 27. - P. 294-296.

67. Huntress, E.H. The preparation of fluorenone from fluorene and from diphenic acid / E.H. Huntress, E.B. Hershberg and I.S. Cliff// J.A.C.S. - 1931. -Vol. 53. - No. 7. - P. 2720-2724.

68. Shaabani, A. Solvent free permanganate oxidations / A. Shaabani and D.G. Lee // Tetrahedron Letters. - 2001. - No. 42. - P. 5833-5836.

69. Gaur, V.P. Synthesis of 2,7-bis-[2-(diethylamino)etoxy]-fluoren-914-C-one, 2 HC1: (tilorone 914C hydrochloride: Bis-Deae- fluorenon-9HC) / V.P. Gaur, A. Wacker // J. Labelled Compounds - 1973. - Vol. 9. - No. 2. - P. 281-290.

70. Мищенко, Г.Л. Синтетические методы органической химии / Г.Л. Мищенко, К.В. Вацуро. - М.: Химия, 1982. - 440 с.

71. Матьё, Ж. Изменение и введение функций в органическом синтезе / Ж. Матьё, Р. Панико, Ж. Вейль-Рейналь. - М.: Мир, 1980. - 440 с.

72. Ворожцов, Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей / Н.Н. Ворожцов. - М.-Л.: ОНТИ, 1934. - 542 с.

73. Пат. 3015672 США, МПК С 07 С 51/16, С 07 С 51/31. Dihydroxybiphenyl carboxylic acid manufacture / Melvin E. Baum, Monroeville, and Donald E. Hostetler. - No. 15530; заявлено 17.03.1960; опубл. 02.01.1962.

74. Epperson, J.R. / Chronobiotic activity of N-[2-(2,7-dimethoxyfluoren-9-yl)ethyl]-propanamide. Synthesis and melatonergic pharmacology of fluoren-9-ylethyl amides / J.R. Epperson, M.A. Bruce, J.D. Catt et al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry-2004. - Vol. 12.-No. 17.-P. 4601-4612.

75. A. c. 1441718 СССР, МПК6 С 07 С 205/43, G 03 G 5/09. Н-Ундеци-ловый эфир 2,7-динитро-9-дицианметиленфлуорен-4-карбоновой кислоты в качестве сенсибилизатора фотопроводимости карбазолсодержащих полимеров и н-ундециловый эфир 2,7-динитрофлуоренон-4-карбоновой кислоты в качестве промежуточного соединения в его синтезе / Д.Д. Мысык [и др.] (СССР). -№ 4207949/04; заявлено 09.03.1987; опубл. 27.02.1995.

76. Пат. 5736578 США, МПК6 А 61 К 31/16, С 07 С 233/05. Ethylamido fluorenes and improved method of making same / Brett T Watson [et al.]. - No. 644510; заявлено 10.05.1996; опубл. 07.04.1998.

77. Пат. ЕР 0747345, МПК6 С 07 С 233/18, А 61 К 31/165, С 07 С 233/60, С 07 С 233/20, С 07 С 235/08. Ethylamido fluorenes and improved method of making same / Brett T. Watson [et al]. - № 96108723.6; заявлено 31.05.1996; опубл. 11.12.1996, Bull. 1996/50.

78. Agarwal, K.C. Fluorene Derivatives for Antitumor Activity / K.C. Agarwal // J. off Med. Chem. - 1967. - Vol. 10.-P. 99-101.

79. Вацуро, B.K. Именные реакции в органической химии / В.К.Вацуро, Г.Л. Мищенко. - М.: Химия. - 1976. - 528 с.

80. Синтезы органических препаратов: сб. ст. 3 / Под ред. Б.А. Казанского. - М.: ИЛ, 1952. - 582 с.

81. Пат. 3592819 США, МПК С 07 D 29/36. Bis-basic ethers and thioethers of fluorenone, fluorenol and fluorene / Roberrt W. Fleming [et al.]. -No. 788038; заявлено 30.12.1968; опубл. 13.07.1971.

82. Сысолятин, C.B. Разработка технологии получения тилорона / С.В. Сысолятин [и др.] // Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья: материалы Всероссийской научн.-техн. конф. - Бийск: АлтГТУ, 2004. - С. 61-62.

83. Пат. 2317974 РФ, МПК С 07 С 217/22, С 07 С 213/02. Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона (амиксина) / А.Г.Абуев [и др.]. - № 2006144045; заявлено 13.12.2006; опубл. 27.02.2008.

84. Пат. 3869496 США, МПК С 07 С 69/76, С 07 С 121/78. 2,7-Bis-basic ethers and ethers of 9-benzylidenefluorence / Edwin R. Andrews [et al.]. - No. 317138; заявлено 21.12.1972; опубл. 04.03.1975.

85. Пат. 3947593 США, МПК2 А 61 К 31/135. Pharmaceutical^ useful bis-amine derivatives / Irving Shemano. - No. 370290; заявлено 15.06.1973; опубл. 30.03.1976.

86. Пат. 4169897 США, МПК2 А 01 N 9/29, С 07 С 93/06. 2,7-Bis-basic ethers of phenanthrol and 9-loweralkoxy phenanthrol / Donald R. Meyer [et al.] — No. 740804; заявлено 11.11.1976; опубл. 02.10.1979.

87. Пат. 10101591 Япония, МПК С 07 С 13/567, А 61 К 31/12, А 61 К 31/135, А 61 К 31/34, А 61 К 31/35, А 61 К 31/38. Preventing and therapeutic agent for viral infectious disease / Kai Yasunobu [et al.]. - № 19960277194 19960927; опубл. 21.04.1998.

88. Пат. 2 375 345 РФ, МПК С 07 С 217/22, 213/02. Способ получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуорен-9-она дигидрохлорида (тилорона) / М.У. Аринбасаров [и др.]. - № 2008118879/04; заявлено 23.05.2008; опубл. 10.2.2009, Бюл. № 34.

89. Sister, М. В. New synthetic pathways to tilorone hydrochloride / M.B. Sister, M.J. Medeleine//Synthetic Com. - 1976.-Vol. 6-No. 5.-P. 371-376.

90. Organic syntheses. Vol. 28 / Ed. Y.R. Snyder. - New York, 1948. — P.

3-5.

91. Красовицкий, Б.М. Получение 2,7- и 2,5-динитрофлуоренов / Б.М. Красовицкий, Д.Г. Переяслова // Труды НИИ химии ХГУ. - 1954. - Т. 11. - С. 280.

92. Белоглазова, В.В. Синтез виниловых эфиров 2-окси- и 2,7-диоксифлуоренона / В.В. Белоглазова, А.И. Левченко // Сб. мат. VI научн.-техн. конф. - Харьков, 1966. - С. 211-215.

93. Hoggett, J.G. Nitration and aromatic reactivity / J.G.Hoggett [at al]. -Cambridge: Rhadon. - 1971. -252 p.

94. Топчиев, A.B. Нитрование углеводородов и других органических соединений / А.В. Топчиев. - М.: Изд-во АН СССР, 1956. - 490 с.

95. Organic syntheses. Vol. 28 / Ed. Y.R. Snyder. - New York, 1948. - P. 91-93.

96. Organic syntheses. Vol. 42 / Ed. V. Boekelheide. - New York, 1962. -P. 95-96.

97. A. c. 935504 СССР, МКИ3 С 07 C79/46. Способ получения нитрозамещенных флуоренон-2-карбоновой кислоты и флуоренон-2,7-дикарбоновой кислоты / A.M. Андриевский [и др.]. - № 3210643/40-23; заявлено 28.11.1980; опубл. 15.06.1982, Бюл. № 22.

98. Пат. 9031036 Япония, МПК С 07 С 225/22, В 01 J 27/232, С 07 С 221/00. Production of 2,7-diaminofluorenone / Y. Kazuhiko, N. Kiyouji, C. Naoki. -№ 19950182525 19950719; опубл. 04.02.1997.

99. Беркман, Б.Е. Промышленный синтез ароматических нитросоединений и аминов / Б.Е. Беркман. - М.: Химия, 1964. - 344 с.

100 Сокольский, Д.В. Каталитическое восстановление нитробензола / Д.В. Сокольский, В.П. Шмонина // ДАН СССР. - 1951. - Т. 78. - № 4. - С. 721-724.

101. Allisson, F. Über die katalytische Reduktion der aromatischen Nitrogruppe in wässeriger Lösung / F. Allisson, J.L. Comte und H.E. Fierz-David // Helv. Chim. Acta. - 1951.-Vol. 34, No. 93.-P. 818-822.

102. Organic syntheses. Vol. 13 / Ed. W.H. Carothers. - New York, 1933. -P. 74-76.

103 Лукашевич, В.О. О восстановлении нитросоединений чугунными стружками / В.О. Лукашевич, М.А. Ворошилова // ДАН СССР. - 1935. - Т. 2. - С. 394-397.

104. Засосов, В.А. Получение парааминобензойной кислоты / В.А. Засосов, A.M. Цыганова // Мед. пром. - 1961. - Т. 15, № 8. - С. 38-39.

105. Пат. 4797337 США, МПК4 G 03 G 5/06. Disazo photoconductive imaging members / K-Y. Law and I.W. Tarnawskyj. - № 78481; заявлено 27.07.1987; опубл. 10.01.1989.

106. Пат. 5175258 США, МПК5 С 09 В 35/03, С 09 В 35/039, С 05 В 67/54. Processes for the preparation of bisazo photogenerating pigments using an annealing step / K-Y. Law and I.W. Tarnawskyj. - № 627800; заявлено 14.12.1990; опубл. 29.12.1992.

107. Dewhurst, F. Iodination of Fluorenone by N-Iodosuccinimide / F. Dewhurst and H.R.J. Shan // Journal of the Chemical Society. - 1969. - No. 11. -P. 1503-1504.

108. Ogata, Y. Iodination of Acenaphthene and Fluorenone with Iodine-Peracetic Acid / Y. Ogata and I. Urasaki // J. of the Chem. Soc. - 1970. - No. 12. -P. 1689-1691.

109. Общая органическая химия. Т. 1 / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса.-М.: Химия, 1981.-736 с.

110. Методы получения реактивов и препаратов. Вып. 7 / М.: ИРЕА, 1963.-96 с.

111. Слюсарчук, В.Т. Прямое йодирование фенантренхинона, флуорена и его производных / В.Т. Слюсарчук, А.Н. Новиков // ЖОХ. - 1967. - Т. 3, №7.-С. 1323-1325.

112. Пат. 2076097 РФ, МГЖ6 С 07 С 225/18, 221/00. Способ получения 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона дигидрохлорида / А.Н. Поплавский [и др.]. -№ 94000321/04; заявлено 17.01.1994; опубл. 27.03.1997, Бюл. № 9.

113. Кретов, А.Е. Хлорирование флуорена Ы,Ы-дихлорбензол-сульфамидом / А.Е. Кретов, В.В. Литвинов // ЖОХ. - 1961. - № 31. - С. 1183-1185.

114. Пат. ЕР 1298117, МПК7 С 07 С 17/10, С 07 С 17/18, С 07 С 23/40. Method for preparing bromofluorenes / T. Hachiya [et al.]. - № 02020767.6; заявлено 16.09.2002; опубл. 02.04.2003, Bull. 2003/14.

115. Murahachi, S. Fluorenylidene and 2,7-Dibromofluorenylidene / S. Murahachi, I. Moritani and T. Nagai // Bulletin of the chemical society of Japan. -1967.-Vol. 40.-P. 1655-1660.

116. Фармакопейная статья предприятия. Тилорон Субстанция. ФСП 42-9469-08. - Бийск, 2008. - 19 с.

117. Волков, А.И. Большой химический справочник / А.И. Волков, И.М. Жарский. - Мн.: Современная школа, 2005. - 608 с.

118. Матусевич, Л.Н. Кристаллизация из растворов в химической промышленности / Л.Н. Матусевич. - М.: Химия, 1968. - 304 с.

119. Сысолятин, C.B. Синтетические лекарственные средства / C.B. Сысолятин, Ю.А. Крюков // Фундаментальные и прикладные проблемы технической химии: К 10-летию Института проблем химико-энергетических технологий СО РАН: сборник научных трудов. - Новосибирск: Наука, 2011. -С. 314-324.

120. Решетников, H.A. Необратимо-взаимная система из гидроокисей и нитритов натрия и калия / H.A. Решетников, А.Г. Бергман // Изв. Физ.-хим. науч.-исслед. ин-та при Иркутском гос. ун-те. - 1959. - T. IV, вып. 1. - С. 2940.

121. Диаграммы плавкости солевых систем. Ч. II / Под ред. В.И. Посыпайко, Е.А. Алексеевой. - М.: Металлургия, 1977. - 304 с.

122. Landolt - Börnstein. Zahlenwerte und funktionen aus physik, chemie, astronomie, geophysik und technik. II. Band, 3. Teil. Berlin - Göttingen -Heidelberg: Springer - Verlag, 1956.-720 p.

123. Хитров, В.А. К вопросу о составе соединений, образующихся при взаимодействии гидроокисей натрия и калия с некоторыми солями этих металлов в расплавах / В.А. Хитров, H.H. Хитрова // Доклады Академии Наук СССР. - 1953. - T. LXXXVIII, № 5. - С. 253-254.

124. Сапжаров, Ф.С. Система из сульфатов и вольфраматов натрия и калия / Ф.С. Санжаров, А.Г. Бергман // ЖНХ. 1969, т. 14. - С. 1996-1997.

125. Бергман, А.Г. Адиагональная взаимная система из фторидов и сульфатов натрия и калия / А.Г. Бергман, В.В. Рублева // ЖНХ. 1959, т. IV, вып. 1.-С. 138-143.

126. Волков, H.H. Тройная взаимная система из сульфатов и вольфраматов натрия и калия / H.H. Волков, В.Д. Баранский // Изв. Иркутского с.-х. ин-та. 1959, вып. 14. - С. 107-114.

127. Бергман, А.Г. Необратимо-взаимная система из сульфатов и гидроокисей калия и натрия / А.Г. Бергман, В.А Хитров // Известия сектора физико-химического анализа АН СССР. - 1952. - T. XXI. - С. 199-207.

128. Позин, М.Е. Технология минеральных солей (удобрений, пестицидов, промышленных солей, окислов и кислот). Ч. 1 / М.Е. Позин. -Д.: Химия, 1974.-792 с.

129. Якименко, JI.M. Справочник по производству хлора, каустической соды и основных хлорпродуктов / JI.M. Якименко, М.И. Пасманик. - М.: Химия, 1976.-440 с.

130. Крюков, Ю.А. Совершенствование синтеза 2,7-дигидоксифлуоре-нона в производстве тилорона с применением роторно-пульсационного аппарата / Ю.А. Крюков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. -Т. 44, № 8 - С.43-45.

131. Крюков, Ю.А. Новая промышленная технология производства лекарственной субстанции тилорон / Ю.А. Крюков, C.B. Сысолятин //

Приоритетные направления развития науки и технологий: доклады X всероссийской научн.-техн. конф.; под общ. ред. В.М. Панарина. - Тула: Изд-во «Инновационные технологии», 2011. - С. 239-241.

132. Балабудкин, М.А. Роторно-пульсационные аппараты в химико-фармацевтической промышленности / М.А. Балабудкин. - М.: Медицина, 1983.- 160 с.

133. Крюков, Ю.А. Исследование реакции алкилирования 2,7-дигид-роксифлуоренона МД\Г-диэтиламиноэтилхлоридом в синтезе лекарственной субстанции тилорона / Ю.А. Крюков [и др.] // Ползуновский вестник. - 2011. -№4/1.-С. 18-24.

134. Общая органическая химия. Т. 3 / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. - М.: Химия, 1982. - 736 с.

135. Allen, J.F. Di-N-substituted 2-Halogenoethylamines. Part III. N-2(or 3 or 4)-Clorobenzyl-N-ethyl Derivatives: Synthesis, Reactivity, and Pharmacology / J.F. Allen and N.B. Chapman // J. Chem. Soc. - 1960 - P. 1482-1487.

136. Ляхов, С.А. ДНК-связываюшие свойства несимметричных производных флуоренона / С.А. Ляхов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Том 38, № 3. - С. 13-15.

137. Общие санитарные правила при работе с метанолом. ОСП 4132-86; введ. 14.07.86. / Сборник важнейших официальных материалов по санитарным и противоэпидемиологическим вопросам. Т. I. Санитарные правила и нормы (СанПиН), гигиенические нормативы и перечень методических указаний и рекомендаций по гигиене труда. Ч. 1. - М.: МП «Рарог», 1991.-400 с.

138. Сысолятин, С.В. Экстракционный способ очистки тилорона / С.В. Сысолятин [и др.] // Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья: материалы Всероссийской научн.-техн. конф. - Бийск: АлтГТУ, 2004. - С. 63-64.

139. Крюков, Ю.А. Экстракционный способ очистки тилорона / Ю.А. Крюков [и др.] // Химическая технология. - 2006. - № 3. - С. 17-18.

140. Крюков, Ю.А. Разработка новой технологии получения лекарственной субстанции тилорона / Ю.А. Крюков // Ресурсосберегающие и энерго-эффективные технологии в химической и нефтехимической промышленности III Международная конференция Российского химического общества им. Д.И. Менделеева: тезисы докладов. М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2011 - С. 182-183.

141. Пат. 2444512 РФ, МПК С 07 С 213/10, С 07 С 217/22. Способ получения дигидрохлорида 2,7-бис-[2-(дитиламино)этокси]-флуоренона-9 / Ю.А. Крюков, Г.В. Сакович, C.B. Сысолятин. - № 2010142525/04; заявлено 18.10.2010; опубл. 10.03.2012 Бюл. № 7.

142. Перри, Дж. Справочник инженера-химика. Т. 1 / Дж. Перри. - Л.: Химия, 1969.-640 с.

143. Зеликман, А.Н. Теория гидрометаллургических процессов / А.Н. Зеликман, Г.М. Вольдман, JI.B. Беляевская. - М.: Металлургия, 1975. - 504 с.

144. Стренк, Ф. Перемешивание и аппараты с мешалками / Ф Стренк. -Л.: Химия, 1975.-384 с.

145. Васильцов, Э.А. Аппараты для перемешивания жидких сред: Справочное пособие / Э.А. Васильцов, В.Г. Ушаков. - Л.: Машиностроение, 1979.-272 с.

146. Фомин, В.М. Теоретическое и экспериментальное исследование характеристик роторно-пульсационного аппарата / В.М. Фомин, A.B. Фёдоров, Т.А.. Хмель [и др.] // Инженерно-физический журнал. - 2008. - Т. 81.-№5.-С. 817-825.

147. Фёдоров, A.B. Анализ рабочих характеристик роторно-пульсационного аппарата с крыльчаткой / A.B. Фёдоров, Т.А. Хмель, М.С. Василишин [и др.] // Инженерно-физический журнал. - 2009. - Т. 82. - № 5. -С. 823-829.

148. Берестовой, A.M. Жидкостные экстракторы (инженерные методы расчета) / A.M. Берестовой, И.Н. Белоглазов. - Л.: Химия, 1982. - 208 с.