Разработка рациональных путей синтеза 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она: нитразепама тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Аникеев, Владимир Николаевич

• Аникеев, Владимир Николаевич
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Аникеев, Владимир Николаевич

Перечень сокращений. '

Введение.

Глава 1 Пути и методы получения нитразепама и промежуточных продуктов (литературный обзор).

1.1 Методы синтеза 2-амино~5-нитробензофенона.

1.2 Пути и методы получения нитразепама.

1.2.1 Методы синтеза нитразепама из 2-амино-5-нитробензофенона.

1.2.2 Методы синтеза нитразепама из 2-хлор-5-нитробензофенона

1.2.3 Прочие пути получения нитразепама.

Глава 2 Разработка эффективных методов синтеза нитразепама и совершенствование способов синтеза исходных веществ и полупродуктов.

2.1 Совершенствование способов получения исходных веществ и полупродуктов.

2.1.1 Совершенствование способа синтеза 2-хлор-5-нитробензойной кислоты.

2.1.2 Получение 2-хлор-5-нитробензофенона.

2.1.3 Разработка способа синтеза 2-амино-5~нитробензофенона.

2.1.4 Получение 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона.

2.2 Разработка метода синтеза нитразепама с использованием уротропина в качестве аминирующего агента.

2.3 Разработка эффективного способа синтеза нитразепама из 2-хлор-5-нитробензофенона.

2.3.1 Разработка способа и условий получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепина.

2.3.2 Разработка эффективного способа синтеза нитразепама окислением 2,3-ДИГидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепина ' хромовыми смесями.

2.4 Разработка способа очистки нитразепама.

Глава 3 Разработка основ технологии получения нитразепама.

3.1 Отработка синтеза 2-хлор-5-нитробензойной кислоты на пилотной установке.

3.2 Отработка технологических параметров синтеза 2-хлор-5нитробензофенона.

1 3.3 Разработка процесса получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил

1Н-1,4-бензодиазепина.

3.4 Разработка технологии окисления 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил

5> 1Н-1,4~бензодиазепина.

3.5 Разработка способа очистки нитразепама-сырца.

Глава 4 Экспериментальная часть.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка рациональных путей синтеза 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она: нитразепама»

Актуальность темы. Лекарственный препарат нитразепам (1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он) является психотропным препаратом, оказывает успокаивающее действие на центральную нервную систему, обладает снотворным действием, вызывает мышечную релаксацию и обладает противосудорожной активностью. Лекарственный препарат нитразепам находится в списке жизненно необходимых и важных лекарственных средств (ЖНВЛС) [1].

Технология получения нитразепама, разработанная во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте г.Москва , являлась весьма сложной и дорогостоящей, основывалась на импортном сырье, что не позволяло увеличить объемы производства.

Актуальным является вопрос о разработке нового способа синтеза нитразепама, который позволил бы производить препарат в необходимых количествах, делая его гораздо более доступным, а также основывался ьа отечественной сырьевой базе.

Таким образом, большой практический и научный интерес представляет поиск возможных эффективных путей синтеза нитразепама, представляющих интерес для внедрения в производстве.

Целью работы является:

Поиск рациональных способов синтеза нитразепама, экспериментальные исследования химических процессов для разработки наиболее оптимальных методов получения продукта.

Разработка научных основ и отработка рационального способа получения нитразепама на пилотной установке.

Научная новизна

Разработан рациональный способ и установлены условия образования 2-амино-5-нитробензофенона аминированием 2-хлор-5-нитробензофенона аммиаком в многоатомных спиртах.

Разработан рациональный способ и условия синтеза нитразепама при аминировании 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона уротропином, установлен механизм реакции.

Установлены условия образования бензодиазепинового цикла при взаимодействии 2-хлор-5-нитробензофенона с этилендиамином, обосновано влияние растворителя на выход целевого продукта.

Изучены условия проведения процесса окисления 2,3-дигидро-7-» нитро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепина до 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н

1,4-бензодиазепин-2-она. Выявлены закономерности селективного окисления по 2 положению бензодиазепинового цикла. Практическое значение работы

Разработанные методы синтеза нитразепама легли в основу опытно-промышленного производства нитразепама на Бийском олеумном заводе.

Разработан способ очистки нитразепама, позволяющий получать продукт высокого качества соответствующий не только требованиям ФС 422137-98, но и международным фармстатьям (BR, USP, РН EUR).

Установлены условия синтеза нитразепама, позволяющие получать продукт высокого качества, соответствующий действующей нормативной документации.

В настоящее время действующее производство позволяет обеспечить потребность нитразепама в России, при этом стоимость продукта снижена в

10 раз.

На защиту выносятся следующие положения:

Установление взаимосвязи параметров проведения процесса получения исходных продуктов при синтезе нитразепама.

Методы получения нитразепама при взаимодействии 2-амино-5-нитробензофенона с хлорацетилхлоридом с последующим аминированием уротропином.

Способ получения нитразепама при взаимодействии 2-хлор-15-нитробензофенона с этилендиамином с последующим окислением метиленовой группы во 2-ом положении бензодиазепинового цикла.

Результаты изучения влияния растворителя на ход реакции конденсации 2-хлор5-нитробензофенона с этилендиамином.

Результаты исследования причин селективного окисления метиленовой группы во 2 положении бензодиазепинового цикла.

Отработка эффективного способа синтеза нитразепама на пилотной установке.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на научно-практической конференции «Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий» (Бийск,1999), Всесоюзной научно-практической конференции «Современная химия. Теория, практика, экология» (Барнаул, 2006).

Публикации. Материалы диссертации изложены в двух статьях, в двух тезисах докладов на конференциях и защищены тремя патентами на изобретение.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (101 наименований). Работа содержит 18 таблиц, 23 рисунков, 33 схемы.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Аникеев, Владимир Николаевич

7. Результаты работы легли в основу опытно-промышленного производства нитразепама мощностью 1000кг/год на Бийском олеумном заводе. (Акт внедрения, приложении 8).

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Аникеев, Владимир Николаевич, 2006 год

1. Перечень жизненно-необходимых и важных лекарственных средств. Фармацевтический вестник. 2004. - № 36. - С. 17-18.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М.: Химия, 2000. Т. 1. - С. 28.

3. К. Schofild, R.S. Theobald. The Preparation and Oxidation of the Bz-Nitro-2-methyl-3-ethyl-, -2 : 3-diphenyl-, and -2-methyl-3-phenyl-indoles // J. Chem. Soc. 1950.-P. 1505.

4. J. Ulmann, Ed. Mallet. Ueber einige Fluorenonderivate // Chemische Berichte. -1898. -№ 31. C. 1694.

5. Pat. 447188 Sch ;C 07 D 53/06.Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten / G.A Archer, R.I. Fryer, L.H. Sternbach. №10317/64; Anm.06.08.64; Ausg. 29.03.68.

6. K.Drieworist, L.Sternbach // Bull. int. aead. pdonaise. 1936. - № 30. -C. 2971-2973.

7. A.Z.Nelson. Friedel-Crafts Reaction of p-Nitroaniline with Benzoyl Chloride // Chem. Ind. 1965. - № 15. - C. 653-658.

8. Pat. 1593967. FRG. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Amino-benzophenonen; Publ. 1972.

9. J.F. Dippy, V. Moss. The Rearrangement of NN-Diacylanilines and the Nuclear Benzoylation of Anilines // J. Chem. Soc. 1952. - P. 2205-2209.

10. Pat. 74798GDR. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-nitro-benzophenon / Helmut Rohnert, Fritz Bahr; Publ. 1969.

11. A. Kaufmann, A. Luterbacher Zur Darstellung der Saureanhydride // Chemische Berichte. 1909. - № 42. - P. 3483.

12. A.c. 565492 СССР; Опубл. 1977, Бюл. № 26.

13. С. Schotten. Ueber die Oxydation des Piperidins // Chemische Berichte. -1884.-№ 17.-P. 2545-2554.

14. E. Baumann. Ueber eine einfache Methode der Darstellung von Benzoesaureathern // Chemische Berichte. 1886. - № 19. - P. 3218.

15. Pat. 648149 Belgium, P 14890a. Procede pour la preparation de derives de benzophenone; Publ. 1965.

16. Pat. 1212105 FRG, P 17493. Verfahren zur Herstellung von Benzophenonderivaten und deren Salzen / L.H.Sternbach, U.Montclair, A. Stempel; Publ. 1966.

17. L. H. Sternbach, W. Metlesies, E. Reeder, G. Sach, G. Savsy, A.Stempel. R. Jan. Fryer//J. Org. Chem. 1962. -№ 27. - P. 3788-3790.

18. Pat. 3335181 США, P 690564. Ammonolysis of г-ЬаЬ^-ЬепгоуМ7-nitroacetanilides / A. Focella, I.R. Albert; Publ. 1965.

19. N. Blazevic, J. Keyfez, J. Heter. A New Ring Closure of 1,4-Benzodiazepine // Chem.- 1970.-№7.- P. 1173-1178.

20. N. Blazevic, J. Keyfez, J. Heter. A New Ring Synthesis of 1,4-Benzodiazepines // Chem. 1971. - № 8. - P. 845-850.

21. Pat. 537397 Switzerland, Svend Aage Christensen; Publ. 1972.

22. Pat. 107 040 GDR. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten / George Oswald; Publ. 1973.

23. Pat. 2055265 FRG. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen / Yamamoto Hisao, Nishinomiya Inaba (Japan); Publ. 1972.

24. Pat. 3121114 USA. 2-(a-Haloalkanoylamino)-benzophenones / O. Keller, Clifton, N. Steiger, Nutley, L. Henryk Sternbach, U. Montclair; Publ. 1964.

25. Пат. 359819 СССР. Способ получения 1,3-дигидро-7-нитро~5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепина-2-она; Опубл. 1968

26. Pat. 2234273 FRG. Method and apparatus for Making a novel fabric / Blasi Pascual (Aries world wide corp.); Publ. 1973.

27. Pat. 1145626 FRG / E. Reeder, L.H. Sternbach, O. Keller, N. Steiger, A. Stempel, I.R. Fryer, G. Saucy, S.G. Sach (Hoffinann-La Roch); Publ. 1963.

28. Pat. 3121076 USA , Benzodiazepines and processes / O. Keller, N. Steiger, Nutley, and L.H. Sternbach, U. Montclair (Hoffmann-La Roch); Опубл. 1964.

29. Pat. 7666 M France., P 127028 g. Brevet special de medicament; Publ. 1972.

30. K. Meguro, W. Kuwada, Takeda, Kenyist // Chem. Abstr. 1971. - V. 75. -88588.

31. Pat. 40504 GDR. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten. Arthur Stempel (Hoffmann La-Roch & Co.); Publ. 1962.

32. Pat. 57126 GDR. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen./ Helmut Rohnert, Fritz Bahr, Ernst Carstens; Publ. 1966.

33. Pat. 6500446 The Netherlanls. Werkwijze voor het bereiden van diazepine-derivaten(KaHafla); Publ. 1965.

34. Pat.2159920 FRG. Verfahren zur Herstellung von substituierten 5-phenil-3H-1,4-benzodiazepinen; Publ. 1972.

35. Пат. 417948 СССР. Способ получения производных 1,4-бензодиазепинона-2 или их солей / Хисао Ямамото, Сигехо Инаба, Тосикжи Хирохаси, Мичихиро Ямомото, Кикуо Исизуми (Япония); Опубл. 1974.

36. S.Gabriel. Uber einige synthetisch verwerbare Derivate des Giycins und seiner Homologen // Chemische Berichte. 1907. - № 40. - P. 2648.

37. K. Balenovic, N. Bregant, D. Gerar, M. Tkalcic. Reaction of N-Disubstituted Glycyl Chlorides with Diazomethan // J. Org. Chem. 1951. - № 16. - V. - 8. - P. 1308-1310.

38. L. Reese // Ann.Chem.Pharma. 1887. - № 6. - P. - 242-249.

39. E. Drechsel // J. Pr. Chem. 1883. -№ 27. - P. 4181-4185.

40. L. Rombach, I. MacGregor. Peptide Derivatives of the Carcinogen 2-aminofluorene, // J. Org. Chem. 1954. - № 19. - V. 3. - P. 428-433.

41. A.K. Bose, F. Greer, Ch.C. Price. A Procedure for Phthaloylation under Mild Conditions // J. Org. Chem. 1958. - № 23. - V. 9. - P. 1335-1338.

42. B.R.Baker, J.P.Joseph, K.E.Shaub. Use of the N-Phthalyl Blocking Group for Synthesis of Aminonucleosides // J. Am. Chem. 1955. - № 77. - V. 22. - P. 5905-5910.

43. J.C. Sheehan, M. Goodman, G.P. Hess. Peptide Derivatives Containing Hydroxyamino Acids // J. Am. Chem. Soc. 1956. - № 78. - V. 7. - P. 1367-1369.

44. G. Wanag, A. Veinbergs. Kondensation primarer Aminoverbindungen mit Phthalsaureanhydrid in Eisessig // Chemische Berichte. 1940. -№ 75. - P. 1558.

45. Pat. Canada 87 1117. Publ. 1969.

46. E.E. Gareia, L.E. Benjamin, R. Jan Fryer, L.H. Sternbach // J. Med. Chem.1972.-№ 15.-P. 986-993.

47. Пат. 300019 СССР. Способ получения 1,4-бензодиазепинов / Фриц Бар, Хельмут Ренерт, Эрнст Карстенс (ГДР); Опубл. 1967.

48. Пат. 1295789 ФРГ / Wolfgang Deiringer (UNL KG GEB); Опубл. 1969.

49. Pat. 322259 USA. Indicating-plate / William A. Connely (Boston, Massachusetts); Publ. 1965.

50. L.H .Sternbach, E. Reeder, G.A. 7-Nitro- and 7-Trifluormethyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepines and Their Transformations // J. Org. Chem. -1963. № 28. - V. 11.-P. 3013-3016.

51. Pat. 3247187 USA. Oxidation of 1,4-benzodiazepines to l,4-benzodiazepin-2-ones / Ian Fryer Rodney, Henryk Sternbach Leo (Hoffmann-la Roch); Publ 1966.

52. Chem. Abstr. 1970. - № 72. - 12779.

53. Pat. 1795690 ФРГ. Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepinen; Publ.1973.

54. Pat. 1806106 FRG. Verfahren zur Herstellung von Nitrobenzodiazepin-Derivaten / Yamamoto, Hisao, Nishinomiyo; Inaba, Shigeho, Takarazuka; Okamoto, Tadashi, Ashiya (Japan); Publ. 1969.

55. Пат. 291451 СССР, Способ получения производных бензодиазепина / Хисао Ямамото, Сигехо Инаба, Тосиюки Хирохаси, Мичихиро Ямомото, КикуоИсизуми (Япония); Опубл. 1968.

56. L.H. Sternbach, R. Jan Fryer, О. Keller, W. Metlesics, G. Sach, N. Steiger. Nitro-Substituted 5-Phenil-l, 4-benzodiazepine Derivatives // J. Med. Chem. -1963. № 6. -V. 3. - P. 261-265.

57. Lehmstedt. Die Nitrierung des Acridons // Chemische Berichte. 1931. -№ 64. -P. 2384-2385.

58. F. Ullmann, H.W. Ernst. Ueber eine neue Synthese von Phenulacridinderivaten // Chemische Berichte. 1906. -№ 39. - P. 299-302.

59. J. Ullmann, Mallet // Ber. 1898. -№ 31. - P. 1695.

60. Rupe. Ueber einige Derivate der Anthranilsaure // Chemische Berichte. 1897. -№30.-P. 1099.

61. G. Hillmann, A. Hillmann, // Z. Physiol Chem. 1948. P.71.

62. G. Mannich, F.L. Hahn. Uber eine Synthese von a-Aminoketonen mittels Hexamethylentetramin // Chemische Berichte. 1911. - № 44. - P. 1542-1543.

63. F.L. Hahn, H. Walter// Chemische Berichte. 1921. - № 54. p. 1538-1539.

64. J. Part, G.M. Clark, J.B .Lee, F J. Swinbourne, B. Williamson // J. Chem.чResearch. 1980. - № 398. - P. 4745-4750.

65. N.C .Hindley, T.M .McClymont. Unpublished Work carried out at Roche Products Limited in 1971.

66. Pat. 1 383 647Great Britain. A process for the manufacture of benzodiazepine derivatives / N. Chadwick Hindley, Thomas McDonald McClymont; Publ. 1972.

67. L.H. Sternbach, E. Reeder. The Rearrangement of 6-Chloro-2-chloromethyl-4-phenylquinazoline 3-Oxide into 2-Amino Derivatives of 7-Chloro-5-phenyl-3H~l, 4-benzodiazepine 4-Oxide // J. Org. Chem. 1961. - № 26. - P. 1111-1118.

68. G.A. Archer, L.H. Sternbach. Chemistry of benzodiazepines // Chem. Rev. -1968. № 68. - V. 6. - P. 747-784.

69. Pat. 287406. Beograd; Publ. 1964.

70. N. Blazevic, V. Sunjic, D. Kolbah, F. Kajfez. Cyclization Paths ofIHexaminium Salts of 2-Chloroacetamido-5-chlorbenzophenone and its N-Methyl Derivative // J. Pharm. Sci. 1972. - № 9. - P. 531-536.

71. A.V. Balitsky, N.I. Penkin, L.A. Filatovsky. Hochvakuum-Flanschverbindung, insbesondere fur grosse Durchgangsquerschnitte // Chem. Abstr. 1969. -№ 71. -61382р.

72. N. Blazevic, V. Sunjie, J. Crvelin, D. Kolbah, F. Kajfez // J. Heterocycl. Chem.- 1972.-№9.-p. 531-533.

73. G.M. Clarke, J.B. Lee, F.J. Swinbourne, B. Williamson // J. Chem. Research.ii1980.-P. 339-344.

74. M. Hannonn, M. Zinic, D. Kolbah, N. Blazevic, F. Kajfez, Synthesis of Imidazolidin-4-ones and Their Conversion into 1,4-Benzodiazepin-2-ones // J.Heterocycl. Chem. 1981. - № 18. P. 963-967.

75. L. Sternbach, R. Fryer, W. Metlesics, E .Reeder, G. Sach, G. Saucy, A. Stempel. Halo-, Methyl-, and Methoxy-substituted l,3-Dihydro-5-phenil-2H-l,4-benzodiasepin-2-ones // J. Org. Chem. -1962. № 27. - V. 11. - P. 3788-3796.

76. J. Hill, A. Johnson, S. King // J. Chem. Soc. 1961.- P. 4430-4451.

77. J. Forrest, D. Liddell, S. Tucker. The Oxidation of Diphenylamine and of its N-Derivatives // J. Chem. Soc. 1946 - P. 454-460.

78. J. Forrest, S. Tucker, M. Whalley. // J. Chem. Soc. 1951.-P. 303-308.

79. E. Pratt, T. McGovern. Benzalanilines from N-Benzylanilines and Related Oxidations by Manganese Dioxyde // J. Org. Chem. 1964. - № 29. - P. 1540 -1543.я

80. N. Leonard, W. Musker. An Oxidative Cyclization Route to Oxazolidines and Tetrahydro-1,3-oxazines // J. Am. Chem. Soc. 1960. - № 82.- V.19, -P. 51485155.H1

81. L. Sternbach, E. Reeder, G. Archer. Synthesis and Transformations of 7-Chloro-2,3-dihydro(and 2,3,4,5-tetrahydro)-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepine // J. Org. Chem. 1963. - № 28. -V. 9. - P. 2456-2459.

82. R. Fryer, L. Sternbach. A Rearrangement of 5-phenil-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ones // J. Org. Chem. 1965. - № 30. - V. 2. - P. 524-525.

83. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. - М.: Медицина. - 1987. -Вып. 1.

84. Фармакопейная статья 42-2137-98. Нитразепам. / ФармакопейныйVгосударственный комитет, Москва 1998.

85. JI. Физер . Реагенты для органического синтеза / JI. Физер, М. Физер. -М.: Мир, 1970.-Т. 1.-354 с.

86. Пат. 2061678 РФ МКИ С 07 С 225/2. Способ получения 2-амино-5-нитробензофенона / В.П., Севодин В.Н. Аникеев. №5042019/0. Заявл. 14.05.92; Опубл. 10.06.96.Бюл. №16.

87. В.Н. Аникеев, А.И. Петрунин, М.Т. Килин., Ф.В. Гусс. Способ синтеза нитразепама. Аминирование 2-(2-хлорацетамидо)-5-нитробензофенона гексаметилентетрамином // Хим.-фарм.ж., 2004. № 5. - С. 32-34.

88. В.Н. Аникеев, А.И.Петрунин, Ю.Н. Жуков, М.Т. Килин, Ф.В. Гусс. Способ синтеза нитразепама взаимодействием 2-хлор-5-нитробензофенона с этилендиамином // Хим.-фарм.ж., 2005. № 12. - С.35-36.

89. Пат. 2150467 РФ МКИ С 07 Д 243/16. Способ получения 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она / Петрунин А.И., Аникеев В.Н.,Килин М.Т., Жуков Ю.Н.- №98100341; Заявл. 06.01.98; Опубл. 10.06.2000. Бюл. №16.

90. Орлов Е.И. Формальдегид, его добывание, свойства и применение. Л.: ОНТИ-Химтеорет, 1935. - С. 48.

91. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. -М.: Химия, 1968.-С. 577.

92. Хиккинботтом В. Реакции органических соединений. -М.: ОНТИ, 1939. -С. 159.

93. Проведение НИР по изучению фармакокинетики нитразепама: Отчет по НИР / Новокузнецкий науч.-исслед. хим.-фарм. ин-т; Руководитель В.П. Четверяков; № РГ 2248. Новокузнецк, 1995.- 15 с. - Отв. исполн. Н.А.Мухина.