Синтез структурных аналогов гидрированных 1,4-бенздиазепинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Аверьянова, Елена Витальевна

• Аверьянова, Елена Витальевна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Аверьянова, Елена Витальевна

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ.

1 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-АМИНОБЕНЗГИДРОЛОВ, 2-АМИНОБЕНЗГИДРИЛАМИНОВ И ТЕТРАГИДРОБЕНЗДИАЗЕПИНОВ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Синтез и свойства 2-аминобензгидролов.

1.1.1 Восстановление 2-аминобензофенонов.

1.1.2 Орто-гидроксибензилирование N-замещенных анилинов.

1.1.3 Другие методы.

1.2 Синтез 2-аминобензгидриламинов.

1.2.1 Аминирование бензгидролов.

1.2.2 Восстановление иминов бензофенонов.

1.3 Восстановление 1,4-бенздиазепинов.

1.3.1 Электрохимическое восстановление.

1.4 Окисление 1,4-бенздиазепинов.

2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1 Синтез N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов.

2.2 Исследование некоторых закономерностей восстановления N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов.

2.3 Синтез бензоксазинов.

2.4 Алкилирование 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Синтез 2-хлор-5-нитробензофенона.

3.2 Арилирование аминов 2-хлор-5-нитробензофеноном.

3.3 Окисление N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов.

3.4 Восстановление N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов.

3.5 Синтез производных мета-нитробензойной кислоты.

3.6 Синтез производных 2-пиперазино-5-нитробензофенона.

3.7 Синтез и аминирование бензоксазинов.

3.8 Ацилирование 5-замещенных 2-аминобензофенонов.

3.9 Синтез 1,4-бенздиазепинов циклизацией амидов.

3.10 Алкилирование 1,4-бенздиазепинов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез структурных аналогов гидрированных 1,4-бенздиазепинов»

Бензгидрильные фрагменты входят в структуру лекарственных средств различного спектра действия, таких как антигистаминные препараты, анальгетики, нейролептики, снотворные препараты, средства для лечения паркинсонизма и др. [1-12]. Частным случаем соединений, содержащих подобный фрагмент, являются транквилизаторы 1,4-бенздиазепинового ряда [13-16]. Благодаря уникальным психотропным свойствам 1,4-бенздиазепинов, открытых в середине прошлого века [17] исследования в области синтеза различных производных этого класса получили широкое распространение в промышленно развитых странах, в том числе и в России.

Для производных бенздиазепинов детально изучено влияние заместителей на их биологическую активность [2, 14-16]. Результатом такого планомерного изучения явилось создание таких лекарственных средств, как флунитразепам, темазепам, флуразепам [18-20]. В тоже время недостаточно представлены работы по синтезу и изучению связи структура - биологическая активность в ряду гидрированных производных бенздиазепинов, а также их нециклических аналогов. Поэтому поиск новых и совершенствование известных методов синтеза перспективны, а создание новых структур, содержащих диарилметановый фрагмент актуально.

Так как 1,4-бенздиазепины представляют собой конденсированные гетероциклические системы, состоящие из бензгидгильного фрагмента и 1,4-диазепинового ядра [2,21-22], присутствие в их молекуле аминной (а в случае 1,4-бенздиазепинонов амидной) и иминной связи позволяет предположить, что полученные в результате Ni-C2 и N4-C5 расчленения вещества, могут оказаться перспективными в качестве исходных соединений в синтезе циклических и нециклических аналогов 1,4-бенздиазепинов [23-25].

При разрыве N1-C2 связи образуются замещенные орто-аминобензгидриламины, среди которых найдены структуры, проявляющие холинолитическое, противогрибковое, муколитическое действия и др. [1-6].

Расчленение N4-C5 связи приводит к алкилированным (или ацилированным) бензгидрильным производным с различными гетероатомами, связанными с диарилметановым фрагментом. Подобные фрагменты входят в структуру лекарственных средств различного спектра действия: антигистаминные препараты; препараты, улучшающие мозговое кровообращение; «мягкие» транквилизаторы и др. [1-12].

При одновременном расщеплении амидной (аминной) и иминной связей можно подойти к замещенным орто-гышо- и о/дая-галогенбензофенонам. Как показывает анализ литературных данных, кетоны такого типа оказались удобными исходными соединениями для получения ряда гетероциклических систем - бензоксазинов, бензотриазоцинов, бензодиазепинов и др. [26-29].

В этой связи поиск общих препаративных методов синтеза структур, отвечающих подобным расчленениям открывает новые подходы для целенаправленного поиска соединений 1,4-бенздиазепинового ряда и их аналогов с ценными свойствами.

Целью работы является разработка простых препаративных методов получения гидрированных бенздиазепинов, а также их циклических и нециклических аналогов.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- синтез на основе доступного 2-хлор-5-нитробензофенона бензгидрильных производных аминов;

- синтез бензоксазинов с последующим их аминированием до диалкиламинобензгидрилов;

- синтез моноарилированных бифункциональных аминов;

- разработка на основе водного раствора этилендиамина способа получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина - исходного соединения в синтезе гидрированных 1,4-бенздиазепинов, а, также ключевого промежуточного продукта в синтезе нитразепама.

- синтез N-алкилированных и N-ацилированных производных гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

Научная новизна:

- изучено поведение производных 2-амино-5-нитробензофенона в реакциях восстановления;

- впервые показана возможность окислительного деалкилирования N-алкилзамещенных 2-амино-5-нитробензофенонов;

- разработан новый одностадийный метод синтеза фенилбензоксазинов;

- на примере синтеза 2-амино-5-нитробензгидрилморфолина показана принципиальная возможность получения диалкиламинобензгидрилов при аминировании фенилбензоксазинов;

- разработан простой способ получения N-алкил- и N-ацилзамещенных производных гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза М-моно-(2-замещенных-4-нитрофенил)пиперазинов, который позволяет получать нециклические аналоги 1,4-бенздиазепинов.

Предложен простой способ получения диалкиламинобензгидрилов, дающий возможность получать подобные соединения из фенилбензоксазинов в одну стадию с удовлетворительным выходом.

Показана возможность замены безводного этилендиамина на его 70%-ный водный раствор в процессе получения 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина - промежуточного продукта в синтезе нитразепама и гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

Разработан общий метод синтеза 1-ацил- и 4-алкилзамещенных 1,4-бенздиазепинов, среди которых могут быть найдены вещества, обладающие биологической активностью.

Достоверность результатов подтверждается применением современных химических и физико-химических методов исследования, выполненных на оборудовании с высоким классом точности.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации представлены и обсуждены на Всероссийских научно-практических конференциях "Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов" г. Бийск, 1997, 1998; Региональной научно-практической конференции "Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий" г. Бийск, 1999; Всероссийской научно-технической конференции "Лекарственные средства и пищевые добавки на основе растительного сырья" г. Бийск, 2001; Всероссийской научно-технической конференции "Наука-производство-технология-экология" г. Киров, 2006; IX международной научно-практической конференции "Химия - XXI век: новые технологии, новые продукты" г. Кемерово, 2006; VII Всероссийской научно-технической конференции "Новые химические технологии: производство и применение" г. Пенза, 2006; Международной научной конференции "Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий" г. Томск, 2006.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, библиографического списка, включающего 134 наименования, приложений. Текст работы изложен на 129 страницах основного текста, в том числе 17 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Аверьянова, Елена Витальевна

выводы

1. Синтезированы структурные аналоги 1,4-бенздиазепина: 2-пиперазино-5-нитробензгидрол, 2-амино-5-нитробензгидрилморфолин, 2-М(Ы/-метиламино)этиламино-5-нитробензофенон, N-алкил- и N-ацил-производные гидрированных 1,4-бенздиазепинов.

2. Изучены условия реакции восстановления N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов; полученные N-замещенные 2-амино-5-нитробензгидролы, являются исходными соединениями в синтезе лекарственных препаратов, структурную основу которых составляет бензгидрильный фрагмент - оксатамид, циннаризин, нитразепам, клоназепам, мезапам и др.

3. Впервые показана возможность получения 2-амино-5-нитробензофенона путем окислительного деалкилирования N-алкилированных 2-амино-5-нитробензофенонов.

4. Разработан новый одностадийный метод синтеза бензоксазинов циклизацией 5-замещенных 2-аминобензгидролов с фосгеном, позволяющий получать целевые продукты как с электронодонорными, так и с электроноакцепторными заместителями в бензольном кольце.

5. Впервые синтезирован 2-амино-5-нитробензгидрилморфолин аминированием 4-фенил-6-нитро-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-она в жестких условиях.

6. Разработан общий препаративный метод синтеза N-moho-(2-замещенных 4-нитрофенил)пиперазинов, позволяющий получать моноарилированные пиперазины без применения защитной группы у одного из атомов азота.

7. Показана возможность использования водного 70%-ного раствора этилендиамина для синтеза 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина - исходного соединения в синтезе гидрированных 1,4-бенздиазепинов, а также лекарственного препарата «Нитразепам».

8. Изучены условия реакций получения К4-алкил- и 1^-ацетил-2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1Н-1,4-бенздиазепина, позволяющие синтезировать N-акил- и М-ацилдигидро-1,4-бенздиазепины, а также труднодоступные другими методами 2-К(Ы/-алкиламино)этиламино-5-нитробензофеноны.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Аверьянова, Елена Витальевна, 2006 год

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2006. -1200 с.

2. Богатский А.В. Транквилизаторы (1,4-Бенздиазепины и родственные структуры) /А.В. Богатский, С.А. Андронати, Н.Я. Головенко. Киев: Наукова думка, 1980. - 280 с.

3. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ /А.Т. Солдатенков, Н.М. Колязина, И.В. Шендрик. М.: Химия, 2001.-192 с.

4. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: Медицина, 1980. - 416 с.

5. Яхонтов Л.Н. Синтетические лекарственные средства /Л.Н. Яхонтов, Р.Г. Глушков. М.: Медицина, 1983. - 272 с.

6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. М.: Высшая школа, 1993.-432 с.

7. Lednicer D. The Organic Chemistry of Drug Synthesic /D. Lednicer, L.A. Mitscher. New-York: J. Wiley, 1984. - Vol. 3. - 387 p.

8. Lednicer D. The Organic Chemistry of Drug Synthesic /D. Lednicer, L.A. Mitscher, G.I. Georg. New-York: J. Wiley, 1990. - Vol. 4. -224 p.

9. Silvermen R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. San Diego: Academic Press, 1992. - 145 p.

10. Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. М.: Высшая школа, 1993. - 720 с.

11. Граник В.Г. Лекарства. Фармацевтический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. - 408 с.

12. Граник В.Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга, 2001.-384 с.

13. Лукевиц Э. Гетероциклы на мировом рынке лекарственных средств /Э. Лукевиц, Л. Игнатович Рига: Ин-т. орг. синтеза, 1992. - 40 с.

14. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М.: Медицина, 1973. - 334 с.

15. Вихляев Ю.И. Фармакология малых транквилизаторов (производных пропандиола и бензодиазепина) /Ю.И. Вихляев, Т.А. Клыгуль //Итоги науки. Сер. биология. М.: ВИНИТИ АН СССР, 1968. -С. 38-93.

16. Лапин И.П. Антидепрессанты. //Итоги науки. Серия биология. М.: ВИНИТИ АН СССР, 1971. - с. 7-45.

17. Карасик В.М. Прошлое и настоящее фармакологии и лекарственной терапии. Л.: Медицина, 1965. - 184 с.

18. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 4-е изд. - М.: АстраФармСервис, 1998. - 3102 с.

19. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств / Под ред. Г.Л. Вышковского. М.: ООО "РЛС-2004", 2004. -2560 с.

20. Успехи в создании новых лекарственных средств /Под ред. Д.А. Харкевича. -М.: Медицина, 1973.-227 с.

21. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений: пер. с англ. М.: Мир, 1996. - 464 с.

22. Archer G.A. The chemistry of benzodiazepines /G.A. Archer, Sternbach L.H. //Chemical Rewiew. 1968. - Vol. 35. - P. 747-784.

23. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез. М.: Химия, 1991.- 184 с.

24. Жунгиету Г.И. Основные принципы конструирования лекарств /Г.И. Жунгиету, В.Г. Граник. Кишинев: Издательско-полиграфический комплекс Государственного университета Республики Молдова. 2000. -350 с.

25. Ласло П. Логика органического синтеза. В 2-х томах: пер. с франц. М.: Мир, 1998. - 229 с.

26. Граник В.Г. 2,1-Бензизоксазолы (антранилы). Синтез и раскрытие изоксазольного цикла (обзор) /В.Г. Граник, В.М. Печенина,

27. H.А.Мухина //Химико-фармацевтический журнал. 1991. - №1 - С. 57-66.

28. Fletcher P. Synthesis of Benzophenones: Anomalous Friedel-Crafts Reactions /Р. Fletcher, W. Marlow. 1970. - Vol. 10. - P. 937-939.

29. Newman M.S. Urea as a base in organic reactions /M.S. Newman, Lala L.K. Hittragedron Letters. 1967. -№ 34. - P. 3267-3269.

30. DeTar D.F. Intramolecular Reactions. II. The Mechanism of the Cyclization of Diazotized 2-Aminobenzophenones /D.F. DeTar, D.I. Relyea //Journal American Chemical Society 1954. - Vol. 76. - P. 1680-1685.

31. Sternbach L.H. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines III. Substituted 2-amino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepine 4-oxides /L.H. Sternbach, E. Reeder, 0. Keller, W. Metlesics //Journal Organic Chemistry 1961. - Vol. 26.-№4.-P. 4488-4497.

32. Созинов B.A. Синтез 14С-гидрированного аналога феназепама /В.А. Созинов, О. П. Руденко, В. Г. Зиньковский, Н. Я. Головенко, А. И. Лисицына //Химико-фармацевтический журнал. 1984. - № 4. - С. 12321236.

33. Walker G. N. Hydrogenation of Anthranils //Journal Organic Chemistry 1962. - Vol. 27. - № 5. - P. 1929-1930/

34. J. V. Braun, Der. Dtsh. Chem. Ges., 37,633 (1904)

35. Sugasawa T. Aminohaloborane in Organic Synthesis. 1. Specific Ortho Substitution Reaction of Anilines /Т. Sugasawa, T. Tojoda, M. Adachi,and К. Sasakura //Journal American Chemical Society 1978. - Vol. 100. - P. 4842-4852.

36. Niedenzu K. Boron-Nitrogen Compounds II. Aminoboranes, Part 1: The Preparation of Organic Substituted Aminoboranes a Grignard Reaction /К. Niedenzu J. W. Danson //Journal American Chemical Society, 1959. Vol. 81. -P. 5553-5555.

37. Kalish R. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines LXVIII (1). 5-Heterocyclicsubstituted Benzodiazepines /R. Kalish, E. Broger, G.F. Field, T. Anton, T.V. Steppe, and L. H. Sternbach //Journal Heterocyclic Chemistry. -1975.-Vol. 12.-P. 49-57.

38. Zagoumenny A. Ueber einige Derivate des Desoxybenzo'tns /А. Zagoumenny //Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1877. - V. 184. - P. 163178.

39. Fryer R.J. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXIII. Chromic Acid Oxidation of 1,4-Benzodiazepine Derivatives /R.J. Fryer, G.A. Archer, B. Brust, W. Zally, L.H. Sternbach //Journal Organic Chemistry 1965. - V. 30. -№4-P. 1308-1310.

40. Григорян А. Р. Синтез и фармакокинетика 14С-метилового эфира №(2-амино-5-бромбензгидрил)глицина /А. Р. Григорян, О. В. Жук,

41. О. П. Руденко, В. Г. Зиньковский, Н. Я. Головенко //Химико-фармацевтический журнал. 1990. - №9 - С. 26-28.

42. Pat. 145714B DANMARK, С 07 С 87/60. Fremgangsmade til fremstilling af N-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-N-metylcyclohexylamin /В. Alhede, N. Gelting, H. Preikschat (DK). № 2300/79; Indl. 01.01.79; Frem. 07.02.83.

43. Bell S. C. l,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepine-2-ones and Their 4-Oxides /S. C. Bell, Т. E. Sulkowski, C. Gochman, S. J. Childress //Journal Organic Chemistry -1962. Vol. 27. - № 2. - P. 562-566.

44. Bell S. C. A Rearrangement of 5-Aryl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepine-2-one 4-Oxides /S. C. Bell, S. J. Childress //Journal Organic Chemistry 1962. - Vol. 27. -№ 5. - P. 1691-1695.

45. Шамшин В.П. Синтез и нейротропная активность (гетерил-фенил-метил)-аминов и -мочевин /В.П. Шамшин, В.А. Алешина, С.А. Суханова, Т.Н. Кабанова //Химико-фармацевтический журнал. 2001. - № 7-С. 3-6.

46. Богатский А.В. Современное состояние химии 1,4-бенздиазепинов /А.В. Богатский, С. А. Андронати //Успехи химии. 1970. -Том 39.-С. 2217-2225.

47. Protiva М. Drugs of today? - New-York: J. Wiley, 1973. - 199 p.

48. Pat. 447188 Sch., С 07 D 53/06. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten /G.A. Archer, R.I. Fryer, L.H. Sternbach. № 10317/64; Anm. 6.08.64; Ausg. 29.03.68.

49. Walser A. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. LXVI. Reactions of a Nitrosoamidine with Nucleophiles /А. Walser, R.I. Fryer //Journal Organic Chemistry 1975. - Vol. 70. - № 2. - P. 153-157.

50. Field G.F. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXXIII. Three Tautomeric Forms of the Benzodiazepine Ring System /G.F. Field, W.J. Zally, L.H. Sternbach //Journal American Chemical Society 1967. - Vol. 89. - № 2. -P. 332-339.

51. Felix A. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XLIII (1). Oxidations with Ruthenium Tetroxides /А. Felix, J. Earley, R. Fryer, L. Sternbach //Journal Heterocyclic Chemistry 1968. - Vol. 5. - P. 731-734.

52. Богатский А.В. 1,4-Бенздиазепины и их производные. V. Полярографическое восстановление и строение 1,3-дигидро-2Н-1,4-бенздиазепин-2-онов и -2-тионов /А.В. Богатский, С.А. Андронати, В.П.

53. Гультяй, Ю.И. Вихляев, А.Ф. Галатин, З.И. Жилина, Т.А. Клыгуль //Журнал общей химии. -1971. Т. XLI (CIII). - Выпуск 6. - С. 1358-1363.

54. Безуглый В.В. Азометины /В.В. Безуглый, В.Н. Дмитриева, Н.Ф. Левченко, Л.В. Кононенко, В.Б. Смелякова, Н.И. Мальцева. Ростов-на-Дону: Донской издательский дом, 1967. - 138 с.

55. Sternbach L.H. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. IV. Transformations of 7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepine

56. Oxide /L.H. Sternbach, E. Reeder//Journal Organic Chemistry 1961. - Vol. 26.-P. 4936-4941.

57. Metlesics W. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXIV. Reaction of l,4-Benzodiazepin-2-ones with Chloramine /W. Metlesics, G. Silverman, L. Sternbach //Journal Organic Chemistry 1963. - Vol. 28. - P. 2459-2462.

58. Fryer R. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXIII. Chromic Acid Oxidation of 1,4-Benzodiazepine Derivatives /R. Fryer, G. Archer, B. Brust, W. Zally, L.Sternbach //Journal Organic Chemistry 1965. - Vol. 30. -P. 1308-1310.

59. Pat. 3247187 USA. Oxidation of 1,4-Benzodiazepines to 1,4-Benzodiazepin-2-ones /R. Fryer, L. Sternbach (USA). №. 294142; Filed 10.07.63; Patented 19.04.66.

60. Felix A. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XLIII (1). Oxidations with Ruthenium Tetroxides /А. Felix, J. Earley, R. Fryer, L. Sternbach //Journal Heterocyclic Chemistry 1968. - Vol. 5. - P. 731-734.

61. Pat. 309448 Sch., С 07 D 53/06. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Saureadditionssalzen /F. Hoffman-La Roche. № 8046/72; Angem. 18.12.70; Ausg. 27.08.73. - РЖ Химия, 1974, 10Н280П.

62. Пат. 48-26034 (Яп.), 16E552, С 07d 53/06. Получение 7-нитро5.фенил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бенздиазепинона-2 /X. Мэгуро, А. Табата, X.

63. Кубата, И. Микаши, Й. Усуи, Т. Масуда (Япония). Заявлено 15.11.1969; Опубл. 03.08.1973. - РЖ Химия, 1974, 10Н287П.

64. Ishizumi К., Mori К., Inaba S., Yamamoto Н. Chem. and Pharm. Bull., 1975,23, p. 2169.

65. Fryer R. Quinazolines and 1,4-Benzodiazepines. XXI. The Nitration of l,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ones /R. Fryer, J. Earley, L. Sternbach //Journal Organic Chemistry 1965. - Vol. 30. -P. 521-523.

66. Pat. 5136085 USA, С 07 С 259/06. Synthesis of 2-aminobenzophenones /М.С. Jonson, S.V. Frye (USA). № 725698; Filed 3.07.1991; Patented 4.08.1992.

67. Пат. № 2061678 РФ МКИ С 07 С 225/22. Способ получения 2-амино-5-нитробензофенона /В.П. Севодин, В.Н. Аникеев. № 5042019/04. Заявлено 14.05.92; Опубл. 10.06.96. Бюл. № 26.

68. Шрайнер Р. Идентификация органических соединений пер. с англ. /Р. Шрайнер, Р. Фьюзон, Д. Кертин, Т. Моррилл. М.: Мир, 1983. -703 с.

69. Аверьянова Е.В. Синтез N-замещенных пиперазинов. /Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин, Т.С. Мамутина. //Материалы региональнойнаучно-практической конференции «Наука и технологии: реконструкция и конверсия предприятий». Бийск, 2000. - С. 121-127.

70. Фойер Г. Химия нитро- и нитрозогрупп. Том 1: пер. с англ-М.: Мир, 1972.-536 с.

71. Петрова JI.C. Получение моно-И-замещенных пиперазина /JI.C. Петрова, JI.P. Давиденков, С.С. Медведь //Журнал прикладной химии -1980. -№ 1. С. 199-203.

72. Adelson D.E. Derivatives of Piperazine. IV. Reactions with Derivatives of Monochloroacetic Acid /D.E. Adelson, C.B. Pollard //Journal American Chemical Society 1935. - Vol. 57. - P. 1280-1281.

73. Дорохова М.И. Синтез 1-метилпиперазина /М.И. Дорохова, Е.Н. Алексеева, И.А.Кузнецова, М.А. Портнов, Ю.М. Розанова, О.Я.Тихонова, В.А. Михалев //Химико-фармацевтический журнал. 1974. -№12.-С. 24-27.

74. МакОми Дж. Защитные группы в органической химии: пер. с англ. М.: Мир, 1976. - 391 с.

75. Аверьянова Е.В. Арилирование пиперазина 2-замещенными 4-хлорнитробензофенонами / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Известия ВУЗов. Химия и хим. технол. 2006. - Т. 49. - Вып. 8. - С. 102-106.

76. Демлов Э. Межфазный катализ /Э. Демлов, 3. Демлов. М.: Мир,- 1987.-485 с.

77. Вебер В. Межфазный катализ в органической химии /В. Вебер, £ Г. Гокель. М.: Мир, 1980. - 394 с.

78. Серрей А. Справочник по органическим реакциям. Именные реакции в органической химии: пер. с англ. М.: ГОНТИ Химическойлитературы, 1962. 299 с.

79. Физер JI. Реагенты для органического синтеза. Том II: пер. с англ. /Л. Физер, М. Физер. М.: Мир, 1970. - 478 с.

80. Бартошевич Р. Методы восстановления органических соединений: пер. с польского /Р. Бартошевич, В. Мечниковска-Столярчик, Б. Опшондек. М.: Изд-во иностранной литературы, 1960. - 406 с.

81. Репинская И.Б. Избранные методы синтеза органических v, соединений /И.Б.Репинская, М.С. Шварцберг Новосибирск: Изд-во

82. Новосибирского университета, 2000. 284 с.

83. Vingiello F.A. Synthesis of Some Trichloromethyl-2-Benzylcarbinols /F.A. Vingiello, G.J. Buese, P.E. Newallis //Journal Organic Chemistry 1958. - Vol. 23. - P. 1139-1142.

84. Аверьянова Е.В. Синтез 2-пиперазино-5-нитробензгидрола / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Ползуновский вестник. 2006. - Вып. 2. -4.2. - С.4-6.

85. Родионов В.М. Реакции и методы исследования органических соединений. Кн.1 /В.М. Родионов, Н.Г. Ярцева. М.: Госхимиздат, 1951. -310с.

86. Pat. 2308-064 Ger. C07D 336/06. Analgesic and sedative benzotriazocines /М. Shindo, M. Kakimoto, H. Nagano, Y. Fujimuro (Япония). -№ 7216382. Appl. 18.02.1972; For. 06.09.1973. Chemical Abstract 126537e. 1973.-Vol. 79.-P. 414.

87. Pat. 3835125 USA. C07D 55/54. Benzotriazocine derivatives /М. Shindo, M. Kakimoto, H. Nagano, Y. Fujimuro (Япония). № 330240. Appl. 18.02.1972; For. 10.09.1974.

88. Китаев Ю.П. Гидразоны /Ю.П. Китаев, Б.И. Бузыкин М.: Наука, 1974.-415 с.

89. Головенко H.JI. Синтез и противосудорожные свойства 4-фенилтиосемикарбазонов 5-замещенных 2-аминобензофенонов /H.JI. Головенко, Т.Д. Карасева, В.И. Павловский, А.С. Яворский, Т.В. Столетова //Химико-фармацевтический журнал. 1988. -№ 3. - С. 1060-1062.

90. Bell S.C. The Separation of Ketimine Isomers /S.C. Bell, G.L. Conklin, S.J. Childress //Journal Organic Chemistry 1964. - Vol. 11. - P. 2368-2372.

91. Физер JI. Реагенты для органического синтеза. Том III: пер. с англ. /Л. Физер, М. Физер. М.: Мир, 1970. - 477 с.

92. Аверьянова Е.В. Синтез 2-хлор-5-нитробензгидрилхлорида / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Материалы Всероссийской научно-технической конференции «Наука производство - технология -экология». - Киров, 2006. - Т. 3. - С. 187-188.

93. Аверьянова Е.В. Новый синтез бензгидриламинов / Е.В. Аверьянова, В.П. Севодин // Ж. орган, химии. 2006. - Т.42. - № 9. - С. 1430-1431.

94. Аверьянова Е.В. Ацилирование N-замещенных 2-амино-5-нитробензофенонов // Материалы VIII Международной научнопрактической конференции «Новые химические технологии: производство и применение». Пенза, 2006. - С. 3-5.

95. Pat. 3951981 USA. C07D 295/12. Substituted benzodiazepine and method of use /SR. Safir, R.Edge (USA). № 552022. Appl. 24.02.1975; For. 20.04.1976. РЖ Химия 50192П. - 1977. - С. 47.

96. Pat. 309455 Sch. C07D 53/06. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Saureadditionssalzen /F. Hoffman-La Roche (Sch.). № 8054/72. Ang. 18.12.1970; Aus. 27.08.1973. РЖ Химия 10Н286П. - 1974. - С. 60.

97. Ютилов Ю.М. Синтез аналогов тиклопидина на основе спинацеамина и 2-азаспинацеамина /Ю.М. Ютилов, Н.Н. Смоляр, М.Г. Абрамянц, Н.П. Изотова //Химико-фармацевтический журнал. 2003. - № 5. -С. 25-27.

98. Ютилов Ю.М. Новый синтез производных спинацеамина /Ю.М. Ютилов, О.Г. Эйлозян //Химия гетероциклических соединений. -1981.-№7.-С. 992-994.

99. Ютилов Ю.М. Синтез производных 2-азаспинацеамина /Ю.М. Ютилов, Н.Н. Смоляр //Журнал органической химии. 1994. - № 3. - С. 440-446.

100. Синтезы органических препаратов. Сборник 2: пер. с англ. /Под ред. Б.А. Казанского. М.: Иностранная литература, 1949. - 645 с.

101. Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии: пер. с нем. /Вейганд К., Хильгетаг Г. Под ред. Н.Н. Суворова. М.: Химия, 1968.-944 с.

102. Беркенгейм A.M. Практикум по синтетическим лекарственным и душистым веществам и фотореактивам. M.-JL: Госхимиздат, 1942. -232 с.

103. Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты. /Рубцов М.В., Байчиков А.Г. М.: Медицина, 1971. - 328 с.

104. Некрасов В.В. Химия отравляющих веществ. Д.: Научтехиздат Всехимпрома ВСНХ СССР, 1930. - 188 с.

105. Реакции и методы исследования органических соединений. Книга 6. М.: Госхимиздат, 1957. - 786 с.

106. Губен И. Методы органической химии. Том III. Выпуск 3. -М.: ОНТИ, 1935. 1031 с.

107. Препаративная органическая химия: пер. с польского /Под ред. Н.С. Вульфсона. М.: Госхимиздат, 1959. - 888 с.

108. Андреева Н.И. Снотворный препарат нитразепам //Химико-фармацевтический журнал. 1980. - № 12. - С. 107-112.

109. Закусов В.В. Новый психотропный препарат феназепам //Химико-фармацевтический журнал. 1979. - № 10. - С. 108-112.

110. Литвин А.А. Взаимосвязь между физико-химическими свойствами и фармакокинетическими параметрами производных 1,4-бенздиазепина /А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, А.П. Арзамасцев //Химико-фармацевтический журнал. 2004. - № 11. - С. 3-5.

111. Головенко Н.Я. Определение транквилизаторов 1,4-бенздиазепинового ряда и их метаболитов в биологических средах /Н.Я.

112. Головенко, В.Г. Зиньковский //Химико-фармацевтический журнал. 1978. -№ 1. - С. 3-14.

113. Раевский О.А. Оценка влияния заместителей в 1,4-бензодиазепинах на их психотропную активность /О.А. Раевский, A.M. Сапегин, И.И. Китова, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин, С.А. Андронати //Химико-фармацевтический журнал. 1989. -№ 1. - С. 62-66.

114. Якубовская JI.H. Синтез феназепама-14С и его потенциальных метаболитов /Л.Н. Якубовская, А.В. Богатский, С.А. Андронати, В.Г. Зиньковский, Н.Я Головенко //Химико-фармацевтический журнал. 1979. - № 2. - С. 85-89.

115. Пат. 120083 ПНР. C07D 243/26. Способ получения N-алкилированных производных 1,4-бензодиазепина /Б. Кравчянска, Б. Моравски, А. Джазковска-Макоса, Я. Калич (ПНР). Заявлено 20.10.1978; Опубл. 25.07.1983. РЖ Химия 1984, 80Ю1П.

116. Лабораторный регламент на производство 2-амино-5-нитробензофенона. Разработан в лаборатории «Фитохим». г. Бийск -1992 г.

117. Simpson J.C.E. o-Amino-ketones of Acetophenone and Benzophenone Types /Simpson J.C.E., Atkinson C.M., Schofield K., Stephenson //Journal American Chemical Society 1945. - № 3. - P. 646-657.

118. Хейльброн И. Словарь органических соединений Т III. /И.Хейльброн, Г.М.Бэнбери М: Ин. лит., 1949, -871 с.

119. Jochitake A. Synthesis of l,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzdiazepin-2-one-14C (nimetazepam-5-14C) /А. Jochitake, J. Makari, M. Eudo //Journal Labelled Compounds. 1972. - Vol. 8. - № 4. - P. 615-621.

120. Аверьянова Е.В. Оптимизация условий синтеза феназепама / Е.В. Аверьянова, О.О. Писаренко, В.П. Севодин // Труды IX международной научно-практической конференции «Химия XXI век: новые технологии, новые продукты». - Кемерово, 2006. - С. 55-56.

121. ФС 42-2411-99. Феназепам. Срок введения в действие 02.09.1999 г.

122. Ф.С. 42-2317-84. Нитразепам. Срок введения в действие 26.04.1984.

123. Европейская фармакопея 4-е издание 2002 г. Клоназепам № 01/2002:0890.-С. 947-948.

124. УФ-спектры производных пиперазина1,400гт1,0000,000190,0 300,0 450,01. Wavelength (nm.)1. File Name: SAMPLE1

125. Created: 10:58 15.02.00 Data: Original1. Measuring Mode: Abs.1. Scan Speed: Fast1. Slit Width: 1,01. Sampling Interval: 1,01. O.N.1. Peak Pick

126. Образец 2, растворитель этанол1. No. Wavelength (nm.) Abs.1 377,00 0,28392 249,00 0,35293 202,00 0,6229