Регуляция метаболизма метионина в суспензии свежевыделенных гепатоцитов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат биологических наук Корендясева, Татьяна Константиновна

• Корендясева, Татьяна Константиновна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Корендясева, Татьяна Константиновна

список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Метаболизм метионина в клетках млекопитающих.

1.1.1 Общие сведения.

1.1.2 Транспорт метионина через мембрану гепатоцитов.

1.1.3 Инициация трансляции и синтез белков.

1.1.4 Метилирование.

1.1.5 Реметилирование и метаболизм фолиевой кислоты.

1.1.6 Транссульфурирование.

1.2 Особенности метаболизма метионина в печени.

1.2.1 Ферментный профиль метаболизма метионина в печени.

1.2.2 Индуцибельность ферментов метаболизма метионина в печени.

1.3 Особенности метаболизма метионина в опухолевых клетках.

1.3.1 Особенности ферментного профиля метаболизма метионина в клетках гепатоцеллюлярной карциномы.

1.3.2 Метиониновая зависимость опухолевых клеток.

1.4 Регуляция метаболизма метионина.

1.4.1 Влияние метионина на параметры метаболизма метионина in vivo, in situ, ex vivo и in vitro.

1.5 Механизмы регуляции метаболизма метионина в печени.

1.5.1 Регуляция скорости ферментов метаболизма метионина.

1.5.2 Регуляция активности ферментов метаболизма метионина.

1.6 Математические модели метаболизма метионина.

1.8 Экспериментальные проблемы, связанные с исследованием метаболизма метионина в суспензии свежевыделенных гепатоцитов.

1.8.1 Распределение ферментов метаболизма метионина в паренхиме печени.

1.8.2 Скорость синтеза и деградации белков.

1.8.3 Концентрация кислорода в атмосфере инкубации гепатоцитов.

1.8.4 Стационарные значения концентраций метаболитов метионина.

1.9 Постановка задачи.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Выделение гепатоцитов.

2.1.1 Выделение гепатоцитов из печени мыши.

2.1.2 Выделение гепатоцитов из печени крысы.

2.2 Экспериментальные исследования.

2.3 Измерение концентрации метаболитов.

2.4 Статистическая обработка результатов.

2.5 Испарение среды в процессе инкубации.

2.6 Окисление метионина в процессе инкубации.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1 Проницаемость мембраны гепатоцитов для метионина.

3.1.1 Распределение метионина между клетками и средой в суспензии гепатоцитов крысы.

3.1.2 Обратимость транспорта метионина в гепатоциты крысы.

3.2 Зависимость метаболизма метионина от концентрации метионина в ' свежевыделенных гепатоцитах мыши.

3.2.1 Влияние начальной концентрации метионина на концентрацию AdoMet, AdoHcy и скорость потребления метионина в гепатоцитах мыши.

3.2.2 Зависимость стационарной концентрации AdoMet, AdoHcy и скорости потребления метионина от концентрации метионина в гепатоцитах мыши.

3.3 Зависимость метаболизма метионина от концентрации метионина в свежевыделенных гепатоцитах крысы.

3.3.1 Влияние начальной концентрации метионина на концентрацию AdoMet, AdoHcy и скорость потребления метионина в гепатоцитах крысы.

3.3.2 Зависимость стационарной концентрации AdoMet, AdoHcy и скорости потребления метионина от концентрации метионина в гепатоцитах крысы.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1 Проницаемость мембраны гепатоцитов для метионина.

4.1.1 Распределение метионина между клетками и средой в суспензии гепатоцитов крысы.

4.2.2 Обратимость транспорта метионина в гепатоциты крысы.

4.2 Зависимость стационарной концентрации 8-аденозилметионина, аденозилгомоцистеина и скорости потребления метионина от концентрации метионина в свежевыделенных гепатоцитах.

4.3 сопоставление экспериментальной зависимости метаболизма метионина от концентрации метионина с данными, полученными в результате анализа математических моделей.

4.4 Биологическое значение тригтерного поведения метаболизма метионина в печени

ВЫВОДЫ.

БЛАГОДАРНОСТИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция метаболизма метионина в суспензии свежевыделенных гепатоцитов»

Метионин — незаменимая аминокислота, которая играет исключительно важную роль во внутриклеточном метаболизме. Метионин необходим для инициации трансляции и синтеза белковых молекул, а также является единственным субстратом для синтеза Б-аденозилметионина (Ас1оМе1:), универсального донора метильных групп и предшественника в синтезе полиаминов (рис. 1). АёоМе! зависимое метилирование лежит в основе регуляции

Рис. 1. Схема метаболизма метионина в печени. Широкими стрелками показаны реакции ферментов, формирующих уникальный ферментный профиль метаболизма метионина в печени. Широкими черными стрелками показаны реакции ключевых ферментов, функционирующих в режиме необратимого разрушения метионина, более светлыми стрелками - реакции ферментов, функционирующих в режиме сохранения метионина в клетке. Обозначения метаболитов: AdoMet - S-аденозилметионин, MGA - акцептор метильных групп, Gly - глицин, AdoHcy - S-аденозилгомоцистеин, Hey - гомоцистеин, MTHF - 5-метилтетрагидрофолат, DMG - диметилглицин, Cys - цистеин, GSH - глютатион. Обозначения ферментов: МАТ - метионин аденозилтрансфераза, GNMT-глицин N-метилтрансфераза, Methylases - внутриклеточные метилазы, АНС - аденозилгомоцистеиназа, ВНМТ-бетаин гомоцистеин S-метилтрансфераза, MS - метионин синтаза, MTHFR - метилентетрагидрофолат редукгаза, CBS - цистатионин ß-синтаза, CSE - цистатионаза. Пунктирными стрелками показано аллостерическое регуляторное влияние метаболитов на скорость работы соответствующих ферментов. Открытыми пунктирными стрелками показана активация, закрытыми - ингибирование. Реметилированием называется совокупность реакций, обеспечивающих превращение гомоцистеина в метионин, транссульфурированием - гомоцистеина в цистеин. важнейших внутриклеточных процессов, включая регуляцию экспрессии генов, регуляцию активности ферментов и т.п. Теряя метильную группу, AdoMet превращается в S-аденозилгомоцистеин (AdoHcy) и далее, путем ферментативного гидролиза, в гомоцистеин (Нсу) и аденозин. Реметилирование Нсу в реакции метионин синтазы (MS) обеспечивает возвращение 5-метилтетрагидрофолата (MTHF) в пул активных фолатов, участвующих в синтезе ДНК, и образование метионина de novo. Таким образом, в случае реметилирования Нсу метаболизм метионина превращается в цикл. В большинстве органов и тканей Нсу также может превращаться в цистеин в двух последовательных необратимых реакциях, катализируемых цистатионин Р-синтазой (CBS) и цистатионазой. Цистеин служит субстратом для синтеза глютатиона, основного внутриклеточного антиоксиданта. Доступность цистеина является ключевым фактором, определяющим скорость синтеза глютатиона in vivo [Lu 1999]. Таким образом, метаболизм метионина тесно связан с окислительно-восстановительным метаболизмом. Независимое функционирование метаболических систем, связанных с метаболизмом метионина, требует эффективной и жесткой регуляции. Неудивительно, что нарушения в метаболизме метионина связаны с целым рядом серьезных патологий, таких как дефекты развития нервной трубки [Beaudin and Stover 2009], онкологические заболевания [Lu and Mato 2008], сердечно-сосудистые заболевания [Yamada et al. 2008] и нейродегенеративные заболевания [Zoccolella et al. 2010]. Многие нарушения в метаболизме метионина приводят к росту концентрации гомоцистеина (промежуточного продукта метаболизма метионина) в плазме крови. Показано, что повышение концентрации Нсу в плазме крови является независимым и достоверным фактором риска возникновения осложнений беременности [Vollset et al. 2000], патологий развития плода, в частности, синдрома Дауна [James et al. 1999] и дефектов развития нервной трубки [Beaudin and Stover 2009], смертности от сердечнососудистых заболеваний [Vollset et al. 2001], развития нейро дегенеративных заболеваний, в первую очередь болезни Альцгеймера и Паркинсона [Mattson and Shea 2003]. Однако механизмы, обеспечивающие связь высокого уровня гомоцистеина с патологиями, остаются невыясненными.

Важным источником информации для анализа патологий, связанных с нарушениями в метаболизме метионина, являются дефициты ферментов метаболизма метионина у человека. Правильная интерпретация последствий дефицита ферментов метаболизма метионина также требует понимания нормальной регуляции этого метаболизма.

Большинство раковых клеток демонстрирует метиониновую зависимость - гибель или снижение скорости деления при замене метионина его непосредственным предшественником, гомоцистеином (рис. 1) [Hoffman 1982]. Причина такой ауксотрофии не вполне ясна. Разработано несколько терапевтических стратегий, использующих явление метиониновой зависимости для избирательного подавления роста опухолевых клеток [Stankova et al. 2008]. Исследование регуляции метаболизма метионина в нативных и раковых клетках может привести к повышению эффективности существующих методик, а также к разработке новых стратегий в противоопухолевой терапии, использующих различия в метаболизме метионина между нормальными и опухолевыми клетками.

Актуальность исследования регуляции метаболизма метионина также связана с результатами программы обязательного обогащения продуктов питания фолиевой кислотой, запущенной в 1998 году в США [U.S. Food and Drug Administration, 1996]. По данным рандомизированных исследований, проведенных в начале 90-х в Европе [Czeizel and Dudas 1992], увеличение потребления фолиевой кислоты женщинами в период зачатия значительно снижает вероятность дефекта нервной трубки у ребенка. Драматическое снижение частоты рождения детей с дефектами нервной трубки, зарегистрированное после начала действия программы фортификации в США [Honein et al. 2001; Ray et al. 2002], является первым примером эффективной профилактики врожденного заболевания. Однако, все большее количество исследований показывает, что повышение потребления фолиевой кислоты могло спровоцировать рост абсолютного числа случаев рака толстой кишки, совпавший с началом действия программы [Cole et al. 2007; Mason et al. 2007]. Несмотря на многочисленные исследования, последствия фортификации и целесообразность обязательного обогащения продуктов питания всего населения фолиевой кислотой до сих пор остаются предметом дискуссии [Lucock and Yates 2009].

Таким образом, изучение метаболизма метионина имеет большое значение для понимания нормальной регуляции внутриклеточного метаболизма, для понимания молекулярных механизмов развития многих патологий, а также для решения целого ряда медицинских проблем.

Ключевая роль в регуляции уровня метионина в крови принадлежит печени [Shinohara et al. 2006; Wilson et al. 2009]. Метаболизм метионина в печени характеризуется уникальным тканеспецифическим ферментным профилем (рис. 1). Образование AdoMet в клетках печени одновременно катализируют две изоформы метионин аденозилтрансферазы (MAT), МАТ1 и МАТЗ, в то время как в других органах и тканях экспрессируется МАТ2. Для печени также характерно исключительно высокое содержание глицин N-метилтрансферазы (GNMT), составляющей 1-3% растворимого белка [Kerr 1972; Takusagawa et al. 1999]. Помимо MS в печени экспрессируется еще один фермент, обеспечивающий превращение Hey в метионин, бетаин гомоцистеин S-метилтрансфераза (ВНМТ), содержание которой составляет 0.6-1.6% от общего количества белка. У крыс экспрессия ВНМТ фактически ограничена клетками печени, у человека и свиньи низкая активность ВНМТ регистрируется также в корковом веществе почки [Pajares and Perez-Sala 2006]. Для печени характерна также очень высокая активность CBS [Stipanuk 2004] и цистатионазы [Ishii et al. 2004]. Таким образом, активность практически всех ферментов метаболизма метионина в печени значительно выше, чем в других органах и тканях [Finkelstein 1990]. Зависимость скорости реакции МАТЗ от концентрации продукта (AdoMet) противоположна той, которую демонстрируют МАТ1 и МАТ2, AdoMet ингибирует МАТ1, МАТ2 и активирует МАТЗ [Sullivan and Hoffman 1983; Cabrero et al. 1987]. MAT1, MAT2 и МАТЗ обладают разной чувствительностью к метионину, МАТЗ является низкоаффинным, высокомощным ферментом [del Pino et al. 2000], MATl и MAT2, напротив, близки к насыщению при физиологических концентрациях метионина [Finkelstein 1990]. Биологическая роль GNMT до сих пор остается предметом дискуссии [Rowling et al. 2002; Martinez-Chantar et al. 2008]. Акцептором метильной группы в реакции GNMT служит глицин, в результате реакции образуется саркозин, метаболит, не имеющий известной физиологической функции. Саркозин может выводиться из клетки или превращаться в глицин под действием саркозин дегидрогеназы (SDH). В последнем случае возникает футильный цикл, роль которого неясна. В отличие от других метилтрансфераз (МТ) GNMT проявляет положительную кооперативность по отношению к AdoMet. Таким образом, интересной особенностью метаболизма метионина в печени является существование параллельных путей превращения метаболитов на нескольких участках метаболического пути (рис. 1). Физиологическая роль такого дублирования до сих пор оставалась неясной. Несмотря на огромный и все увеличивающийся объем исследований, посвященных метаболизму метионина в печени [Stipanuk 2004], регуляция метаболизма метионина, а также кинетика потребления метионина в клетках печени не вполне ясны. Более того, до настоящего времени не исследована зависимость метаболизма метионина в печени от метионина в диапазоне наблюдаемых in vivo изменений его концентрации. Также плохо изучен транспорт метионина через мембрану гепатоцитов. Известно всего три работы, посвященные изучению транспорта радиоактивного метионина через мембрану гепатоцитов, представляющие противоречивые данные относительно обратимости транспорта и распределения метионина между клетками и средой [Schreiber and Schreiber 1972; Kilberg et al. 1981; Aw et al. 1986].

Исследование регуляции метаболизма метионина в печени in vivo в настоящее время остается технически сложной задачей. Изотопомерный анализ, разработанный в конце прошлого века [Storch et al. 1988], позволяет регистрировать стационарные скорости метаболического потока через реакции включения и выхода метионина из белков, трансметилирования, реметилирования и транссульфурирования, соответствующие определенной скорости поступления метионина в организм. В общем случае изотопомерный анализ не позволяет определять скорости метаболических потоков в отдельных органах и тканях. Кроме того, относительно большое (3-4 ч [Wilson et al. 2009]) время достижения квазистационарного обогащения пулов метаболитов в плазме и тканях радиоактивной меткой ставит под сомнение возможность исследования быстрой регуляции метаболизма метионина этим методом. Наиболее близкой к ситуации in vivo экспериментальной системой является перфузируемая печень, которая используется для изучения регуляции метаболизма метионина в ряде работ [Hoffman et al. 1980]. Главным недостатком данной системы является сильное отличие концентраций метионина в разных регионах печени, возникающее в процессе перфузии раствором с заданной начальной концентрацией метионина. Различные культуры гепатоцитов лишены указанного недостатка, однако, характерной особенностью клеток печени является быстрое, в течение нескольких часов, снижение уровня экспрессии тканеспецифических белков, в том числе ферментов метаболизма метионина в условиях культуры [Garcia-Trevijano et al. 2000]. Линии клеток гепатоцеллюлярной карциномы не экспрессируют специфические "печеночные" ферменты метаболизма метионина [Lu and Mato 2008; Luka et al. 2009]. В ряде работ регуляцию метаболизма метионина исследовали в бесклеточных системах [Finkelstein and Martin 1986]. Понятно, однако, что такие системы не отражают всех особенностей метаболизма метионина in vivo. По-видимому, оптимальным экспериментальным объектом для исследования метаболизма метионина в печени является суспензия свежевыделенных гепатоцитов. В суспензии гепатоцитов начальная концентрация метионина может быть задана с высокой точностью, в то же время по ключевым характеристикам свежевыделенные гепатоциты практически не отличаются от паренхимы печени [Krebs et al. 1974].

Сложность метаболизма метионина, а также проблемы, связанные с экспериментальным исследованием его регуляции, делают математическое моделирование крайне перспективным методом исследования регуляции метаболизма метионина в печени. В нашей лаборатории была разработана простая математическая модель метаболизма метионина в печени крысы [Martinov et al. 2000], анализ которой выявил возможность пороговой зависимости метаболизма метионина от его концентрации. Согласно модели метаболизм метионина в клетках печени функционирует в двух режимах. При физиологическом и более низких значениях концентрации метионина реализуется "низкий" режим, характеризующийся низкими концентрациями метаболитов и скоростями метаболических процессов. При концентрациях метионина выше физиологического значения метаболизм функционирует в "высоком" режиме, концентрации метаболитов и скорости метаболических процессов в котором на порядок выше. При определенных значениях параметров модель предсказывает триггерное поведение метаболизма метионина. Изменение концентрации метионина в модели в диапазоне 50-55 мкМ вызывает скачкообразное переключение между двумя режимами метаболизма метионина. Переключение сопровождается резким (без промежуточных состояний), десятикратным изменением стационарной концентрации AdoMet. Предполагалось, что переключение позволяет клетке эффективно регулировать уровень метионина за счет перераспределения метаболического потока между реакциями реметилирования и транссульфурирования, однако, в силу отсутствия в модели уравнений скоростей соответствующих реакций в явной форме, молекулярный механизм переключения не мог быть исследован детально. Несмотря на существенные недостатки простой модели, ее основное предсказание (наличие сильных скачков стационарной концентрации AdoMet и скорости потребления метионина в гепатоцитах в узком диапазоне концентраций метионина) может быть проверено экспериментально. Наличие таких скачков подтвердит принципиальную правильность представлений о регуляции метаболизма метионина, сформулированных в модели. Более того, в случае принципиальной правильности этих представлений полученные экспериментальные данные позволят построить количественную модель метаболизма метионина в печени, которая может быть использована в качестве мощного инструмента для исследования регуляции метаболизма метионина.

Цель работы: Экспериментальное исследование зависимости метаболизма метионина в свежевыделенных гепатоцитах мыши и крысы от концентрации метионина в диапазоне наблюдаемых in vivo изменений концентрации метионина в крови.

Задачи исследования:

1. Исследовать распределение метионина между клетками и средой в суспензии свежевыделенных крысиных гепатоцитов в диапазоне наблюдаемых in vivo изменений концентрации метионина в крови.

2. Исследовать зависимость стационарных концентраций 8-аденозилметионина, Б-аденозилгомоцистеина и скорости потребления метионина от концентрации метионина в суспензии свежевыделенных гепатоцитов мышей и крыс в физиологическом диапазоне концентраций метионина 40-400 мкМ.

3. Сопоставить экспериментальные зависимости стационарной концентрации Э-аденозилметионина и скорости потребления метионина от концентрации метионина с результатами анализа математических моделей метаболизма метионина.

Научная новизна. Подтверждено прямыми измерениями концентрации метионина в клетках и инкубационной среде, что транспорт метионина через мембрану свежевыделенных крысиных гепатоцитов является быстрым, пассивным и обратимым. Показано, что транспорт метионина в гепатоцитах крысы обеспечивает практически равномерное стационарное распределение метионина между клетками и средой в диапазоне концентраций 60-1500 мкМ.

Впервые исследованы экспериментально зависимости стационарных концентраций А(1оМе1:, Ас1оНсу и скорости потребления метионина от концентрации метионина в свежевыделенных мышиных и крысиных гепатоцитах в физиологическом диапазоне концентраций метионина 40-400 мкМ. Обнаружено, что повышение концентрации метионина в узком диапазоне концентраций 50-100 мкМ приводит к резкому 5-10-кратному росту стационарных концентраций АёоМеЪ Ас1оНсу и скорости потребления метионина, что соответствует предсказаниям простой математической модели метаболизма метионина в печени [Магйпоу е1 а1. 2000]. Вне зоны резкой зависимости метаболизма метионина от концентрации метионина стационарные концентрации метаболитов и скорость потребления метионина относительно слабо зависят от его концентрации. Резкий рост скорости потребления метионина в узком диапазоне концентраций (50-100 мкМ) предполагает переключение метаболизма с режима сохранения (рециркуляции) метионина в клетке, на режим необратимого разрушения метионина, т.е. с реметилирования на транссульфурирование (рис. 1). Таким образом, впервые экспериментально подтверждена возможность регуляции метаболической системы за счет триггерного переключения метаболического потока между параллельными метаболическими путями, обусловленного аллостерическими взаимодействиями в системе.

Научно-практическое значение. В настоящей работе экспериментально показана возможность существования двух режимов метаболизма метионина в печени, переключение между которыми регулируется концентрацией метионина. Этот результат подтверждает новые представления о механизмах регуляции метаболизма метионина, которые могут лечь в основу понимания механизмов нарушений, возникающих при дефицитах ферментов метаболизма метионина у человека. Скачкообразная регуляция метаболизма метионина в нормальных гепатоцитах, обнаруженная в нашей работе, и отсутствие такой регуляции в клетках гепатомы (показанное в работе [Ргис1оуа е1 а1. 2005]) может послужить основой для разработки новых методов избирательного уничтожения клеток опухолей печени.

Положения, выносимые на защиту:

1. Путем прямого измерения концентрации метионина в клетках и среде показано, что транспорт метионина через мембрану свежевыделенных крысиных гепатоцитов является быстрым, пассивным и обратимым.

2. Транспорт метионина в гепатоцитах крысы обеспечивает практически равномерное стационарное распределение метионина между клетками и средой в диапазоне концентраций 60-1500 мкМ.

3. В диапазоне физиологических концентраций метионина 40-400 мкМ обнаружена узкая зона (50-100 мкМ) резкой зависимости метаболизма метионина в гепатоцитах от его концентрации. Повышение концентрации метионина внутри этой зоны приводит к резкому росту стационарной концентрации Б-аденозилметионина, 8-аденозилгомоцистеина и скорости потребления метионина в гепатоцитах приблизительно в 10 раз. До и после зоны резкой зависимости метаболизма метионина от его концентрации стационарные концентрации метаболитов и скорость потребления метионина относительно слабо зависят от концентрации метионина.

4. Экспериментально подтверждена гипотеза о существовании двух устойчивых режимов метаболизма метионина в печени, переключение между которыми регулируется концентрацией метионина.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Корендясева, Татьяна Константиновна

Выводы

1. Показано, что транспорт метионина в гепатоцитах крысы обеспечивает практически равномерное стационарное распределение метионина между клетками и средой в диапазоне концентраций 60-1500 мкМ.

2. Показано, что с увеличением концентрации метионина стационарные концентрации Б-аденозилметионина, 8-аденозилгомоцистеина и скорость потребления метионина в гепатоцитах мыши скачком вырастают приблизительно в десять раз в узком диапазоне концентраций метионина 50-100 мкМ.

3. В метаболизме метионина в гепатоцитах крыс наблюдается аналогичный резкий скачок стационарных концентраций 8-аденозилметионина, 8-аденозилгомоцистеина и скорости потребления метионина в диапазоне концентраций 75-100 мкМ.

4. Полученные экспериментальные данные хорошо подтверждают гипотезу о существовании двух устойчивых режимов метаболизма метионина в печени (режимы сохранения и разрушения метионина), переключение между которыми регулируется концентрацией метионина.

Благодарности

1. Я хотела бы поблагодарить моих научных руководителей, Фазоила Иноятовича Атауллаханова и Виктора Марьяновича Витвицкого, за многолетнее мужественное научное руководство, интереснейшую тему для работы, постоянное внимание и поддержку. Это во всех отношениях великие люди, и я рада, что на протяжении нескольких лет имела возможность обсуждать с ними свою работу.

2. Мишу Мартынова и Дениса Куватова, за помощь в расчетах, а также бесконечное терпение и постоянную доброжелательность при обсуждении теоретической части работы.

3. Владимира Волкова и Александра Максимовича Дудченко, которые участвовали в организации экспериментальной работы и проведении экспериментов.

4. Нину Иосифовну Дризе, Илью Валерьевича Смирнова и его сотрудников, Василия Ивановича Сарбаша, Игоря Игоревича Шмырева и сотрудников вивария за помощь в организации экспериментальной работы.

5. Моих рецензентов, Ирину Львовну Лисовскую и Аллу Аркадьевну Левину за ценные замечания и интерес к моей работе.

6. Сотрудников лаборатории физической биохимии, в особенности Нину Галкину, которая привела меня в лабораторию, Елену Ивановну Синауридзе, Александру Валерьевну Похилко, Михаила Александровича Пантелеева, Ольгу Сергеевну Федянину и Анну Николаевну Баландину за постоянную поддержку и помощь. Работу в этой лаборатории я считаю одной из самых больших удач в своей жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Корендясева, Татьяна Константиновна, 2011 год

1. Ataullakhanov, F. I., A. V. Pohilko, E. I. Sinauridze and R. I. Volkova (1994). "Calcium threshold in human plasma clotting kinetics." Thromb.Res. 75(4): 383-394.

2. Augoustides-Sawopoulou, P., Z. Luka, S. Karyda, S. P. Stabler, R. H. Allen, K. Patsiaoura, C. Wagner and S. H. Mudd (2003). "Glycine N -methyltransferase deficiency: a new patient with a novel mutation." J Inherit Metab Pis 26(8): 745-59.

3. Avila, M. A., M. V. Carretero, E. N. Rodriguez and J. M. Mato (1998). "Regulation by hypoxia of methionine adenosyltransferase activity and gene expression in rat hepatocytes." Gastroenterology 114(2): 364-71.

4. Avila, M. A., E. R. Garcia-Trevijano, S. C. Lu, F. J. Corrales and J. M. Mato (2004). "Methylthioadenosine." Int J Biochem Cell Biol 36(11): 2125-30.

5. Avila, M. A. and J. M. Mato.

6. Aw, T. Y., M. Ookhtens and N. Kaplowitz (1986). "Mechanism of inhibition of glutathione efflux by methionine from isolated rat hepatocytes." Am.J.Physiol. 251(3 Pt 1): G354-G361.

7. Bader, A., N. Fruhauf, M. Tiedge, M. Drinkgern, L. De Bartolo, J. T. Borlak, G. Steinhoff and A. Haverich (1999). "Enhanced oxygen delivery reverses anaerobic metabolic states in prolonged sandwich rat hepatocyte culture." Exp Cell Res 246(1): 221-32.

8. Beaudin, A. E. and P. J. Stover (2009). "Insights into metabolic mechanisms underlying folate-responsive neural tube defects: a minireview." Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 85(4): 274-84.

9. Benevenga, N. J. (1984). "Evidence for alternative pathways of methionine catabolism." Adv Nutr Res 6: 1-18.

10. Blom, H. J., G. H. Boers, J. P. van den Elzen, W. A. Gahl and A. Tangerman (1989). "Transamination of methionine in humans." Clin Sci (Lond) 76(1): 43-9.

11. Bodoy, S., L. Martin, A. Zorzano, M. Palacin, R. Estevez and J. Bertran (2005). "Identification of LAT4, a novel amino acid transporter with system L activity." J Biol Chem 280(12): 1200211.

12. Brooks, P. J., C. Marietta and D. Goldman (1996). "DNA mismatch repair and DNA methylation in adult brain neurons." J Neurosci 16(3): 939-45.

13. Buist, N. R., B. Glenn, O. Vugrek, C. Wagner, S. Stabler, R. H. Allen, I. Pogribny, A. Schulze, S. H. Zeisel, I. Baric and S. H. Mudd (2006). "S-adenosylhomocysteine hydrolase deficiency in a 26-year-old man." J Inherit Metab Pis 29(4): 538-45.

14. Cabrero, C. and S. Alemany (1988). "Conversion of rat liver S-adenosyl-L-methionine synthetase from high-Mr form to low-Mr form by LiBr." Biochim Biophys Acta 952(3): 277-81.

15. Cabrero, C., A. M. Duce, P. Ortiz, S. Alemany and J. M. Mato (1988). "Specific loss of the high-molecular-weight form of S-adenosyl-L-methionine synthetase in human liver cirrhosis." Hematology 8(6): 1530-4.

16. Cabrero, C., J. Puerta and S. Alemany (1987). "Purification and comparison of two forms of S-adenosyl-L-methionine synthetase from rat liver." Eur.J.Biochem. 170(1-2): 299-304.

17. Corrales, F., P. Ochoa, C. Rivas, M. Martin-Lomas, J. M. Mato and M. A. Pajares (1991). "Inhibition of glutathione synthesis in the liver leads to S-adenosyl-L-methionine synthetase reduction." Hepatology 14(3): 528-533.

18. Craciun, G., Y. Tang and M. Feinberg (2006). "Understanding bistability in complex enzyme-driven reaction networks." Proc Natl Acad Sci U S A 103(23): 8697-702.

19. Delgado-Reyes, C. V., M. A. Wallig and T. A. Garrow (2001). "Immunohistochemical detection of betaine-homocysteine S-methyltransferase in human, pig, and rat liver and kidney." Arch Biochem Biophys 393(1): 184-6.

20. DeLong, C. J., Y.-J. Shen, M. J. Thomas and Z. Cui (1999). "Molecular Distinction of Phosphatidylcholine Synthesis between the CDP-Choline Pathway and Phosphatidylethanolamine Methylation Pathway." Journal of Biological Chemistry 274(42): 29683-29688.

21. Deniziak, M. A. and J. Barciszewski (2001). "Methionyl-tRNA synthetase." Acta Biochim Pol 48(2): 337-50.

22. Dever, J. T. and A. A. Elfarra (2006). "In Vivo Metabolism of L-Methionine in Mice: Evidence for Stereoselective Formation of Methionine-d-Sulfoxide and Quantitation of Other Major Metabolites." Drug Metab Dispos 34(12): 2036-2043.

23. Dever, J. T. and A. A. Elfarra (2008). "L-Methionine-dl-sulfoxide Metabolism and Toxicity in Freshly Isolated Mouse Hepatocytes: Gender Differences and Inhibition with Aminooxyacetic Acid." Drug Metab Dispos 36(11): 2252-2260.

24. Drabkin, H. J., M. Estrella and U. L. Rajbhandary (1998). "Initiator-elongator discrimination in vertebrate tRNAs for protein synthesis." Mol Cell Biol 18(3): 1459-66.

25. Drabkin, H. J. and U. L. RajBhandary (1985). "Expression in vivo of a mutant human initiator tRNA gene in mammalian cells using a simian virus 40 vector." J Biol Chem 260(9): 5588-95.

26. Drobner, C., R. Glockner and D. Muller (2000). "Optimal oxygen tension conditions for viability and functioning of precision-cut liver slices." Exp Toxicol Pathol 52(4): 335-8.

27. Duce, A. M., P. Ortiz, C. Cabrero and J. M. Mato (1988). "S-adenosyl-L-methionine synthetase and phospholipid methyltransferase are inhibited in human cirrhosis." Hepatology 8(1): 65-8.

28. Duerre, J. A., J. C. Wallwork, D. P. Quick and K. M. Ford (1977). "In vitro studies on the methylation of histones in rat brain nuclei." J.Biol.Chem. 252(17): 5981-5985.

29. Dumontet, C., A. M. Roch and G. Quash (1996). "Methionine dependence of tumor cells: programmed cell survival?" Oncol Res 8(12): 469-71.

30. Eisner, P., J. Dich and N. Grunnet (1994). "Quantification of protein turnover in primary cultures of rat hepatocytes." Biochim.Biophvs.Acta 1199(2): 157-165.

31. Fariss, M. W., M. K. Brown, J. A. Schmitz and D. J. Reed (1985). "Mechanism of chemical-induced toxicity. I. Use of a rapid centrifugation technique for the separation of viable and nonviable hepatocytes." Toxicol.Appl.Pharmacol. 79(2): 283-295.

32. Finkelstein, J. D. (1990). "Methionine metabolism in mammals." J Nutr Biochem 1(5): 228-37.

33. Finkelstein, J. D. (2006). "Inborn errors of sulfur-containing amino acid metabolism." J.Nutr. 136(6 Suppl): 1750S-1754S.

34. Finkelstein, J. D., W. Kyle and B. J. Harris (1971). "Methionine metabolism in mammals. Regulation of homocysteine methyltransferases in rat tissue." Arch Biochem Biophys 146(1): 84-92.

35. Finkelstein, J. D., W. E. Kyle, B. J. Harris and J. J. Martin (1982). "Methionine metabolism in mammals: concentration of metabolites in rat tissues." J.Nutr. 112(5): 1011-1018.

36. Finkelstein, J. D. and J. J. Martin (1984). "Methionine metabolism in mammals. Distribution of homocysteine between competing pathways." J.Biol.Chem. 259(15): 9508-9513.

37. Finkelstein, J. D. and J. J. Martin (1986). "Methionine metabolism in mammals. Adaptation to methionine excess." J.Biol.Chem. 261(4): 1582-1587.

38. Gal-Yam, E. N., Y. Saito, G. Egger and P. A. Jones (2008). "Cancer epigenetics: modifications, screening, and therapy." Annu.Rev.Med. 59:267-80.: 267-280.

39. Garcia-Trevijano, E. R., M. L. Martinez-Chantar, M. U. Latasa, J. M. Mato and M. A. Avila (2002). "NO sensitizes rat hepatocytes to proliferation by modifying S-adenosylmethionine levels." Gastroenterology 122(5): 1355-63.

40. Garrow, T. A. (1996). "Purification, kinetic properties, and cDNA cloning of mammalian betaine-homocysteine methyltransferase." J Biol Chem 271(37): 22831-8.

41. Gil, B., M. Casado, M. A. Pajares, L. Bosca, J. M. Mato, P. Martin-Sanz and L. Alvarez (1996). "Differential expression pattern of S-adenosylmethionine synthetase isoenzymes during rat liver development." Hepatology 24(4): 876-81.

42. Goll, M. G. and T. H. Bestor (2005). "Eukaryotic cytosine methyltransferases." Annu Rev Biochem 74: 481-514.

43. Gonzalez, B. and M. A. Pajares (2000). "The crystal structure of tetrameric methionine adenosyltransferase from rat liver reveals the methionine-binding site." Journal of molecular biology 300(2): 363-375.

44. Hatanaka, T., Y. Hatanaka, J. Tsuchida, V. Ganapathy and M. Setou (2006). "Amino acid transporter ATA2 is stored at the trans-Golgi network and released by insulin stimulus in adipocytes." J Biol Chem 281(51): 39273-84.

45. Hatanaka, T., W. Huang, R. G. Martindale and V. Ganapathy (2001). "Differential influence of cAMP on the expression of the three subtypes (ATA1, ATA2, and ATA3) of the amino acid transport system A." FEB S Lett 505(2): 317-20.

46. Heady, J. E. and S. J. Kerr (1975). "Alteration of glycine N-methyltransferase activity in fetal, adult, and tumor tissues." Cancer Res 35(3): 640-3.

47. Hoffman, D. R., D. W. Marion, W. E. Cornatzer and J. A. Duerre (1980). "S-Adenosylmethionine and S-adenosylhomocystein metabolism in isolated rat liver. Effects of L-methionine, L-homocystein, and adenosine." J Biol Chem 255(22): 10822-7.

48. Hoffman, J. L. (1980). "The rate of transmethylation in mouse liver as measured by trapping S-adenosylhomocysteine." Arch Biochem Biophys 205(1): 132-5.

49. Hoffman, J. L. (1983). "Fractionation of methionine adenosyltransferase isozymes (rat liver)." Methods Enzvmol. 94: 223-228.

50. Hoffman, R. M. (1982). "Methionine dependence in cancer cells—a review." In Vitro Cellular & Developmental Biology-Plant 18(5): 421-428.

51. Honein, M. A., L. J. Paulozzi, T. J. Mathews, J. D. Erickson and L. Y. Wong (2001). "Impact of folic acid fortification of the US food supply on the occurrence of neural tube defects." JAMA. %20;285(23): 2981-2986.

52. Horikawa, S., M. Ishikawa, H. Ozasa and K. Tsukada (1989). "Isolation of a cDNA encoding the rat liver S-adenosylmethionine synthetase." Eur J Biochem 184(3): 497-501.

53. Horikawa, S., H. Ozasa, K. Ota and K. Tsukada (1993). "Immunohistochemical analysis of rat S-adenosylmethionine synthetase isozymes in developmental liver." FEBS Lett 330(3): 30711.

54. Huang, Z. Z., Z. Mao, J. Cai and S. C. Lu (1998). "Changes in methionine adenosyltransferase during liver regeneration in the rat." Am J Physiol 275(1 Pt 1): G14-21.

55. Jacobs, R. L., L. M. Stead, M. E. Brosnan and J. T. Brosnan (2001). "Hyperglucagonemia in rats results in decreased plasma homocysteine and increased flux through the transsulfuration pathway in liver." J.Biol.Chem. 276(47): 43740-43747.

56. Kadowaki, M. and T. Kanazawa (2003). "Amino acids as regulators of proteolysis." J Nutr 133(6 Suppl 1): 2052S-2056S.

57. Kagan, R. M. and S. Clarke (1994). "Widespread occurrence of three sequence motifs in diverse S-adenosylmethionine-dependent methyltransferases suggests a common structure for these enzymes." Arch Biochem Biophys 310(2): 417-27.

58. Kaminska, M., M. Deniziak, P. Kerjan, J. Barciszewski and M. Mirande (2000). "A recurrent general RNA binding domain appended to plant methionyl-tRNA synthetase acts as a cis-acting cofactor for aminoacylation." EMBO J 19(24): 6908-17.

59. Kaminska, M., V. Shalak and M. Mirande (2001). "The appended C-domain of human methionyl-tRNA synthetase has a tRNA-sequestering function." Biochemistry 40(47): 14309-16.

60. Katayama, S., C. Tateno, T. Asahara and K. Yoshizato (2001). "Size-dependent in vivo growth potential of adult rat hepatocytes." Am.J.Pathol. 158(1): 97-105.

61. Katz, J. E., M. Dlakic and S. Clarke (2003). "Automated Identification of Putative Methyltransferases from Genomic Open Reading Frames." Mol Cell Proteomics 2(8): 525540.

62. Kenyon, S. H., C. J. Waterfield, J. A. Timbrell and A. Nicolaou (2002). "Methionine synthase activity and sulphur amino acid levels in the rat liver tumour cells HTC and Phi-1." Biochem Pharmacol 63(3): 381-91.

63. Kerr, S. J. (1972). "Competing methyltransferase systems." J.Biol.Chem. 247(13): 4248-4252.

64. Kilberg, M. S. (1982). "Amino acid transport in isolated rat hepatocytes." J Membr Biol 69(1): 1-12.

65. Kilberg, M. S., M. E. Handlogten and H. N. Christensen (1981). "Characteristics of system ASC for transport of neutral amino acids in the isolated rat hepatocyte." J.Biol.Chem. 256(7): 33043312.

66. Kim, H. Y., D. E. Fomenko, Y. E. Yoon and V. N. Gladyshev (2006). "Catalytic advantages provided by selenocysteine in methionine-S-sulfoxide reductases." Biochemistry 45(46): 13697-704.

67. Kloor, D., J. Kurz, S. Fuchs, B. Faust and H. Osswald (1996). "S-adenosylhomocysteine-hydrolase from bovine kidney: enzymatic and binding properties." Kidney Blood Press Res 19(2): 1008.

68. Kotb, M. and A. M. Geller (1993). "Methionine adenosyltransferase: structure and function." Pharmacol Ther 59(2): 125-43.

69. Kotb, M., S. H. Mudd, J. M. Mato, A. M. Geller, N. M. Kredich, J. Y. Chou and G. L. Cantoni (1997). "Consensus nomenclature for the mammalian methionine adenosyltransferase genes and gene products." Trends Genet 13(2): 51-2.

70. Koury, M. J., J. O. Price and G. G. Hicks (2000). "Apoptosis in megaloblastic anemia occurs during DNA synthesis by a p53-independent, nucleoside-reversible mechanism." Blood 96(9): 3249-55.

71. Krebs, H. A., N. Cornell, P. Lund and R. Hems (1974). Isolated Liver Cells as Experimental Material. Regulation of Hepatic Metabolism. F. Lundquist and N. Tygstrup. New York, Academic Press Inc.: 726-750.

72. Mansoor, M. A., A. M. Svardal, J. Schneede and P. M. Ueland (1992). "Dynamic relation between reduced, oxidized, and protein-bound homocysteine and other thiol components in plasma during methionine loading in healthy men." Clin Chem 38(7): 1316-21.

73. Markevich, N. I., J. B. Hoek and B. N. Kholodenko (2004). "Signaling switches and bistability arising from multisite phosphorylation in protein kinase cascades." J Cell Biol 164(3): 353-9.

74. Markham, G. D. and M. A. Pajares (2009). "Structure-function relationships in methionine adenosyltransferases." Cell Mol Life Sci 66(4): 636-48.

75. Markham, G. D. and C. Satishchandran (1988). "Identification of the reactive sulfhydryl groups of S-adenosylmethionine synthetase." J Biol Chem 263(18): 8666-70.

76. Martin, N. C., C. T. McCullough, P. G. Bush, L. Sharp, A. C. Hall and D. J. Harrison (2002). "Functional analysis of mouse hepatocytes differing in DNA content: volume, receptor expression, and effect of IFNgamma." J Cell Physiol 191(2): 138-44.

77. Martinez-Chantar, M. L. and M. A. Pajares (1996). "Role of thioltransferases on the modulation of rat liver S-adenosylmethionine synthetase activity by glutathione." FEBS Lett 397(2-3): 2937.

78. Martinez-Chantar, M. L. and M. A. Pajares (2000). "Assignment of a single disulfide bridge in rat liver methionine adenosyltransferase." Eur J Biochem 267(1): 132-7.

79. Martinov, M. V., V. M. Vitvitsky, E. V. Mosharov, R. Banerjee and F. I. Ataullakhanov (2000). "A substrate switch: a new mode of regulation in the methionine metabolic pathway." J.Theor.Biol. 204(4): 521-532.

80. Mato, J. M., L. Alvarez, P. Ortiz and M. A. Pajares (1997). "S-adenosylmethionine synthesis: molecular mechanisms and clinical implications." Pharmacology & therapeutics 73(3): 265280.

81. Mato, J. M., F. J. Corrales, S. C. Lu and M. A. Avila (2002). "S-Adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function." FASEB J 16(1): 15-26.

82. Mato, J. M., M. L. Martinez-Chantar and S. C. Lu (2008). "Methionine metabolism and liver disease." Annu.Rev.Nutr. 28: 273-93.

83. Matsumoto, C., Y. Suma and K. Tsukada (1984). "Changes in the activities of S-adenosylmethionine synthetase isozymes from rat liver with dietary methionine." J Biochem 95(1): 287-90.

84. Mattson, M. P. and T. B. Shea (2003). "Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders." Trends Neurosci 26(3): 137-46.

85. McGivan, J. D. and M. Pastor-Anglada (1994). "Regulatory and molecular aspects of mammalian amino acid transport." Biochem J 299 ( Pt 2): 321-34.

86. Meier, C., Z. Ristic, S. Klauser and F. Verrey (2002). "Activation of system L heterodimeric amino acid exchangers by intracellular substrates." EMBO J 21(4): 580-9.

87. Meredith, M. J. (1987). "Cystathionase activity and glutathione metabolism in ^differentiating rat hepatocyte primary cultures." Cell Biol Toxicol 3(4): 361-77.

88. Mingorance, J., L. Alvarez, M. A. Pajares and J. M. Mato (1997). "Recombinant rat liver S-adenosyl-L-methionine synthetase tetramers and dimers are in equilibrium." Int J Biochem Cell Biol 29(3): 485-91.

89. Moskovitz, J., H. Weissbach and N. Brot (1996). "Cloning the expression of a mammalian gene involved in the reduction of methionine sulfoxide residues in proteins." Proc Natl Acad Sci USA 93(5): 2095-9.

90. Mudd, S. H., J. T. Brosnan, M. E. Brosnan, R. L. Jacobs, S. P. Stabler, R. H. Allen, D. E. Vance and C. Wagner (2007). "Methyl balance and transmethylation fluxes in humans." Am J Clin Nutr 85(1): 19-25.

91. Mudd, S. H., M. H. Ebert and C. R. Scriver (1980). "Labile methyl group balances in the human: the role of sarcosine." Metabolism 29(8): 707-20.

92. Mudd, S. H., D. J. Jenden, A. Capdevila, M. Roch, H. L. Levy and C. Wagner (2000). "Isolated hypermethioninemia: measurements of S-adenosylmethionine and choline." Metabolism 49(12): 1542-7.

93. Mudd, S. H., H. L. Levy and J. P. Kraus (2001). Disorders of Transsulfuration. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. C. Scriver. New York, McGraw-Hill.

94. Mudd, S. H., H. L. Levy, A. Tangerman, C. Boujet, N. Buist, A. Davidson-Mundt, L. Hudgins, K. Oyanagi, M. Nagao and W. G. Wilson (1995). "Isolated persistent hypermethioninemia." Am J Hum Genet 57(4): 882-92.

95. Mudd, S. H. and J. R. Poole (1975). "Labile methyl balances for normal humans on various dietary regimens." Metabolism 24(6): 721-35.

96. Nelson, D. L. and M. M. Cox (2004). Protein Synthesis. Lehninger Principles of Biochemistry. San Francisco, W. H. Freeman: 1044-1067.

97. Nijhout, H. F., M. C. Reed, D. F. Anderson, J. C. Mattingly, S. J. James and C. M. Ulrich (2006). "Long-range allosteric interactions between the folate and methionine cycles stabilize DNA methylation reaction rate." Epigenetics 1(2): 81-7.

98. Nijhout, H. F., M. C. Reed, S. L. Lam, B. Shane, J. F. Gregory, 3rd and C. M. Ulrich (2006). "In silico experimentation with a model of hepatic mitochondrial folate metabolism." Theor Biol Med Model 3:40.

99. Nijhout, H. F., M. C. Reed and C. M. Ulrich (2008). "Mathematical models of folate-mediated one-carbon metabolism." Vitam Horm 79: 45-82.

100. Ogawa, H. and M. Fujioka (1982). "Purification and properties of glycine N-methyltransferase from rat liver." J Biol Chem 257(7): 3447-52.

101. Ohta, J., Y. H. Kwon and M. H. Stipanuk (2000). "Cysteine dioxygenase and gamma-glutamylcysteine synthetase activities in primary cultured hepatocytes respond to sulfur amino acid supplementation in a reciprocal manner." Amino Acids 19(3-4): 705-28.

102. Okano, M., S. Xie and E. Li (1998). "Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases." Nat Genet 19(3): 219-20.

103. Ooi, S. K., A. H. O'Donnell and T. H. Bestor (2009). "Mammalian cytosine methylation at a glance." J Cell Sci 122(Pt 16): 2787-91.

104. Otto, A., M. Stoltz, H. P. Sailer and R. Brandsch (1996). "Biogenesis of the covalently flavinylated mitochondrial enzyme dimethyl glycine dehydrogenase." J Biol Chem 271(16): 9823-9.

105. Ozias, M. K. and K. L. Schalinske (2003). "All-trans-retinoic acid rapidly induces glycine N-methyltransferase in a dose-dependent manner and reduces circulating methionine and homocysteine levels in rats." JNutr 133(12): 4090-4.

106. Pajares, M. A., F. Corraies, C. Duran, J. M. Mato and L. Alvarez (1992). "How is rat liver S-adenosylmethionine synthetase regulated?" FEBS Lett 309(1): 1-4.

107. Pajares, M. A., C. Duran, F. Corraies and J. M. Mato (1994). "Protein kinase C phosphorylation of rat liver S-adenosylmethionine synthetase: dissociation and production of an active monomer." Biochem.J. 303 ( Pt 3): 949-955.

108. Pajares, M. A., C. Duran, F. Corraies, M. M. Pliego and J. M. Mato (1992). "Modulation of rat liver S-adenosylmethionine synthetase activity by glutathione." J Biol Chem 267(25): 17598-605.

109. Pajares, M. A. and D. Perez-Sala (2006). "Betaine homocysteine S-methyltransferase: just a regulator of homocysteine metabolism?" Cell Mol Life Sci 63(23): 2792-803.

110. Palacin, M., R. Estevez, J. Bertran and A. Zorzano (1998). "Molecular Biology of Mammalian Plasma Membrane Amino Acid Transporters." Physiol. Rev. 78(4): 969-1054.

111. Pascale, R. M., M. M. Simile, L. Gaspa, L. Daino, M. A. Seddaiu, G. Pinna, M. Carta, P. Zolo and F. Feo (1993). "Alterations of ornithine decarboxylase gene during the progression of rat liver carcinogenesis." Carcinogenesis 14(5): 1077-80.

112. Pestova, T. V. and C. U. Hellen (2001). "Preparation and activity of synthetic unmodified mammalian tRNAi(Met) in initiation of translation in vitro." RNA 7(10): 1496-505.

113. Petropoulos, I., J. Mary, M. Perichon and B. Friguet (2001). "Rat peptide methionine sulphoxide reductase: cloning of the cDNA, and down-regulation of gene expression and enzyme activity during aging." Biochem J 355(Pt 3): 819-25.

114. Prudova, A., M. V. Martinov, V. M. Vitvitsky, F. I. Ataullakhanov and R. Banerjee (2005). "Analysis of pathological defects in methionine metabolism using a simple mathematical model." Biochim.Biophvs.Acta 1741(3): 331-338. .

115. Rao, A. M., M. R. Drake and M. H. Stipanuk (1990). "Role of the transsulfiiration pathway and of gamma-cystathionase activity in the formation of cysteine and sulfate from methionine in rat hepatocytes." JNutr 120(8): 837-45.

116. Ray, J. G., C. Meier, M. J. Vermeulen, S. Boss, P. R. Wyatt and D. E. Cole (2002). "Association of neural tube defects and folic acid food fortification in Canada." Lancet. 360(9350): 20472048.

117. Reed, M. C., H. F. Nijhout, R. Sparks and C. M. Ulrich (2004). "A mathematical model of the methionine cycle." J.Theor.Biol. 226(1): 33-43.

118. Reed, M. C., R. L. Thomas, J. Pavisic, S. J. James, C. M. Ulrich and H. F. Nijhout (2008). "A mathematical model of glutathione metabolism." Theor Biol Med Model 5: 8.

119. Reytor, E., J. Perez-Miguelsanz, L. Alvarez, D. Perez-Sala and M. A. Pajares (2009). "Conformational signals in the C-terminal domain of methionine adenosyltransferase I/III determine its nucleocytoplasmic distribution." FASEB J.

120. Rowling, M. J., M. H. McMullen, D. C. Chipman and K. L. Schalinske (2002). "Hepatic glycine N-methyltransferase is up-regulated by excess dietary methionine in rats." J.Nutr. 132(9): 25452550.

121. Rowling, M. J., M. H. McMullen and K. L. Schalinske (2002). "Vitamin A and its derivatives induce hepatic glycine N-methyltransferase and hypomethylation of DNA in rats." J Nutr 132(3): 365-9.

122. Sanchez-Perez, G. F., M. Gasset, J. J. Calvete and M. A. Pajares (2003). "Role of an intrasubunit disulfide in the association state of the cytosolic homo-oligomer methionine adenosyltransferase." J Biol Chem 278(9): 7285-93.

123. Sarbash, V. I. (1988). "The study of rhythmic changes in the liver hemodynamics by biophysical methods." Biofizika 33(4): 726-7.

124. Scalabrino, G., H. Poso, E. Holtta, P. Hannonen, A. Kallio and J. Janne (1978). "Synthesis and accumulation of polyamines in rat liver during chemical carcinogenesis." Int J Cancer 21(2): 239-45.

125. Schreiber, G. and M. Schreiber (1972). "Protein synthesis in single cell suspensions from rat liver. I. General properties of the system and permeability of the cells for leucine and methionine." J.Biol.Chem. 247(19): 6340-6346.

126. Sel'kov, E. E. (1975). "Stabilization of energy charge, generation of oscillations and multiple steady states in energy metabolism as a result of purely stoichiometric regulation." Eur.J.Biochem. 59(1): 151-157.

127. Sessa, A., M. A. Desiderio, M. Baizini and A. Perin (1981). "Diamine oxidase activity in regenerating rat liver and in 4-dimethylaminoazobenzene-induced and Yoshida AH 130 hepatomas." Cancer Res 41(5): 1929-34.

128. Shinohara, Y., H. Hasegawa, K. Ogawa, K. Tagoku and T. Hashimoto (2006). "Distinct effects of folate and choline deficiency on plasma kinetics of methionine and homocysteine in rats." Metabolism 55(7): 899-906.

129. Slow, S. and T. A. Garrow (2006). "Liver choline dehydrogenase and kidney betaine-homocysteine methyltransferase expression are not affected by methionine or choline intake in growing rats." J Nutr 136(9): 2279-83.

130. Spencer, A. C., A. Heck, N. Takeuchi, K. Watanabe and L. L. Spremulli (2004). "Characterization of the Human Mitochondrial Methionyl-tRNA Synthetase." Biochemistry 43(30): 97439754.

131. Stabler, S. P., C. Steegborn, M. C. Wahl, J. Oliveriusova, J. P. Kraus, R. H. Allen, C. Wagner and S. H. Mudd (2002). "Elevated plasma total homocysteine in severe methionine adenosyltransferase I/III deficiency." Metabolism 51(8): 981-8.

132. Stankova, J., A. K. Lawrance and R. Rozen (2008). "Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): a novel target for cancer therapy." Curr Pharm Pes 14(11): 1143-50.

133. Stipanuk, M. H. (2004). "Sulfur amino acid metabolism: pathways for production and removal of homocysteine and cysteine." Annu.Rev.Nutr. 24: 539-577.

134. Storch, K. J., D. A. Wagner, J. F. Burke and V. R. Young (1988). "Quantitative study in vivo of methionine cycle in humans using methyl-2H3.- and [l-13C]methionine." Am J Physiol 255(3 Pt 1): E322-31.

135. Sullivan, D. M. and J. L. Hoffman (1983). "Fractionation and kinetic properties of rat liver and kidney methionine adenosyltransferase isozymes." Biochemistry 22(7): 1636-1641.

136. Surtees, R., J. Leonard and S. Austin (1991). "Association of demyelination with deficiency of cerebrospinal-fluid S-adenosylmethionine in inborn errors of methyl-transfer pathway." Lancet 338(8782-8783): 1550-4.

137. Swanson, D. A., M. L. Liu, P. J. Baker, L. Garrett, M. Stitzel, J. Wu, M. Harris, R. Banerjee, B. Shane and L. C. Brody (2001). "Targeted disruption of the methionine synthase gene in mice." Mol Cell Biol 21(4): 1058-65.

138. Takusagawa, F., H. Ogawa and M. Fujioka (1999). Glycine N-methyltransferase, a tetrameric enzyme. S-adenosylmethionine-Dependent Methyltransferases: Structure and Functions. X. Cheng and R. Blumental. Singapore, World Scientific Publishing: 93-122.

139. Thomas, J. A., C. Freehauf and C. L. Greene (1997).

140. Tisdale, M. J. (1980). "Effect of methionine deprivation on methylation and synthesis of macromolecules." Br J Cancer 42(1): 121-8.

141. Tisdale, M. J. (1980). "Methionine metabolism in Walker carcinosarcoma in vitro." Eur J Cancer 16(3): 407-14.

142. Troen, A. M., E. Lutgens, D. E. Smith, I. H. Rosenberg and J. Selhub (2003). "The atherogenic effect of excess methionine intake." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 100(25): 15089-15094.

143. U.S. Food and Drug Administration (1996). "Food standards: amendment of standards of identity for enriched grain products to require addition of folic acid. Final rule. 21 CFR Parts 136, 137, and 139." Federal Register 61: 8781 807.

144. Utsunomiya-Tate, N., H. Endou and Y. Kanai (1996). "Cloning and functional characterization of a system ASC-like Na+-dependent neutral amino acid transporter." J Biol Chem 271(25): 14883-90.

145. Vertino, P. M., R. W. Yen, J. Gao and S. B. Baylin (1996). "De novo methylation of CpG island sequences in human fibroblasts overexpressing DNA (cytosine-5-)-methyltransferase." Mol Cell Biol 16(8): 4555-65.

146. Vitvitsky, V., S. Dayal, S. Stabler, Y. Zhou, H. Wang, S. R. Lentz and R. Banerjee (2004). "Perturbations in homocysteine-linked redox homeostasis in a murine model for hyperhomocysteinemia." Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287(1): R39-46.

147. Vollset, S. E., H. Refsum, A. Tverdal, O. Nygard, J. E. Nordrehaug, G. S. Tell and P. M. Ueland (2001). "Plasma total homocysteine and cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study." Am.J.Clin.Nutr. 74(1): 130-136.

148. Vougier, S., J. Mary and B. Friguet (2003). "Subcellular localization of methionine sulphoxide reductase A (MsrA): evidence for mitochondrial and cytosolic isoforms in rat liver cells." Biochem J 373(Pt 2): 531-7.

149. Xiong, W. and J. E. Ferrell, Jr. (2003). "A positive-feedback-based bistable 'memory module1 thatgoverns a cell fate decision." Nature 426(6965): 460-5. Yamada, Y., S. Ichihara and T. Nishida (2008). "Molecular genetics of myocardial infarction."

150. Zoccolella, S., C. dell'Aquila, L. M. Specchio, G. Logroscino and P. Lamberti (2010). "Elevated homocysteine levels in Parkinson's Disease: is there anything besides L-dopa treatment?" Curr Med Chem 17(3): 213-21.

151. Гулак, П. В., А. М. Дудченко and В. В. Зайцев, и др. (1985). Общие функционально-метаболические свойства интактных гепатоцитов. Гепатоцит: Функционально-метаболические свойства. JI. Д. Лукьянова. Москва, Наука: 38-43.

152. Гулак, П. В., А. М. Дудченко and В. В. Зайцев, и др. (1985). Общие функционально-метаболические свойства интактных гепатоцитов. Гепатоцит: Функционально-метаболические свойства. Л. Д. Лукьянова. Москва, Наука: 36-37.