Рецептор CD44 и ламинины в резистентности и метастазировании колоректального рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Мальцева Диана Васильевна

• Мальцева Диана Васильевна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Мальцева Диана Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Список публикаций автора по теме диссертации

Личный вклад автора

Структура диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Колоректальный рак

1.2. Ламинины и метастазирование опухолей

1.2.1 Строение ламининов и их роль в регуляции клеточных процессов

1.2.2 Ламинины и рост опухоли

1.2.3 Роль ламининов в инвазии и миграции клеток

1.2.4 Ламинины и ангиогенез

1.2.5 Ламинины и экстравазация опухолевых клеток

1.2.6 Ламинины и лимфoгенное метастазирование

1.2.7 Роль ламининов в эпителиально-мезенхимальной / мезенхимально-эпителиальной трансформации и дифференцировке клеток

1.2.8 Роль ламининов в закреплении и выживании опухолевых клеток в удаленных органах

1.3 Строение и функции рецептора СD44

1.3.1 Изоформы рецептора CD44

1.3.2 Роль CD44 в регуляции клеточный процессов

1.3.3 Изоформы рецептора CD44 в различных опухолях

1.3.4 Рецептор CD44 в регуляции механизмов клеточной гибели

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Реактивы и материалы

2.2 Методы, используемые в исследовании ламининов

2.2.1 Культивирование клеточных культур

2.2.2 Оценка влияния ламининов на выживаемость клеток при действии химиотерапевтических агентов

2.2.3 Трансдукция клеток летивирусными частицами и нокдаун гена LAMA580

2.2.4 Оценка изменения экспрессии а5 цепи ламининов с помощью In-Cell ELISA

2.2.5 Оценка влияния нокдауна а5 цепи ламининов на пролиферацию клеток

2.2.6 Оценка влияния ламининов и нокдауна а5 цепи ламининов на способность клеток к миграции

2.2.7 Оценка влияния ингибирования экспрессии а5 цепи ламининов на жизнеспособность клеток линии НТ-29 при действии 5-фторурацила

2.2.8 Выделение РНК и оценка изменения экспрессии генов методом ПРЦ-РВ

2.2.9 Анализ изменения транскриптома с использованием микрочипов

2.2.10 Анализ протеома с помощью масс-спектрометрии

2.3 Методы, используемые в исследовании рецептора CD44

2.3.1 Сбор и обработка данных секвенирования мРНК из баз данных TCGA и CCLE

2.3.2 Анализ выживаемости пациентов

2.3.3 Трансдукция клеток летивирусными частицами и нокдаун гена CD44

2.3.4 Проточная цитофлуориметрия

2.3.5 Эксперименты с иммунодефицитными мышами

2.3.6 Иммуногистохимический анализ

2.3.7 Окрашивание тканей для визуализации наличия и распределения гиалуронана

2.3.8 Выделение РНК

2.3.9 Секвенирование мРНК и микроРНК

2.3.10 Обработка результатов секвенирования мРНК и микроРНК

2.3.11 Оценка изменения экспрессии генов методом ПЦР-РВ

2.3.12 Анализ протеома с помощью масс-спектрометрии

2.3.13 Поиск перепредставленных биологических путей и процессов

2.3.14 Сравнение наборов дифференциально экспрессированных генов

2.3.15 Предсказание генов-мишеней для изомиРНК и оценка перепредставленности их мишеней и seed-регионов среди дифференциально экспрессированных генов

2.3.16 Оценка изменения профиля активности тирозинкиназ

2.3.17 Формирование 3D-колоний в условиях гипоксии и нормоксии

2.3.18 Формирование трубчатоподобных структур эндотелиальными клетками

2.3.19 Оценка пролиферации, миграции и инвазии

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Ламинины в резистентности и прогрессировании колоректального рака

3.1.1 Прогностическая значимость экспрессии цепей ламининов при колоректальном раке

3.1.2 Влияние ламининов на свойства и чувствительность клеток колоректального рака к химиотерапии

3.1.3 Влияние нокдауна а5 цепи ламининов на свойства клеток линии колоректальной аденокарциномы НТ-29

3.1.3.1 Нокдаун а5 цепи ламининов приводит к снижению миграции клеток на поверхности, покрытой ламининами

3.1.3.2 Нокдаун а5 цепи ламининов ассоциирован с активацией ER-стресса и частичной дедифференцировкой клеток HT-29

3.1.3.3 Изменение чувствительности клеток к действию 5-фторурацила в результате нокдауна а5 цепи ламининов

3.1.3.4 Возможный молекулярный механизм частичной дедифференцировки клеток HT-29 в результате нокдауна а5 цепи ламининов

3.2 Роль изоформ рецептора CD44 в метастазировании колоректального рака

3.2.1 Прогностическая значимость изоформ CD44 при колоректальном раке

3.2.2 Влияние нокдауна CD44 на свойства клеток линии колоректальной аденокарциномы НТ-29

3.2.2.1 Выбор релевантной клеточной модели для исследования роли CD44 при колоректальном раке

3.2.2.2 Влияние нокдауна CD44 на свойства клеток линии колоректальной аденокарциномы НТ-29 в in vitro тестах

3.2.3 Исследование влияние нокдауна CD44 на метастазирование опухолей колоректального рака на модели спонтанного метастазирования в иммунодефицитных мышах

3.2.3.1 Нокдаун CD44 подавляет метастазирование ксенографтных опухолей НТ-29 в иммунодефицитных мышах

3.2.3.2 Нокдаун CD44 изменяет экспрессию эпителиально-мезенхимальных маркеров, способствует снижению стволовых свойств клеток и увеличению содержания митохондрий в первичных опухолях HT29

3.2.3.3 Снижение метастазирования в результате нокдауна CD44 связано со стимулированием активности KDR рецептора, увеличением количества микрососудов и снижением гипоксии в паранекротических областях опухолей

3.2.3.4 Транскриптомы образцов пациентов с низкой экспрессией изоформы 4 рецептора CD44 перекрываются с транскриптомами ксенографтных опухолей НТ-29 с нокдауном CD44

3.2.3.5 Возможные регуляторы молекулярных механизмов, лежащих в основе изменений в опухолях НТ-29, вызываемых нокдауном CD44

3.2.3.6 Нокдаун CD44 изменяет экспрессию микроРНК и их генов-мишеней в опухолях НТ-29

3.2.3.7 Обобщение и обсуждение результатов, полученных в результате исследования роли изоформ CD44 в метастазировании колоректального рака

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

220

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

Приложение А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецептор CD44 и ламинины в резистентности и метастазировании колоректального рака»

Актуальность исследования

Эффективность терапии колоректального рака (КРР) в мире за последние годы значимо возросла, тем не менее данный вид рака занимает третье место по частоте встречаемости, и второе — по частоте летальных исходов среди онкологических заболеваний [1,2]. Более 70% смертей при КРР связаны с метастазами в печени, которые наблюдаются у 25% пациентов уже при постановке первоначального диагноза. Несмотря на успехи системной терапии, пятилетняя выживаемость пациентов с метастазами в удаленных органах не превышает 15% [3]. Основной причиной отсутствия ответа на лечение считается приобретенная резистентность к терапии, которая встречается у 90% пациентов с метастатическим раком [4]. В настоящее время прогнозирование результатов лечения и выбор схемы терапии для пациентов с КРР основаны на классификации TNM [5-7]. Однако классификация TNM не может точно спрогнозировать течение КРР у пациентов на ранней стадии заболевания. Кроме того, клинические исходы и реакция пациентов на лечение значительно различаются [7,8]. В связи с этим актуальной и важной задачей остается разработка способов прогнозирования скорости прогрессирования заболевания, предсказания эффективности различных схем химиотерапии, а также исследование механизмов метастазирования для разработки новых стратегий лечения.

Эпителиальные опухоли на ранних стадиях, как правило, окружены базальной мембранной, листовой структуры внеклеточного матрикса, расположенной в непосредственной близости к поверхности клеток [9-11]. Контакт клеток с базальной мембранной необходим для роста опухоли [12]. Основными адгезионными субстратами эпителиальной базальной мембранны служат ламинины [13]. Взаимодействуя с рецепторами на поверхности клетки, ламинины способны запускать внутриклеточные сигналы, оказывающие влияние на различные процессы жизнедеятельности клетки, и баланс между сигналами выживания и апоптоза [13,14]. Последнее может существенно влиять на эффективность химиотерапии. Однако, изучение данного вопроса было затруднено

ввиду недоступности большинства изоформ ламининов в чистом виде. Ламинины нельзя выделить из тканей по причине их прочного (ковалентного) взаимодействия с другими компонентами внеклеточного матрикса in vivo. Также невозможна продукция ламининов в клетках бактерий, поскольку in vivo ламинины подвергаются многочисленным посттрансляционным модификациям, которые необходимы для нормального функционирования этих белков. На момент инициации исследований, представленных в диссертации, технология получения и очистки рекомбинантных изоформ ламининов, используя эктопическую экспрессию в клетках млекопитающих, была только недавно описана.

В связи с этим, первая часть работы посвящена изучению влияния ламининов на свойства клеток КРР и их чувствительность к химиотерапевтическим препаратам. Также была исследована прогностическая значимость экспрессии цепей ламининов при КРР. Проведенный анализ свидетельствовал о важности а5 цепи ЛМ, роль эндогенной экспрессии которой была далее исследована с помощью shRNA-опосредованного нокдауна гена LAMA5 в клетках линии колоректальной аденокарциномы НТ-29.

Вторая часть работы посвящена изучению роли изоформ белка CD44 в метастазировании КРР. Трансмембранный гликопротеин CD44, благодаря своим сигнальным функциям, принимает важное участие во множестве клеточных процессов в нормальных тканях [15]. Одновременно CD44 вовлечен в биологию опухолевого процесса [16], включая пролиферацию, дифференцировку, инвазию, способность клеток к миграции, эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ), и принадлежит к числу доказанных маркеров опухолевых стволовых клеток (ОСК) КРР [17]. Аберрантно повышенная экспрессия CD44 была показана при различных видах рака, включая КРР [18-23]. Все это дает основания предполагать перспективность изучения CD44 в контексте диагностики и прогнозирования КРР, а также в качестве потенциальной мишени для терапии. Многообразие функций CD44, по-видимому, обусловлено существованием различных изоформ этого белка [24-27]. У человека ген CD44 включает 19 экзонов, альтернативный сплайсинг которых может приводить к образованию множества изоформ CD44, из них 8 были

подтверждены экспериментально [28-30]. Самая короткая изоформа, состоящая только из конститутивных экзонов, экспрессируется в большинстве типов тканей и рассматривается как стандартная изоформа (CD44s, изоформа 4). Включение вариантных экзонов v2-v10 приводит к появлению изоформ c большей молекулярной массой (CD44v), которые экспрессируются только в некоторых эпителиальных тканях и типах опухолей [15]. Так, изоформа 1 (самая длинная изоформа CD44) кроме конститутивных экзонов содержит вариантные экзоны v2-v10, изоформа 2 - экзоны v3-v10, изоформа 3 - экзоны v8-v10. Все большее количество данных указывает на то, что функциональная роль изоформ CD44 в развитии и прогрессировании опухолей различается. Так, имеются данные, что изоформа 4 CD44 ассоциирована с более мезенхимальным фенотипом опухолевых клеток, а изоформы, содержащие вариантные экзоны (например, изоформа 3) - с более эпителиальным фенотипом [31,32]. При этом в процессе ЭМТ происходит переключение экспрессии одной изоформы на другую. Тем не менее, специфические паттерны экспрессии и функции конкретных изоформ недостаточно изучены для многих типов опухолей, включая КРР, для которого ранее была показа экспрессия как стандартной изоформы 4, так и изоформ, содержащих экзоны v2, v3, v6 и v9 [23].

В качестве клеточной модели для исследования роли рецептора CD44 при КРР была выбрана линия НТ-29, в которой экспрессируются преимущественно клинически значимые изоформы CD44: изоформы 3 и 4. С помощью лентивирусной трансдукции клеток был осуществлен shRNA-опосредованный нокдаун гена CD44. Влияние нокдауна CD44 на прогрессирование КРР in vivo было изучено на модели спонтанного метастазирования при подкожной ксенотрансплантации клеток иммунодефицитным мышам.

Цель и задачи исследования

Цель настоящей работы состояла в том, чтобы установить роль ламининов и рецептора CD44 в патогенезе колоректального рака.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

1. Оценить прогностическую значимость экспрессии индивидуальных цепей ламининов и их комбинаций при колоректальном раке.

2. Определить влияние а5 цепи ламининов на свойства клеток колоректального рака.

3. Выявить взаимосвязь экспрессии изоформ рецептора CD44 с общей выживаемостью пациентов с колоректальным раком.

4. Определить влияние экспрессии CD44 на фенотип и диссеминацию опухолевых клеток линии НТ-29 на модели спонтанного метастазирования в иммунодефицитных мышах.

5. Установить влияние нокдауна CD44 на экспрессию микроРНК и их мишеней в ксенографтных опухолях.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы

В представленной работе впервые проведена оценка прогностической значимости экспрессии не только отдельных цепей ламининов, но и их различных комбинаций при КРР. Показано, что наибольшей прогностической силой обладает классификатор, построенный на основе совокупной экспрессии всех цепей ламининов. Однако прогностическая значимость коэкспрессии генов (LAMA5, LAMC1, LAMC2) сравнима с классификатором, построенном на основе экспрессии всех цепей ламининов.

На основании систематического исследования химиопротекторного действия различных ламининов на клетки линий КРР по отношению к химиотерапевтическим препаратам 5-фторурацилу, регорафенибу и сорафенибу показано, что ламинины могут изменять чувствительность клеток. Наибольший эффект был отмечен для ламинина 521. Однако ламинины не являются универсальными регуляторами чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии.

Получено подтверждение роли ламининов в определении вероятности эпителиально-мезенхимальной трансформации клеток КРР. Установлено, что направление этого влияния зависит от начальных характеристик самих клеток, профиля экспрессии рецепторов ламининов, а также от условий культивирования ДО или 3D).

Впервые показано, что нокдаун гена LAMA5, кодирующего а5 цепь ламининов, ассоциирован с частичной дедифференцировкой и увеличением чувствительности клеток линии НТ-29 к 5-фторурацилу. В совокупности, полученные в работе данные расширили понимание роли ламининов в биологии и прогрессировании КРР.

Установлено, что в опухолях пациентов преобладает экспрессия изоформы 3 CD44, однако высокий уровень экспрессии изоформы 3 рецептора CD44 ассоциирован с более продолжительной общей выживаемостью пациентов с левосторонним КРР. При этом, высокий уровень изоформы 4 CD44, наоборот, был ассоциирован с более низкой выживаемостью пациентов. Оценка возможных молекулярных механизмов, ответственных за различные прогностические эффекты изоформ 3 и 4 показала, что обе изоформы регулируют схожие наборы генов, при этом более 98% этих генов регулируются изоформами в противоположных направлениях.

С использованием ксенографтной модели линии НТ-29 в иммунодефицитных мышах показано, что нокдаун CD44 предотвращает метастазирование опухолей КРР в удаленные органы. Механизм подавления метастазирования в результате нокдауна CD44 включает стимулирование ангиогенеза и уменьшение уровня гипоксии в первичных опухолях, частичное снижение ЭМТ и стволовых свойств опухолевых клеток. Полученные результаты продемонстрировали, что увеличение количества микрососудов в опухоли не обязательно приводит к стимулированию метастазирования. Наоборот, образование сосудов может улучшать оксигенации, что в свою очередь снижает метастатические свойства опухоли. Также впервые показано, что не только

гипоксия и НШ-1а активируют экспрессию CD44, но и подавление экспрессии CD44, в свою очередь, может снижать уровень гипоксии в опухоли.

Выявлено, что нокдаун CD44 сопровождается изменением экспрессии микроРНК и их мишеней, вовлеченных в ЭМТ и К^Л-сигнальный путь. Данные микроРНК могут быть вовлечены в регуляцию молекулярных механизмов, лежащих в основе антиметастатического эффекта нокдауна CD44 в опухолях КРР.

В совокупности, полученные результаты позволяют предположить, что изоформа 4 рецептора CD44 является потенциальной лекарственной мишенью для разработки клинически значимых ингибиторов гематогенного метастазирования при КРР.

Результаты, полученные в представленной работе, могут быть применены в практике научных исследований в области молекулярной биологии и онкологии.

Методология и методы исследования

В работе был использован широкий спектр современных молекулярно-биологических, генетических, биохимических и биоинформатических методов. Для исследования спонтанного метастазирования в работе использовали иммунодефицитных мышей, которым была проведена ксенотрансплантация клеток линии колоректального рака человека НТ-29. Для нокдауна генов, кодирующих исследуемые в работе белки, применялся подход трансдукции клеток лентивирусными частицами, кодирующими shRNA комплементарные мРНК исследуемого гена. В работе применялись омиксные технологии для оценки изменения транскриптома (микрочипы Affymetrix, мРНК-секвенирование), микроРНКома, протеома.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Прогностическая значимость коэкспрессии генов LAMA5, LAMC1 и LAMC2 сравнима с прогностической значимостью классификатора на основе всех цепей ламининов.

2. Эндогенная экспрессия а5 цепи ламининов влияет на степень дифференцировки и чувствительность к 5-фторурацилу клеток колоректального рака.

3. Экспрессия изоформ 3 и 4 рецептора CD44 ассоциирована с общей выживаемостью больных колоректальным раком. Изоформы 3 или 4 CD44 регулируют сходные наборы генов, причем более 98% этих генов регулируются изоформами в противоположных направлениях.

4. Нокдаун рецептора CD44 подавляет метастазирование в удаленные органы посредством изменения свойств клеток первичного опухолевого узла. Антиметастатический эффект тотального нокдауна CD44, по-видимому, преимущественно обусловлен подавлением второй по уровню экспрессии в опухолях колоректального рака изоформы CD44, то есть изоформы 4.

5. Нокдаун CD44 сопровождается улучшением ангиогенеза, уменьшением гипоксии, частичным снижением ЭМТ и стволовых свойств опухолевых клеток, увеличением продукции митохондриальных белков и генов окислительного фосфорилирования в первичных ксенографтных опухолях. Таким образом, увеличение количества микрососудов в опухолях колоректального рака улучшает оксигенацию, что в свою очередь снижает метастатические свойства опухолевых клеток.

6. Изменение экспрессии микроРНК и их мишеней, вовлеченных в ЭМТ и К^Л-сигнальный путь, ассоциировано со снижением уровня CD44 в ксенографтных опухолях.

Степень достоверности и апробация результатов

Работа выполнена в соответствии с общепринятыми этическими и научными принципами. Выводы и положения, выносимые на защиту, обоснованы данными, полученными в результате проведения экспериментов, и их анализом. Результаты были получены с использованием современных методик и качественных расходных материалов. Все результаты, представленные в работе, статистически достоверны и воспроизводимы.

Результаты работы были представлены на международных конференциях, среди которых: Объединенный форум VI Международной конференции Постгеном'2024, XI Российского симпозиума «Белки и пептиды» и Российско-китайского конгресса Russian-Chinese life sciences congress (Москва, 29 октября -2 ноября 2024); II международная конференция «Генетические технологии в трансляционной биомедицине» (Томск, 6-8 сентября 2023); I международная конференция «Генетические технологии в трансляционной биомедицине» (Томск, 5-7 сентября, 2022); V Сеченовский Международный Биомедицинский Саммит (SIBS - 2021) (Москва, 9-10 ноября 2021); International Conference on Research in Life-Sciences & Healthcare (ICRLSH) (Лондон, 11-12 декабря 2020, он-лайн); международная конференция общества FASEB «The Nutrient Sensing and Metabolic Signaling Conference» (10-11 августа 2020, он-лайн); международная конференция Bioinformatics of genome regulation and structure\systems biology (BGRS\SB-2018) (Новосибирск, 20-25 августа 2018); ежегодная конференция американского урологического общества (Бостон, 12-16 мая, 2017); международная конференция Tumour Microenvironment and Signalling (Хайдельберг, 5-10 мая 2014).

Исследования по теме представленной диссертации поддерживались несколькими грантами, среди них гранты РНФ 17-14-01338, РНФ 17-14-01338-П; проекты программы фундаментальных исследований НИУ ВШЭ в 2020-2022 гг, 2023-2025 гг, 2025-2027 гг.

Список публикаций автора по теме диссертации

По теме диссертации за период с 2013 по 2025 гг. опубликовано 30 статей (23 экспериментальные статьи и 7 обзорных статьей) в рецензируемых научных журналах, индексируемых базами данных Web of Science и Scopus. Из них 16 статей опубликованы в изданиях, входящих в список A НИУ ВШЭ.

1) Maltseva D.V., Khaustova N.A., Fedotov N.N., Matveeva E.O., Lebedev A.E., Shkurnikov M.U., Galatenko V.V., Schumacher U., Tonevitsky A.G. High-throughput identification of reference genes for research and clinical RT-qPCR

analysis of breast cancer samples // Journal of clinical bioinformatics. 2013. T. 3. № 1. C. 13. doi: 10.1186/2043-9113-3-13

2) Oliveira-Ferrer L., Rößler K., Haustein V., Schröder C., Wicklein D., Maltseva D., Khaustova N., Samatov T., Tonevitsky A., Mahner S., Jänicke F., Schumacher U., Milde-Langosch K. C-FOS suppresses ovarian cancer progression by changing adhesion // British journal of cancer. 2014. T. 110. № 3. C. 753-763. doi: 10.1038/bjc.2013.774

3) Maltseva D.V., Galatenko V.V., Samatov T.R., Zhikrivetskaya S.O., Khaustova N.A., Nechaev I.N., Shkurnikov M.U., Lebedev A.E., Mityakina I.A., Kaprin A.D., Schumacher U., Tonevitsky A.G. miRNome of inflammatory breast cancer // BMC Research Notes. 2014. T. 7. № 1. C. 871. doi: 10.1186/1756-0500-7-871

4) Kostarnoy A.V., Gancheva P.G., Lepenies B., Tukhvatulin A.I., Dzharullaeva A.S., Polyakov N.B., Grumov D.A, Egorova DA, Kulibin A.Y., Bobrov M.A., Malolina E.A., Zykin P.A., Soloviev A.I., Riabenko E., Maltseva D.V., Sakharov D.A., Tonevitsky A.G., Verkhovskaya L.V., Logunov D.Y., Naroditsky B.S., Gintsburg A.L. Receptor Mincle promotes skin allergies and is capable of recognizing cholesterol sulfate // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017. T. 114. № 13. C. E2758- E2765. doi: 10.1073/pnas.1611665114.

5) Kudriaeva A., Galatenko V.V., Maltseva D.V., Khaustova N.A., Kuzina E., Tonevitsky A.G., Gabibov A., Belogurov A. The Transcriptome of Type I Murine Astrocytes under Interferon-Gamma Exposure and Remyelination Stimulus // Molecules. 2017. T. 22. № 5. C. E808. doi: 10.3390/molecules22050808

6) Khaustova N.A.*, Maltseva D.V.*, Oliveira-Ferrer L., Stürken C., MildeLangosch K., Makarova J. A., Rodin S., Schumacher U., Tonevitsky A.G. Selectin-independent adhesion during ovarian cancer metastasis // Biochimie. 2017. T. 142. C. 197-206. doi: 10.1016/j.biochi.2017.09.009

7) Galatenko V.V., Maltseva D.V., Galatenko A.V., Rodin S., Tonevitsky A.G. Cumulative prognostic power of laminin genes in colorectal cancer // BMC Medical Genomics. 2018. T.11. № 1. C. 9. doi: 10.1186/s12920-018-0332-3

8) Мальцева Д.В., Родин С.А. Ламинины и метастазирование опухолей // Молекулярная Биология. 2018. Т. 52. № 3. С. 411-434. doi: 10.7868/S0026898418030059

9) Шкурников М.Ю., Мальцева Д.В., Князев Е.Н., Алексеев Б.Я. Экспрессия компонентов стромы в лимфатических узлах, пораженных метастазами рака простаты // Молекулярная Биология. 2018. Т. 52. № 5. С. 810-816. doi: 10.1134/S0026893318050126

10) Baranova A., Maltseva D., Tonevitsky A. Adipose may actively delay progression of NAFLD by releasing tumor-suppressing, anti-fibrotic miR-122 into circulation // Obesity Reviews. 2019. Т. 20. № 1. С. 108-118. doi: 10.1111/obr.12765

11) Мальцева Д.В., Захарова Г.С., Родин С.А., Тоневицкий А.Г. Влияние ламининов на резистентность клеток колоректального рака к химиотерапии // Известия Академии Наук: Серия химическая. 2019. Т. 11. С. 2148-2151. doi: 10.1007/s11172-018-2344-8

12) Sakharov D.A., Maltseva D.V., Knyazev E.N., Nikulin S.V., Poloznikov A.A., Shilin S.A., Baranova A., Tsypina I., Tonevitsky A. Towards embedding Caco-2 model of gut interface in a microfluidic device to enable multi-organ models for systems biology // BMC Systems Biology. 2019. Т. 13. №2 1. С. 19. doi: 10.1186/s12918-019-0686-y

13) Мальцева Д.В., Макарова Ю.А., Христиченко А.Ю., Тоневицкий Е. А., Родин С. А. Сравнение экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимальной трансформации в 2D- и 3D-культурах клеток колоректального рака в присутствии ламининов 332 и 411 // Молекулярная Биология. 2019. Т. 53. № 2. С. 330-338. doi: 10.1134/S0026893319020110

14) Maltseva D., Raygorodskaya M., Knyazev E., Zgoda V., Tikhonova O., Zaidi S., Nikulin S., Baranova A., Turchinovich A., Rodin S., Tonevitsky A. Knockdown of the a5 laminin chain affects differentiation of colorectal cancer cells and their sensitivity to chemotherapy // Biochimie. 2020. Т. 174. С. 107-116. doi: 10.1016/j.biochi.2020.04.016

15) Мальцева Д. В., Шкурников М. Ю., Нерсисян С. А., Никулин С. В., Курносов А. А., Райгородская М. П., Осипьянц А. И., Тоневицкий Е. А. Гипоксия усиливает трансцитоз в энтероцитах кишечника // Вестник РГМУ. 2020. № 4. С. 63-69. doi: 10.24075/brsmu.2020.049

16) Нерсисян С. А., Галатенко А. В., Мальцева Д. В., Ушкарев Ю. А., Тоневицкий А. Г. Взаимосвязь изменения экспрессии микроРНК и мРНК в клетках линии НТ-29 в условиях гипоксии // Вестник РГМУ. 2020. № 6. С. 48-54. doi: 10.24075/vrgmu.2020.000

17) Nersisyan S., Ahlers A. K., Lange T., Wicklein D., Galatenko A., Bohnenberger H., Elakad O., Conradi L.-Ch., Genduso S., Maar H., Schiecke A., Maltseva D., Raygorodskaya M., Makarova J., Schumacher U., Tonevitsky A. Low expression of CD24 is associated with poor survival in colorectal cancer // Biochimie. 2022. Т. 192. С. 91-101. doi: 10.1016/j.biochi.2021.10.004.

18) Arnold S., Kortland J., Maltseva D. V., Nersisyan S. A., Samatov, T. R., Lezius, S., Tonevitsky, A. G., Milde-Langosch K., Wicklein D., Schumacher U., Stürken C. Fra-2 overexpression upregulates pro-metastatic cell-adhesion molecules, promotes pulmonary metastasis and reduces survival in a spontaneous xenograft model of human breast cancer // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2022. Т. 148. С. 1525-1542. doi: 10.1007/s00432-021-03812-2

19) Райгородская М.П., Новосад В.О., Тоневицкая CA., Мальцева Д.В. Экспрессия изоформ рецептора CD44 в клеточных линиях колоректального рака // Биотехнология. 2021. Т. 37. № 6. С. 95-100. doi: 10.1134/S0003683822090071

20) Sabatier P., Beusch C.M., Saei A.A., Aoun M., Moruzzi N., Coelho A., Leijten N., Nordenskjöld M., Micke P., Maltseva D., Tonevitsky A.G., Millischer V., Kadekar S., Gaetani M., Altynbekova K., Kel A., Berggren P-O., Simonson O., Grinnemo K-H., Holmdahl R., Rodin S., Zubarev R.A. An integrative proteomics method identifies a regulator of translation during stem cell maintenance and differentiation // Nature Communications. 2021. Т. 12. С. 6558. doi: 10.1038/s41467-021-26879-4

21) Новосад В.О., Поликанова И.С., Тоневицкий Е.А., Мальцева Д.В. Экспрессия изоформ CD44 в опухолях и клеточных линиях колоректального рака человека // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2021. Т. 11. С. 49-54. doi: 10.1007/s10517-022-05512-4

22) Nersisyan S., Zhiyanov A., Engibaryan N., Maltseva D., Tonevitsky A. A novel approach for a joint analysis of isomiR and mRNA expression data reveals features of isomiR targeting in breast cancer // Frontiers in Genetics. 2022. Т. 13. С. 1070528. doi: 10.3389/fgene.2022.1070528

23) Knyazev E., Maltseva D., Raygorodskaya M., Shkurnikov M. HIF-Dependent NFATC1 Activation Upregulates ITGA5 and PLAUR in Intestinal Epithelium in Inflammatory Bowel Disease // Frontiers in Genetics. 2021. Т. 12.

C. 791640-791640. doi:10.3389/fgene.2021.791640

24) Everest-Dass A.*, Nersisyan S.*, Maar H.*, Novosad V., Schröder-Schwarz J., Freytag V., Stuke J.L., Beine M.C., Schiecke A., Haider M.-T., Kriegs M., Elakad O., Bohnenberger H., Conradi L.-C., Raygorodskaya M., Krause L., Itzstein M., Tonevitsky A., Schumacher U, Maltseva D.*, Wicklein D.*, Lange T.* Spontaneous metastasis xenograft models link CD44 isoform 4 to angiogenesis, hypoxia, EMT and mitochondria-related pathways in colorectal cancer // Molecular Oncology. 2024. Т. 18. С. 62-90. doi: 10.1002/1878-0261.13535

25) Maltseva D., Tonevitsky A. RNA-binding proteins regulating the CD44 alternative splicing // Frontiers in Molecular Biosciences. 2023. Т. 10С. 1326148. doi: 10.3389/fmolb.2023.1326148

26) Makarova J., Maltseva D., Tonevitsky A. Challenges in Characterization of Transcriptomes of Extracellular Vesicles and Non-Vesicular Extracellular RNA Carriers // Frontiers in Molecular Biosciences. 2023. Т. 10. С. 1327985. doi: 10.3389/fmolb.2023.1327985

27) Maltseva D., Kirillov I., Zhiyanov A., Averinskaya D., Suvorov R., Gubani

D., Kudriaeva A., Belogurov A.Jr., Tonevitsky A. Incautious design of shRNAs for stable overexpression of miRNAs could result in generation of undesired

isomiRs // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Gene Regulatory Mechanisms. 2024. Т. 1867. № 3. С. 195046. doi: 10.1016/j.bbagrm.2024.195046

28) Yanova M., Stepanova E., Maltseva D., Tonevitsky, A. CD44 variant exons induce chemoresistance by modulating cell death pathways // Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025. Т. 13. С. 1508577. doi: 10.3389/fcell.2025.1508577

29) Maltseva D., Nersisyan A., Tonevitsky, A. Interplay of integrins and selectins in metastasis // Molecular Oncology. 2025. Т. 19. № 6. С. 1582-1611. doi: 10.1002/1878-0261.70026

30) Maltseva D., Zhiyanov A., Lange T., Tonevitsky A. CD44 knockdown alters miRNA expression and their target genes in colon cancer // Frontiers in Immunology. 2025. Т. 16. С. 1552665. doi: 10.3389/fimmu.2025.1552665

* авторы внесли равный вклад в работу (contributed equally)

Личный вклад автора

Все результаты, описанные в диссертационной работе, получены автором самостоятельно или под его непосредственным руководством. В представленных научных статьях автор планировал и проводил эксперименты, руководил работой соавторов, анализировал и интерпретировал полученные результаты, осуществлял подготовку результатов к публикации. В работе в разные годы принимали участие сотрудники ООО НТЦ «Биоклиникум», отдела трансляционной онкологии МНИОИ имени П.А. Герцена — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Международной лаборатории микрофизиологических систем факультета биологии и биотехнологии НИУ ВШЭ. Часть работ по исследованию роли рецептора CD44 на модели спонтанного метастазирования с использованием иммунодефицитных мышей проводилась совместно с Institute of Anatomy and Experimental Morphology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Германия.

Структура диссертации

Диссертационная работа представлена на 294 страницах, структура включает следующие разделы: Оглавление, Введение, Обзор литературы, Материалы и методы, Результаты и обсуждение, Заключение, Выводы, Список цитируемых источников, включающий 502 источника, Список сокращений, Приложение А. Диссертация содержит 65 рисунков и 25 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Колоректальный рак

По данным базы данных GLOBOCAN (Global Cancer Incidence, Mortality and Prevalence) колоректальный рак (КРР) занимает третье место по частоте встречаемости [1,33]. Эффективность терапии КРР в мире за последние годы значимо возросла, тем не менее данный вид рака остается на втором месте по частоте летальных исходов среди онкологических заболеваний [1,2]. При ранней диагностике КРР имеет относительно высокую 5-летнюю выживаемость. Однако если рак был обнаружен на более поздней стадии и уже сформировались метастазы, выживаемость резко снижается (менее 15%) [34]. Более 70% смертей при КРР связаны с метастазами в печени, которые у 25-30% пациентов наблюдаются уже при постановке первоначального диагноза [34,35]. Такой высокий уровень смертности вызывает беспокойство, в том числе учитывая тенденцию к увеличению заболеваемости КРР пациентов в возрасте до 45 лет.

Существующая стратегия определения стадии и степени тяжести КРР базируется на гистопатологических характеристиках и отчасти позволяет оценить риск рецидива заболевания у пациентов с местнораспространенным КРР (стадии I-III) [34]. Около 50% всех пациентов с КРР подвержены дальнейшей трансформации заболевания в метастатическую форму. Основными прогностическими факторами являются степень инвазии опухоли и количество регионарных лимфатических узлов, колонизированных опухолевыми клетками. Около 70-75% всех случаев метахронных метастазов обнаруживаются у пациентов с третей стадией опухоли КРР, когда наблюдается поражение лимфатических узлов, 20-25% — у пациентов со второй стадией опухолей (без поражения лимфатических узлов, но с инвазией в мышечную оболочку или другие структуры), и менее 10% — у пациентов с первой стадией опухоли (без поражения лимфатических узлов, опухоль локализуется до мышечной оболочки). С некоторыми гистопатологическими признаками первичной опухоли КРР ассоциированы риски рецидива и метастазирования, среди них рассматривают: размер опухоли, наличие опухолевого почкования,

инфильтрация опухоли лимфоцитами, периневральная инвазия, лимфо- и ангиоинвазия, а также степень дифференцированности опухоли. Наиболее частым местом метастазирования КРР является печень, потом легкие. У значительной доли пациентов может развиваться перитонеальный карциноматоз, а также метастазы в костной системе, головном мозге и в других органах.

Классификация стадии по системе TNM (система введена американским объединенным комитетом по борьбе с раком) включает оценку первичной опухоли (tumor, T), регионарных лимфатических узлов (lymph nodes, N) и отдалённых метастазов (metastasis, M) [7]. Система TNM является наиболее важной классификацией, представленной во всех международных клинических рекомендациях по КРР [7]. Однако у пациентов с одной и той же TNM стадией наблюдаются значительные различия в клинических исходах и в прогнозе, особенно на промежуточных стадиях колоректального рака (стадии II и III) [7,8].

Появление масштабных наборов данных секвенирования РНК образцов первичных опухолей, позволило классифицировать колоректальный рак (КРР) на основе сходства профилей экспрессии генов [36-40]. На сегодняшний день признано деление опухолей КРР на четыре различных консенсусных молекулярных подтипа (consensus molecular subtypes, CMS) [34,40]. Подтип CMS1 характеризуется высокой микросателлитной нестабильностью, значительным уровнем мутаций и выраженной инфильтрацией иммунными клетками. Этот подтип ассоциирован с благоприятным прогнозом, однако у небольшой доли пациентов с CMS1 наблюдается метастатическое прогрессирование заболевания и реализация наихудшего прогноза. Для подтипа CMS2 характерна активация сигнальных путей WNT и MYC, что соответствует так называемому классическому пути развития КРР. Опухоли CMS2, как правило, характеризуются хромосомной нестабильностью, приводящей к генетическим и эпигенетическим изменениям. CMS3 представляет собой подтип с характерным метаболическим профилем и умеренным обогащением мутациями, активирующими KRAS. У пациентов с CMS4 подтипом опухолей (примерно 25% случаев) наблюдаются самые худшие показатели общей и безрецидивной выживаемости. Несмотря на то, что это может

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мальцева Диана Васильевна, 2025 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Bray Bsc F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I., Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J Clin. American Cancer Society, - 2024. - V. 74, № 3. - P. 229-263.

2. Siegel R.L., Kratzer T.B., Giaquinto A.N., Sung H., Jemal A. Cancer statistics, 2025 // CA Cancer J Clin. - 2025. - V. 75, № 1. - P. 10.

3. Colorectal Cancer: Statistics. Cancer.Net [Electronic resource]. URL: https://www.cancer.net/cancer-types/colorectal-cancer/statistics (accessed: 21.12.2021).

4. Hammond W.A., Swaika A., Mody K. Pharmacologic resistance in colorectal cancer: a review. // Ther Adv Med Oncol. SAGE PublicationsSage UK: London, England, - 2016. - V. 8, № 1. - P. 57-84.

5. Weiser M.R. AJCC 8th edition: colorectal cancer // Ann Surg Oncol. Ann Surg Oncol, - 2018. - V. 25, № 6. - P. 1454-1455.

6. Hong Y., Kim J., Choi Y.J., Kang J.G. Clinical study of colorectal cancer operation: Survival analysis // Korean journal of clinical oncology. Korean J Clin Oncol, -2020. - V. 16, № 1. - P. 3-8.

7. Chen K., Collins G., Wang H., Toh J.W.T. Pathological features and prognostication in colorectal cancer // Current Oncology 2021, Vol. 28, Pages 53565383. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, - 2021. - V. 28, № 6. - P. 53565383.

8. Sveen A., Kopetz S., Lothe R.A. Biomarker-guided therapy for colorectal cancer: strength in complexity // Nature Reviews Clinical Oncology 2019 17:1. Nature Publishing Group, - 2019. - V. 17, № 1. - P. 11-32.

9. Lambert A.W., Pattabiraman D.R., Weinberg R.A. Emerging biological principles of metastasis. // Cell. - 2017. - V. 168, № 4. - P. 670-691.

10. Miyazaki K. Laminin-5 (laminin-332): Unique biological activity and role in tumor growth and invasion // Cancer Sci. - 2006. - V. 97, № 2. - P. 91-98.

11. Spaderna S., Schmalhofer O., Hlubek F., Berx G., Eger A., Merkel S., Jung A., Kirchner T., Brabletz T. A transient, EMT-linked loss of basement membranes indicates metastasis and poor survival in colorectal cancer // Gastroenterology. -2006. - V. 131, № 3. - P. 830-840.

12. Marinkovich M.P. Tumour microenvironment: Laminin 332 in squamous-cell carcinoma // Nat Rev Cancer. - 2007. - V. 7, № 5. - P. 370-380.

13. Domogatskaya A., Rodin S., Tryggvason K. Functional Diversity of Laminins // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2012. - V. 28, № 1. - P. 523-553.

14. Мальцева Д.В., Родин С.А. Ламинины и метастазирование опухолей // Молекулярная Биология. - 2018. - V. 52, № 3. - P. 411-434.

15. Ponta H., Sherman L., Herrlich P.A. CD44: From adhesion molecules to signalling regulators // Nat Rev Mol Cell Biol. Nature Publishing Group, - 2003. - V. 4, № 1.

- P. 33-45.

16. Zöller M. CD44: can a cancer-initiating cell profit from an abundantly expressed molecule? // Nature Reviews Cancer 2011 11:4. Nature Publishing Group, - 2011.

- V. 11, № 4. - P. 254-267.

17. Munro M.J., Wickremesekera S.K., Peng L., Tan S.T., Itinteang T. Cancer stem cells in colorectal cancer: a review. // J Clin Pathol. BMJ Publishing Group, - 2018.

- V. 71, № 2. - P. 110-116.

18. Chen J., Zhou J., Lu J., Xiong H., Shi X., Gong L. Significance of CD44 expression in head and neck cancer: a systemic review and meta-analysis // BMC Cancer. BioMed Central, - 2014. - V. 14, № 1. - P. 15.

19. Chen Y., Fu Z., Xu S., Xu Y., Xu P. The prognostic value of CD44 expression in gastric cancer: A meta-Analysis // Biomedicine & Pharmacotherapy. Elsevier Masson, - 2014. - V. 68, № 6. - P. 693-697.

20. Li X., Ma X., Chen L., Gu L., Zhang Y., Zhang F., Ouyang Y., Gao Y., Huang Q., Zhang X. Prognostic value of CD44 expression in renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis // Sci Rep. Nature Publishing Group, - 2015. - V. 5, № 1.

- P. 13157.

21. Lin J., Ding D. The prognostic role of the cancer stem cell marker CD44 in ovarian cancer: a meta-analysis // Cancer Cell Int. BioMed Central, - 2017. - V. 17, № 1. -P. 8.

22. Luo Y., Tan Y. Prognostic value of CD44 expression in patients with hepatocellular carcinoma: meta-analysis // Cancer Cell Int. BioMed Central, - 2016. - V. 16, № 1. - P. 47.

23. Wang Z., Tang Y., Xie L., Huang A., Xue C., Gu Z., Wang K., Zong S. The prognostic and clinical value of CD44 in colorectal cancer: a meta-analysis // Front Oncol. Frontiers, - 2019. - V. 9. - P. 309.

24. Zöller M. CD44: can a cancer-initiating cell profit from an abundantly expressed molecule? // Nat Rev Cancer. Nature Publishing Group, - 2011. - V. 11, № 4. - P. 254-267.

25. Xu H., Niu M., Yuan X., Wu K., Liu A. CD44 as a tumor biomarker and therapeutic target // Exp Hematol Oncol. BioMed Central, - 2020. - V. 9, № 1. - P. 36.

26. Skandalis S.S., Karalis T.T., Chatzopoulos A., Karamanos N.K. Hyaluronan-CD44 axis orchestrates cancer stem cell functions // Cell Signal. Pergamon, - 2019. - V. 63. - P. 109377.

27. Bhattacharya R., Mitra T., Ray Chaudhuri S., Roy S.S. Mesenchymal splice isoform of CD44 (CD44s) promotes EMT/invasion and imparts stem-like properties to ovarian cancer cells // J Cell Biochem. John Wiley & Sons, Ltd, - 2018. - V. 119, № 4. - P. 3373-3383.

28. Screaton G.R., Bell M. v., Jackson D.G., Cornelis F.B., Gerth U., Bell J.I. Genomic structure of DNA encoding the lymphocyte homing receptor CD44 reveals at least 12 alternatively spliced exons // Proceedings of the National Academy of Sciences. National Academy of Sciences, - 1992. - V. 89, № 24. - P. 12160-12164.

29. Azevedo R., Gaiteiro C., Peixoto A., Relvas-Santos M., Lima L., Santos L.L., Ferreira J.A. CD44 glycoprotein in cancer: a molecular conundrum hampering clinical applications // Clin Proteomics. BioMed Central, - 2018. - V. 15, № 1. - P. 22.

30. Maltseva D., Tonevitsky A. RNA-binding proteins regulating the CD44 alternative splicing // Front Mol Biosci. Frontiers Media SA, - 2023. - V. 10. - P. 1326148.

31. Brown R.L., Reinke L.M., Damerow M.S., Perez D., Chodosh L.A., Yang J., Cheng C. CD44 splice isoform switching in human and mouse epithelium is essential for epithelial-mesenchymal transition and breast cancer progression // J Clin Invest. American Society for Clinical Investigation, - 2011. - V. 121, №№ 3. - P. 1064-1074.

32. Zhao S., Chen C., Chang K., Karnad A., Jagirdar J., Kumar A.P., Freeman J.W. CD44 expression level and isoform contributes to pancreatic cancer cell plasticity, invasiveness, and response to therapy // Clinical Cancer Research. American Association for Cancer Research Inc., - 2016. - V. 22, № 22. - P. 5592-5604.

33. Morgan E., Arnold M., Gini A., Lorenzoni V., Cabasag C.J., Laversanne M., Vignat J., Ferlay J., Murphy N., Bray F. Global burden of colorectal cancer in 2020 and 2040: incidence and mortality estimates from GLOBOCAN // Gut. BMJ Publishing Group, - 2023. - V. 72, № 2. - P. 338-344.

34. Canellas-Socias A., Sancho E., Batlle E. Mechanisms of metastatic colorectal cancer // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2024. Nature Publishing Group, - 2024. - P. 1-17.

35. Van Cutsem E., Cervantes A., Nordlinger B., Arnold D., ESMO Guidelines Working Group. Metastatic colorectal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. // Ann Oncol. Ann Oncol, - 2014. - V. 25 Suppl 3. - P. iii1-9.

36. De Sousa E Melo F., Wang X., Jansen M., Fessler E., Trinh A., De Rooij L.P.M.H., De Jong J.H., De Boer O.J., Van Leersum R., Bijlsma M.F., Rodermond H., Van Der Heijden M., Van Noesel C.J.M., Tuynman J.B., Dekker E., Markowetz F., Medema J.P., Vermeulen L. Poor-prognosis colon cancer is defined by a molecularly distinct subtype and develops from serrated precursor lesions // Nat Med. Nat Med, - 2013. - V. 19, № 5. - P. 614-618.

37. Marisa L. et al. Gene expression classification of colon cancer into molecular subtypes: characterization, validation, and prognostic value // PLoS Med. PLoS Med, - 2013. - V. 10, № 5.

38. Sadanandam A., Lyssiotis C.A., Homicsko K., Collisson E.A., Gibb W.J., Wullschleger S., Ostos L.C.G., Lannon W.A., Grotzinger C., Del Rio M., Lhermitte B., Olshen A.B., Wiedenmann B., Cantley L.C., Gray J.W., Hanahan D. A colorectal cancer classification system that associates cellular phenotype and responses to therapy // Nat Med. Nat Med, - 2013. - V. 19, № 5. - P. 619-625.

39. Isella C., Terrasi A., Bellomo S.E., Petti C., Galatola G., Muratore A., Mellano A., Senetta R., Cassenti A., Sonetto C., Inghirami G., Trusolino L., Fekete Z., De Ridder M., Cassoni P., Storme G., Bertotti A., Medico E. Stromal contribution to the colorectal cancer transcriptome // Nat Genet. Nat Genet, - 2015. - V. 47, № 4. -P. 312-319.

40. Guinney J. et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer // Nat Med. Nat Med, - 2015. - V. 21, № 11. - P. 1350-1356.

41. Tauriello D.V.F., Sancho E., Batlle E. Overcoming TGF^-mediated immune evasion in cancer // Nat Rev Cancer. Nat Rev Cancer, - 2022. - V. 22, № 1. - P. 2544.

42. Isella C., Terrasi A., Bellomo S.E., Petti C., Galatola G., Muratore A., Mellano A., Senetta R., Cassenti A., Sonetto C., Inghirami G., Trusolino L., Fekete Z., De Ridder M., Cassoni P., Storme G., Bertotti A., Medico E. Stromal contribution to the colorectal cancer transcriptome // Nat Genet. Nat Genet, - 2015. - V. 47, № 4. -P. 312-319.

43. Calon A. et al. Stromal gene expression defines poor-prognosis subtypes in colorectal cancer // Nat Genet. Nat Genet, - 2015. - V. 47, № 4. - P. 320-329.

44. Calon A., Espinet E., Palomo-Ponce S., Tauriello D.V.F., Iglesias M., Céspedes M.V., Sevillano M., Nadal C., Jung P., Zhang X.H.F., Byrom D., Riera A., Rossell D., Mangues R., Massagué J., Sancho E., Batlle E. Dependency of colorectal cancer on a TGF-^-driven program in stromal cells for metastasis initiation // Cancer Cell. Cancer Cell, - 2012. - V. 22, № 5. - P. 571-584.

45. Cañellas-Socias A. et al. Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells // Nature. Nature, - 2022. - V. 611, № 7936. - P. 603-613.

46. Eide P.W., Moosavi S.H., Eilertsen I.A., Brunsell T.H., Langerud J., Berg K.C.G., R0sok B.I., Bj0rnbeth B.A., Nesbakken A., Lothe R.A., Sveen A. Metastatic heterogeneity of the consensus molecular subtypes of colorectal cancer // NPJ Genom Med. NPJ Genom Med, - 2021. - V. 6, № 1.

47. Piskol R., Huw L., Sergin I., Kljin C., Modrusan Z., Kim D., Kljavin N., Tam R., Patel R., Burton J., Penuel E., Qu X., Koeppen H., Sumiyoshi T., de Sauvage F., Lackner M.R., de Sousa e Melo F., Kabbarah O. A clinically applicable geneexpression classifier reveals intrinsic and extrinsic contributions to consensus molecular subtypes in primary and metastatic colon cancer // Clin Cancer Res. Clin Cancer Res, - 2019. - V. 25, № 14. - P. 4431-4442.

48. Moosavi S.H., Eide P.W., Eilertsen I.A., Brunsell T.H., Berg K.C.G., R0sok B.I., Brudvik K.W., Bj0rnbeth B.A., Guren M.G., Nesbakken A., Lothe R.A., Sveen A. De novo transcriptomic subtyping of colorectal cancer liver metastases in the context of tumor heterogeneity // Genome Med. Genome Med, - 2021. - V. 13, № 1.

49. Marisa L. et al. Intratumor CMS heterogeneity impacts patient prognosis in localized colon cancer // Clin Cancer Res. Clin Cancer Res, - 2021. - V. 27, № 17. - P.4768-4780.

50. Joanito I. et al. Single-cell and bulk transcriptome sequencing identifies two epithelial tumor cell states and refines the consensus molecular classification of colorectal cancer // Nat Genet. Nat Genet, - 2022. - V. 54, № 7. - P. 963-975.

51. Feliu J., Gámez-Pozo A., Martínez-Pérez D., Pérez-Wert P., Matamala-Luengo D., Viñal D., Kunz L., López- Vacas R., Dittmann A., Rodríguez-Salas N., Custodio A., Fresno Vara J.Á., Trilla-Fuertes L. Functional proteomics of colon cancer Consensus Molecular Subtypes // British Journal of Cancer 2024. Nature Publishing Group, - 2024. - P. 1-9.

52. Nunes L. et al. Prognostic genome and transcriptome signatures in colorectal cancers // Nature 2024 633:8028. Nature Publishing Group, - 2024. - V. 633, № 8028. - P. 137-146.

53. Xie Y.-H., Chen Y.-X., Fang J.-Y. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer // Signal Transduction and Targeted Therapy 2020 5:1. Nature Publishing Group, - 2020. - V. 5, № 1. - P. 1-30.

54. Crotti S., Piccoli M., Rizzolio F., Giordano A., Nitti D., Agostini M. Extracellular matrix and colorectal cancer: How surrounding microenvironment affects cancer cell behavior? // J Cell Physiol. John Wiley & Sons, Ltd, - 2017. - V. 232, № 5. - P. 967-975.

55. Stankevicius V., Vasauskas G., Noreikiene R., Kuodyte K., Valius M., Suziedelis K. Extracellular matrix-dependent pathways in colorectal cancer cell lines reveal potential targets for anticancer therapies // Anticancer Res. Anticancer Res, - 2016. - V. 36, № 9. - P. 4559-4567.

56. Theocharis A.D., Skandalis S.S., Gialeli C., Karamanos N.K. Extracellular matrix structure // Adv Drug Deliv Rev. Elsevier B.V., - 2016. - V. 97. - P. 4-27.

57. Barczyk M., Carracedo S., Gullberg D. Integrins // Cell Tissue Res. Springer, -2010. - V. 339, № 1. - P. 269-280.

58. Maltseva D., Nersisyan A., Tonevitsky A. Interplay of integrins and selectins in metastasis // Mol Oncol. - 2025. - V. in print.

59. Stacker S.A., Williams S.P., Karnezis T., Shayan R., Fox S.B., Achen M.G. Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodelling in cancer // Nat Rev Cancer. Nature Publishing Group, - 2014. - V. 14, № 3. - P. 159-172.

60. Qin Y., Rodin S., Simonson O.E., Hollande F. Laminins and cancer stem cells: Partners in crime? // Semin Cancer Biol. Elsevier Ltd, - 2017. - V. 45. - P. 3-12.

61. Jayadev R., Sherwood D.R. Basement membranes // Current Biology. Elsevier, -2017. - V. 27, № 6. - P. R207-R211.

62. Durbeej M. Laminins // Cell Tissue Res. - 2010. - V. 339, № 1. - P. 259-268.

63. Ramovs V., te Molder L., Sonnenberg A. The opposing roles of laminin-binding integrins in cancer // Matrix Biology. Elsevier B.V., - 2017. - V. 57-58. - P. 213243.

64. Stipp C.S. Laminin-binding integrins and their tetraspanin partners as potential antimetastatic targets // Expert Rev Mol Med. - 2010. - V. 12, № January 2010. - P. e3.

65. Flanagan K. et al. Laminin-411 is a vascular ligand for MCAM and facilitates TH17 cell entry into the CNS // PLoS One. - 2012. - V. 7, № 7.

66. Nathanson S.D., Shah R., Rosso K. Sentinel lymph node metastases in cancer: Causes, detection and their role in disease progression // Semin Cell Dev Biol. Elsevier Ltd, - 2015. - V. 38. - P. 106-116.

67. Mizushima H., Hirosaki T., Miyata S., Takamura H., Miyagi Y., Miyazaki K. Expression of laminin-5 enhances tumorigenicity of human fibrosarcoma cells in nude mice // Japanese Journal of Cancer Research. - 2002. - V. 93, № 6. - P. 652659.

68. De Arcangelis A., Lefebvre O., Mchine-Neuville A., Arnold C., Klein A., Rmy L., Kedinger M., Simon-Assmann P. Overexpression of laminin a1 chain in colonic cancer cells induces an increase in tumor growth // Int J Cancer. - 2001. - V. 94, № 1. - p. 44-53.

69. Mammadova-Bach E. et al. Laminin a1 orchestrates VEGFA functions in the ecosystem of colorectal carcinoma // Biol Cell. John Wiley & Sons, Ltd, - 2018. -V. 110, № 8. - P. 178-195.

70. Kato K., Shiga K., Yamaguchi K., Hata K., Kobayashi T., Miyazaki K., Saijo S., Miyagi T. Plasma-membrane-associated sialidase (NEU3) differentially regulates integrin-mediated cell proliferation through laminin- and fibronectin-derived signalling // Biochemical Journal. - 2006. - V. 394, № 3. - P. 647-656.

71. Chaffer C.L., Weinberg R.A. A perspective on cancer cell metastasis. // Science. -2011. - V. 331, № 6024. - P. 1559-1564.

72. Vaiopoulos A.G., Kostakis I.D., Koutsilieris M., Papavassiliou A.G. Concise review: Colorectal cancer stem cells // Stem Cells. - 2012. - V. 30, № 3. - P. 363371.

73. Medema J.P. Cancer stem cells: The challenges ahead // Nat Cell Biol. Nature Publishing Group, - 2013. - V. 15, № 4. - P. 338-344.

74. Chang C., Goel H.L., Gao H., Pursell B., Shultz L.D., Greiner D.L., Ingerpuu S., Patarroyo M., Cao S., Lim E., Mao J., Kulju McKee K., Yurchenco P.D., Mercurio A.M. A laminin 511 matrix is regulated by Taz and functions as the ligand for the a6Bß1 integrin to sustain breast cancer stem cells // Genes Dev. - 2015. - V. 29, № 1. - P. 1-6.

75. Kobayashi Y., Nakajima T., Saku T. Loss of basement membranes in the invading front of O-1N, hamster squamous cell carcinoma with high potential of lymph node metastasis: an immunohistochemical study for laminin and type IV collagen. // Pathol Int. - 1995. - V. 45, № 5. - P. 327-334.

76. Gu J., Sumida Y., Sanzen N., Sekiguchi K. Laminin-10/11 and fibronectin differentially regulate integrin-dependent Rho and Rac activation via p130(Cas)-CrkII-DOCK180 pathway // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - V. 276, № 29. - P. 27090-27097.

77. Zhou H., Kramer R.H. Integrin engagement differentially modulates epithelial cell motility by RhoA/ROCK and PAK1 // Journal of Biological Chemistry. - 2005. -V. 280, № 11. - P. 10624-10635.

78. Rousselle P., Beck K. Laminin 332 processing impacts cellular behavior // Cell Adh Migr. - 2013. - V. 7, № 1. - P. 122-134.

79. Nakashima Y., Kariya Y., Yasuda C., Miyazaki K. Regulation of cell adhesion and type VII collagen binding by the ß3 chain short arm of laminin-5: Effect of its proteolytic cleavage // J Biochem. - 2005. - V. 138, № 5. - P. 539-552.

80. Decline F., Rousselle P. Keratinocyte migration requires alpha2beta1 integrin-mediated interaction with the laminin 5 gamma2 chain. // J Cell Sci. - 2001. - V. 114, № Pt 4. - P. 811-823.

81. Wang H., Leavitt L., Ramaswamy R., Rapraeger A.C. Interaction of syndecan and alpha6beta4 integrin cytoplasmic domains: regulation of ErbB2-mediated integrin activation. // J Biol Chem. - 2010. - V. 285, № 18. - P. 13569-13579.

82. Bachy S., Letourneur F., Rousselle P. Syndecan-1 interaction with the LG4/5 domain in laminin-332 is essential for keratinocyte migration. // J Cell Physiol. -2008. - V. 214, № 1. - P. 238-249.

83. Ogawa T., Tsubota Y., Hashimoto J., Kariya Y., Miyazaki K. The short arm of laminin y2 chain of laminin-5 (laminin-332) binds syndecan-1 and regulates cellular adhesion and migration by suppressing phosphorylation of integrin ß4 chain // Mol Biol Cell. - 2007. - V. 18, № 5. - P. 1621-1633.

84. Schenk S., Hintermann E., Bilban M., Koshikawa N., Hojilla C., Khokha R., Quaranta V. Binding to EGF receptor of a laminin-5 EGF-like fragment liberated during MMP-dependent mammary gland involution // Journal of Cell Biology. -2003. - V. 161, № 1. - P. 197-209.

85. Tunggal L., Ravaux J., Pesch M., Smola H., Krieg T., Gaill F., Sasaki T., Timpl R., Mauch C., Aumailley M. Defective laminin 5 processing in cylindroma cells // American Journal of Pathology. - 2002. - V. 160, № 2. - P. 459-468.

86. Marinkovich M.P., Lunstrum G.P., Burgeson R.E. The anchoring filament protein kalinin is synthesized and secreted as a high molecular weight precursor // Journal of Biological Chemistry. - 1992. - V. 267, № 25. - P. 17900-17906.

87. Tran M., Rousselle P., Nokelainen P., Tallapragada S., Nguyen N.T., Fincher E.F., Marinkovich M.P. Targeting a tumor-specific laminin domain critical for human carcinogenesis // Cancer Res. - 2008. - V. 68, № 8. - P. 2885-2894.

88. Frank D.E., Carter W.G. Laminin 5 deposition regulates keratinocyte polarization and persistent migration. // J Cell Sci. - 2004. - V. 117, № Pt 8. - P. 1351-1363.

89. Walko G., Castanon M.J., Wiche G. Molecular architecture and function of the hemidesmosome // Cell Tissue Res. - 2015. - V. 360, № 2. - P. 363-378.

90. Alanko J., Mai A., Jacquemet G., Schauer K., Kaukonen R., Saari M., Goud B., Ivaska J. Integrin endosomal signalling suppresses anoikis // Nat Cell Biol. - 2015. - V. 17, № 11. - P. 1412-1421.

91. Chartier N.T. Laminin-5-integrin interaction signals through PI 3-kinase and Rac1b to promote assembly of adherens junctions in HT-29 cells // J Cell Sci. - 2006. - V. 119, № 1. - P. 31-46.

92. Schreider C., Peignon G., Thenet S., Chambaz J., Pinçon-Raymond M. Integrin-mediated functional polarization of Caco-2 cells through E-cadherin--actin complexes // J Cell Sci. - 2002. - V. 115, № Pt 3. - P. 543-552.

93. Kariya Y., Kato R., Itoh S., Fukuda T., Shibukawa Y., Sanzen N., Sekiguchi K., Wada Y., Kawasaki N., Gu J. N-glycosylation of laminin-332 regulates its biological functions: A novel function of the bisecting GlcNAc // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - V. 283, № 48. - P. 33036-33045.

94. Kim B.G., Gao M.-Q., Choi Y.P., Kang S., Park H.R., Kang K.S., Cho N.H. Invasive breast cancer induces laminin-332 upregulation and integrin ß4 neoexpression in myofibroblasts to confer an anoikis-resistant phenotype during tissue remodeling // Breast Cancer Research. BioMed Central Ltd, - 2012. - V. 14, № 3. - P. R88.

95. Wondimu Z., Geberhiwot T., Ingerpuu S., Juronen E., Xie X., Lindbom L., Doi M., Kortesmaa J., Thyboll J., Tryggvason K., Fadeel B., Patarroyo M. An endothelial laminin isoform, laminin 8 (a4ß1y1), is secreted by blood neutrophils, promotes neutrophil migration and extravasation, and protects neutrophils from apoptosis // Blood. - 2004. - V. 104, № 6. - P. 1859-1866.

96. Sorokin L. The impact of the extracellular matrix on inflammation // Nat Rev Immunol. Nature Publishing Group, - 2010. - V. 10, № 10. - P. 712-723.

97. Khazenzon N.M., Ljubimov A. V, Lakhter A.J., Fujita M., Fujiwara H., Sekiguchi K., Sorokin L.M., Petäjäniemi N., Virtanen I., Black K.L., Ljubimova J.Y. Antisense inhibition of laminin-8 expression reduces invasion of human gliomas in vitro. // Mol Cancer Ther. - 2003. - V. 2, № 310. - P. 985-994.

98. Zhang Z. yuan, Li X. song, Zhao W., Su B. xing, Zhang X. chun, Zhou L. qun, Zhang Z. qian. MicroRNA miR-200b is down-regulated and suppresses metastasis by targeting Lama4 in renal cell carcinoma // J Urol. Elsevier Ltd, - 2015. - V. 193, № 4. - P. e552-e553.

99. Oikawa Y., Hansson J., Sasaki T., Rousselle P., Domogatskaya A., Rodin S., Tryggvason K., Patarroyo M. Melanoma cells produce multiple laminin isoforms and strongly migrate on a5 laminin(s) via several integrin receptors // Exp Cell Res. Elsevier Inc., - 2011. - V. 317, № 8. - P. 1119-1133.

100. Senyürek I., Kempf W.E., Klein G., Maurer A., Kalbacher H., Schäfer L., Wanke I., Christ C., Stevanovic S., Schaller M., Rousselle P., Garbe C., Biedermann T.,

Schittek B. Processing of laminin a chains generates peptides involved in wound healing and host defense. // J Innate Immun. - 2014. - V. 6, № 4. - P. 467-484.

101. Adair-Kirk T.L., Atkinson J.J., Kelley D.G., Arch R.H., Miner J.H., Senior R.M. A chemotactic peptide from laminin a5 functions as a regulator of inflammatory immune responses via TNF alpha-mediated signaling. // J Immunol. - 2005. - V. 174, № 3. - P. 1621-1629.

102. Patarroyo M., Tryggvason K., Virtanen I. Laminin isoforms in tumor invasion, angiogenesis and metastasis // Semin Cancer Biol. - 2002. - V. 12, № 3. - P. 197207.

103. Stenzel D., Franco C.A., Estrach S., Mettouchi A., Sauvaget D., Rosewell I., Schertel A., Armer H., Domogatskaya A., Rodin S., Tryggvason K., Collinson L., Sorokin L., Gerhardt H. Endothelial basement membrane limits tip cell formation by inducing Dll4/Notch signalling in vivo // EMBO Rep. Nature Publishing Group, - 2011. - V. 12, № 11. - P. 1135-1143.

104. Simon-Assmann P., Orend G., Mammadova-Bach E., Spenle C., Lefebvre O. Role of laminins in physiological and pathological angiogenesis // International Journal of Developmental Biology. - 2011. - V. 55, № 4-5. - P. 455-465.

105. Song J., Zhang X., Buscher K., Wang Y., Wang H., Di Russo J., Li L., LütkeEnking S., Zarbock A., Stadtmann A., Striewski P., Wirth B., Kuzmanov I., Wiendl H., Schulte D., Vestweber D., Sorokin L. Endothelial basement membrane laminin 511 contributes to endothelial junctional tightness and thereby inhibits leukocyte transmigration // Cell Rep. - 2017. - V. 18, № 5. - P. 1256-1269.

106. Conway R.E., Rojas C., Alt J., Novakova Z., Richardson S.M., Rodrick T.C., Fuentes J.L., Richardson N.H., Attalla J., Stewart S., Fahmy B., Barinka C., Ghosh M., Shapiro L.H., Slusher B.S. Prostate-specific membrane antigen (PSMA)-mediated laminin proteolysis generates a pro-angiogenic peptide // Angiogenesis. -2016. - V. 19, № 4. - P. 487-500.

107. Wernicke A.G., Kim S., Liu H., Bander N.H., Pirog E.C. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) expression in the neovasculature of gynecologic

malignancies // Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. - 2017.

- V. 25, № 4. - P. 271-276.

108. Conway R.E., Joiner K., Patterson A., Bourgeois D., Rampp R., Hannah B.C., McReynolds S., Elder J.M., Gilfilen H., Shapiro L.H. Prostate specific membrane antigen produces pro-angiogenic laminin peptides downstream of matrix metalloprotease-2 // Angiogenesis. - 2013. - V. 16, № 4. - P. 847-860.

109. Estrach S., Cailleteau L., Franco C.A., Gerhardt H., Stefani C., Lemichez E., Gagnoux-Palacios L., Meneguzzi G., Mettouchi A. Laminin-binding integrins induce Dll4 expression and notch signaling in endothelial cells // Circ Res. - 2011.

- V. 109, № 2. - P. 172-182.

110. Reymond N., d'Agua B.B., Ridley A.J. Crossing the endothelial barrier during metastasis // Nat Rev Cancer. Nature Publishing Group, - 2013. - V. 13, № 12. - P. 858-870.

111. Muller W.A. Getting Leukocytes to the Site of Inflammation // Vet Pathol. - 2013.

- V. 50, № 1. - P. 7-22.

112. Köhler S., Ullrich S., Richter U., Schumacher U. E-/P-selectins and colon carcinoma metastasis: first in vivo evidence for their crucial role in a clinically relevant model of spontaneous metastasis formation in the lung // Br J Cancer. -2010. - V. 102, № 3. - P. 602-609.

113. McEver R.P., Zhu C. Rolling Cell Adhesion // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2010. -V. 26, № 1. - P. 363-396.

114. Xia L., Sperandio M., Yago T., Michael McDaniel J., Cummings R.D., Pearson-White S., Ley K., McEver R.P. P-selectin glycoprotein ligand-1-deficient mice have impaired leukocyte tethering to E-selectin under flow // Journal of Clinical Investigation. - 2002. - V. 109, № 7. - P. 939-950.

115. Schnoor M., Alcaide P., Voisin M.B., Van Buul J.D. Crossing the vascular wall: common and unique mechanisms exploited by different leukocyte subsets during extravasation // Mediators Inflamm. - 2015. - V. 2015, № Figure 1.

116. Vestweber D. How leukocytes cross the vascular endothelium // Nat Rev Immunol. Nature Publishing Group, - 2015. - V. 15, № 11. - P. 692-704.

117. Strell C., Entschladen F. Extravasation of leukocytes in comparison to tumor cells // Cell Communication and Signaling. BioMed Central, - 2008. - V. 6, № 1. - P. 113.

118. Gorfu G., Virtanen I., Hukkanen M., Lehto V.-P., Rousselle P., Kenne E., Lindbom L., Kramer R., Tryggvason K., Patarroyo M. Laminin isoforms of lymph nodes and predominant role of a5-laminin(s) in adhesion and migration of blood lymphocytes // J Leukoc Biol. - 2008. - V. 84, № 3. - P. 701-712.

119. Di Russo J., Luik A., Yousif L., Budny S., Oberleithner H., Hofschröer V., Klingauf J., van Bavel E., Bakker E.N.T.P., Hellstrand P., Bhattachariya A., Albinsson S., Pincet F., Hallmann R., Sorokin L.M. Endothelial basement membrane laminin 511 is essential for shear stress response // EMBO J. - 2017. - V. 36, № 2. - P. 183-201.

120. Lampe P.D., Nguyen B.P., Gil S., Usui M., Olerud J., Takada Y., Carter W.G. Cellular interaction of integrin alpha3beta1 with laminin 5 promotes gap junctional communication. // J Cell Biol. - 1998. - V. 143, № 6. - P. 1735-1747.

121. Wong S.Y., Hynes R.O. Lymphatic or hematogenous dissemination: how does a metastatic tumor cell decide? // Cell Cycle. - 2006. - V. 5, № 8. - P. 812-817.

122. Oh K.H., Choi J., Woo J.S., Baek S.K., Jung K.Y., Koh M.J., Kim Y.S., Kwon S.Y. Role of laminin 332 in lymph node metastasis of papillary thyroid carcinoma // Auris Nasus Larynx. Elsevier Ireland Ltd, - 2017. - V. 44, № 6. - P. 729-734.

123. Willard-Mack C.L. Normal Structure, Function, and Histology of Lymph Nodes // Toxicol Pathol. - 2006. - V. 34, № 5. - P. 409-424.

124. Malhotra D. et al. Transcriptional profiling of stroma from inflamed and resting lymph nodes defines immunological hallmarks // Nat Immunol. - 2012. - V. 13, № 5. - P. 499-510.

125. Fennewald S.M., Kantara C., Sastry S.K., Resto V.A. Laminin interactions with head and neck cancer cells under low fluid shear conditions lead to integrin activation and binding // Journal of Biological Chemistry. - 2012. - V. 287, № 25. -P.21058-21066.

126. Sixt M., Kanazawa N., Selg M., Samson T., Roos G., Reinhardt D.P., Pabst R., Lutz M.B., Sorokin L. The conduit system transports soluble antigens from the afferent

lymph to resident dendritic cells in the T cell area of the lymph node // Immunity. -2005. - V. 22, № 1. - P. 19-29.

127. Burtin P., Chavanel G., Foidart J.M., Andre J. Alterations of the basement membrane and connective tissue antigens in human metastatic lymph nodes // Int J Cancer. - 1983. - V. 31, № 6. - P. 719-726.

128. Warren K.J., Iwami D., Harris D.G., Bromberg J.S., Burrell B.E. Laminins affect T cell trafficking and allograft fate // Journal of Clinical Investigation. - 2014. - V. 124, № 5. - P. 2204-2218.

129. Girard J.-P., Moussion C., Förster R. HEVs, lymphatics and homeostatic immune cell trafficking in lymph nodes // Nat Rev Immunol. Nature Publishing Group, -2012. - V. 12, № 11. - P. 762-773.

130. Stein J. V, F. Gonzalez S. Dynamic intravital imaging of cell-cell interactions in the lymph node // Journal of Allergy and Clinical Immunology. Elsevier Inc., - 2017. -V. 139, № 1. - P. 12-20.

131. Geberhiwot T., Assefa D., Kortesmaa J., Ingerpuu S., Pedraza C., Wondimu Z., Charo J., Kiessling R., Virtanen I., Tryggvason K., Patarroyo M. Laminin-8 (a4ß1y1) is synthesized by lymphoid cells, promotes lymphocyte migration and costimulates T cell proliferation. // J Cell Sci. - 2001. - V. 114, № Pt 2. - P. 423433.

132. Simon T., Bromberg J.S. Regulation of the Immune System by Laminins // Trends Immunol. Elsevier Ltd, - 2017. - V. xx. - P. 1-14.

133. Chaffer C.L., San Juan B.P., Lim E., Weinberg R.A. EMT, cell plasticity and metastasis // Cancer and Metastasis Reviews. Cancer and Metastasis Reviews, -2016. - V. 35, № 4. - P. 645-654.

134. Samatov T.R., Tonevitsky A.G., Schumacher U. Epithelial-mesenchymal transition: focus on metastatic cascade, alternative splicing, non-coding RNAs and modulating compounds. // Mol Cancer. Molecular Cancer, - 2013. - V. 12, № 1. -P. 107.

135. Pattabiraman D.R., Weinberg R.A. Targeting the epithelial-to-mesenchymal transition: The case for differentiation-based therapy // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 2016. - V. 81. - P. 11-19.

136. Muschler J., Lochter A., Roskelley C.D., Yurchenco P., Bissell M.J. Division of labor among the alpha6beta4 integrin, beta1 integrins, and an E3 laminin receptor to signal morphogenesis and beta-casein expression in mammary epithelial cells. // Mol Biol Cell. - 1999. - V. 10, № 9. - P. 2817-2828.

137. Roskelley C.D., Desprez P.Y., Bissell M.J. Extracellular matrix-dependent tissue-specific gene expression in mammary epithelial cells requires both physical and biochemical signal transduction. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1994. - V. 91, № 26. - P. 12378-12382.

138. Streuli C.H., Bissell M.J. Expression of extracellular matrix components is regulated by substratum. // J Cell Biol. - 1990. - V. 110, № 4. - P. 1405-1415.

139. De Arcangelis A., Neuville P., Boukamel R., Lefebvre O., Kedinger M., SimonAssmann P. Inhibition of laminin alpha 1-chain expression leads to alteration of basement membrane assembly and cell differentiation. // J Cell Biol. - 1996. - V. 133, № 2. - P. 417-430.

140. Sohara N., Znoyko I., Levy M.T., Trojanowska M., Reuben A. Reversal of activation of human myofibroblast-like cells by culture on a basement membranelike substrate // J Hepatol. - 2002. - V. 37, № 2. - P. 214-221.

141. Thannickal V.J., Lee D.Y., White E.S., Cui Z., Larios J.M., Chacon R., Horowitz J.C., Day R.M., Thomas P.E. Myofibroblast differentiation by transforming growth factor-??1 is dependent on cell adhesion and integrin signaling via focal adhesion kinase // Journal of Biological Chemistry. - 2003. - V. 278, № 14. - P. 12384-12389.

142. Li S., Qi Y., McKee K., Liu J., Hsu J., Yurchenco P.D. Integrin and dystroglycan compensate each other to mediate laminin-dependent basement membrane assembly and epiblast polarization // Matrix Biology. The Authors, - 2017. - V. 5758. - P. 272-284.

143. Horejs C.-M., Serio A., Purvis A., Gormley A.J., Bertazzo S., Poliniewicz A., Wang A.J., DiMaggio P., Hohenester E., Stevens M.M. Biologically-active laminin-111

fragment that modulates the epithelial-to-mesenchymal transition in embryonic stem cells // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - V. 111, № 16. - P. 5908-5913.

144. Chen Q.K., Lee K., Radisky D.C., Nelson C.M. Extracellular matrix proteins regulate epithelial-mesenchymal transition in mammary epithelial cells // Differentiation. Elsevier, - 2013. - V. 86, № 3. - P. 126-132.

145. Zeisberg M., Neilson E.G. Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions // Journal of Clinical Investigation. - 2009. - V. 119, № 6. - P. 1429-1437.

146. Drake J.M., Barnes J.M., Madsen J.M., Domann F.E., Stipp C.S., Henry M.D. ZEB1 coordinately regulates laminin-332 and ß4 integrin expression altering the invasive phenotype of prostate cancer cells // Journal of Biological Chemistry. -2010. - V. 285, № 44. - P. 33940-33948.

147. Richter P., Umbreit C., Franz M., Berndt A., Grimm S., Uecker A., Böhmer F.D., Kosmehl H., Berndt A. EGF/TGFß1 co-stimulation of oral squamous cell carcinoma cells causes an epithelial-mesenchymal transition cell phenotype expressing laminin 332 // Journal of Oral Pathology & Medicine. - 2011. - V. 40, № 1. - P. 46-54.

148. Takkunen M., Ainola M., Vainionpää N., Grenman R., Patarroyo M., Garcia De Herreros A., Konttinen Y.T., Virtanen I. Epithelial-mesenchymal transition downregulates laminin a5 chain and upregulates laminin a4 chain in oral squamous carcinoma cells // Histochem Cell Biol. - 2008. - V. 130, № 3. - P. 509-525.

149. Canel M., Serrels A., Frame M.C., Brunton V.G. E-cadherin-integrin crosstalk in cancer invasion and metastasis // J Cell Sci. - 2013. - V. 126, № 2. - P. 393-401.

150. Vanharanta S., Massague J. Origins of Metastatic Traits // Cancer Cell. - 2013. - V. 24, № 4. - P. 410-421.

151. Rodin S., Domogatskaya A., Ström S., Hansson E.M., Chien K.R., Inzunza J., Hovatta O., Tryggvason K. Long-term self-renewal of human pluripotent stem cells on human recombinant laminin-511 // Nat Biotechnol. Nature Publishing Group, -2010. - V. 28, № 6. - P. 611-615.

152. Rodin S. et al. Clonal culturing of human embryonic stem cells on laminin-521/E-cadherin matrix in defined and xeno-free environment // Nat Commun. - 2014. - V. 5. - P. 1-13.

153. Lathia J.D. et al. Laminin alpha 2 enables glioblastoma stem cell growth. // Ann Neurol. - 2012. - V. 72, № 5. - P. 766-778.

154. Kaushik S., Pickup M.W., Weaver V.M. From transformation to metastasis: deconstructing the extracellular matrix in breast cancer. // Cancer Metastasis Rev. -2016. - V. 35, № 4. - P. 655-667.

155. Peinado H., Zhang H., Matei I.R., Costa-Silva B., Hoshino A., Rodrigues G., Psaila B., Kaplan R.N., Bromberg J.F., Kang Y., Bissell M.J., Cox T.R., Giaccia A.J., Erler J.T., Hiratsuka S., Ghajar C.M., Lyden D. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases // Nat Rev Cancer. Nature Publishing Group, - 2017. - V. 17, № 5. - P. 302-317.

156. Elkabets M., Gifford A.M., Scheel C., Nilsson B., Reinhardt F., Bray M.A., Carpenter A.E., Jirstrom K., Magnusson K., Ebert B.L., Pontén F., Weinberg R.A., McAllister S.S. Human tumors instigate granulin-expressing hematopoietic cells that promote malignancy by activating stromal fibroblasts in mice // Journal of Clinical Investigation. - 2011. - V. 121, № 2. - P. 784-799.

157. Syn N., Wang L., Sethi G., Thiery J.-P., Goh B.-C. Exosome-mediated metastasis: From epithelial-mesenchymal transition to escape from immunosurveillance // Trends Pharmacol Sci. - 2016. - V. 37, № 7. - P. 606-617.

158. Hoshino A. et al. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis // Nature 2015 527:7578. Nature Publishing Group, - 2015. - V. 527, № 7578. - P. 329-335.

159. Chu X., Tian W., Ning J., Xiao G., Zhou Y., Wang Z., Zhai Z., Tanzhu G., Yang J., Zhou R. Cancer stem cells: advances in knowledge and implications for cancer therapy // Signal Transduct Target Ther. Signal Transduct Target Ther, - 2024. - V. 9, № 1.

160. Dillekas H., Rogers M.S., Straume O. Are 90% of deaths from cancer caused by metastases? // Cancer Med. John Wiley & Sons, Ltd, - 2019. - V. 8, № 12. - P. 5574-5576.

161. Govaere O. et al. Laminin-332 sustains chemoresistance and quiescence as part of the human hepatic cancer stem cell niche // J Hepatol. European Association for the Study of the Liver, - 2016. - V. 64, № 3. - P. 609-617.

162. Ishikawa T., Wondimu Z., Oikawa Y., Gentilcore G., Kiessling R., Egyhazi Brage S., Hansson J., Patarroyo M. Laminins 411 and 421 differentially promote tumor cell migration via a6ß1 integrin and MCAM (CD146) // Matrix Biology. International Society of Matrix Biology, - 2014. - V. 38. - P. 69-83.

163. Ross J.B., Huh D., Noble L.B., Tavazoie S.F. Identification of molecular determinants of primary and metastatic tumour re-initiation in breast cancer // Nat Cell Biol. - 2015. - V. 17, № 5. - P. 651-664.

164. Jalkanen S.T., Bargatze R.F., Herron L.R., Butcher E.C. A lymphoid cell surface glycoprotein involved in endothelial cell recognition and lymphocyte homing in man // Eur J Immunol. John Wiley & Sons, Ltd, - 1986. - V. 16, № 10. - P. 11951202.

165. Fox Stephen B., Fawcett Jonathan, Jackson David G., Collins Ian, Gatter Kevin C., Harris Adrian L., Gearing Andrew, Simmons David L. Normal Human Tissues, in Addition to Some Tumors, Express Multiple Different CD44 Isoforms | Cancer Research | American Association for Cancer Research // Cancer Res. - 1994. - V. 54, № 16. - P. 4539-4546.

166. Protin U., Schweighoffer T., Jochum W., Hilberg F. CD44-deficient mice develop normally with changes in subpopulations and recirculation of lymphocyte subsets // The Journal of Immunology. American Association of Immunologists, - 1999. -V. 163, № 9. - P. 4917-4923.

167. Weng X., Maxwell-Warburton S., Hasib A., Ma L., Kang L. The membrane receptor CD44: novel insights into metabolism // Trends in Endocrinology & Metabolism. Elsevier, - 2022. - V. 33, № 5. - P. 318-332.

168. Guo Q., Yang C., Gao F. The state of CD44 activation in cancer progression and therapeutic targeting // FEBS J. John Wiley & Sons, Ltd, - 2022. - V. 289, № 24. -P. 7970-7986.

169. Senbanjo L.T., Chellaiah M.A. CD44: A multifunctional cell surface adhesion receptor is a regulator of progression and metastasis of cancer cells // Front Cell Dev Biol. Frontiers Media S.A., - 2017. - V. 5, № MAR. - P. 252198.

170. Chaffer C.L., Goetz J.G. CD44 orchestrates metastatic teamwork // Dev Cell. Cell Press, - 2018. - V. 47, № 6. - P. 691-693.

171. Chen L., Fu C., Zhang Q., He C., Zhang F., Wei Q. The role of CD44 in pathological angiogenesis // The FASEB Journal. John Wiley & Sons, Ltd, - 2020. - V. 34, № 10. - P. 13125-13139.

172. Hu Y., Fu L. Targeting cancer stem cells: a new therapy to cure cancer patients. // Am J Cancer Res. e-Century Publishing Corporation, - 2012. - V. 2, № 3. - P. 340356.

173. Yan Y., Zuo X., Wei D. Concise review: emerging role of CD44 in cancer stem cells: A Promising Biomarker and Therapeutic Target // Stem Cells Transl Med. John Wiley & Sons, Ltd, - 2015. - V. 4, № 9. - P. 1033-1043.

174. Cho S.H., Park Y.S., Kim H.J., Kim C.H., Lim S.W., Huh J.W., Lee J.H., Kim H.R. CD44 enhances the epithelial-mesenchymal transition in association with colon cancer invasion // Int J Oncol. Spandidos Publications, - 2012. - V. 41, № 1. - P. 211-218.

175. Jiang W., Zhang Y., Kane K.T., Collins M.A., Simeone D.M., Di Magliano M.P., Nguyen K.T. CD44 regulates pancreatic cancer invasion through MT1-MMP // Molecular Cancer Research. American Association for Cancer Research Inc., -2015. - V. 13, № 1. - P. 9-15.

176. Zhang Y.E., Wei J., Wang H., Xue X., An Y., Tang D., Yuan Z., Wang F., Wu J., Zhang J., Miao Y. Epithelial mesenchymal transition correlates with CD24+CD44+ and CD133+ cells in pancreatic cancer // Oncol Rep. Spandidos Publications, -2012. - V. 27, № 5. - P. 1599-1605.

177. Wang Z., Zhao K., Hackert T., Zöller M. CD44/CD44v6 a reliable companion in cancer-initiating cell maintenance and tumor progression // Front Cell Dev Biol. Frontiers Media S.A., - 2018. - V. 6. - P. 397013.

178. Shaw T.I., Zhao B., Li Y., Wang H., Wang L., Manley B., Stewart P.A., Karolak A. Multi-omics approach to identifying isoform variants as therapeutic targets in cancer patients // Front Oncol. Frontiers Media S.A., - 2022. - V. 12. - P. 1051487.

179. Bradley R.K., Anczukow O. RNA splicing dysregulation and the hallmarks of cancer // Nature Reviews Cancer 2023 23:3. Nature Publishing Group, - 2023. - V. 23, № 3. - P. 135-155.

180. Zhang Y., Qian J., Gu C., Yang Y. Alternative splicing and cancer: a systematic review // Signal Transduction and Targeted Therapy 2021 6:1. Nature Publishing Group, - 2021. - V. 6, № 1. - P. 1-14.

181. Di C., Syafrizayanti, Zhang Q., Chen Y., Wang Y., Zhang X., Liu Y., Sun C., Zhang H., Hoheisel J.D. Function, clinical application, and strategies of Pre-mRNA splicing in cancer // Cell Death & Differentiation 2018 26:7. Nature Publishing Group, - 2018. - V. 26, № 7. - P. 1181-1194.

182. Bhattacharya R., Mitra T., Ray Chaudhuri S., Roy S.S. Mesenchymal splice isoform of CD44 (CD44s) promotes EMT/invasion and imparts stem-like properties to ovarian cancer cells // J Cell Biochem. John Wiley & Sons, Ltd, - 2018. - V. 119, № 4. - P. 3373-3383.

183. Zhang H., Brown R.L., Wei Y., Zhao P., Liu S., Liu X., Deng Y., Hu X., Zhang J., Gao X.D., Kang Y., Mercurio A.M., Goel H.L., Cheng C. CD44 splice isoform switching determines breast cancer stem cell state // Genes Dev. Cold Spring Harbor Laboratory Press, - 2019. - V. 33, № 3-4. - P. 166-179.

184. Reinke L.M., Xu Y., Cheng C. Snail represses the splicing regulator epithelial splicing regulatory protein 1 to promote epithelial-mesenchymal transition // Journal of Biological Chemistry. Elsevier, - 2012. - V. 287, № 43. - P. 3643536442.

185. Rogalska M.E., Vivori C., Valcarcel J. Regulation of pre-mRNA splicing: roles in physiology and disease, and therapeutic prospects // Nature Reviews Genetics 2022 24:4. Nature Publishing Group, - 2022. - V. 24, № 4. - P. 251-269.

186. Bonnal S.C., Lopez-Oreja I., Valcarcel J. Roles and mechanisms of alternative splicing in cancer — implications for care // Nature Reviews Clinical Oncology 2020 17:8. Nature Publishing Group, - 2020. - V. 17, № 8. - P. 457-474.

187. Banky B., Raso-Barnett L., Barbai T., Timar J., Becsagh P., Raso E. Characteristics of CD44 alternative splice pattern in the course of human colorectal adenocarcinoma progression // Molecular Cancer 2012 11:1. BioMed Central, -2012. - V. 11, № 1. - P. 1-15.

188. Marzese D.M., Liu M., Huynh J.L., Hirose H., Donovan N.C., Huynh K.T., Kiyohara E., Chong K., Cheng D., Tanaka R., Wang J., Morton D.L., Barkhoudarian G., Kelly D.F., Hoon D.S.B. Brain metastasis is predetermined in early stages of cutaneous melanoma by CD44v6 expression through epigenetic regulation of the spliceosome // Pigment Cell Melanoma Res. John Wiley & Sons, Ltd, - 2015. - V. 28, № 1. - P. 82-93.

189. Kim Y.D., Kim H.S., Lee J., Choi J.K., Han E., Jeong J.E., Cho Y.S. ESRP1-induced CD44 v3 is important for controlling pluripotency in human pluripotent stem cells // Stem Cells. Oxford Academic, - 2018. - V. 36, № 10. - P. 1525-1534.

190. Shi Q., Li X., Liu Y., Chen Z., He X. FLIBase: a comprehensive repository of full-length isoforms across human cancers and tissues // Nucleic Acids Res. Oxford University Press (OUP), - 2023.

191. Naor D., Sionov R.V., Ish-Shalom D. CD44: structure, function and association with the malignant process // Adv Cancer Res. Academic Press, - 1997. - V. 71. -P. 241-319.

192. Underhill C. CD44: The hyaluronan receptor // J Cell Sci. The Company of Biologists, - 1992. - V. 103, № 2. - P. 293-298.

193. Ishii S., Ford R., Thomas P., Nachman A., Steele Jr. G., Jessup J.M. CD44 participates in the adhesion of human colorectal carcinoma cells to laminin and type IV collagen // Surg Oncol. - 1993. - V. 2, № 4. - P. 255-264.

194. Hibino S., Shibuya M., Engbring J.A., Mochizuki M., Nomizu M., Kleinman H.K. Identification of an active site on the laminin a5 chain globular domain that binds to CD44 and inhibits malignancy // Cancer Res. American Association for Cancer Research, - 2004. - V. 64, № 14. - P. 4810-4816.

195. Jalkanen S., Jalkanen M. Lymphocyte CD44 binds the COOH-terminal heparin-binding domain of fibronectin. // Journal of Cell Biology. The Rockefeller University Press, - 1992. - V. 116, № 3. - P. 817-825.

196. Hanley W.D., Napier S.L., Burdick M.M., Schnaar R.L., Sackstein R., Konstantopoulos K. Variant isoforms of CD44 are P- and L-selectin ligands on colon carcinoma cells // The FASEB Journal. John Wiley & Sons, Ltd, - 2006. - V. 20, № 2. - P. 337-339.

197. Habowski A.N., Flesher J.L., Bates J.M., Tsai C.F., Martin K., Zhao R., Ganesan A.K., Edwards R.A., Shi T., Wiley H.S., Shi Y., Hertel K.J., Waterman M.L. Transcriptomic and proteomic signatures of stemness and differentiation in the colon crypt // Communications Biology 2020 3:1. Nature Publishing Group, - 2020. - V. 3, № 1. - P. 1-17.

198. Orian-Rousseau V., Sleeman J. CD44 is a multidomain signaling platform that integrates extracellular matrix cues with growth factor and cytokine signals // Adv Cancer Res. Academic Press, - 2014. - V. 123. - P. 231-254.

199. Zeilstra J., Joosten S.P.J., Van Andel H., Tolg C., Berns A., Snoek M., Van De Wetering M., Spaargaren M., Clevers H., Pals S.T. Stem cell CD44v isoforms promote intestinal cancer formation in Apc(min) mice downstream of Wnt signaling // Oncogene 2014 33:5. Nature Publishing Group, - 2013. - V. 33, № 5. -P. 665-670.

200. Mackay C.R., Terpe H.J., Stauder R., Marston W.L., Stark H., Gunthert U. Expression and modulation of CD44 variant isoforms in humans // Journal of Cell Biology. The Rockefeller University Press, - 1994. - V. 124, № 1. - P. 71-82.

201. Chen C., Zhao S., Karnad A., Freeman J.W. The biology and role of CD44 in cancer progression: therapeutic implications // Journal of Hematology & Oncology 2018 11:1. BioMed Central, - 2018. - V. 11, № 1. - P. 1-23.

202. Mesrati M.H., Syafruddin S.E., Mohtar M.A., Syahir A. CD44: A multifunctional mediator of cancer progression // Biomolecules 2021, Vol. 11, Page 1850. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, - 2021. - V. 11, № 12. - P. 1850.

203. Yaghobi Z., Movassaghpour A., Talebi M., Abdoli Shadbad M., Hajiasgharzadeh K., Pourvahdani S., Baradaran B. The role of CD44 in cancer chemoresistance: A concise review // Eur J Pharmacol. Elsevier, - 2021. - V. 903. - P. 174147.

204. Yae T. et al. Alternative splicing of CD44 mRNA by ESRP1 enhances lung colonization of metastatic cancer cell // Nature Communications 2012 3:1. Nature Publishing Group, - 2012. - V. 3, № 1. - P. 1-9.

205. Ishimoto T. et al. CD44 variant regulates redox status in cancer cells by stabilizing the xCT subunit of system xc- and thereby promotes tumor growth // Cancer Cell. Cell Press, - 2011. - V. 19, № 3. - P. 387-400.

206. Lau W.M., Teng E., Chong H.S., Lopez K.A.P., Tay A.Y.L., Salto-Tellez M., Shabbir A., So J.B.Y., Chan S.L. CD44v8-10 is a cancer-specific marker for gastric cancer stem cells // Cancer Res. American Association for Cancer Research Inc., -2014. - V. 74, № 9. - P. 2630-2641.

207. Miyake H., Eto H., Arakawa S., Kamidono S., Hara I. Over expression of CD44v8-10 in urinary exfoliated cells as an independent prognostic predictor in patients with urothelial cancer // J Urol. Wolters KluwerPhiladelphia, PA, - 2002. - V. 167, № 3. - P.1282-1287.

208. Kagami T. et al. High expression level of CD44v8-10 in cancer stem-like cells is associated with poor prognosis in esophageal squamous cell carcinoma patients treated with chemoradiotherapy // Oncotarget. Impact Journals, - 2018. - V. 9, № 79. - P. 34876-34888.

209. Yamaguchi A., Zhang M., Goi T., Fujita T., Niimoto S., Katayama K., Hirose K. Expression of variant CD44 containing variant exon v8-10 in gallbladder cancer // Oncol Rep. Spandidos Publications, - 2000. - V. 7, № 3. - P. 541-544.

210. Kawai T., Iwata K., Shinotsuka Y., Kubo S., Masuoka H., Yabuta T., Hirokawa M., Nakamura H., Miyauchi A., Komai K. CD44v8-10 and CD44s are age-dependently expressed in primary cultured papillary thyroid carcinoma cells and are associated

with cell proliferation // Kobe Journal of Medical Sciences. Kobe University School of Medicine, - 2019. - V. 65, № 1. - P. E1.

211. Sosulski A., Horn H., Zhang L., Coletti C., Vathipadiekal V., Castro C.M., Birrer M.J., Nagano O., Saya H., Lage K., Donahoe P.K., Pépin D. CD44 splice variant v8-10 as a marker of serous ovarian cancer prognosis // PLoS One. Public Library of Science, - 2016. - V. 11, № 6. - P. e0156595.

212. Boman B.M., Viswanathan V., Facey C.O.B., Fields J.Z., Stave J.W. The v8-10 variant isoform of CD44 is selectively expressed in the normal human colonic stem cell niche and frequently is overexpressed in colon carcinomas during tumor development // Cancer Biol Ther. NLM (Medline), - 2023. - V. 24, № 1. - P. 2195363.

213. Zhang P., Feng S., Liu G., Wang H., Fu A., Zhu H., Ren Q., Wang B., Xu X., Bai H., Dong C. CD82 suppresses CD44 alternative splicing-dependent melanoma metastasis by mediating U2AF2 ubiquitination and degradation // Oncogene 2016 35:38. Nature Publishing Group, - 2016. - V. 35, № 38. - P. 5056-5069.

214. Holm F., Hellqvist E., Mason C.N., Ali S.A., Delos-Santos N., Barrett C.L., Chun H.J., Minden M.D., Moore R.A., Marra M.A., Runza V., Frazer K.A., Sadarangani A., Jamieson C.H.M. Reversion to an embryonic alternative splicing program enhances leukemia stem cell self-renewal // Proc Natl Acad Sci U S A. National Academy of Sciences, - 2015. - V. 112, № 50. - P. 15444-15449.

215. Everest-Dass A. et al. Spontaneous metastasis xenograft models link CD44 isoform 4 to angiogenesis, hypoxia, EMT and mitochondria-related pathways in colorectal cancer // Mol Oncol. John Wiley & Sons, Ltd, - 2024. - V. 18, № 1. - P. 62-90.

216. Yamaguchi A., Urano T., Goi T., Saito M., Takeuchi K., Hirose K., Nakagawara G., Shiku H., Furukawa K. Expression of a CD44 variant containing exons 8 to 10 is a useful independent factor for the prediction of prognosis in colorectal cancer patients. // https://doi.org/10.1200/jœ.1996.14.4.1122. American Society of Clinical Oncology, - 2016. - V. 14, № 4. - P. 1122-1127.

217. Mashita N., Yamada S., Nakayama G., Tanaka C., Iwata N., Kanda M., Kobayashi D., Fujii T., Sugimoto H., Koike M., Nomoto S., Fujiwara M., Kodera Y. Epithelial

to mesenchymal transition might be induced via CD44 isoform switching in colorectal cancer // J Surg Oncol. John Wiley & Sons, Ltd, - 2014. - V. 110, № 6. -P. 745-751.

218. Miwa T., Nagata T., Kojima H., Sekine S., Okumura T. Isoform switch of CD44 induces different chemotactic and tumorigenic ability in gallbladder cancer // Int J Oncol. Spandidos Publications, - 2017. - V. 51, № 3. - P. 771-780.

219. Zeng Y., Wodzenski D., Gao D., Shiraishi T., Terada N., Li Y., Griend D.J.V., Luo J., Kong C., Getzenberg R.H., Kulkarni P. Stress-response protein RBM3 attenuates the stem-like properties of prostate cancer cells by interfering with CD44 variant splicing // Cancer Res. American Association for Cancer Research, - 2013. - V. 73, № 13. - P. 4123-4133.

220. Preca B.T., Bajdak K., Mock K., Sundararajan V., Pfannstiel J., Maurer J., Wellner U., Hopt U.T., Brummer T., Brabletz S., Brabletz T., Stemmler M.P. A self-enforcing CD44s/ZEB1 feedback loop maintains EMT and stemness properties in cancer cells // Int J Cancer. John Wiley & Sons, Ltd, - 2015. - V. 137, № 11. - P. 2566-2577.

221. Biddle A., Gammon L., Fazil B., Mackenzie I.C. CD44 staining of cancer stem-like cells is influenced by down-regulation of CD44 variant isoforms and up-regulation of the standard CD44 isoform in the population of cells that have undergone epithelial-to-mesenchymal Transition // PLoS One. Public Library of Science, -2013. - V. 8, № 2. - P. e57314.

222. Mima K., Okabe H., Ishimoto T., Hayashi H., Nakagawa S., Kuroki H., Watanabe M., Beppu T., Tamada M., Nagano O., Saya H., Baba H. CD44s regulates the TGF-ß-mediated mesenchymal phenotype and is associated with poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma // Cancer Res. American Association for Cancer Research, - 2012. - V. 72, № 13. - P. 3414-3423.

223. Li L., Hao X., Qin J., Tang W., He F., Smith A., Zhang M., Simeone D.M., Qiao X.T., Chen Z.N., Lawrence T.S., Xu L. Antibody Against CD44s Inhibits Pancreatic Tumor Initiation and Postradiation Recurrence in Mice // Gastroenterology. W.B. Saunders, - 2014. - V. 146, № 4. - P. 1108- 1118.e12.

224. Primeaux M., Gowrikumar S., Dhawan P. Role of CD44 isoforms in epithelial-mesenchymal plasticity and metastasis // Clinical & Experimental Metastasis 2022 39:3. Springer, - 2022. - V. 39, № 3. - P. 391-406.

225. Pradella D., Naro C., Sette C., Ghigna C. EMT and stemness: flexible processes tuned by alternative splicing in development and cancer progression // Molecular Cancer 2017 16:1. BioMed Central, - 2017. - V. 16, № 1. - P. 1-19.

226. Kim C.H., Kim Y.D., Choi E.K., Kim H.R., Na B.R., Im S.H., Jun C.D. Nuclear speckle-related protein 70 binds to serine/argininerich splicing factors 1 and 2 via an arginine/serine-like region and counteracts their alternative splicing activity // Journal of Biological Chemistry. American Society for Biochemistry and Molecular Biology Inc., - 2016. - V. 291, № 12. - P. 6169-6181.

227. Kim Y.D., Lee J.Y., Oh K.M., Araki M., Araki K., Yamamura K.I., Jun C.D. NSrp70 is a novel nuclear speckle-related protein that modulates alternative pre-mRNA splicing in vivo // Nucleic Acids Res. Oxford Academic, - 2011. - V. 39, №

10. - P. 4300-4314.

228. Hu X., Harvey S.E., Zheng R., Lyu J., Grzeskowiak C.L., Powell E., Piwnica-Worms H., Scott K.L., Cheng C. The RNA-binding protein AKAP8 suppresses tumor metastasis by antagonizing EMT-associated alternative splicing // Nature Communications 2020 11:1. Nature Publishing Group, - 2020. - V. 11, № 1. - P. 115.

229. Barriere G., Fici P., Gallerani G., Fabbri F., Zoli W., Rigaud M. Circulating tumor cells and epithelial, mesenchymal and stemness markers: characterization of cell subpopulations // Ann Transl Med. AME Publishing Company, - 2014. - V. 2, №

11. - P. 109-109.

230. Meng X., Yang S., Zhang J., Yu H. Contribution of alternative splicing to breast cancer metastasis // J Cancer Metastasis Treat. OAE Publishing Inc., - 2019. - V. 5, № 0. - P. 21.

231. Elakad O., Häupl B., Labitzky V., Yao S., Küffer S., von Hammerstein-Equord A., Danner B.C., Jücker M., Urlaub H., Lange T., Ströbel P., Oellerich T., Bohnenberger H. Activation of CD44/PAK1/AKT signaling promotes resistance to

FGFR1 inhibition in squamous-cell lung cancer // npj Precision Oncology 2022 6:1. Nature Publishing Group, - 2022. - V. 6, № 1. - P. 1-14.

232. Roy Burman D., Das S., Das C., Bhattacharya R. Alternative splicing modulates cancer aggressiveness: role in EMT/metastasis and chemoresistance // Molecular Biology Reports 2021 48:1. Springer, - 2021. - V. 48, № 1. - P. 897-914.

233. Hong S. RNA binding protein as an emerging therapeutic target for cancer prevention and treatment // J Cancer Prev. Korean Society of Cancer Prevention, -2017. - V. 22, № 4. - P. 203-210.

234. Du J.X., Zhu G.Q., Cai J.L., Wang B., Luo Y.H., Chen C., Cai C.Z., Zhang S.J., Zhou J., Fan J., Zhu W., Dai Z. Splicing factors: Insights into their regulatory network in alternative splicing in cancer // Cancer Lett. Elsevier, - 2021. - V. 501. -P. 83-104.

235. Lim K.R.Q., Maruyama R., Yokota T. Eteplirsen in the treatment of Duchenne muscular dystrophy // Drug Des Devel Ther. Dove Medical Press Ltd., - 2017. - V. 11. - P. 533-545.

236. Corey D.R. Nusinersen, an antisense oligonucleotide drug for spinal muscular atrophy // Nature Neuroscience 2017 20:4. Nature Publishing Group, - 2017. - V. 20, № 4. - P. 497-499.

237. Galluzzi L. et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 // Cell Death Differ. Cell Death Differ, - 2018. - V. 25, № 3. - P. 486-541.

238. Dixon S.J., Olzmann J.A. The cell biology of ferroptosis // Nature Reviews Molecular Cell Biology 2024. Nature Publishing Group, - 2024. - P. 1-19.

239. Wang B., Wang Y., Zhang J., Hu C., Jiang J., Li Y., Peng Z.Y. ROS-induced lipid peroxidation modulates cell death outcome: mechanisms behind apoptosis, autophagy, and ferroptosis // Arch Toxicol. Arch Toxicol, - 2023. - V. 97, № 6. - P. 1439-1451.

240. Kaufmann S.H., Earnshaw W.C. Induction of apoptosis by cancer chemotherapy // Exp Cell Res. Exp Cell Res, - 2000. - V. 256, № 1. - P. 42-49.

241. Dasari S., Bernard Tchounwou P. Cisplatin in cancer therapy: molecular mechanisms of action // Eur J Pharmacol. Eur J Pharmacol, - 2014. - V. 740. - P. 364-378.

242. Friedmann Angeli J.P., Krysko D. V., Conrad M. Ferroptosis at the crossroads of cancer-acquired drug resistance and immune evasion // Nature Reviews Cancer 2019 19:7. Nature Publishing Group, - 2019. - V. 19, № 7. - P. 405-414.

243. Guo J., Xu B., Han Q., Zhou H., Xia Y., Gong C., Dai X., Li Z., Wu G. Ferroptosis: A Novel Anti-tumor Action for Cisplatin // Cancer Research and Treatment: Official Journal of Korean Cancer Association. Korean Cancer Association, - 2017.

- V. 50, № 2. - P. 445-460.

244. Debnath J., Gammoh N., Ryan K.M. Autophagy and autophagy-related pathways in cancer // Nat Rev Mol Cell Biol. Nat Rev Mol Cell Biol, - 2023. - V. 24, № 8. -P. 560-575.

245. Li J., Liu J., Xu Y., Wu R., Chen X., Song X., Zeh H., Kang R., Klionsky D.J., Wang X., Tang D. Tumor heterogeneity in autophagy-dependent ferroptosis // Autophagy. Autophagy, - 2021. - V. 17, № 11. - P. 3361-3374.

246. Wu Z., Lu J., Loo A., Ho N., Nguyen D., Cheng P.Y., Mohammed A.I., Cirillo N. Role of CD44 in chemotherapy treatment outcome: A scoping review of clinical studies // Int J Mol Sci. Int J Mol Sci, - 2024. - V. 25, № 6.

247. Yanova M., Stepanova E., Maltseva D., Tonevitsky A. CD44 variant exons induce chemoresistance by modulating cell death pathways // Front Cell Dev Biol. Frontiers Media SA, - 2025. - V. 13. - P. 1508577.

248. Jaggupilli A., Elkord E. Significance of CD44 and CD24 as cancer stem cell markers: an enduring ambiguity // Clin Dev Immunol. Clin Dev Immunol, - 2012.

- V. 2012.

249. Todaro M., Gaggianesi M., Catalano V., Benfante A., Iovino F., Biffoni M., Apuzzo T., Sperduti I., Volpe S., Cocorullo G., Gulotta G., Dieli F., De Maria R., Stassi G. CD44v6 Is a Marker of Constitutive and Reprogrammed Cancer Stem Cells Driving Colon Cancer Metastasis // Cell Stem Cell. Cell Press, - 2014. - V. 14, № 3. - P. 342-356.

250. Kimura Y., Goi T., Nakazawa T., Hirono Y., Katayama K., Urano T., Yamaguchi A. CD44variant exon 9 plays an important role in colon cancer initiating cells // Oncotarget. Oncotarget, - 2013. - V. 4, № 5. - P. 785-791.

251. Мальцева Д.В., Захарова Г.С., Родин С.А., Тоневицкий А.Г. Влияние ламининов на резистентность клеток колоректального рака к химиотерапии // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2018. № 11. - P. 2148-2151.

252. Ritz C., Baty F., Streibig J.C., Gerhard D. Dose-response analysis using R // PLoS One / ed. Xia Y. Public Library of Science, - 2015. - V. 10, № 12. - P. e0146021.

253. Maltseva D.V., Khaustova N.A., Fedotov N.N., Matveeva E.O., Lebedev A.E., Shkurnikov M.U., Galatenko V.V., Schumacher U., Tonevitsky A.G. High-throughput identification of reference genes for research and clinical RT-qPCR analysis of breast cancer samples // J Clin Bioinforma. - 2013. - V. 3, № 1.

254. Krainova N.A., Khaustova N.A., Makeeva D.S., Fedotov N.N., Gudim E.A., Ryabenko E.A., Shkurnikov M.U., Galatenko V. V., Sakharov D.A., Maltseva D. V. Evaluation of potential reference genes for qRT-PCR data normalization in HeLa cells // Appl Biochem Microbiol. Springer US, - 2013. - V. 49, № 9. - P. 743-749.

255. Krainova N.A., Khaustova N.A., Makeeva D.S., Fedotov N.N., Gudim E.A., Ryabenko E.A., Shkurnikov M.U., Galatenko V. V., Sakharov D.A., Maltseva D. V. Evaluation of potential reference genes for qRT-PCR data normalization in HeLa cells // Appl Biochem Microbiol. Springer US, - 2013. - V. 49, № 9. - P. 743-749.

256. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using realtime quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. // Methods. - 2001. -V. 25, № 4. - P. 402-408.

257. Wisniewski J.R., Zougman A., Nagaraj N., Mann M. Universal sample preparation method for proteome analysis // Nat Methods. - 2009. - V. 6. - P. 359-362.

258. Tyanova S., Temu T., Cox J. The MaxQuant computational platform for mass spectrometry-based shotgun proteomics // Nat Protoc. Nature Publishing Group, -2016. - V. 11, № 12. - P. 2301-2319.

259. Bateman A. UniProt: a worldwide hub of protein knowledge // Nucleic Acids Res. Oxford University Press, - 2019. - V. 47, № D1. - P. D506-D515.

260. Schwanhäusser B., Busse D., Li N., Dittmar G., Schuchhardt J., Wolf J., Chen W., Selbach M. Global quantification of mammalian gene expression control. // Nature.

- 2011. - V. 473, № 7347. - P. 337-342.

261. Tyanova S., Temu T., Sinitcyn P., Carlson A., Hein M.Y., Geiger T., Mann M., Cox J. The Perseus computational platform for comprehensive analysis of (prote)omics data // Nat Methods. - 2016. - V. 13, № 9. - P. 731-740.

262. Ghandi M. et al. Next-generation characterization of the Cancer Cell Line Encyclopedia // Nature. Nature Publishing Group, - 2019. - V. 569, № 7757. - P. 503-508.

263. Robinson M.D., McCarthy D.J., Smyth G.K. edgeR: A Bioconductor package for differential expression analysis of digital gene expression data // Bioinformatics. -2009. - V. 26, № 1. - P. 139-140.

264. Davidson-Pilon C. lifelines: survival analysis in Python // J Open Source Softw. The Open Journal, - 2019. - V. 4, № 40. - P. 1317.

265. Nehmann N., Wicklein D., Schumacher U., Müller R. Comparison of two techniques for the screening of human tumor cells in mouse blood: Quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) versus laser scanning cytometry (LSC) // Acta Histochem. Urban & Fischer, - 2010. - V. 112, № 5. - P. 489-496.

266. Lange T. et al. Xenograft-derived mRNA/miR and protein interaction networks of systemic dissemination in human prostate cancer // Eur J Cancer. Pergamon, - 2020.

- V. 137. - P. 93-107.

267. Jojovic M., Schumacher U. Quantitative assessment of spontaneous lung metastases of human HT29 colon cancer cells transplanted into SCID mice // Cancer Lett. Elsevier, - 2000. - V. 152, № 2. - P. 151-156.

268. Schneider C.A., Rasband W.S., Eliceiri K.W. NIH Image to ImageJ: 25 years of image analysis // Nature Methods 2012 9:7. Nature Publishing Group, - 2012. - V. 9, № 7. - P. 671-675.

269. Nersisyan S., Ahlers A.K., Lange T., Wicklein D., Galatenko A., Bohnenberger H., Elakad O., Conradi L.C., Genduso S., Maar H., Schiecke A., Maltseva D., Raygorodskaya M., Makarova J., Schumacher U., Tonevitsky A. Low expression

of CD24 is associated with poor survival in colorectal cancer // Biochimie. Elsevier,

- 2022. - V. 192. - P. 91-101.

270. Martin M. Cutadapt removes adapter sequences from high-throughput sequencing reads // EMBnet J. - 2011. - V. 17, № 1. - P. 10.

271. Dobin A., Davis C.A., Schlesinger F., Drenkow J., Zaleski C., Jha S., Batut P., Chaisson M., Gingeras T.R. STAR: Ultrafast universal RNA-seq aligner // Bioinformatics. - 2013. - V. 29, № 1. - P. 15-21.

272. Patro R., Duggal G., Love M.I., Irizarry R.A., Kingsford C. Salmon provides fast and bias-aware quantification of transcript expression // Nature Methods 2017 14:4. Nature Publishing Group, - 2017. - V. 14, № 4. - P. 417-419.

273. Loher P., Karathanasis N., Londin E., Bray P.F., Pliatsika V., Telonis A.G., Rigoutsos I. IsoMiRmap: fast, deterministic and exhaustive mining of isomiRs from short RNA-seq datasets // Bioinformatics. Oxford Academic, - 2021. - V. 37, № 13.

- P.1828-1838.

274. Kozomara A., Birgaoanu M., Griffiths-Jones S. MiRBase: From microRNA sequences to function // Nucleic Acids Res. - 2019. - V. 47, № D1. - P. D155--D162.

275. Nersisyan S., Gorbonos A., Makhonin A., Zhiyanov A., Shkurnikov M., Tonevitsky A. isomiRTar: a comprehensive portal of pan-cancer 50-isomiR targeting // PeerJ. PeerJ Inc., - 2022. - V. 10. - P. e14205.

276. Love M.I., Huber W., Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 // Genome Biol. BioMed Central, - 2014.

- V. 15, № 12. - P. 550.

277. Arnold S., Kortland J., Maltseva D. V., Nersisyan S.A., Samatov T.R., Lezius S., Tonevitsky A.G., Milde-Langosch K., Wicklein D., Schumacher U., Sturken C. Fra-2 overexpression upregulates pro-metastatic cell-adhesion molecules, promotes pulmonary metastasis, and reduces survival in a spontaneous xenograft model of human breast cancer // J Cancer Res Clin Oncol. J Cancer Res Clin Oncol, - 2022.

- V. 148. - P.1525-1542.

278. Kudriaeva A., Galatenko V., Maltseva D., Khaustova N., Kuzina E., Tonevitsky A., Gabibov A., Belogurov A. The transcriptome of type I murine astrocytes under interferon-Gamma exposure and remyelination stimulus // Molecules. - 2017. - V. 22, № 5. - P. 808.

279. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using realtime quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. // Methods. - 2001. -V. 25, № 4. - P. 402-408.

280. Maltseva D. V, Khaustova N.A., Fedotov N.N., Matveeva E.O., Lebedev A.E., Shkurnikov M.U., Galatenko V. V, Schumacher U., Tonevitsky A.G. High-throughput identification of reference genes for research and clinical RT-qPCR analysis of breast cancer samples // J Clin Bioinforma. BioMed Central, - 2013. -V. 3, № 1. - P. 13.

281. Sinitcyn P., Hamzeiy H., Salinas Soto F., Itzhak D., McCarthy F., Wichmann C., Steger M., Ohmayer U., Distler U., Kaspar-Schoenefeld S., Prianichnikov N., Yilmaz §., Rudolph J.D., Tenzer S., Perez-Riverol Y., Nagaraj N., Humphrey S.J., Cox J. MaxDIA enables library-based and library-free data-independent acquisition proteomics // Nature Biotechnology 2021 39:12. Nature Publishing Group, - 2021.

- V. 39, № 12. - P. 1563-1573.

282. Bruderer R., Bernhardt O.M., Gandhi T., Miladinovic S.M., Cheng L.Y., Messner S., Ehrenberger T., Zanotelli V., Butscheid Y., Escher C., Vitek O., Rinner O., Reiter L. Extending the limits of quantitative proteome profiling with data-independent acquisition and application to acetaminophen-treated three-dimensional liver microtissues // Molecular & Cellular Proteomics. Elsevier, - 2015.

- V. 14, № 5. - P. 1400-1410.

283. Sherman B.T., Hao M., Qiu J., Jiao X., Baseler M.W., Lane H.C., Imamichi T., Chang W. DAVID: a web server for functional enrichment analysis and functional annotation of gene lists (2021 update) // Nucleic Acids Res. Nucleic Acids Res, -2022. - V. 50, № W1. - P. W216-W221.

284. Subramanian A., Tamayo P., Mootha V.K., Mukherjee S., Ebert B.L., Gillette M.A., Paulovich A., Pomeroy S.L., Golub T.R., Lander E.S., Mesirov J.P. Gene set

enrichment analysis: A knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles // Proc Natl Acad Sci U S A. National Academy of Sciences, -2005. - V. 102, № 43. - P. 15545-15550.

285. Miranda K.C., Huynh T., Tay Y., Ang Y.S., Tam W.L., Thomson A.M., Lim B., Rigoutsos I. A pattern-based method for the identification of microRNA binding sites and their corresponding heteroduplexes // Cell. Cell Press, - 2006. - V. 126, № 6. - P. 1203-1217.

286. Karagkouni D., Paraskevopoulou M.D., Chatzopoulos S., Vlachos I.S., Tastsoglou S., Kanellos I., Papadimitriou D., Kavakiotis I., Maniou S., Skoufos G., Vergoulis T., Dalamagas T., Hatzigeorgiou A.G. DIANA-TarBase v8: a decade-long collection of experimentally supported miRNA-gene interactions // Nucleic Acids Res. Oxford Academic, - 2018. - V. 46, № D1. - P. D239-D245.

287. McGeary S.E., Lin K.S., Shi C.Y., Pham T.M., Bisaria N., Kelley G.M., Bartel D.P. The biochemical basis of microRNA targeting efficacy // Science (1979). American Association for the Advancement of Science, - 2019. - V. 366, № 6472.

288. Liberzon A., Subramanian A., Pinchback R., Thorvaldsdottir H., Tamayo P., Mesirov J.P. Molecular signatures database (MSigDB) 3.0 // Bioinformatics. Oxford Academic, - 2011. - V. 27, № 12. - P. 1739-1740.

289. Soutschek M., Germade T., Germain P.L., Schratt G. enrichMiR predicts functionally relevant microRNAs based on target collections // Nucleic Acids Res. Oxford Academic, - 2022. - V. 50, № W1. - P. W280-W289.

290. Saito N., Kameoka S. Serum laminin is an independent prognostic factor in colorectal cancer // International Journal of Colorectal Disease 2004 20:3. Springer, - 2004. - V. 20, № 3. - P. 238-244.

291. Guess C.M., Lafleur B.J., Weidow B.L., Quaranta V. A decreased ratio of laminin-332 ß3 to y2 subunit mRNA is associated with poor prognosis in colon cancer // Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. American Association for Cancer Research, - 2009. - V. 18, № 5. - P. 1584-1590.

292. Lenander C., Habermann J.K., Öst Ä., Nilsson B., Schimmelpenning H., Tryggvason K., Auer G. Laminin-5 y2 chain expression correlates with unfavorable

prognosis in colon carcinomas // Analytical Cellular Pathology. IOS Press, - 2001.

- V. 22, № 4. - P. 201-209.

293. Aoki S., Nakanishi Y., Akimoto S., Moriya Y., Yoshimura K., Kitajima M., Sakamoto M., Hirohashi S. Prognostic significance of laminin-5 y2 chain expression in colorectal carcinoma // Diseases of the Colon & Rectum 2002 45:11. Springer, - 2002. - V. 45, № 11. - P. 1520-1527.

294. Shinto E., Tsuda H., Ueno H., Hashiguchi Y., Hase K., Tamai S., Mochizuki H., Inazawa J., Matsubara O. Prognostic implication of laminin-5 gamma 2 chain expression in the invasive front of colorectal cancers, disclosed by area-specific four-point tissue microarrays // Laboratory Investigation. - 2005. - V. 85, № 2. - P. 257-266.

295. Huang D., Du C., Ji D., Xi J., Gu J. Overexpression of LAMC2 predicts poor prognosis in colorectal cancer patients and promotes cancer cell proliferation, migration, and invasion // Tumor Biology. SAGE Publications Ltd, - 2017. - V. 39, № 6.

296. Fukazawa S., Shinto E., Tsuda H., Ueno H., Shikina A., Kajiwara Y., Yamamoto J., Hase K. Laminin 03 expression as a prognostic factor and a predictive marker of chemoresistance in colorectal cancer // Jpn J Clin Oncol. Oxford Academic, - 2015.

- V. 45, № 6. - P. 533-540.

297. Sordat I., Bosman F.T., Dorta G., Rousselle P., Aberdam D., Blum A.L., Sordat B. Differential expression of laminin-5 subunits and integrin receptors in human colorectal neoplasia // J. Pathol. - 1999. - V. 185. - P. 44-52.

298. Galatenko V. v, Shkurnikov M.Y., Samatov T.R., Galatenko A. v, Mityakina I.A., Kaprin A.D., Schumacher U., Tonevitsky A.G. Highly informative marker sets consisting of genes with low individual degree of differential expression. // Sci Rep.

- 2015. - V. 5. - P. 14967.

299. Marisa L. et al. Gene Expression Classification of Colon Cancer into Molecular Subtypes: Characterization, Validation, and Prognostic Value // PLoS Med. Public Library of Science, - 2013. - V. 10, № 5. - P. e1001453.

300. Laibe S., Lagarde A., Ferrari A., Monges G., Birnbaum D., Olschwang S. A seven-gene signature aggregates a subgroup of stage II colon cancers with stage III // OMICS. Mary Ann Liebert, Inc. 140 Huguenot Street, 3rd Floor New Rochelle, NY 10801 USA , - 2012. - V. 16, № 10. - P. 560-565.

301. Freeman T.J., Smith J.J., Chen X., Washington M.K., Roland J.T., Means A.L., Eschrich S.A., Yeatman T.J., Deane N.G., Beauchamp R.D. Smad4-mediated signaling inhibits intestinal neoplasia by inhibiting expression of P-catenin // Gastroenterology. W.B. Saunders, - 2012. - V. 142, № 3. - P. 562- 571.e2.

302. Smith J.J. et al. Experimentally derived metastasis gene expression profile predicts recurrence and death in patients with colon cancer // Gastroenterology. W.B. Saunders, - 2010. - V. 138, № 3. - P. 958-968.

303. Jorissen R.N., Gibbs P., Christie M., Prakash S., Lipton L., Desai J., Kerr D., Aaltonen L.A., Arango D., Kruh0ffer M., 0rntoft T.F., Andersen C.L., Gruidl M., Kamath V.P., Eschrich S., Yeatman T.J., Sieber O.M. Metastasis-associated gene expression changes predict poor outcomes in patients with Dukes stage B and C colorectal cancer // Clinical Cancer Research. American Association for Cancer Research, - 2009. - V. 15, № 24. - P. 7642-7651.

304. Irizarry R. a, Hobbs B., Collin F., Beazer-Barclay Y.D., Antonellis K.J., Scherf U., Speed T.P. Exploration, normalization, and summaries of high density oligonucleotide array probe level data. // Biostatistics. - 2003. - V. 4, № 2. - P. 249264.

305. Nagato S., Nakagawa K., Harada H., Kohno S., Fujiwara H., Sekiguchi K., Ohue S., Iwata S., Ohnishi T. Downregulation of laminin a4 chain expression inhibits glioma invasion in vitro and in vivo // Int J Cancer. John Wiley & Sons, Ltd, - 2005. - V. 117, № 1. - P. 41-50.

306. Kashima H., Wu R.C., Wang Y., Sinno A.K., Miyamoto T., Shiozawa T., Wang T.L., Fader A.N., Shih I.M. Laminin C1 expression by uterine carcinoma cells is associated with tumor progression // Gynecol Oncol. Elsevier Inc., - 2015. - V. 139, № 2. - P. 338-344.

307. Huang S.X., Zhao Z.Y., Weng G.H., He X.Y., Wu C.J., Fu C.Y., Sui Z.Y., Zhong X.M., Liu T. The correlation of microRNA-181a and target genes with poor prognosis of glioblastoma patients // Int J Oncol. - 2016. - V. 49, № 1. - P. 217224.

308. Sixt M., Engelhardt B., Pausch F., Hallmann R., Wendler O., Sorokin L.M. Endothelial Cell Laminin Isoforms, Laminins 8 and 10, Play Decisive Roles in T Cell Recruitment across the Blood-Brain Barrier in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis // Journal of Cell Biology. The Rockefeller University Press, -2001. - V. 153, № 5. - P. 933-946.

309. Kenne E., Soehnlein O., Genove G., Rotzius P., Eriksson E.E., Lindbom L. Immune cell recruitment to inflammatory loci is impaired in mice deficient in basement membrane protein laminin 4 // J Leukoc Biol. - 2010. - V. 88, № September. - P. 523-528.

310. Maltseva D. V, Rodin S.A. Laminins in metastatic cancer // Molecular Biology (Moscow). - 2018. - V. 52, № 3. - P. 350-371.

311. Pastushenko I. et al. Identification of the tumour transition states occurring during EMT // Nature. - 2018. - V. 556, № 7702. - P. 463-468.

312. Mal'tseva D. V., Makarova Yu.A., Raigorodskaya M.P., Rodin S.A. Effects of laminins 332 and 411 on the epithelial—mesenchymal status of colorectal cancer cells // Bull Exp Biol Med. Springer US, - 2019. - V. 166, № 3. - P. 377-382.

313. Mahoney Z.X., Stappenbeck T.S., Miner J.H. Laminin alpha 5 influences the architecture of the mouse small intestine mucosa. // J Cell Sci. The Company of Biologists Ltd, - 2008. - V. 121, № Pt 15. - P. 2493-2502.

314. Giannelli G., Azzariti A., Fransvea E., Porcelli L., Antonaci S., Paradiso A. Laminin-5 offsets the efficacy of gefitinib ('Iressa') in hepatocellular carcinoma cells. // Br J Cancer. - 2004. - V. 91, № 11. - P. 1964-1969.

315. Longley D.B., Harkin D.P., Johnston P.G. 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies // Nat Rev Cancer. - 2003. - V. 3, № 5. - P. 330-338.

316. Chen D., Wei L., Yu J., Zhang L. Regorafenib inhibits colorectal tumor growth through PUMA-mediated apoptosis. // Clin Cancer Res. - 2014. - V. 20, № 13. - P. 3472-3484.

317. Wilhelm S.M., Adnane L., Newell P., Villanueva A., Llovet J.M., Lynch M. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. // Mol Cancer Ther. - 2008. -V. 7, № 10. - P. 3129-3140.

318. Barretina J. et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity. // Nature. - 2012. - V. 483, № 7391. - P. 603-607.

319. Lamouille S., Xu J., Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition // Nat Rev Mol Cell Biol. Nature Publishing Group, - 2014. - V. 15, № 3. - P. 178-196.

320. Matlin K.S., Myllymäki S.-M., Manninen A. Laminins in Epithelial Cell Polarization: Old Questions in Search of New Answers // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2017. - P. a027920.

321. Yurchenco P.D. Basement membranes: cell scaffoldings and signaling platforms. // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2011. - V. 3, № 2. - P. a004911-a004911.

322. Thomson S., Petti F., Sujka-Kwok I., Mercado P., Bean J., Monaghan M., Seymour S.L., Argast G.M., Epstein D.M., Haley J.D. A systems view of epithelialmesenchymal transition signaling states // Clin Exp Metastasis. - 2011. - V. 28, № 2. - P. 137-155.

323. Galatenko V. V, Maltseva D. V, Galatenko A. V, Rodin S., Tonevitsky A.G. Cumulative prognostic power of laminin genes in colorectal cancer. // BMC Med Genomics. BioMed Central, - 2018. - V. 11, № Suppl 1. - P. 9.

324. Maltseva D. V., Makarova J.A., Khristichenko A.Yu., Tsypina I.M., Tonevitsky E.A., Rodin S.A. Epithelial to mesenchymal transition marker in 2D and 3D colon cancer cell cultures in the presence of laminin 332 and 411 // Mol Biol. Pleiades Publishing, - 2019. - V. 53, № 2. - P. 291-298.

325. Gout S., Marie C., Laine M., Tavernier G., Block M.R., Jacquier-Sarlin M. Early enterocytic differentiation of HT-29 cells: biochemical changes and strength

increases of adherens junctions // Exp Cell Res. Academic Press, - 2004. - V. 299, № 2. - P. 498-510.

326. Lange T., Samatov T.R., Tonevitsky A.G., Schumacher U. Importance of altered glycoprotein-bound N- and O-glycans for epithelial-to-mesenchymal transition and adhesion of cancer cells // Carbohydr Res. Elsevier, - 2014. - V. 389. - P. 39-45.

327. Samatov T.R., Shkurnikov M.U., Tonevitskaya S.A., Tonevitsky A.G. Modelling the metastatic cascade by in vitro microfluidic platforms // Prog Histochem Cytochem. - 2015. - V. 49, № 4. - P. 21-29.

328. Khaustova N.A., Maltseva D. V., Oliveira-Ferrer L., Stürken C., Milde-Langosch K., Makarova J.A., Rodin S., Schumacher U., Tonevitsky A.G. Selectin-independent adhesion during ovarian cancer metastasis // Biochimie. Elsevier, -2017. - V. 142. - P. 197-206.

329. Leight J.L., Drain A.P., Weaver V.M. Extracellular matrix remodeling and stiffening modulate tumor phenotype and treatment response // Annu Rev Cancer Biol. Annual Reviews, - 2017. - V. 1, № 1. - P. 313-334.

330. Samatov T.R., Wicklein D., Tonevitsky A.G. L1CAM: Cell adhesion and more // Prog Histochem Cytochem. Urban & Fischer, - 2016. - V. 51, № 2. - P. 25-32.

331. Zhou Q., Toivola D.M., Feng N., Greenberg H.B., Franke W.W., Omary M.B. Keratin 20 helps maintain intermediate filament organization in intestinal epithelia // Mol Biol Cell. - 2003. - V. 14, № 7. - P. 2959-2971.

332. Simmini S., Bialecka M., Huch M., Kester L., van de Wetering M., Sato T., Beck F., van Oudenaarden A., Clevers H., Deschamps J. Transformation of intestinal stem cells into gastric stem cells on loss of transcription factor Cdx2 // Nat Commun. Nature Publishing Group, - 2014. - V. 5, № 1. - P. 5728.

333. Wice B.M., Gordon J.I. A strategy for isolation of cDNAs encoding proteins affecting human intestinal epithelial cell growth and differentiation: characterization of a novel gut-specific N-myristoylated annexin. // J Cell Biol. Rockefeller University Press, - 1992. - V. 116, № 2. - P. 405-422.

334. Ma J., Gao Q., Zeng S., Shen H. Knockdown of NDRG1 promote epithelialmesenchymal transition of colorectal cancer via NF-kB signaling // J Surg Oncol. John Wiley & Sons, Ltd, - 2016. - V. 114, № 4. - P. 520-527.

335. Mi L., Zhu F., Yang X., Lu J., Zheng Y., Zhao Q., Wen X., Lu A., Wang M., Zheng M., Ji J., Sun J. The metastatic suppressor NDRG1 inhibits EMT, migration and invasion through interaction and promotion of caveolin-1 ubiquitylation in human colorectal cancer cells // Oncogene. Nature Publishing Group, - 2017. - V. 36, № 30. - P. 4323-4335.

336. Ellen T.P., Ke Q., Zhang P., Costa M. NDRG1, a growth and cancer related gene: regulation of gene expression and function in normal and disease states // Carcinogenesis. Narnia, - 2007. - V. 29, № 1. - P. 2-8.

337. Wang H., Sun W., Ma J., Pan Y., Wang L., Zhang W.-B. Biglycan mediates suture expansion osteogenesis via potentiation of Wnt/ß-catenin signaling // J Biomech. Elsevier, - 2015. - V. 48, № 3. - P. 432-440.

338. Aggelidakis J., Berdiaki A., Nikitovic D., Papoutsidakis A., Papachristou D.J., Tsatsakis A.M., Tzanakakis G.N. Biglycan regulates MG63 osteosarcoma cell growth through a LPR6/ß-catenin/IGFR-IR signaling axis // Front Oncol. Frontiers,

- 2018. - V. 8. - P. 470.

339. Yang Y. Wnt signaling in development and disease // Cell Biosci. - 2012. - V. 2, № 1.- P. 14.

340. Avril T., Vauleon E., Chevet E. Endoplasmic reticulum stress signaling and chemotherapy resistance in solid cancers // Oncogenesis. Nature Publishing Group,

- 2017. - V. 6, № 8. - P. e373-e373.

341. Rashid H.-O., Yadav R.K., Kim H.-R., Chae H.-J. ER stress: Autophagy induction, inhibition and selection // Autophagy. Taylor & Francis, - 2015. - V. 11, № 11. - P. 1956-1977.

342. Liu Z., Lv Y., Zhao N., Guan G., Wang J. Protein kinase R-like ER kinase and its role in endoplasmic reticulum stress-decided cell fate // Cell Death Dis. Nature Publishing Group, - 2015. - V. 6, № 7. - P. e1822-e1822.

343. Saxton R.A., Sabatini D.M. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease // Cell. - 2017. - V. 168. - P. 960-976.

344. Maiese K. Molecules to medicine with mTOR: translating critical pathways into novel therapeutic strategies. Elsevier Inc., - 2016. 1-454 p.

345. Maiese K. Novel stem cell strategies with mTOR // Molecules to Medicine with mTOR: Translating Critical Pathways into Novel Therapeutic Strategies. Elsevier Inc., - 2016. - P. 3-22.

346. Philpott A., Winton D.J. Lineage selection and plasticity in the intestinal crypt // Curr Opin Cell Biol. Elsevier Current Trends, - 2014. - V. 31. - P. 39-45.

347. Kratochvilova K., Moran L., Pad'ourova S., Stejskal S., Tesarova L., Simara P., Hampl A., Koutna I., Vanhara P. The role of the endoplasmic reticulum stress in stemness, pluripotency and development // Eur J Cell Biol. Urban & Fischer, - 2016. - V. 95, № 3-5. - P. 115-123.

348. Makarova J.A., Shkurnikov M.U., Wicklein D., Lange T., Samatov T.R., Turchinovich A.A., Tonevitsky A.G. Intracellular and extracellular microRNA: An update on localization and biological role // Prog Histochem Cytochem. Urban & Fischer, - 2016. - V. 51, № 3-4. - P. 33-49.

349. Makarova J.A., Maltseva D. V, Galatenko V. V, Abbasi A., Maximenko D.G., Grigoriev A.I., Tonevitsky A.G., Northoff H. Exercise immunology meets miRNAs. // Exerc Immunol Rev. - 2014. - V. 20. - P. 135-164.

350. Makarova J.A., Shkurnikov M.U., Turchinovich A.A., Tonevitsky A.G., Grigoriev A.I. Circulating microRNAs // Biochemistry (Moscow). - 2015. - V. 80, № 9. - P. 1117-1126.

351. Pozzi A., Yurchenco P.D., Iozzo R. V. The nature and biology of basement membranes // Matrix Biology. - 2017. - V. 57-58. - P. 1-11.

352. Parsons S.F., Lee G., Spring F.A., Willig T.-N., Peters L.L., Gimm J.A., Tanner M.J.A., Mohandas N., Anstee D.J., Chasis J.A. Lutheran blood group glycoprotein and its newly characterized mouse homologue specifically bind a5 chain-containing human laminin with high affinity // Blood. - 2001. - V. 97, № 1. - P. 312-320.

353. Nishiuchi R., Takagi J., Hayashi M., Ido H., Yagi Y., Sanzen N., Tsuji T., Yamada M., Sekiguchi K. Ligand-binding specificities of laminin-binding integrins: A comprehensive survey of laminin-integrin interactions using recombinant a3ß1, a6ß1, a7ß1 and a6ß4 integrins // Matrix Biology. - 2006. - V. 25, № 3. - P. 189197.

354. Villa-Diaz L.G., Kim J.K., Laperle A., Palecek S.P., Krebsbach P.H. Inhibition of focal adhesion kinase signaling by integrin a6ß1 supports human pluripotent stem cell self-renewal // Stem Cells. John Wiley & Sons, Ltd, - 2016. - V. 34, № 7. - P. 1753-1764.

355. Мальцева Д.В., Макарова Ю.А., Христиченко А.Ю., Цыпина И.М., Тоневицкий Е.А., Родин С.А. Сравнение экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимальной трансформации в 2D- и 3D-культурах клеток колоректального рака в присутствии ламининов 332 и 411 // Молекулярная Биология. - 2019. - V. 53, № 2. - P. 330-338.

356. Zhang D., Yang S., Toledo E.M., Gyllborg D., Saltó C., Villaescusa C., Arenas E. Niche-derived laminin-511 promotes midbrain dopaminergic neuron survival and differentiation through YAP // Sci Signal. - 2017. - V. 10, № 493. - P. eaal4165.

357. Oh J.-E., Jang D.H., Kim H., Kang H.K., Chung C.-P., Park W.H., Min B.-M. a3ß1 integrin promotes cell survival via multiple interactions between 14-3-3 isoforms and proapoptotic proteins // Exp Cell Res. Academic Press, - 2009. - V. 315, № 18. - P.3187-3200.

358. Zhang X., Abdelrahman A., Vollmar B., Zechner D. The Ambivalent function of YAP in apoptosis and cancer // Int J Mol Sci. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, - 2018. - V. 19, № 12. - P. 3770.

359. Takaguri A., Kubo T., Mori M., Satoh K. The protective role of YAP1 on ER stress-induced cell death in vascular smooth muscle cells // Eur J Pharmacol. Elsevier, -2017. - V. 815. - P. 470-477.

360. Rausch V., Hansen C.G. The Hippo pathway, YAP/TAZ, and the plasma membrane // Trends Cell Biol. Elsevier Current Trends, - 2020. - V. 30, № 1. - P. 32-48.

361. Wang Y., Kim R., Hinman S.S., Zwarycz B., T. M.S., Allbritton N.L. Bioengineered systems and designer matrices that recapitulate the intestinal stem cell niche // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2018. - V. 5, № 3. - P. 440-453.

362. Benoit Y.D., Groulx J.-F., Gagné D., Beaulieu J.-F. RGD-Dependent Epithelial Cell-Matrix Interactions in the Human Intestinal Crypt // J Signal Transduct. - 2012. - V. 2012. - P. 248759.

363. Cloutier G., Sallenbach-Morrissette A., Beaulieu J.F. Non-integrin laminin receptors in epithelia // Tissue Cell. Churchill Livingstone, - 2019. - V. 56. - P. 7178.

364. Simon-Assmann P., Leberquier C., Molto N., Uezato T., Bouziges F., Kedinger M. Adhesive properties and integrin expression profiles of two colonic cancer populations differing by their spreading on laminin // J Cell Sci. - 1994. - V. 107, № 3. - P. 577-587.