Роль кинуренинов в эпилептогенезе (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, Мельникова, Наталья Викторовна

• Мельникова, Наталья Викторовна
• 2005

Оглавление диссертации Мельникова, Наталья Викторовна

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Метаболизм кинуренинов.

1.2. Нейроактивность кинуренинов.

1.3. Кинуренины и эпилепсия.

Глава 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1.Экспериментальный материал и методы исследования.

2.1.1. Характеристика экспериментального материала.

2.1.2. Конструкция электродов и электрохимиотродов.

2.1.3. Погружение и вживление электродов и электрохимиотродов.

2.1.4. Создание эпилептогенного очага.

2.1.5. Введение в гиппокамп натриевой соли пенициллина.

2.1.6. Запись биопотенциалов.

2.1.7. Контроль локализации электрохимиотродов.

2.1.8. Методика изучения активности эпилептогенного очага и оценки эффектов введения растворов кинуреновой и ксантуреновой кислот.

2.1.9. Апробация пенициллиновой модели эпилепсии.

2.1.10. Изучение влияния ксантуреновой и кинуреновой кислот на двигательную активность крыс в "открытом поле".

2.2. Общая характеристика больных и лиц контрольной группы.

2.3. Методы обследования детей, больных эпилепсией, и лиц контрольной группы.

2.4. Статистическая обработка результатов.

2.4.1. Методы математического моделирования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Результаты внутримозгового введения растворов ксантуреновой и кинуреновой кислот на активность эпилептогенного очага в гиппокампе крыс.

3.2. Влияние ксантуреновой и кинуреновой кислот на двигательную активность крыс в "открытом поле".

3.3. Клинико-анамнестическая характеристика больных.

3.4. Показатели уровня ксантуреновой кислоты в крови и моче детей, больных эпилепсией.

3.4.1. Результаты математического моделирования значений ксантуреновой кислоты.

ОБСУЖДЕНИЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль кинуренинов в эпилептогенезе (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность изучения патогенеза эпилепсии и поиска новых патогенетических подходов к лечению определяется значительной распространенностью и недостаточной эффективностью ее терапии. В течение жизни 5% населения переносит не менее одного приступа, 20-30% больных заболевание сопровождает всю жизнь (Гузева В.И., Михайлов И.Б., 2002). В 60% случаев дебют эпилепсии приходится на детский возраст (Петрухин А.С., 2000). Эпилепсия детского возраста отличается большим числом (20-25%) резистентных к лечению форм и полиморфизмом приступов (Rogawski, Porter, 1990). Применение большинства противоэпилептических препаратов сопровождается возникновением серьезных побочных эффектов (Гузева В.И., 1994; Гузева В.И., Михайлов И.Б., 2002; Михайлов И.Б., 2001).

В патогенезе эпилептических приступов участвует большое число нейроактивных веществ: нейрокинуренины, нейропептиды, нейростероиды, катехоламины и др. Среди них выделяют систему эндогенных антиконвульсантов, которая взаимодействует с системой эндогенных конвульсантов. По современным представлениям, только в случае нарушения системы защиты, ее недостаточности или увеличения уровня эндогенных конвульсантов до величин, превышающих норму, в организме возникает патологический процесс, приводящий в начале к повышению судорожной готовности, а затем к судорогам. Нейрокинуренины — эндогенные конвуль-санты и антиконвульсанты из группы основных метаболитов незаменимой аминокислоты триптофан. Описан конвульсантный эффект основных нейро-кинуренинов: кинуренина и хинолиновой кислоты на разных видах лабораторных животных (Михайлов И.Б., 1981; Lapin, 1978). Получены клинико-биохимические данные о связи между эпилептическими припадками и уровнем конвульсанта кинуренина в крови больных эпилепсией (Громов С.А., Лапин И.П., Федотенкова Т.Н., 1997; Гузева В.И., 1992; Рыжов И.В., Лапин И.П., 1986; Lapin, 2000).

Совокупность клинических и экспериментальных данных позволила предположить, что кинуренин вовлекается в основном в генерализованные судорожные приступы. Подъем уровня кинуренина в крови у больных эпилепсией коррелирует с тяжестью и частотой припадков (Рыжов И.В., 1989), но не с интенсивностью симптомов, включающих характерные изменения личности, рецидивы и инвалидизацию (Lapin, 2000).

По механизму конвульсигенного действия нейрокинуренины могут быть отнесены к веществам, угнетающим тормозные системы (ГАМК, серотонин и др.) мозга, таким, как стрихнин, пенициллин, пикротоксин (Lapin, 1981; 2000).

В клинике при комплексном лечении тяжелой эпилепсии нашли применение препараты, снижающие синтез в организме возбуждающих и конвульсигенных нейрокинуренинов, например аллопуринол, ингибитор триптофанпирролазы печени (Гузева В.И., Гусель В.А., Михайлов И.Б., 1988; Михайлов И.Б., Гусель В.А., 1983; De Marco, 1991; De Marco, Zagnoni, 1986).

Таким образом, конвульсигенные нейрокинуренины (кинуренин и хи-нолиновая кислота) хорошо изучены. О других кинуренинах - кинуреновой и ксантуреновой кислотах известно мало. Некоторые исследователи отмечали повышенное выделение ксантуреновой и кинуреновой кислот из организма больных эпилепсией (Heyes, 1994; Munoz-Hoyos et.al., 1997; Yokoyama, 1968).

Систематизированных данных о значении кинуреновой и ксантуреновой кислот в эпилептогенезе, о связи изменений их концентрации с эпилептическими приступами, до настоящего времени нет. Не разработаны критерии лабораторной оценки тяжести эпилептического процесса и прогноза с точки зрения дисбаланса в системе возбуждающих и тормозных кинуренинов. Не разработаны методические и теоретические ограничения в интерпретации результатов измерений концентраций эндогенных нейрокинуренинов при эпилепсии. По названным причинам знания о нейрокинуренинах не находят практического применения в эпилептологической клинике.

Цель исследования

Изучить эффекты ксантуреновой и кинуреновой кислот на экспериментальной модели эпилепсии у крыс. Исследовать роль этих кинуренинов в патогенезе эпилепсии у детей и использовать полученные данные для разработки диагностических, прогностических критериев и лечебных рекомендаций.

Задачи исследования

1. Определить влияние кинуреновой и ксантуреновой кислот на активность пенициллинового эпилептогенного очага в гиппокампе крыс.

2. Определить концентрацию ксантуреновой кислоты в плазме крови и моче детей, больных эпилепсией и сопоставить ее с клинической картиной.

3. Выяснить вероятность клинико-патогенетической связи между уровнем ксантуреновой кислоты и течением эпилепсии (клинической формой, тяжестью и частотой приступов, выраженностью пароксизмальной активности головного мозга, длительностью заболевания, терапевтическим эффектом).

4. Исследовать влияние противоэпилептического лечения на уровень ксантуреновой кислоты в крови и моче больных.

5. Использовать полученные данные для разработки лечебных рекомендаций, диагностических и прогностических критериев.

Научная новизна

Впервые на пенициллиновой модели у крыс выявлены противоэпилептические эффекты ксантуреновой и кинуреновой кислот. Получены доказательства прямого угнетающего влияния ксантуреновой и кинуреновой кислот на возбудимость нейронов в первичном и зеркальном эпилептогенном очаге.

Впервые установлены корреляции показателей уровня антиконвульсан-та ксантуреновой кислоты с частотой и тяжестью эпилептических приступов.

Впервые получены данные, свидетельствующие об участии ксантуреновой кислоты в патогенезе эпилепсии.

Впервые предложено использовать показатели ксантуреновой кислоты в плазме крови и моче как дополнительный диагностический критерий при эпилепсии и при разработке лечебных рекомендаций.

Практическая ценность

Полученные данные о концентрации ксантуреновой кислоты в крови и моче могут быть использованы в практической неврологии, психиатрии, в работе эпилептологических центров при оценке тяжести метаболических изменений в системе противосудорожной защиты организма, для уточнения диагноза в комплексе с клиническими и энцефалографическими данными, а также в качестве дополнительного диагностического критерия неуточненных приступов.

Определение уровня ксантуреновой кислоты может быть использовано в качестве прогностического критерия и с целью подбора адекватной терапии. Повышение концентрации ксантуреновой кислоты в процессе лечения служит биохимическим показателем, свидетельствующим об адекватности и эффективности назначенных противоэпилептических препаратов. Данный показатель можно использовать при проверке эффективности новых противоэпилептических средств.

Полученные данные могут служить биохимической основой для нового подхода к разработке критериев эффективной и щадящей противоэпилепти-ческой терапии.

Разработан новый способ крепления электродов и электрохимиотродов на черепе животных* и проволочный каркас для фиксации "протакриловой шапочки" **. (Получены удостоверения на рационализаторские предложения *№ 1512 от 18.10.93, **№ 1513 от 18.10.93.)

Положения, выносимые на защиту

1. Ксантуреновая и кинуреновая кислоты тормозят активность экспериментального эпилептогенного очага.

2. У детей, больных эпилепсией, отмечается повышение концентрации эндогенного антиконвульсанта ксантуреновой кислоты, что свидетельствует об ее участии в патогенезе эпилепсии.

3. Определение ксантуреновой кислоты в крови и моче детей больных эпилепсией — надежный дополнительный диагностический тест в комплексном обследовании.

4. Показатели концентрации ксантуреновой кислоты в процессе лечения являются дополнительным критерием оценки эффективности терапии эпилепсии.

Апробация и внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы клиники нервных болезней и обучения врачей-неврологов при кафедре нервных болезней

Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

Результаты исследования доложены на конференции, посвященной 70-летию кафедры неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии (2002 г), научно-практической конференции молодых ученых в рамках Бехтеревских чтений (2002 г), VI Международной междисциплинарной конференции по биологической психиатрии "Стресс и поведение" (Москва, 2001 г), VIII и X Международных симпозиумах по изучению триптофана (Падуя, Италия, 1995; 2002 гг).

По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований (экспериментального материала и методов исследования, клинических данных, результатов собственных наблюдений и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 120 источников (39 на русском и 81 на иностранных языках). Результаты исследования представлены в 19 таблицах и 3 рисунках.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Мельникова, Наталья Викторовна

выводы

1. Опыты, проведенные на экспериментальной модели эпилепсии, доказали способность кинуреновой и ксантуреновой кислот подавлять активность эпилептогенного очага.

2. Клинико-биохимические показатели подтверждают участие эндогенного антагониста кинуренина ксантуреновой кислоты в патогенезе эпилепсии.

3. Установлено достоверное повышение концентрации ксантуреновой кислоты в крови и моче детей, больных эпилепсией.

4. Выявлена корреляция показателей уровня ксантуреновой кислоты с тяжестью эпилептического процесса.

5. У детей, больных генерализованной формой эпилепсии, клиника которой характеризуется судорожными пароксизмами, уровень ксантуреновой кислоты достоверно выше, чем у детей, страдающих бессудорожными приступами.

6. Уровень ксантуреновой кислоты в крови детей, больных эпилепсией, достоверно повышается при лечении противоэпилептическими препаратами. Отличий в концентрации ксантуреновой кислоты при лечении различными антиконвульсантами не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано использовать определение ксантуреновой кислоты в крови и моче в качестве дополнительного биохимического теста для диагностики и прогноза в комплексном обследовании детей больных эпилепсией.

2. При проведении дифференциальной диагностики в неясных случаях повышение уровня ксантуреновой кислоты в крови и моче может, в сопоставлении с клиническими данными, служить дополнительным критерием для подтверждения диагноза эпилепсии.

3. Нормальный или пониженный уровень ксантуреновой кислоты у больных с частыми приступами на фоне проводимой терапии может служить дополнительным биохимическим тестом, свидетельствующим о недостаточной эффективности назначенных противоэпилептических препаратов и о неблагоприятном прогнозе.

4. В труднокурабельных случаях рекомендуется определение показателей уровня нескольких функциональных антагонистов кинуренинового ряда для обоснованного включения в комплексную терапию эпилепсии препаратов, вмешивающихся в обмен нейрогенных метаболитов триптофана.

Список литературы диссертационного исследования Мельникова, Наталья Викторовна, 2005 год

1. Барашнев Ю.И., Вельтшцев Ю.Е. Наследственные болезни обмена веществ детей. Л.: Медицина. - 1978. - 160 с.

2. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский диалект. - 2000. - 297 с.

3. Гланц С.А. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ., — М.: Практика. 1999. - 459 с.

4. Громов С.А., Лапин И.П., Федотенкова Е.А. К изучению эпилептогенной роли кинуренина в патогенезе эпилепсии (клинико-биохимическое исследование) // Неврологический вестник. Казань — 1997. - Т. 29. - № 1-2. - С. 34-36.

5. Громов С.А., Федотенкова Т.Н., Попов Ю.В. Ремиссии эпилепсии. / Психоневрологич. институт им. В.М.Бехтерева. СПб. - 1995. — С. 51-54.

6. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. — Ленинград. — 1978 — С.72 — 75.

7. Гузева В.И. Пароксизмальные расстройства сознания у детей раннего возраста (диагностика и реабилитация): Автореф. дис. на соискание уч. степ, доктора медицинских наук: 21.03.92/ ЛПМИ. СПб, 1992 - 38с.

8. Гузева В.И., Гусель В.А., Михайлов И.Б. Аллопуринол в комплексной терапии тяжелых форм эпилепсии у детей // Журн.невропатол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1988. Т.88. - вып. 6. - С. 69-72.

9. Гузева В.И., Михайлов И.Б. Фармакотерапия нервных болезней у взрослых и детей. СПб.: Фолиант. - 2002. - 400с.

10. Гусель В.А., Михайлов И.Б. Повышение активности эпилептогенного очага в гиппокампе лягушки под влиянием кинуренинов и снижение ее серотонином // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1979. - Т. 87. - № 2. - С. 158— -160.

11. Гусель В.А., Ротледер А.М. О локализации в гиппокампе м- и н-холинореактивных структур // Фармакология и токсикология. — 1972. — Т. 35.- №5.-С. 552-555.

12. Иванова Н.А., Рыжов И.В., Буздин В.В., Никитина З.С. Повышение концентрации кинуренина в сыворотке крови у детей, больных эпилепсией и бронхиальной астмой // Журн. невропатол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1988. -№ 6. - С. 21-24.

13. Кенунен О.Г., Козловский B.JI. "Структура двигательного поведения" лабораторных животных — новые возможности методики "открытого поля" // Физиологический журнал им. И.М.Сеченова. — 1992. № 1. -С. 120-123.

14. Лапин И.П. Кинурениновый путь обмена триптофана и его роль в функции нервной системы и в действии психотропных препаратовобзор) // Журн. Всесоюзн. хим. общества им. Д.И.Менделеева. — 1976. -Т. 21.-№2.-С. 151-157.

15. Лапин И.П. Влияние серотонинергических и антисеротонинергических препаратов на судороги, вызываемые эндогенными конвульсантами кинуренином и хинолиновой кислотой // Фармакол. и токсикол. — 1987. -№ 5. -С.15—18.

16. Лапин И.П. ГАМК-ергическая система в защите от возбуждающих кинуренинов // Вопросы мед. химии. — 1997. Т. 43. - вып. 6. -С. 49-54.

17. Лапин И.П. Нейрокинуренины: стресс, тревога, депрессия, алкоголизм, эпилепсия // Международн.мед.журн. 2001. - Т. 7. - № 2. - С. 81-86.

18. Лапин И.П., Никитина З.С., Сытинский И.А. Снижение активности ферментов обмена гамма-аминомасляной кислоты головного мозга под влиянием кинуренинов судорожного действия // Вопросы мед. химии. -1981.-вып. 1.-С. 27-30.

19. Лапин И.П., Рыжов И.В. Молекулярные механизмы нейроактивности кинуренинов // В кн.: Молекулярные механизмы действия психотропных веществ. — Тарту — 1987. С. 73-83.

20. Мирзаев С., Рыжов И.В. Действие 3-индолпирувата при хинолинатных судорогах у мышей // Фармакол. и токсикол. — 1991. № 5. - С. 10-11.

21. Михайлов И.Б. Изменение активности эпилептогенного очага в гиппокампе крыс под влиянием основных метаболитов триптофана // Фармакол. и токси 1981. - Т. 44. - № 2. - С. 143-146.

22. Михайлов И.Б. Сравнительное изучение центральных и кардиальных эффектов строфантина, дигоксина и их иммобилизованных аналогов: Автореф. дис. на соискание уч.степ, доктора мед.наук: / ЛПМИ. — СПб., 1991.-42с.

23. Михайлов И.Б., Гусель В.А. Фармакодинамические механизмы уменьшения активности эпилептогенного очага под влиянием аллопуринола // Журн. невропатол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. -1983. Т. 83. - вып. 6. - С. 870-873.

24. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты. — Волгоград. — 1997. — 260с.

25. Орликов А.Б. Некоторые аспекты нейрохимии тревоги // Журн. невропатол. психиатрии им. С.С.Корсакова. 1991. - Т. 91. - вып.11. -С. 116-120.

26. Орликов А.Б., Лапин И.П. Исследование механизмов тревоги с помощью анксиогенов (клинико-экспериментальные данные). Экспер. и клинич. фармакология. - 1993. - Т. 56. - № 5. - С. 59-64.

27. Рудзит В.К. Влияние триптофана, серотонина, кинуренина, кортикостероидов и пероксидазы на активность триптофанпирролазы, декарбоксилазы 5-окситриптофана печени и каталазы у крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1969. - Т. 67. - № 2. - С. 48-50.

28. Рудзит В.К. Особенности обмена триптофана при патологии: Автореферат дисс. на соискание уч.степ. доктора мед. наук: 12.04.69/ Рига, 1969. -35 с.

29. Рыжов И.В., Лапин И.П. Влияние гамма-аминомасялной кислоты и ее производных на судороги, вызываемые L-кинуренином и хинолиновой кислотой // Фармакол. итоксикол. 1981. - № 2. - С. 140-143.

30. Рыжов И.В., Лапин И.П. Эндогенные конвульсанты (обзор) // Журн. невропатол. и психиатр. —1986. — №1 — С. 123-131.

31. Рыжов И.В., Федотенкова Т.Н. Современные методы исседования и лечения больных эпилепсией. Л., 1989. - С. 109-112.

32. Самсонова М.Л. Влияние кинуренинов на триптофанпирролазную активность печени крыс // Матер алы совещания по актуальным проблемам нейрофармакологии. — Тарту, 1973. — С. 86-87.

33. Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота медиатор торможения. - Л.: Наука. — 1977. - 138 с.

34. Фифкова Е., Маршалл Дж. Электрофизиологические методы исследования / Под ред. Буреш Я. и др. Москва, 1962. — 384 с.

35. Эпилептология детского возраста: руководство для врачей / Под ред. Петрухина А.В. М.: Медицина. - 2000. - 624с.

36. Arendt J., Deacon S. Treatment of circadian rhythm disorders melatonin // Chronobiology Internat. - 1997. - V. 14. - P. 185 - 204.

37. Alberti-Giani D.,Riccardi-Castagnoli P., Kochler C., Cesura A.M. Regulation of the kynurenic metabolic pathway by interferon-in murine cloned macrophages and microglial cells // Journal of neurochemistry. — 1996. V.66. - P.996-1004.

38. Badaway A.A.-B., Evans M. The effects of ethanol on tryptophan pyrrolase activity and their comparison with those of phenobarbitone and morphine// Advances Exp. Biol. Med. 1975. - V. 59. - P. 229-251.

39. Badaway А.А.-В., Evans M. Inhibition of rat liver tryptophan pyrrolase activity and elevation of brain tryptophan concentration by acute administration of small doses of antidepressants // Brit. J. Pharmacol. 1982. -V. 77.-P. 59-67.

40. Bougeois B.F.D., Dodson W.E., Ferrendelli J.A. Potentiation of the antiepileptic activity of phenobarbital by nicotinamide // Epilepsia. — 1983. — V.24.-P. 238-244.

41. Brzezinski A Melatonin in humans // The New England J. Medicine. 1997. -V. 336.-P. 186-195.

42. Carpenedo R., Chiarugi A., Russi P. et al. Inhibitors of kynurenine hydroxylase and kynureninase increase cerebral formation of kynurenate and have sedative and anticonvulsant activities // Neuroscience. 1994. — V. 61. -P. 237-244.

43. Curzon G.,Bridges P.K. Tryptophan metabolism in depression // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. -1970. V. 33. - P. 698-704.

44. Curzon G., Green A.R. Rat liver tryptophan pyrrolase activity and brain 5-hydroxytryptamine // Biochem. J. 1969. - V. 111. - P 15.

45. De Marco P. How to use Allopurinol in severe epliepsy // Epilepsia. — 1991. -V. 32. Suppl. l.-P. 97.

46. De Marco P., Zagnoni P. Allopurinol and severe epilepsy // Neurology. -1986. V. 36. - P. 1538-1539.

47. Dursun S.M., Farrar G., Handley S.L. et al. Elevated plasma kynurenine in Tourette syndrome // J. Neurosci. Res. 1994. - V. 37. - P. 55-60.

48. French E.D., Foster A.C., Vezzani A., Schwarcz R. Quinolinate and kynurenate, two endogenous tryptophan metabolites with potential links to epileptic disorders // Clin. Neuropharmacology. 1984. - V. 7. - P. 456457.

49. Freese A.,Swarts K.J., During M.J., Martin J.B. Kynurenine metabolites of tryptophan: implications for neurological diseases // Neurology. 1990. — V.40(4). - P. 691-695.

50. Frieden E., Westmark G.W., Schor J.M. Inhibition of tryptophan pyrrolase by serotonin, epinephrine and tryptophan analogs // Arch. Biochem. Biophysics. 1961. - V. 92. - P. 176-182.

51. Fukuuj S., Schwarcz R., Rapport S.I., Takada Y., Smith Q.R. Blood-brain barrier transport of kynurenines: implications for brain synthesis and metabolism // J. of Neurochemistry. 1991. - V. 56. - P. 2007- 20017.

52. Gal E.M., Sherman A.D. Synthesis and metabolism of 1-kynurenine in rat brain // J.Neurochemistry. 1978. - V. 30. - P. 607-613.

53. Gal E.M., Sherman A.D. L-kynurenine. Its synthesis and possible regulatory function in brain (overview) // Neurochemical Res. 1980. - V. 5. — P. 223239.

54. Gal E.M., Young R.B., Sherman A.D. Tryptophan loading: consequent effects on the synthesis of kynurenine and 5-hydroxyindoles in rat brain // J. Neurochem. -1978. V. 31. - P. 237-244.

55. Geller E., Yuwiler A., Shapiro S. Comparative effects of a stress and Cortisol upon some enzymes activities // Biochimica Biophysica Acta. 1964. — V. 93.-P. 311-315.

56. Hayaishi O. Indolamine 2,3-dioxygenase. A new vista in tryptophan metabolism // Acta Vitaminol. Enzymol. (Milano). 1975. - V. 29. - P. 1720.

57. Hayaishi О., Hirata F., Fuijwara M. et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase. Note II. Biological function // Acta vitaminol. enzymol. (Milano). — 1975. V. 29. -P. 291-293.

58. Heeley A.F., Piesowicz A.T.,McCubbing D.G. The biochemichal and clinical effect of pyridoxine in children with brain disorders // Clin.Sci. -1968 Oct. V. 35. - № 2. - P. 381-389.

59. Heyes M.P., Morrison P.F. Quantification of local de novo synthesis versus blood contributions to quinolinic acid concentrations in brain and systemic tissue // J. Neurochem. 1997. - V. 68. - P. 280-288.

60. Heyes M.P., Saito K., Devinsky O. Nadi N.S. Kynurenine pathway metabolites in cerebrospinal fluid and serum in complex partial seizures // Epilepsia. 1994. - V. 35. - P. 251-257.

61. Heyes M.P., Saito K., Crowley J. et al. Quinolinic acid and kynurenine pathway metabolism in inflammatory and noninflammatory neurologic disease // Brain. 1992. - V. 115. - P. 1249-1273.

62. Joseph M.H. The determination of kynurenine by gas-liquid chromatography; evidence for its presence in rat brain // Brit. J. Pharmacol. — 1977.-V. 59.-525P.

63. Jouvet M. Biogenic amines and the states of sleep // Science. 1969. — V. 163. — P.32-41.

64. Komrower G.M., Wilson V., Clamp J.R et al. Hydroxykynureninuria // Arch. Dis. Childh. 1964. - V. 39. - P. 250-256.

65. Langlais P.J., Wardlow M.L., Yamamoto H. Changes in CNF neurotransmitters in infantile spasms // Pediatr.Neurol. —1991 Nov. — Dec. — V. 7. — №6.-P. 440-445.

66. Lapin I.P. Stimulant and convulsive effects of kynurenines injected into brain ventricles in mice // J. Neural Transmission. 1978. - V. 42. -P. 37-43.

67. Lapin I. Effect of kynurenine and quinolinic acid on the action of convulsants in mice // Pharmacology Biochemistry Behavior. 1980. - V. 13. - P. 17-20.

68. Lapin LP. Are kynurenines involved in epilepsy? // 35th Annual Convention of the Society of Biological Psychiatry (Boston, September 5-7, 1980) -1980.-P. 78.

69. Lapin LP. Experimental studies on kynurenines as neuroactive tryptophan metabolites: past, present, future // Trends in Pharmacol. Sciences. — 1980. — V. 1.-P. 410-412.

70. Lapin LP. Kynurenines and seizures (review) // Epilepsia. -1981a. — V. 22. — P. 257-265

71. Lapin LP. Antagonism of glycine to seizures induced by L-kynurenine, quinolinic aicd and strychnine in mice // Eur. J. Pharmacol. 1981b. — V. 71. -P. 495—498.

72. Lapin LP. Antagonism of kynurenine-induced seizures by picolinic, kynurenic and xanthurenic acids // J. Neural Transmission. 1983. - V. 56. — P. 177-185.

73. Lapin LP. The Neuroactivities of Kynurenines: Stress, Anxiety, Depression, Alcoholism, Epilepsy (The 2000 Oswald Schmiedeberg Lecture): Tartu Unversity Press. Tartu. - 2000. - 32 p. (124 ref.)

74. Lapin LP. Endogenous antagonists of quinolinic acid and kynurenine as links of the defensive mechanism in epilepsy // Acta Neurologica. 1985b. — New Series ((XL) - No. 3/4. - P. 203-206.

75. Lapin IP. Kynurenines and behavior. / Eds. Cavalheiro E.A., Lehmann J., Turski L.// Frontiers in Excitatory Amino Acids Research :Alan R. Liss. -New York. -1988. P. 605-611.

76. Lapin IP. Behavioral and convulsant effects of kynurenines (Chapter) /Ed. Stone T.W.//Quinolinic Acid and Kynurenines. CRC Press. - Boca Raton. - 1989. - P. 193-211.

77. Lapin I.P. Kynurenines as putative endogenous anxiogens and anxiolytics // Pharmacology and Toxicology. 1995. - V. 76. - Suppl. III. - P. 42.

78. Lapin IP. Quinolinic acid monoamine oxidase В - phenylethylamine -anxiety // J. Neurochemistry. - 1998. - V. 71. - Suppl. 1. - P. 35.

79. Lapin I. Antagonism of kynurenic acid to anxiogens in mice // Life Sci. (Pharmacology Letters). 1998a. - V. 63. - P.31 - 36.

80. Lapin I.P. Endogenous antagonists of quinolinic acid and kynurenine as links of the defensive mechanism in epilepsy // Acta Neurologica. 1985b. — New Series (XL) - No. 3/4. - P. 203-206

81. Lapin I.P., Prakhie I.B., Kiseleva I.P. Antagonism of seizures induced by the administration of the endogenous convulsant quinolinic acid into rat brain ventricle // J. Neural Transmission. -1986. V. 65. - P. 177-186.

82. Lapin I.P., Ryzov I.V. Effects of catecholaminergic drugs on quinolinate-and kynurenine-induced seizures in mice // J. Neural Transmission. 1990. -V. 82.-P. 55-65.

83. McKeirnan J., Mellor D.H., Court S.A. A controlled trail of pyridoxine supplementation in children with febrile convulsions // Clin.Pediatr.(Phia). -1981. V.20. - № 3. - P.208-211.

84. Miliasius AM., Grinevicius К.- K.A., Lapin I.P. Effect of quinolinic acid on wakefulness and sleep in the rabbit // J. Neural Transmission. 1990. - V. 82.-P. 67-73.

85. Moroni F. Tryptophan metabolism and brain function: focus on kynurenine and other indole metabolites // Eur. J. Pharmacol. 1999. - V. 375. - P. 87100.

86. Orlikov A Ryzov I. Caffeine-induced anxiety and increase of kynurenine concentration in plasma of healthy subjects: a pilot study // Biol. Psychiatry. -1991. -V. 29. P. 391-396.

87. Petio C.K., Schaefaer J.A., Plum F. Ultrastructural characteristics of the brain and blood-brain barrier in experimental seizures // Brain research. — V. 127.— P.251-267.

88. Pinelli A., Ossi C., Colombo R., et al. Experimental convulsions in rats induced by intravenricular administration of kynurenine and structurally related compounds // Neuropharmacology. 1984. - V. 23. - P. 333-337.

89. Price J.M. Factors which alter the metabolism of tryptophan // Med. J. of Osaka University. 1968. - V. 19. - № 1. - P. 31-33.

90. Rickards H., Dursun S.M., Farrar G. et al. Increased plasma kynurenine and its relationship to neopterin and tryptophan in Tourette syndrome //Psychol. Medicine. 1996. - V. 26. - P. 857-862.

91. Rogawski M.A., Porter R.J. Antiepileptic drugs: pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promisingdevelopment stage compounds // Pharmacol.Rev. 1990. - V. 42. - № 3. -P. 223-286.

92. Samsonova M.L., Lapin I.P. Antidepressants and liver tryptophan pyrrolase activity // Biochem. Pharmacol. 1973. - V. 22. - P. 1499-1507.

93. Scharftnan H.E., Ofer A. Pretreatment with L-kynurenine, the precursor to the excitatory amino acid antagonist kynurenic acid, suppresses epileptiform activity in combined enterinal/hippocampal slices // Neurosci. Lett. 1997. -V. 224.-P. 115-118.

94. Schwarcz R., Speciale C., Okuno E . et al. Quinolinic acid: a pathogen in seizure disorders? // Adv. Exp. Med. Biol. 1986. - V. 203. - P. 697-707.

95. Schwarcz R., Poeggeler В., Rassoulpour A. et al. Regulation of kynurenic acid levels in the developing rat brain // Amino Acids. — 1998. V. 14. — P. 243-250.

96. Schwarcz R., Speciale C., Okuno E . et al. Quinolinic acid: a pathogen in seizure disorders? // Adv. Exp. Med. Biol. -1986. V. 203. - P. 697-707.

97. Speciale C., Okuno E., Schwarcz R. Increased quinolinic acid metabolism following neuronal degeneration in the rat hippocampus // Brain Res. — 1987. -V. 436.-P. 18-24.

98. Stone T.W. Neuropharmacology of quinolinic and kynurenic acids // Pharmacol. Res. 1993. - V. 45. - P. 309-379.

99. Tada H., Morooka K., Arimoto K., Matsuo T. Clinical effects of allopurinol in intractable epilepsy // Epilepsia 1991. V. 32. - P. 279-283.

100. Tada H., Yanagawa A., Morooka K. et al. Anticonvulsive effects of allopurinol on an experimental animal model of epilepsy // Epilepsia. — 1991. V. 32. - Suppl. 1.-P.97.

101. Young S.N., Joseph M.H., Gauthier S. Studies of kynurenine in human cerebrospinal fluid: lowered levels in epilepsy // J. Neural Transmission. -1983.-V. 58.-P. 193-204.

102. Vecsei L. Kynurenine and probenecid inhibit pentylenetetrazol- and NMDA-induced seizures and increase kynurenic acid concentration in the brain // Brain Res. Bull. 1992. - V. 28. - P. 233-238.

103. Vecsei L., Beal M.F. Intracerebroventricular injection of kynurenic acid but not kynurenine, induces ataxia and stereotyped behavior in rats // Brain Res. Bull. 1990. - V. 25. - P. 623-627.

104. Vecsei L., Beal M.F. Comparative behavioral and pharmacological studies with centrally administered kynurenine and kynurenic acid in rats // Eur. J.Pharmacol. 1991. - V. 196. - P. 239-246.

105. Vezzani A., Wu H.Q., Stasi M.A. et al. Effect of various calcium channel blockers on three different models of limbic seizures in rats // Neuropharmacology. 1988. - V. 27. - P. 451^58.

106. Yamamoto H. Studies on CNF tryptophan metabolism in infantile spasms // Pediatr.Neurol. 1991. - V. 7. - P. 411-444.

107. Yamamoto H., Murakami H., Horiguchi K., Egawa B. Studies on cerebrospinal fluid kynurenic acid concentrations in epileptic children // Brain and Dvelopment. 1995. - V. 17. - P. 327-329.

108. Yamamoto H., Shindo I., Egawa В., Horiguchi K. Kynurenic acid isdecreased in cerebrospinal fluid of patients with infantile spasm // Pediatric Neurology. 1994. - V. 10. - P. 9-12.

109. Yokoyama Y., Tada K., Yoshida Т., Nakagawa H., Arakawa T. Liver kynureninase activity of an infant with infantile spasms // Tohoku J.Exp.Med. 1968. - V.96 - № 2. - P. 191-198.

110. Zarkovsky A.M. The inhibitory effect of endogenous convulsants quinolinic acid and kynurenine on the pentobarbital stimulation of /3H/-flunitrazepam binding // Pharmacology Biochemistry Behavior. 1986. - V. 24. - P. 1215-1218.