Роль полиморфизма некоторых генов-кандидатов в формировании сердечно-сосудистых расстройств при дисплазии соединительной ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Жданов, Юрий Сергеевич

• Жданов, Юрий Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жданов, Юрий Сергеевич

Стр. *

Список сокращений. ^

Введение.7.

Глава 1. Сердечно-сосудистые расстройства при дисплазии соединительной ткани и возможность их прогнозирования (обзор лите- ^ ратуры).

1.1 Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани: определение, эпидемиология, этиология. ух

1.1.1. Пролапс митрального клапана и другие сердечные микроаномалии.

1.1.2. Нарушения регуляции артериального давления у пациентов с 16 дисплазией соединительной ткани.

1.1.3. Эндотелиальная дисфункция и дисплазия соединительной 20 ткани.

1.2. Генетический контроль функции эндотелия и ренин-ангиотензиновой системы при дисплазии соединительной ткани

1.2.1. Ген АСЕ.

1.2.2. Ген N

1.2.3. ГенЕЫБ

1.2.4. ГенАСТ2Ю.

Глава 2. Клиническая характеристика больных.

Глава 3. Методы исследования.

3.1 .Ультразвуковое исследование сердца.

3.2. Анализ морфогенетических вариантов.

3.3. Антропометрические измерения.

3.4. Методика проведения и оценки результатов одномоментной функциональной пробы.

3.5. Специальные методы исследования.

3.6. Статистическая обработка результатов.

Глава 4. Значение фенотипических признаков и полиморфизма генов АСЕ, N083, £N01, АОТ2Ю у пациентов с ДСТ (собственные данные).

4.1. Клинико-анамнестические характеристики и полиморфизм генов АСЕ, N083, £N01, АОТ2К1 у пациентов с ДСТ.

4.1.1. Полиморфный маркёр I/D гена АСЕ.

4.1.2. Полиморфный маркёр А/С гена AGT2R1.

4.1.3. Полиморфный маркёр Lys/Asn гена END 1.

4.1.4. Полиморфный маркёр Asp/Glu гена NOS3.

4.2. Структурно-функциональное состояние сердца и полиморфизм некоторых генов-кандидатов при ДСТ.

4.2.1. Структурно-функциональное состояние сердца при синдромах и фенотипах ДСТ.

4.2.2. Морфофункциональное состояние сердца и полиморфный маркёр I/D гена АСЕ.

4.2.3. Морфофункциональное состояние сердца и полиморфный 90 маркёр А/С гена AGT2R

4.2.4. Морфофункциональное состояние сердца и полиморфный 96 маркёр Asp/Glu гена NOS

4.2.5. Морфофункциональное состояние сердца и полиморфный маркёр Lys/Asn гена END 1.

4.3. Результаты анализа динамического ЭхоКГ исследования.

4.4. Влияние полиморфизма генов на результаты одномоментной функциональной пробы с физической нагрузкой.

4.5. Плазменная концентрация АПФ у пациентов с ДСТ.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма некоторых генов-кандидатов в формировании сердечно-сосудистых расстройств при дисплазии соединительной ткани»

Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) — это наследственные нарушения соединительной ткани мультифакториальной природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических проявлений — от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением. Несмотря на полиорганность поражений, ведущей патологией при ДСТ, существенно влияющей на качество жизни пациентов, является патология сердечно-сосудистой системы, которая может проявляться у больных уже в детском и юношеском возрасте. Наличие пролапса митрального клапана (ПМК) относит пациента в группу риска неблагоприятного течения сердечно-сосудистых заболеваний и развития серьезных осложнений, таких как внезапная смерть, нарушения ритма и проводимости, инфекционный эндокардит, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболии, прогрессирование митральной регургитации и возникновение сердечной недостаточности [2, 84, 85, 104, 119, 126]. Но некоторые клиницисты вообще не рассматривают малые аномалии сердца (MAC) как патологическое состояние в связи со значительной распространенностью и в большинстве случаев с благоприятным течением [66, 108]. Поэтому вопрос о клинической значимости и прогнозе у лиц с ПМК остается открытым и требует решения. Одним из перспективных направлений в изучении наследственной предрасположенности к различным заболеваниям является поиск полиморфных маркеров генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии, а также выявление их ассоциации с риском заболевания и формированием возможных осложнений. Комплексное изучение генетических маркёров сердечно-сосудистой патологии (в частности, генов ренин-ангиотензиновой системы - РАС и генов, связанных с развитием эндотелиальной дисфункции), установление их взаимосвязи с фенотипическими и клиническими проявлениями ДСТ позволит уточнить неизвестные этиопатогенетические аспекты патологии, включая малые аномалии сердца, обогатит клиническую практику новыми диагностическими и прогностическими критериями, будет способствовать раннему выявлению сердечно-сосудистых заболеваний, прогнозированию характера течения, исходов и осложнений, позволит планировать и проводить эффективные профилактические и лечебные мероприятия пациентам с ДСТ.

Цель исследования. Определение клинической и прогностической значимости полиморфизма генов контролирующих эндотелиальную функцию и ренин-ангиотензиновую систему у пациентов с дисплазией соединительной ткани.

Задачи исследования:

1. Изучить у пациентов с ДСТ распространенность генотипов и аллелей генов ангиотензин-превращающего фермента {АСЕ), эндотелина-1 (ЕМВ1), эндотелиальной синтетазы оксида азота (N083), рецептора 1 типа ангиотен-зина-П (\AGT2R1) ответственных, в том числе за развитие сердечнососудистых заболеваний.

2. Установить взаимосвязь полиморфных вариантов изучаемых генов с основными синдромами и фенотипами, отдельными клиническими вариантами малых аномалий сердца.

3. Установить роль изучаемых генетических маркеров в формировании и в темпах развития сердечного ремоделирования.

4. Определить типы реакций на физическую нагрузку и выраженность синдрома вегето-сосудистой дистонии во взаимосвязи с генетическими маркерами.

5. Определить плазменное содержание ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) у пациентов с ДСТ, оценить зависимость показателя от генотипа гена АСЕ, связь со степенью выраженности структурно-функционального ремоделирования миокарда и особенностями регуляции АД.

6. На основе полученных результатов и анализа популяционных данных выделить среди больных ДСТ лиц с высоким риском формирования сердечно-сосудистой патологии, высокими темпами сердечного ремоделирова-ния и имеющих склонность к формированию гипертензивных реакций.

Научная новизна работы. Впервые проведена клинико-инструментальная оценка состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с дисплазией соединительной ткани в совокупности с изучением некоторых генетических маркеров. Определение генотипов полиморфных маркеров генов АСЕ, NOS3, END1, AGT2R1 позволило впервые оценить распространённость их различных аллелей среди больных с ДСТ Ставропольского края. Впервые с учетом генетических характеристик сердечно-сосудистых заболеваний в других популяциях был оценен генетический риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ДСТ. Впервые определена ассоциация DD генотипа полиморфного маркера Ю гена АСЕ, генотипа Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp генотипа гена NOS3 с синдромом ПМК и принадлежность генотипов Asn/Asn и Asp/Asp к миксоматозной дегенерации клапанов. Впервые оценена выраженность структурно-функционального ремоделиро-вания миокарда при основных синдромах и фенотипах ДСТ, особенно в группе пациентов с синдромом ПМК. Впервые установлен значительный вклад генотипа Asn/Asn гена END1 в процесс структурно-функционального ремоделирования сердца у пациентов с ДСТ. Впервые определены высокие темпы ремоделирования у молодых больных с ПМК при генотипах DD гена АСЕ и Asp/Asp гена NOS3. Впервые охарактеризованы генетические параметры гипертонического типа реакции на физическую нагрузку у молодых пациентов с ДСТ, каковыми явились DD генотип гена АСЕ, Asn/Asn генотип гена END1 и С/С генотип гена AGT2R1, установлена ассоциация синдрома вегето-сосудистой дистонии с генотипами DD, Asn/Asn, Asp/Asp соответствующих генов. Впервые определен высокий уровень АПФ в плазме крови больных ДСТ с гипертоническим типом реакции на нагрузку и признаками ремоделирования миокарда, ассоциированный с генотипом DD гена АСЕ.

Практическая значимость. Продемонстрирована необходимость ге-нотипирования полиморфных маркеров генов АСЕ, NOS3, END1, AGT2R1 у пациентов с ДСТ с целью выделения' генотипов неблагоприятных в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний. Доказана возможность определения перспектив и темпов структурно-функционального» ремоделирова-ния сердца у больных с пролапсом митрального клапана посредством выявления генотипа DD гена ангиотензин-превращающего фермента, генотипа Asp/Asp гена эндотелиальной синтетазы оксида азота и определения плазменной концентрации АПФ, что позволяет планировать и осуществлять меры первичной профилактики. С целью раннего установления склонности больных с ДСТ к формированию гипертензивных реакций, синдрома вегето-сосудистой дистонии предложено типировать гены АСЕ, END1, AGT2R1. Выявление генотипов DD, С/С, Asn/Asn соответствующих генов позволит выделить среди пациентов с ДСТ категорию лиц высокого риска формирования гипертонической болезни. По итогам исследования создан генетический портрет пациента с ДСТ, имеющего повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний в целом, и отдельных его проявлений в виде сердечного ремоде-лирования и гипертензивных реакций.

Основные положения, выносимые на защиту:

- неблагоприятные и протективные полиморфные маркёры I/D гена АСЕ, А1166С гена AGT2R1, Glu298Asp гена NOS3 и Lysl98Asn гена END1 у пациентов с дисплазией соединительной ткани - жителей Ставропольского края;

- ассоциация синдрома ПМК с определенными генотипами генов АСЕ, END1, NOS3, сочетание генотипа Asn/Asn с тремя сердечными микроаномалиями, а генотипов Asn/Asn гена END1 и Asp/Asp гена NOS3 с миксоматозной дегенерацией ПМК;

- сопряженность критериев структурно-функционального ремоделиро-вания сердца с синдромом ПМК, тесная связь выраженности ремоделирования с генотипом Asn/Asn гена END1 и темпов ремоделирования - с генотипами DD гена АСЕ, Asp/Asp гена NOS3;

- обусловленность гипертонического типа реакции на физическую нагрузку и формирования синдрома вегето-сосудистой дистонии генотипами DD гена АСЕ, Asn/Asn гена ENDJ, С/С гена AGT2R1 и Asp/Asp гена эндотели-альной синтетазы оксида азота;

- связь ремоделирования сердца и гипертонического типа реакции? на нагрузку с высоким уровнем АПФ у пациентов с ДСТ, определяемым при генотипе DD гена ангиотензин-превращающего фермента.

Практическое использование полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы первичного сосудистого отделения кардиологического профиля для лечения больных с острым коронарным синдромом муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №3» г. Ставрополя и кардиологического отделения регионального сосудистого центра государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ставропольского края «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи». Полученные данные используются в лекциях и на практических занятиях по терапии, кардиологии со студентами лечебного факультета и слушателями института последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии.

Публикации и апробация работы. Материалы диссертационного исследования изложены в 11 печатных работах, три из которых опубликованы в изданиях, рекомендуемых ВАК (Вестник РГМУ. Журнал российского государственного медицинского университета, 2008; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2010; Медицинский вестник Северного Кавказа, 2011).

Основные положения диссертационной работы доложены на XVI итоговой научной конференция студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2008); VIII съезде кардиологов Южного Федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009); IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики (семейной медицины) и эндокринологии ИПДО Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2011).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Жданов, Юрий Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с дисплазией соединительной ткани — жителей Ставропольского края установлены тесные ассоциации генотипа DD (£>-аллеля) гена АСЕ, генотипа С С (С-аллеля) гена AGT2R1, генотипа Asn/Asn (аллеля Asri) гена END1 как свидетельство возможного неблагоприятного влияния на функцию эндотелия и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Протективными в этом отношении могут считаться генотип II (аллель I) гена АСЕ, генотип АА (аллель А) гена AGT2R1, генотип Lys/Lys (аллель Lys) гена END1 и генотип Glu/Glu гена NOS3.

2. Синдром пролапса митрального клапана ассоциирован с генотипом DD полиморфного маркера ID гена АСЕ, генотипами Asn/Asn гена ENDI и Asp/Asp гена NOS3. Генотип Asn/Asn при этом закономерно сочетался с комбинацией трех сердечных микроаномалий, генотип СС гена AGT2R1 - с комбинацией пролабированного митрального клапана и аномально расположенными хордами в левом желудочке. Больные с миксоматозной дегенерацией ПМК были носителями генотипов Asn/Asn и Asp/Asp соответственно генов END1 и NOS3.

3. При всех синдромах и фенотипах соединительнотканной дисплазии определены изменения эхокардиографических параметров сердца. Наиболее тесно критерии структурно-функционального ремоделирования были сопряжены с синдромом пролапса митрального клапана в виде более высоких показателей объема полостей и массы миокарда левого желудочка, более низкой фракции выброса левого желудочка.

4. Установлен вклад генетических маркеров в процесс сердечного ремоделирования. Значительный уровень ремоделирования ассоциирован с генотипом Asn/Asn гена END1. Темпы ремоделирования (в течение четырех лет наблюдения) оказались наиболее высокими у молодых пациентов с синдромом пролапса митрального клапана при генотипах DD (аллель D) гена АСЕ и Asp/Asp (аллель Asp) гена NOS3.

5. С гипертоническим типом реакции на физическую нагрузку у молодых пациентов с дисплазией соединительной ткани чаще ассоциированы DD генотип полиморфного маркера ID гена АСЕ, генотип Asn/Asn гена END1 и генотип СС полиморфного маркера. А/С гена AGT2R1. Синдром вегето-сосудистой дистонии был у этих больных ассоциирован с генотипами DD, Asn/Asn и Asp/Asp.

6. Содержание ангиотензин-превращающего фермента в плазме крови пациентов с дисплазией соединительной ткани было повышено — особенно при гипертоническом типе реакции на нагрузку и у пациентов с ремоделированием миокарда. Наиболее высокий уровень фермента определялся при генотипе DD, наименьший — при генотипе II гешАСЕ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У молодых пациентов с дисплазией соединительной ткани проводить типирование полиморфных маркеров генов END1, AGT2R1, АСЕ и NOS3 для выделения генотипов неблагоприятных в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний с целью планирования лечебно-профилактических мероприятий в этой группе больных.

2. У больных пролапсом митрального клапана типировать гены АСЕ (выявление генотипа DD) и NOS3 (выявление генотипа Asp/Asp), а также определять плазменную концентрацию АПФ для оценки перспектив и темпов структурно-функционального ремоделирования сердца.

3. У пациентов с дисплазией соединительной ткани осуществлять типирование генов АСЕ, AGT2R1 и END1 для выявления генотипов DD, С/С и Asn/Asn причастных к формированию гипертензивных реакций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жданов, Юрий Сергеевич, 2011 год

1. Аронов, Д.М. Функциональные пробы в кардиологии / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. М., 2003. - 296 с.

2. Барт, Б.Я. Пролабирование митрального клапана в практике терапевта и кардиолога / Б .Я. Барт, В.Ф. Беневская // Терапевтический архив. 2003. - №1. - С.10-15.

3. Бобкова, И.Н. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности коррекции / И.Н. Бобкова, Н.В. Чеботарева, В.В. Рамеев и др. // Тер. Архив. 2005. - № 6 -С. 92-96.

4. Бова, A.A. Медицинское освидетельствование состояния здоровья молодых мужчин с малыми аномалиями сердца / А. А. Бова, Е. Л. Трисветова // Медицинская панорама. 2005. - № 3. - С. 3-4.

5. Богослав Т.В. Вегетативное обеспечение деятельности сердца у больных с первичным пролапсом митрального клапана / Т.В. Богослав // Укр. кард. журн. 2001. -№ 6. - С. 59-63.

6. Богослав Т.В. Юпшчш вар1анти синдрому пролапса морального клапана / Т.В. Богослав // Мед. перспективи. 2001. - № 6. - С. 43-44.

7. Боева, О.И. Антропоцентрический подход в прогнозировании исходов ишемической болезни сердца / О.И. Боева, A.B. Ягода. Ставрополь. - 2008. - 240 с.

8. Вейн, A.M. Вегетативные расстройства / А. М. Вейн // М., 1998. - 270 с.

9. Верещагина, Г.Н. Сердечно сосудистый синдром при системной дисплазии соединительной ткани у мужчин молодого возраста / Т.Н. Верещагина, О.В. Лисиченко // Медицинский вестник северного кавказа. — 2008. -№2(10).-с 26-29.

10. Воробьева, И.И. Двигательный режим и лечебная физкультура в пульмонологии / И.И. Воробьева // М., Медицина. 2000 - 64 с.

11. Вялков, А. И. Современные проблемы состояния здоровья населения Российской Федерации / А. И. Вялков // Проблемы управления здравоохранением. 2002. - № 1. - С. 10-12.

12. Гладких H.H. Прогнозирование структурно-функциональных особенностей сердца на основании HLA-фенотипа у пациентов с первичным пролапсом митрального клапана / H.H. Гладких, A.B. Ягода И Кубанский научный медицинский вестник. 2009. - №6 (111). - С. 35-37.

13. Гладких, H.H. Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с малыми аномалиями сердца / H.H. Гладких, Я.М. Трубушкина, A.B. Ягода // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11.- 2007. №2. - С. 2224.

14. Гладких, H.H. Клинико-патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Гематология и трансфузиология. 2007. - № 3. - С. 42-47.

15. Гладких, H.H. Клинико-иммуногенетическая характеристика пациентов с малыми аномалиями сердца / Н. Н. Гладких, Я. М. Трубушкина, А. В. Ягода // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11.- 2007. Вып. 2. -С. 3-10.

16. Гладких, H.H. Роль эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции в генезе геморрагий при врожденной дисплазии соединительной ткани / Н. Н. Гладких // Гематология и трансфузиология. 2008. - № 2. - С. 17-20.

17. Гладких, H.H. Состояние эндотелия и агрегация тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированной дисплазией соединительной« ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Клиническая медицина. 2009. - № 5. - С. 52-55.

18. Гладких, H.H. Признаки дизэмбриогенеза и факторы развития инфаркта миокарда у молодых пациентов /Н.Н.Гладких // От исследований к стандартам лечения: материалы Четвертого съезда кардиологов ЮФО. - Сочи, 2005. - С.47-49.

19. Горохов С.С. Функциональное состояниесердечно-сосудистой системы у мужчин призывного возраста с аномально расположенными хордами левого желудочка / С.С. Горохов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. - Т. 3 - №4 (2 приложение). - С. 123.

20. Горст, H.A. Формула морфотипа новый инструмент оценки конституциональных свойств человека / H.A. Горст, А.М. Голубев // ЮжноРоссийский медицинский журнал.—2004. — № 5-6. - С. 7-9.

21. Журавлева, А.И. Спортивная медицина и лечебная физкультура / А.И. Журавлева, Н.Д. Граевская // Руководство.- М., Медицина. 1993. - С. 8485.

22. Заев, А.П. Гемодинамическое обеспечение физической нагрузки у больных с пролабированием митрального клапана / А.П. Заев, Р.П. Ольха, В.П. Емцева, Е.В. Сидорова // Тер. арх. 1991. -№ 9. - С. 126-128.

23. Затейщиков, Д.А. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз убольных ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова // Кардиология. 2000. - № 11. - с. 28-32.

24. Затейщикова, A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - №9. - С. 68-79.

25. Земцовский, Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце / Э.В. Земцовский // СПб., 2007. 80 с.

26. Земцовский, Э.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Попытка нового осмысления концепции / Э.В.Земцовский // Медицинсикй вестник северного кавказа, №2, 2008. С 8-14.

27. Кадурина, Т.И. Поражение сердечно-сосудистой системы у детей с различными вариантами наследственных болезней соединительной ткани / Т. Н. Кадурина // Вести аритмологии. 2000. - № 18. - С.87.

28. Кадурина, Т.И. Дисплазия соединительной ткани / Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова. СПб., 2009. - 704 с.

29. Кадурина, Т.И. Оценка степени тяжести недифференцированной дисплазии соединительной ткани у детей / Т.И. Кадурина // Медицинский вестник северного Кавказа. 2008. -№ 2(10). - с 14-18.

30. Клеменов A.B. Внекардиальные проявления недифференцированной дисплазии соединительной ткани / A.B. Клеменов // Клиническая медицина. -2003. -№ 10. С. 5-7.

31. Клеменов, A.B. Первичный пролапс митрального клапана /А. В. Клеменов. Нижний Новгород, 2002. - с. 46.

32. Клеменов, A.B. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани / A.B. Клеменов // М., 2005. - 136 с.

33. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. 2002. - № 1. - С. 5-8.

34. Козлова, С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / С.И. Козлова с соавт. // М., 1996. 505 с.

35. Корнетов, H.A. Глоссарий стандартизированного описания регионарных морфологических дисплазий для клинических исследований в психиатрии и неврологии / H.A. Корнетов. Томск, 1996. - 53 с.

36. Костик, И.А. Генетические маркеры сосудистой патологии* у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / И.А. Костик, M.JI. Чухловина, В.И. Ларионова, Т.И. Кадурина // Медицинский вестник северного кавказа. 2008. -№ 2(10).' - с 21-25.

37. Котельникова, Г.П. Пролабирование митрального клапана у больных острым ревматизмом / Г.П. Котельникова, Б.С. Джузенова // Терапевт, архив. 1984. - № 5. - С. 92-94.

38. Крынский, О.М. Клиническое значение звуковых и механографических проявлений пролапса митрального клапана / О.М. Крынский, В.И. Новиков // Терапевтический архив. 1989. - № 12. - С. 45-50.

39. Малыгина, H.A. Анализ полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией / H.A. Малыгина, И.В. Костомарова, Т.Ю. Криводубская и др.// Кардиология. 2000. - № 4. - с. 19-22.

40. Малыгина, H.A. Связь ID полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с наследственной предрасположенность к инфаркты миокарда / H.A. Малыгина, И.В. Костомарова, A.C. Мелентьев // Клин. мед. 2002. - № 8. - с.25-29.

41. Мартынов, А.И. Маркеры дисплазии соединительной ткани у больных с идиопатическим пролабированием атрио-вентрикулярных клапанов и с аномально расположенными хордами / А.И. Мартынов, О.Б. Степура, О.Д. Остроумова // Тер. архив. 1996. - №2. - С. 40-44.

42. Мартынов, А.И. Дисплазия соединительной ткани при идиопатическом пролапсе митрального клапана / А.И. Мартынов, А.Б. Шехтер, О.Б. Степура //Клин, мед. 1998.-№ 12.-С. 10-13.

43. Мартынюк, Т.В. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией/ Т.В. Мартынюк, В.П. Масенко, Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1997. - № 10. - С. 25-29.

44. Минкин, Р.Б. Пролапсы клапанов (клиническая, эхокардиографическая, фонокардиографическая и электрокардиографическая характеристики) / Р.Б. Минкин, С.Р. Минкин // Клинич. медицина. 1993. - № 4. - С. 30-34.

45. Мокриевич, Е.А. Подходы и принципы диспансерного ведения больных с идиопатическим пролабированием створок митрального клапана: Автореф. дис. канд. мед. наук / Е.А. Мокриевич. М., 1990.

46. Моляка, Ю.К. Анализ ассоциаций полиморфизма в гене ангиотензинпревращающего фермента при ишемическом инсульте / Ю.К. Моляка, C.B. Петрук, С.А. Кирьянов и др. // Журн. невропатол. и психиатр, им. Корсакова 1998. - № 6. - с. 35-37.

47. Морошкин, B.C. Влияние антиаритмической терапии на желудочковые нарушения ритма и поздние потенциалы желудочков у больных ишемической болезнью сердца. /B.C. Морошкин, Г.В. Гусаров, И.С. Антонова и др. // Кардиология. 2001. - № 9 - С. 62-63

48. Мухарлямов, Н.М. Пролабирование митрального клапана. Клинические варианты / Н.М. Мухарлямов, A.M. Норузбаева, Р.Н. Быкова // Терапевт, архив. 1981. - № 1. - С. 72-77.

49. Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани. Российские рекомендации / Всероссийское научное общество кардиологов // М. 2009. - № 8(6). - С. 24.

50. Нечаева, Г.И. Кардио-гемодинамические синдромы при дисплазиях соединительной ткани (клиника, диагностика, прогноз) / Г.И. Нечаева // Автореф. дисс. докт. мед. наук. Томск. - 1994. - 36 с.

51. Онищенко, Е.Ф. Значение состояния хордального аппарата в формировании "невинных" шумов (клинико-эхокардиографическое исследование) / Е.Ф. Онищенко, A.A. Крылов // Терапевт, архив. 1991. -№ 4. - С. 17-22.

52. Онищенко, Е.Ф. Особенности строения и функции сердца у молодых людей с так называемыми функциональными шумами / Е.Ф. Онищенко, A.A. Крылов, Ю.М. Лыткин // Терапевт, архив. 1989. - № 11. - С. 94-96.

53. Острополец, С. С. К проблеме дисплазии соединительной ткани в патологии сердечно-сосудистой системы у детей / С. С. Острополец // Здоровье ребенка. 2007. - № 4. - С. 15-20.

54. Остроумова, О.Д. Материалы XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская / Кардиолгия. -2005.- №2. -С. 59-62.

55. Охотина, Е. Н. Риск-стратификация больных пролапсом митрального клапана / Е. Н. Охотина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. № 5 (прил.). - С. 271.

56. Перекальская, М.А. Синдром поражения сердца у женщин с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани / М.А. Перекальская, Г.Н. Верещагина, Л.И. Макарова // Клин. мед. 2002. - № 7. — С. 28-32.

57. Попелянский, Я.Ю. Вертеброгенные заболевания нервной системы руководство для врачей и студентов. Т2 пельвиомембранные синдромы поясничного остеохондроза / Я.Ю. Попелянский // Йошкар-Ола. Марийское кн. Изд.-1983.-С. 372

58. Преображенский, Д.В. Застойная хроническая сердечная недостаточность с нормальной систолической функцией левого желудочка / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, И.М. Шатунова и др. // Кардиология. 2001. - № 1. - С. 85-90.

59. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ БТАИБИСА / О.Ю. Реброва // М., МедиаСфера. 2002. - 312с.

60. Ревишвили, А.Ш. Неинвазивная топическая диагностика некоронарогенных желудочковых аритмий / А.Ш. Ревишвили, М.В. Носкова, Ф.Г. Рзаев, Е.А-. Артюхина // Вестн. аритмологии. 2004. — №35. - С.5-15.

61. Самсонова, Е.В. Поздние потенциалы желудочков сердца -независимый фактор отрицательного прогноза при хронической недостаточности кровообращения? / Е.В. Самсонова, Г.Е. Гендлин // Сердечная недостаточность. -2001.-№5.-С. 221-223.

62. Серов, В.В. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология)/ В.В.Серов, А.Б. Шехтер // М. Медицина. 1981. - 312 с.

63. Степура, О.Б. Прогностические факторы при тяжёлой хронической сердечной недостаточности / О.Б. Степура, Ф.З. Томаева, З.Т. Будаев и др. // Сердечная недостаточность. 2002. - № 2. - С. 76-78.

64. Сторожаков, Г.И. Ложные хорды: расположение в полости, левого желудочка и клиническая значимость / Г.И. Сторожаков, Г.Е. Гендлин // Визуализация в клинике. 1993. - № 2. - С. 5-6.

65. Ту ев, A.B. Эндотелий-зависимая вазодилатация мелких артерий и артериол у лиц с дисплазией соединительной ткани. / А.В.Туев, Я.Б. Ховаева, Б.В. Головской, Л.В. Усольцева // Бюллетень СО РАМН, №3 (109), 2003

66. Фомина, И.Г. Нарушения сердечного ритма при. сочетании синдромов преждевременного возбуждения желудочков и первичного пролабирования митрального клапана / И.Г. Фомина, О.Ф. Тузикова, A.A. Решетникова и др. // Терапевт, архив. 1990. - № 4. - С. 38-42.

67. Форстер, О.В. Имеется ли взаимосвязь между степенью дисплазии соединительной ткани, эмоциональным статусом и фибрилляцией предсердий у больных ишемической болезнью? / О.В.Форстер, Ю.Г. Шварц // Вестник аритмологии. 2003. - №33. - С. 18-21.

68. Шахнович, P.M. Полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента и ишемическая болезнь сердца / P.M. Шахнович // Кардиология -1999.-№8.-с. 68-74.

69. Шляхто, Е.В. Дисфункция эндотелия у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте/ Е.В. Шляхто, Е.А. Баженова, O.A. Беркович и др. // Вестник Рос. Академии медицинских наук. 2001. - № 3. - С. 24-27.

70. Ягода, A.B. Тромбоксан-простациклиновый баланс и агрегационная активность тромбоцитов у пациентов с малыми аномалиями сердца /A.B. Ягода, Н.Н.Гладких // Терапевтический архив. 2010. - №9. - С. 49-53.

71. Ягода, A.B. Синдромы предвозбуждения и ранней реполяризации желудочков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани /

72. A. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Вестник аритмологии. 2003. - № 32. - С. 75-77.

73. Ягода, A.B. Оценка комплекса внешних фенотипических признаков для выявления малых аномалий сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. 2004. - № 7. - С. 30-33.

74. Ягода, A.B. Эндотелиальные вазоактивные медиаторы у молодых пациентов с малыми аномалиями сердца / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - № 3. - С. 56-60.

75. Ягода, A.B. Цитокины при малых аномалиях сердца: роль в формировании эндотелиальной дисфункции / А. В. Ягода, Н. Н. Гладких // Клиническая медицина. 2007. - № 7. - С.31-34.

76. Ягода, A.B. Аутоиммунные аспекты нарушения коллагенового гомеостаза при недифференцированной дисплазии соединительной ткани / А.

77. B. Ягода, Н. Н. Гладких // Медицинская иммунология. 2007. - №1. - С. 6168.

78. Ягода, A.B. Малые аномалии сердца /A.B. Ягода, Н.Н.Гладких // Ставрополь., СтГМА, 2005. 248с.

79. Яковлев, В.М. Современное состояние и перспективы развития проблемы наследственной дисплазии соединительной ткани: мнение клинициста / В.М. Яковлев // Медицинский вестник северного кавказа. — 2008. -№2(10).-С. 5-8.

80. Яковлев, В.М. Особенности системы кровообращения у лиц с астеническим типом конституции / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, В.В. Потапов // Тез. докл. II регион, симпоз. "Дисплазии соединительной ткани",- Омск.- 1992.- С. 7-15.

81. Яковлев, В.М. Кардио-респираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, Г.И. Нечаева //. Омск, 1994.

82. Alpert J. Альперт Дж. Номограмма для расчета площади поверхности тела // Лечение инфаркта миокарда. — М., 1994. — 255 с.

83. Aderson, J.L. Angiotensin-converting enzyme genotypes and risk of myocardial infarction in women / J.L. Aderson, J.F. Carlquist, G.J. King et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. - P. 790-796.

84. Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 2358 -2367.

85. Aras, O. Endothelial nitric oxide gene polymorphism (Glu298Asp) is not associated with coronary artery disease in Turkish population / O. Aras, N.Q. Hanson, S.M. Bakanay et al.// Thromb. Haemost. 2002. - Vol. 87. - P. 347-349.

86. Babuty, D. Ventricular arrhythmia factors in mitral valve prolapse. P.A.C.E / D. Babuty, P. Cosnay, J.C. Breuillac et al. // Pacing Clin. Electrophysiol.— 1994.—Vol. 17.—P. 1090—1099.

87. Baddour, L.M. Mitral valve prolapse: multifactorial etiologies and variable prognosis / L.M. Baddour, A.L. Bisno // Am. Heart J. 1986. -Vol. 112, №6.-P. 1359-1362

88. Barletta, G.A., Cerebral ischemic attacks as a complication of aortic and mitral valve prolapse / G.A. Barletta, R. Gagliardi, L. Benvenuti, F. Fantini // Stroke. 1985. - № 16. - P. 219-223.

89. Barley, J. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism association with ethnic origin / J. Barley, A. Blackwood, N. Carter et al. // J. Hypertens. 1994. - Vol. 21. - P. 925-930.

90. Barlow, J.B. Mitral valve billowing and pro lapse: perspective at 25 years / J.B. Barlow, W.A. Pocock // Herz. 1988. - Vol. 13, № 4. - P. 227234

91. Barlow, J.R. Mitral valve billowing and prolapse anoverview / J.R. Barlow // Aust. N. Z. J. Med. - 1992. - Vol. 22, suppl. 5. - P. 541 - 549.

92. Barnett, H.J. Further evidence relating mitral valve prolapse to cerebral ischemic events / HJ. Baraett, D.R. Boughner, D.W. Taylor et al. // N. Eng. J. Med.-1980.-Vol. 113.-P. 139-144.

93. Beighton, P. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 / P. Beighton, A. De Paepe, B. Steinmann, P. Tsipouras, R.J. Wenstrup // American Journal of Medical Genetics 1998. - Vol. 77(1). - P. 31-37.

94. Bensald, J. Le prolapsus valvulare mitral: une anomalie benigne? / J. Bensald // Arch. Mai. Coeur. Valss. 1991. - Vol. 84, № 7. - P. 975-980.

95. Berge, K. Cardiovascular risk factors in people with different genotypes in insertion/deletion (I/D) polymorphism at the locus for angiotensin I-converting enzyme ACE / K. Berge, K. Berg // Clin Genet. 1997. - Vol. 52. - P. 422-426.

96. Blum, A. Mitral valve prolapse and thromboembolic events. / A. Blum, Y. Shapira, S. Yeganh, M. Rabinkov // Isr. Med. Assoc. J. 2001. - Vol. 3 (4). - P. 282-283.

97. Bonnardeaux, A. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension / A. Bonnardeaux, E. Davies, X. Jeunemaitre, et al // Hypertension. 1994. - Vol. 24 - P. 63-69.

98. Bonnardeaux, A. Lack of evidence for linkage of endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension / A. Bonnardeaux, S. Nadaud, A. ChaiTU et al. // Circulation 1995. - Vol. 91. - P. 96-102.

99. Bonow, R.O. Valvular heart disease / R.O. Bonow // J. Am. Coll. Cardiol.—2000.—Vol. 35,—P. 32B—34B.

100. Boudoulas, H. Floppy mitral valve / mitral valve prolapse / mitral valve regurgitation: effects on the circulation / H. Boudoulas, C.F. Wooley // J. Cardiol.2001.-Vol. 37.-P. 15-20.

101. Bouknight, D.P. Current management of mitral valve prolapse (see comments) / D.P. Bouknight // Am. Fam. Physician. 2000. - Vol. 61, № 11. - P. 3343-3354.

102. Brilla, C.G. Pharmacological modulation of cardic fibroblast function / C.G. Brilla, B. Maisch, H. Rupp et all. // Herz 1995. - Vol. 20 - P. 127-134.

103. Brilla, C.G. Renin-angiotensin system and myocardial collagen matrix: modulation of cardic fibroblast function by angiotensin II type 1 receptor antagonism / C.G. Brilla, C. Sheer, H.Rupp // J. Hypertension 1997. - Vol. 15. -P. 13-19.

104. Buhler, K. Risk of coronaiy artery disease as influenced by variants of the human endothelin and endothelin-converting enzyme genes / K. Buhler, M. Ufer, A. Muller-Marbach et al // Pharmacogenet. Genomics. 2007. - Vol. 17 (10). - P. 7783.

105. Buikema, H. The insertion/deletion polymorphism of the angiothensin-converting enzyme gene is related to phenotypic differences in human arteries / H. Buikema, Y.M. Pinto, G. Rooks et al. // J. Eur. Heart. 1996 - Vol. 17. - P. 787794.

106. Burke, A.P. Fibromuscular dysplasia of small coronary arteries and fibrosis in the basilar ventricular septum in mitral valve prolapse / A.P. Burke, A. Fard, A. Tang, J. Amialek et al. // J. Am. Heart 1997. - Vol. 134. - P. 282-291.

107. Butler, R. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and cardiovascular disease / R. Butler, A.D. Morris, A. Struthers et al. // Clin. Sci. -1997.-Vol. 93-P. 391-400.

108. Cambien, F. Deletion polymorphism in the gene ACE is a potent risk factor of myocardial infarction / F. Cambien, O. Poirier, L. Lecerf et al.// Nature. — 1992. -Vol. 359.-P. 641-644.

109. Cambien, F. Sequence diversity in 36 candidate genes for cardiovascular disorders / F. Cambien, O. Poirier, V. Nicaud et al.// Am. J. Hum. Genet. 1999. -Vol. 65.-P. 183-191

110. Carabello, B.A. The pathophysiology of mitral regurgitation / B.A. Carabello // J. Heart Valve Dis. 2000. - Vol. 9. - P. 600-608.

111. Carolei, A. A prospective study of cerebral ischemia in the young. Analysis of pathogenic determinants. / A. Carolei, C. Marini, E. Ferranti, et al. // The National Research Council Study Group. Stroke. 1993 - Vol. 24(3) - P. 362-367.

112. Casas, J.P. Endothelial nitric nxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects / J.P. Casas, L.E. Bautista, S.E. Humphries et al.// Circulation. 2004. - Vol. 109. - P.1359-1365.

113. Casas, J.P. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: A HuGE review / J.P. Casas, G.L. Cavalleri, L.E. Bautista et al.// Am. J. of Epid. 2006. - Vol. 3. - P. 1054-1063

114. Chambers, J. The effect of left ventricular function on the echocardiographic assessment of heart valve disease / J. Chambers // J. Heart Valve Dis. 1995. — Vol. 4 (Suppl. II). - P. 145-153.

115. Cheng, T.O. Papillary muscle traction in mitral valve prolapse — the hen or egg / T.O. Cheng // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 79. - P. 845.

116. Cheng, T.O. QT dispersion in mitral valve prolapse / T.O. Cheng // Inter. J. Cardiol. 1998. - Vol. 64. - P. 219.

117. Chesler, E. Normal catecholamine and hemodinamic responses to orthostatic tilt in subjects with mitral valve prolapse. Correlation withpsychologic testing / E. Chesler, E.K. Weir, G.A. Braatz et al. // Am. J. Med. 1985. -Vol. 78, № 5. - P. 754-760.

118. Chesler, E. The myxomatous mitral valve and sudden death / E. Chesler, R.A. King, J.E. Edwards // Circulation. 1983. - Vol. 67, № 3. - P. 632-639.

119. Chou, H.T. Association between angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and mitral valve prolapse syndrome / H.T. Chou, Y.T. Chen, Y.R. Shi, F.J. Tsai // Am. Heart. J. 2003 - Vol. 145(1) - P. 169-73.

120. Ciang, F.T. Lack association between angiotensin- converting- enzyme (ACE) gene polymorphism and coronary heart disease in Chinese population / F.T. Ciang, Z.P. Lai, T.H. Chern et al. II Jpn. Heart J. 1997. - Vol. 38. - P. 227-236.

121. Colombo, M J. ET-1 Lysl98Asn and ETA receptor H323H polymorphisms in heart failure: a case-control study / M.J. Colombo, E. Ciofinia, U. Paradossia et al. // Cardiology. 2006. - Vol. 105. - P.246-252.

122. Dajani, A.S. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Heart Association / A.S. Dajani, A.L. Bisno, K.J. Chung et al. // J.A.M.A. 1990. - Vol. 264. - P. 2919-2922.f

123. Danser, A.H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. / A.H. Danser, M.A. Schalekamp, W.A. Bax, et al. // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 1387-1388.

124. De Paepe, A. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome / A. De Paepe, R.B. Devereux, H.C. Deitz et al. // American Journal of Medical Genetics -1996. Vol. 62. - P. 417-426.

125. Devereaux, R.B. Echocardiography assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R.B. Devereux, D.R. Alonso, E.M. Lutas et al // Am J Cardiol. 1986. - Vol. 7. - P. 450-458.

126. Devereux, R.B. Cost effectiveness of infective endocarditis prophylaxis for mitral valve prolapse with or without a mitral regurgitant murmur / R.B. Devereux, C.J. Frary, R. Kramer Fox., et al. // Am. J. Cardiol. 1994. - Vol. 74. - P. 10241029.

127. Diet, F. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease./ F. Diet, R.E. Pratt, G.J. Berry, N. Momose, G.H. Gibbons, V.J. Dzau// Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 2756-2767.

128. Dosenko, V.E. Allelic polymorphism of endothelial NO-synthase gene and its functional manifestations / V.E. Dosenko, V.Y. Zagoriy, N.V. Haytovich et al.// Act. Biochim. Pol. 2006. - Vol. 2. - P.299-302Escudero X 1997

129. Dosenko, V.l. Pathophysiologic aspects of endothelial NOsynthase genetic polymorphism / V.l. Dosenko, V.l. Zahorii, O.O. Moibenko, O.M. Parkhomenko // Fiziol. Zh. 2002. - Vol. 48. - P. 86-102.

130. Espinosa, J. Association between myocardial infarction and angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in young patients / J. Espinosa, E. Rueda, E.Munozetal.//Med. Clin. (Bare).- 1998.-Vol. 110.-P. 488-491.

131. Evans, A.E. Polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in subjects who die from coronary heart-disease / A.E. Evans, O. Poirier, F. Kee, L. Lecerf, E. McCrum, T. Falconer, J. Crane, D.F. O'Rourke, // Q. J. Med. 1994. -Vol. 87.-P. 211-214.

132. Fairchild, T.A. Acidic hydrolysis as a mechanism for the cleavage of the Glu(298)/Asp variant of human endothelial nitric-oxide synthase / T.A. Fairchild, D. Fulton, J.T. Fontana, et al.// J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 2667426679.

133. Fatini, C. AGT and ACE genes influence classic mitral valve prolapse predisposition in Marfan patients / Fatini C, Attanasio M, Porciani C, et al // J Cardiol. 2008 Jan 24;123(3):293-7.

134. Ferrguson, D.W. Acute rupture of myxomatous mitral valve presenting as refractory cardiopulmonar arrest / D.W. Ferrguson, R.W. Kiefaber, D.S. Ziegelman et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1987. - Vol. 9, № 1. - P. 215-220.

135. Fontana, M.E. Mitral valve prolapse and the mitral valve prolapse syndrome / M.E. Fontana, E.A.Sparks, H. Boudoulas, C.F. Wooley // Curr. Probl. Cardiol. -1991.-Vol. 16.-P. 309-375.

136. Garret, M. Arrythmias in patients with mitral valve prolapse / M. Garret, D.T. Mason, G. Lu et al. // J. Med. North. Amer. 1984. - Vol. 64, № 5.-P. 1039-1049

137. Giuseppe, V., Molecular genetics of myocardial infarction: many genes, more questions than answers / V. Giuseppe, R. Bernhard // European Heart Journal. 2004. - Vol. 25. - P. 451-453.

138. Glesby, M.J. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. A phenotypic continuum. / M.J. Glesby, R.E. Pyentz // J.A.M.A. 1989. - Vol. 262. - P. 523-528.

139. Golser, R. Functional characterization of Glu298Asp mutant human endothelial nitric oxide synthase purified from a yeast expression system / R. Golser, A.C. Gorren, B. Mayer et al. // Nitric Oxide. 2003. - Vol. 8 - P. 7-14.

140. Grahame, R. Heritable disorders of connective tissue / R. Grahame // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2000. - Vol.14. - P. 345-361.

141. Grahame, R. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS)/ R. Grahame, H.A. Bird, A.Child // Journal of Rheumatology 2000. Vol. 27(7). - P. 1777-1779.

142. Halcox, J.P. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction / J.P. Halcox, W.H. Schenke, G. Zalos et al // Circulation. 2002. - Vol. 106 - P. 653-658.

143. Hibi, K. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction / K. Hibi, T. i Ishigami, K. Tamura et al. // Hypertension. -1998.-Vol. 32.-P. 521-526.

144. Hingorani, A.D. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu2983Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK / A.D. Hingorani, C. Fan Liang, J. Fatibene et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 1515-1520.

145. Hingorani, A.D. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and atherogenesis: John French Lecture 2000 / A.D. Hingorani // Atherosclerosis. — 2001.-Vol.154.-P.521-7.

146. Hsueh, W.A. Integrins, adhesion, and cardiac remodeling / W.A. Hsueh, R.E. Law, Y.S. Do // J. Hypertension 1998. - Vol.31. - P. 176-180.

147. Hubert, C. Structure of angiotensin-converting enzyme / C. Hubert, A. Houot, P. Corvol et al // J Biol Chem. 1991. - Vol. 266. - P. 15377-15383.

148. Jeerooburkhan, N. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease /N. Jeerooburkhan, L.C. Jones, S. Bujac et al.//Hypertension. 2001. - Vol. 38. - P. 1054-1061.

149. Jeunemaitre, X. Genetic polymorphism of the rennin-angiotensin system and severity of coronary artery disease: the CORGENE study / X. Jeunemaitre, E. Ledru, S. Bataglia et al. // Hum. Genet. 1997. - Vol. 99: - P. 66-73.

150. Jing, J.J. Association of endothelin-1 gene variant with hypertension / J.J. Jing, J. Nakura, Z. Wu, M. Yamamoto et al. // Hypertension. 2003; - Vol. 41. -P. 163-165.

151. Kario, K. Endothelial Cell Damage and Angiotensin-Converting enzyme insertion/deletion Genotype in Elderly Hypertensive Patients. / K. Kario, T. Matsou; H. Kobayashi et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol; 32. - P. .444450.

152. Kirkpatrick, S. Tebbs, R. A. Furlong, D. C. Rubinsztein // J. Med. Genet. 2000; -Vol. 37.-P. 498-500

153. Kerkeni, M. Ilyperhonioeysteinemia, endothelial! nitric oxide synthase* polymorphism1 and' risk of coronary artery disease / M. Kerkeni, F. Addad, M. Chauffert, et al. // Clinical. Chemistry. -2006. -Vol. 521- P. 53-58.

154. Ko, Y.L. Angiotensin-1 converting enzyme (ACE) gene polymorphism and; the risk of coronary artery disease in Chinese / Y.L. Ko,Y.S. Ko, S.M. Wang et al. //Hum. Genet. 1997.-Vol. 100:-P. 210-214.

155. Kruger, D. Is there a linkage of the polymorphism of angiothensin-converting enzyme gene to essential arterial hypertension? / Kruger D: Gunther R,, Papachrysanthou P. Et all. // XIX Congress of the European1 society of Cardiology. 1997. Abstr 1515.

156. Lerman, A. Circulating and tissue endothelin immunoreactivity in advanced atherosclerosis I A. Lerman, B:S. Edwards, J.W. Hallet, D.M. Heublein, S.M. Sandberg, J.C. Burnett II N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325: - P. 997-1001.

157. Lerman, A. Endothelin in coronary endothelial dysfunction and early atherosclerosis in humans / A. Lerman, D.R. Holmes, M.R. Bell et al. II Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2426-2431.

158. Levin, E.R. Endothelins / E.R. Levin // J. New Engl. Med. 1995. - Vol. 333 (6).-P. 356-363.

159. Ludwing, E.H. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with development of coronary stenosis / E.H. Ludwing, P. Corneli, J. Anderson et al. // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 21202124.

160. Maron, B. J. Recommendations for physical activity and recreational sports participation for young patients with genetic cardiovascular diseases / B. J. Maron et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 2807-2816.

161. Masetti, S. Evidence for association of a common variant of the endothelial nitric oxide synthase gene (Glu2983Asp polymorphism) to the presence, extent and severity of coronary artery disease / S. Masetti // Heart. 2002. - Vol. 87. - P. 525-528

162. Masuda, T. Association of the missense Glu298Asp variant of the endothelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction / T. Masuda, W. Koyama, Y. Saito et al //J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31. -P. 1506-1510.

163. McDonald, D.M. Functional comparison of the endothelial nitric oxide synthase Glu298Asp polymorphic variants in human endothelial cells / D.M.

164. McDonald, N.J. Alp, K.M. Channon. // Pharmacogenetics. 2004. - Vol. 14. - P. 831-839.McDonald DM, 2004;

165. Miyamoto, Y. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension / Y. Miyamoto, Y. Saito, N. Kajiyama et al. // Hypertension. 1998. - Vol. 32. - P. 3-8.

166. Nakai, K. Deletion polymorphism of the angiotensin I — converting enzyme gene associates with increased risk for ischemic heart disease in the Japanese / K. Nakai, C. Itoh, Y. Miura et al. // Rinsho Byori. 1995. - Vol. 43. - P. 347-352.

167. O'Rourke, R.A. Syndrome of mitral valve prolapse / R.A. O'Rourke, J.S. Alpert, J.E. Dalen, S.H. Rahimtoola // Valvular Heart disease. New York: Lippincott Williams & Wilkins . 2000. - P. 157-182.

168. Persu, A. Modifier effect of eNOS in autosomal dominant polycystic kidney disease / A. Persu, M.S. Stoenoiu, T. Messiaen et al. // Hum. Mol. Genet. 2002. -Vol. 11.-P. 229-241.

169. Perticone, F. Polymorphism of ACE gene and left ventricular mass in untreated hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, C. Cosco et al. // XIX Congress of the European society of Cardiology. 1997. - Abstr. 3022.

170. Perticone, F. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients / F. Perticone, R. Ceravolo, A. Pujia et al. // Circulation. -2001.-Vol. 104.-P. 191-195.

171. Perticone, F. The angiothensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with Endothelium-dependent Vasodilatation in Never Treated Hypertensive Patients / F. Perticone, R. Ceravalo, R.Maio et al. // Hypertension. -1998;-Vol. 31.-P. 900-905

172. Poirier, O. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene: no consistent association with myocardial infarction in the ECTTM study / O. Poirier, C. Mao, C. Mallet et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 29. - P. 284-290.

173. Ren, X. Gene I/D Polymorphism Relation to Hypertension in Chinese Han People /Ren X., Hu A., Liu L // XIII World Congress of Cardiology. 1998. Abstr. 1653.

174. Rigat, B. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human ACE gene / B. Rigat, C. Hubert, P. Corvol et al. // Nucleic. Acid Research. — 1991. — Vol. 20.-P. 1433-1438.

175. Rosas-Vargas, H. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in the Indian and Mestizo populations of Mexico / H. Rosas-Vargas, A. Flores-Segura, B. Guizada-Claure et al. // Hum. Biol. 2003. Vol. 75. - P. 91-96.

176. Rosei, E.A. Hypertension, atherosclerosis and LHV in ELSA / E.A. Rosei // Blood Pressure. 1996. - Vol. 5 № 4. - P. 44-47.

177. Savvidou, M.D. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and maternal vascular adaptation to pregnancy / M.D. Savvidou, P.J. Vailance, K.H. Nicolaides et al II Hypertension. 2001. - Vol. 38 - P. 1289-1293.

178. Schaal, S.F. Ventricular arrhythmias in patients with mitral valve prolapse / S.F. Schaal // Cardiovasc. Clin. 1992. - Vol. 22. - P. 307-316.

179. Schachinger, V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schachinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 1899-1906.

180. Scharf, R.E. Cerebral ischemia in young patients: is it associated with mitral valveprolapse and abnormal platelet activity in vivo? / R.E. Scharf, M. Hennerici, V. Bluschke et al. // Stroke. 1982. - Vol. 13. - P. 454-458.

181. Schon, H.R. Medical treatment of chronic valvular regurgitation / H.R. Schon // J. Heart Valve Dis.— 1995.— Vol. 4.—P. 170—174.209. Schon.

182. Schunkert, H. Association between a deletion polymorphism of angiothensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy / H. Schunkert, H.V. Hense, S.R. Holmer et al. // J. N. Engl. Med. 1994. - Vol. 330. P.-1634-1638.

183. Serrano, N.C. eNOS genotyping and risk of preeclampsia: a multicentric case-control study / N.C. Serrano, J.P. Casas, L.A. Di'az et al.// Hypertension. -2004. Vol.44. - P. 702-707.'

184. Simonson, M.S. Endothelins: multifunctional renal peptides / M.S. Simonson // Physiol. Rev. 1993. - Vol. 73. - P. 375-409.

185. Soubrier, F. The genetic basic of hypertension / F.} Soubrier, G.M. Lathrop // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1995; - Vol. 4. - P. 177 -181.

186. Stamler, J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide ; / J.S. Stamler // Cell 1994. - Vol. 74. - P. 931-938.

187. Sun, Y. Angiotensin-Converting enzyme and myocardial fibrosis in the rat receiving angiotensin II or aldosterone. / Y. Sun, A. Ratajska, G. Zhou, K.T.Weber //Journal of laboratory and clinical medicine. 1993. - Vol. 122(4). - P. - 395-403.

188. Szolnoki, Z. Evaluation of the roles of the Leiden V mutation and ACE I/D polymorphism in subtypes of ischaemic stroke/ Z. Szolnoki, F. Somogyvöri, A. Kondacs, M. Szaby, F. Lajos // J Neurol. 2001. - Vol. 248 -P. 756-761.

189. Szombathy, T. Angiotensin II Type 1 Receptor Gene Polymorphism and Mitral Valve Prolapse Syndrome. / T. Szombathy, L. Junoskill, Cs Szalai et al. 11 Am. Heart. J. -2000. Vol.l39(l)-P. 101-105.

190. Tesauro, M. Intracellular processing of endothelial nitric oxide synthase isoforms associated with differences in severity of cardiopulmonary diseases: cleavage of proteins with aspartate vs. glutamate at position 298 / M. Tesauro,

191. W.C. Thompson, P. Rogliani et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 6. -P. 2832-2835.

192. Thiago, L.C. Clinical and electrocardiographic aspects of mitral valve prolapse / L.C. Thiago, E. Broering, M. de-Patta et al. // Arq. Bras. Cardiol. -1989. Vol. 53. № 5. - P. 247-250.

193. Tiret, L. Deletion polymorphism in ACE gene associated with history of myocardial infarction / L. Tiret, F. Kee, O. Poirier et al. // Lancet. 1993. - Vol. 341. -P. 991-992.

194. Tiret, L. The Lysl98Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people / L. Tiret; O. Poirier, V. Hallet et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 1169-1174.

195. Tokgozoglu, S. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk and extent of ischemic heart disease among Turkish patients / S. Tokgozoglu, M. Alicasifoglu, E. Atalar et al. // Coron. Artery Dis. 1997. - Vol. 8. - P. 137141.

196. Trzeciak, T. Analysis of angiotensin converting enzyme (ACE) gene polymorphism in patients with myocardial infarction in Polish population / T. Trzeciak, A. Mullauer, J. Kwatcowska et al.// Pol. Arch. Med. Wewn. 1996. -Vol.95.-P.35-40.

197. Weber, K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure. A role for de novo angiotensin II generation / K.T. Weber // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 4065-4082.

198. Wilke, A. Effect of the renin-angiotensinaldosterone system on the cardiac interstitium in heart failure. / A. Wilke, R. Funck, H. Rupp, C.G. Brilla // J. Cardiol. 1996. - Vol. 91(2) - P. 79-84.

199. Winkles, J. Endothelin-1 and endothelin receptor mRNA expression in normal and atherosclerotic human arteries / J. Winkles, G. Alberts, E. Brogi, P. Libby // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol. 191. - P. 1081-1088.

200. Woods,. D. R. The ACE I/D polymorphism and human physical performance./ D.R. Woods, S. E. Humphries, H. E. Montgomery // Trends Endocrinol Metab. 2000. Vol. 11. - P. 416-420.

201. Yanagisawa, M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura, Y. Tomobe, M. Kobayashi, Y. Mitsui, Y. Yazaki, K. Goto, T. Masaki // Nature. 1988. - Vol. 332.-P. 411-415.

202. Zee, R.Y. Frequencies of variants of candidate genes in different age groups of hypertensives / R.Y. Zee, C.L. Bennett, A.P. Schrader et al: // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. - Vol. 21. - P. 925-930.

203. Zeiher, A.M. Increased tissue endothelin immunoreactivity in atherosclerotic lesions associated with acute coronary syndrome / A.M. Zeiher, C. Ihling, K. Pistorius, V. Schachinger, H.E. Schaefer // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 14051406.

204. Zeiher, A.M. Long-term cigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilator function / A.M. Zeiher, V. Schachinger, J. Minners // Circulation. 1995. - Vol. 92. -P. 1094-1100.