Роль регуляторных Т-клеток и Т-хелперов в механизмах развития и роста лейомиомы матки у женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Бойко, Ольга Михайловна

• Бойко, Ольга Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бойко, Ольга Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1.Современные представления о патогенетических механизмах развития и роста лейомиомы матки.

1.2.0собенности регуляции иммунного ответа у женщин с лейомиомой матки.

1.3.Роль регуляторных Т-клеток в развитии противоопухолевого иммунного ответа.

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация работы и объем исследования.

2.2.Методы исследования.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

ГЛАВА 4.0С0БЕНН0СТИ РЕГУЛЯЦИИ СИСТЕМНОГО ИММУНОГО ОТВЕТА У ЖЕНЩИН С ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕМПОВ И ТИПОВ РОСТА ОПУХОЛИ.

4.1. Содержание Thl, Th2 и регуляторных Т-лимфоцитов в периферической крови женщин с лейомиомой матки различных темпов и типов роста опухоли.

4.2. Характеристика продукции и рецепции TGFp на системном уровне у женщин с лейомиомой матки различных темпов и типов роста опухоли.

ГЛАВА 5.ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯЦИИ ЛОКАЛЬНОГО ИММУНОГО ОТВЕТА У ЖЕНЩИН С ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕМПОВ И ТИПОВ РОСТА ОПУХОЛИ.

5.1. Содержание Thl, Th2 и регуляторных Т-лимфоцитов в эндометрии женщин с лейомиомой матки различных темпов и типов роста опухоли.

5.2. Характеристика продукции и рецепции TGFp в эндометрии женщин с лейомиомой матки различных темпов роста.

5.3. Характеристика продукции и рецепции TGFP в миометрии и миоматозных узлах.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль регуляторных Т-клеток и Т-хелперов в механизмах развития и роста лейомиомы матки у женщин»

Актуальность темы исследования

Миома является одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний, частота которого не имеет тенденции к снижению [17, 35, 65]. Данное заболевание наблюдается примерно у 25-30% женщин старше 35 лет [46,65]. В последнее время миома матки все чаще обнаруживается у молодых женщин [54] и даже подростков [100]. При развитии быстрого роста миомы матки до сих пор основным методом лечения остается хирургический [44, 46]. Это приводит к утрате репродуктивной и менструальной функций, выраженным гормональным нарушениям, значительным вегетососудистым и психоэмоциональным расстройствам у женщин [5, 32, 69, 105]. Само оперативное вмешательство сопровождается риском осложнений, которые по своей значимости для организма могут быть серьезнее основного заболевания [81].

Патогенез миомы матки и механизмы, лежащие в основе быстрого роста опухоли, несмотря на многочисленные исследования, остаются до конца не установленными. В последние годы было убедительно доказано, что образование опухолей как злокачественных, так и доброкачественных сопровождается ослаблением иммунной защиты [53, 93]. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что развитие миомы матки также происходит на фоне изменения функций клеток иммунной системы [55, 40, 38, 59, 28, 106. 92]. Однако большинство исследований посвящены вопросам соотношения процессов пролиферации и апоптоза гладкомышечных клеток миоматозных узлов и интактного миометрия, а так же изучению особенностей продукции и рецепции, различных цитокинов в ткани миомы матки [79, 150, 144]. Однако в доступной литературе нет работ, посвященных изучению роли Treg в патогенезе миомы матки. Отсутствуют данные о взаимосвязи степени активации Treg на системном и локальном уровнях с темпом и типом роста миомы матки.

Изучение закономерностей продукции Treg в периферической крови и эндометрии, определение характера синтеза и продукции цитокинов с имму-носупрессорным действием у женщин с миомой матки различных темпов и типов роста, как на системном, так и на локальном уровнях поможет уточнить фундаментальные патогенетические механизмы, формирования и роста миомы матки, а также позволит разработать новые диагностические и прогностические критерии роста опухоли, оптимизировать тактику ведения пациенток с миомой матки, снизить частоту радикальных оперативных вмешательств и сохранить репродуктивную функцию женщин.

Цель работы: на основании изучения особенностей содержания различных популяций Т-хелперов, регуляторных клеток, продукции и рецепции TGF(3 на системном и локальном уровнях у женщин с миомой матки установить новые иммунные механизмы, обеспечивающие формирование и рост опухоли, а также разработать новые критерии дифференциальной диагностики различных типов быстрого роста миомы матки.

Задачи исследования:

1. Установить клинические факторы риска быстрого роста миомы матки у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста.

2. Выявить особенности содержание ТЫ и Th2 клеток, а также регуляторных Т-клеток в периферической крови и в эндометрии у женщин с миомой матки различных темпов и типов роста.

3. Определить характер системной и локальной продукции и рецепции TGFp лимфацитами крови и эндометрия у женщин с миомой матки различных темпов и типов роста.

4. Разработать новые критерии дифференциальной диагностики различных типов быстрого роста миомы матки у женщин.

Научная новизна:

1. Впервые показано, что развитие миомы матки у женщин вне зависимости от темпа ее роста ассоциируется с усилением дифференцировки Th-хелперов 1 и 2 типа, индуцированных регуляторных Т-лимфоцитов (CD4+IL-10+) в периферической крови, повышением сывороточного уровня TGFp2 и увеличением в эндометрии количества естественных регуляторных Т-клеток (CD4+CD25+ и CD4+CD152+).

2. Выявлено, что для женщин с быстрым ростом миомы матки характерно усиление иммуносупрессорного потенциала за счет увеличения в крови количества естественных регуляторных Т-клеток, а в эндометрии индуцированных регуляторных Т-клеток с фенотипом CD4+IL-10+ при одновременном усилении рецепции TGF0 лимфоцитами крови и эндометрия.

3. Показано, что иммунологическими маркерами «истинного» типа быстрого роста миомы матки является высокая концентрация TGF(32 в сыворотке и повышенное содержание CD4+IL-10+ лимфоцитов и Th2 клеток в периферической крови, тогда как «ложный» тип быстрого роста сопровождается усилением активности Thl-реакций в эндометрии.

4. Установлено, что в основе механизмов, определяющих быстрое увеличение размеров миоматозного узла, лежит усиление синтеза и продукции и TGFJ32 в миометрии.

Практическая значимость работы:

Гинекологической практике предлагается использовать новый способ дифференциальной диагностики типа роста лейомиомы матки, основанный на определении содержания в периферической крови CD4+IL-10+ лимфоцитов

Положения, выносимые на защиту:

Развитие миоматозных узлов в миометрии ассоциировано с усилением системных и локальных иммуносупрессорных реакций, характеризующихся увеличением содержания различных популяций регуляторных Т-клеток, и повышением сывороточного уровня TGFp2. Быстрый рост опухоли сопровождается максимально высокой степенью выраженности иммуносупрессии, связанной с повышением продукции и рецепции TGFJ3.

Дифференциально-диагностическим критерием «истинного» типа быстрого роста миомы матки, связанного с пролиферацией миоцитов, является высокое содержание в периферической крови лимфоцитов с фенотипом CD4+IL-10+.

Внедрение результатов в практику:

Разработанный способ дифференциальной диагностики типа роста лейо-миомы матки (положительное решение о выдаче патента от 14.01.2009 г.) прошел предрегистрационное испытание в гинекологической клинике Федерального государственного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н.Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Апробация работы: Основные результаты исследований по теме диссертации докладывались и обсуждались на: Международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», Москва, 2006г.; Международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2006г.; IX Всеросийском научном форуме « Мать и дитя», Москва, 2007г.; Международный конгресс « Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 2007г.; Международном конгрессе « Репродуктивное здоровье семьи», Москва, 2008г.; IV Съезде акушеров-гинекологов, Москва, 2008г.

Публикации:

К основным публикациям по теме диссертации относятся 9 печатных работ, 5 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации научных результатов диссертаций.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации, список литературы

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Бойко, Ольга Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Клинико-анамнестическими факторами риска быстрого роста миомы матки у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста являются сочетание основного заболевания с хроническим, часто рецидивирующим назолабиальным герпесом, хроническим сальпингитом, низкой частотой использования гормональной контрацепции. Различий в клинико-анамнестических факторах риска у женщин с разным типом роста миомы матки не выявлено.

2. Развитие миомы матки у женщин вне зависимости от темпа роста опухоли ассоциируется с иммунными нарушениями: увеличением в крови по сравнению с показателями здоровых женщин уровня Т-хелперов 1 и 2 типа, лимфоцитов и CD4+ клеток, продуцирующих IL-10, в сыворотке - содержания TGF[3, в эндометрии - CD4+CD25+ и CD4+CD152+ регуляторных Т- клеток и IFNy+ лимфоцитов.

3. У женщин с миомой матки больших размеров и быстрым ростом опухоли имеет место увеличение относительно аналогичных показателей контрольной группы в периферической крови CD4+CD25+ и CD4+CD152+ регуляторных Т- клеток, в эндометрии - количества регуляторных Т-клеток с фенотипом CD4+IL-10+ и лимфоцитов, экс-прессирующих эндоглин, как в крови, так и в эндометрии.

4. Маркером «истинного» типа быстрого роста миомы матки является высокое содержание TGFJ32 в сыворотке и повышенный уровень CD4+IL-10+ лимфоцитов в крови и CD 105+ лимфоцитов в эндометрии. Отличительной особенностью «ложного» типа быстрого роста является повышенный уровень лимфоцитов в эндометрии, продуцирующих внутриклеточно IFNy.

5. В миоматозных узлах больших размеров в отличие от неизмененного миометрия и миоматозных узлов малых размеров усилена экспрессия мРНК TGF(32 и повышено содержание этого фактора роста в тканевых экстрактах опухоли.

6. Высокие значения содержания CD4+IL-10+ лимфоцитов (5,8% и более) в периферической крови позволяют с точностью 79,1% диагностировать «истинный» тип роста опухоли у женщин с быстрорастущей миомой матки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется в процессе обследования больных с миомой матки использовать следующие клинические факторы для выделения женщин в группу риска на быстрый рост опухоли: наличие сопутствующего хронического сальпингита, часто рецидивирующего назолабиального герпеса, низкая частота гормональной контрацепции.

У женщин с высоким риском развития быстрого роста миомы матки для уточнения прогноза течения заболевания рекомендуется определять такие показатели иммунного статуса, как уровень CD4+CD25+, CD4+CD152+ и CD105+ лимфоцитов в периферической крови.

Женщинам с быстрым ростом миомы матки рекомендуется определять содержание CD4+IL-10+ лимфоцитов в периферической крови и сывороточный уровень TGFP2 для дифференциальной диагностики «ложного» и «истинного» типа быстрого роста опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бойко, Ольга Михайловна, 2009 год

1. Адамян, Л.В. Лапароскопия и гистерорезектоскопия в хирургическом лечении миомы матки у женщин детородного возраста Текст. / Л.В. Адамян, З.Р. Зарубиани, С.И. Киселев // Акушерство и гинекология. 1997. -№ 3. - С. 40-44.

2. Базанов, П.А. Миома матки и нарушения репродуктивной функции Текст. / П.А. Базанов, Н.И. Волков // Проблемы репродукции. 2002. - № 5.-С. 16-18.

3. Брехман, Г.И. Миома матки, психосоматические аспекты, консервативное лечение и профилактика Текст. / Г.И. Брехман, Б.Ф. Мазорчук, Н.Г. Масиброда. Иваново - Виница, 2000. - 217с.

4. Бохман, Я.В. Миома матки в пре- и постменопаузу Текст. / Я.В. Бохман // Акушерство и гинекология. 1989. - № 4. - С. 45-50.

5. Бурлев, В.А. Миома матки: роль пролиферативной активности, апоптоза и стероидов в регуляции роста Текст. / В.А. Бурлев, С.В. Павлович, Н.И.

6. Волков // Новые технологии в гинекологии. М.: Пантори, 2005. - С. 135137.

7. Бурлев, В.А. Локальный и системный ангиогенез у больных с миомой матки Текст. / В.А. Бурлев // Проблемы репродукции. 2007. - № 1. - С. 26-33.

8. Васильченко, Н.П. Клинико-физиологическое обоснование тактики хирургического лечения больных лейомиомой матки Текст.: автореф. дис. докт. мед наук / Васильченко Николай Петрович. М., 1989. - 41с.

9. Васильченко, Н.П. Лечение больных миомой матки и его эффективность Текст. / Н.П. Васильченко, В.И. Фириченко // Акушерство и гинекология. 1990.- № 2. - С. 7- 9.

10. Взаимосвязь между субпопуляционным составом лимфоцитов, полиморфизмом матриксных коллагеназ и типом роста при миоме матки Текст. / Е.Б. Морозова, Л.С. Комарова, Е.Е. Зуева и др.// Медицинская иммунология. 2005. - Т.7, № 2-3. - С. 180 - 188.

11. Вихляева, Е.М. Агонисты гонадолиберина: теория и практика Текст. / Е.М. Вихляева // Материалы международного симпозиума. М., 1994. - С. 12-15.

12. Вихляева, Е.М. Адыовантная терапия при миоме матки Текст. / Е.М. Вихляева // Вестник РАМН. 1997. - № 2. - С. 16-20.

13. Вихляева, Е.М. О стратегии и тактике ведения больных с миомой матки Текст. / Е.М. Вихляева // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. 1997. - № 3. - С. 21-22.

14. Вихляева, Е.М. О модели гормонального канцерогенеза на примере лейомиомы матки: проблемы и перспективы Текст. / Е.М. Вихляева // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. -№ 1.-С. 13-17.

15. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии Текст. / Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов, В.Н. Запорожан. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. — 768 с.

16. Вихляева, Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки Текст. / Е.М. Вихляева. М.: Медпресс, 2004.- 400с.

17. Гасанова, С.Ш. Пролиферативная активность клеток эндометрия, мио-метрия и миоматозных узлов у больных миомой матки Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Гасанова С.Ш. М., 2001. - 24 с.

18. Гистологическая классификация опухолей женского полового тракта Текст. // пер. с англ. Женева: ВОЗ, 1996. - С. 220.

19. Закиров, И.З. Некоторые показатели клеточного иммунитета при миоме матки Текст. / И.З. Закиров, А.Н. Молдавский, А.Н. Ищекзон // Акушерство и гинекология. 1989. - № 7. - С. 12-13.

20. Залодекс в комплексном лечении больных с миомой матки Текст. / В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, В.Д. Петров, Г.М. Савельева // Вестник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. 1998. - № 3. - С. 12-18.

21. Игнатьева, Г.А. Иммунная система и патология Текст. / Г.А. Игнатьева // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1997. - № 4. -С. 26-37.

22. Иммунологическая загадка беременности Текст. / Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова, А.В. Кудряшова, JI.B. Посисеева и др. Иваново: МИК, 2005. - 276 с.

23. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность Текст. / К.П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - № 11. - С. 21-33.

24. Клиническое значение иммунологических показателей для прогнозирования и дифференциальной диагностики быстрого роста миомы матки

25. Текст. / А.И. Малышкина, JI.B. Посисеева, Н.Ю. Сотникова, Ю.С. Анциферова // Российский вестник акушера гинеколога. - 2004. - № 4. - С. 15-18.

26. Ковальчук, JI.B. Новые представления о патогенезе иммунопатологии. Активация лимфоцитов и апоптоз Текст. / JI.B. Ковальчук, C.JI. Павлюк // International J. of immunoreabilitation. 1997. - № 4. - С. 39-45.

27. Ковальчук, JI.B. Система цитокинов, комплимента и современные методы иммунного анализа Текст. / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, М.В. Хорева, Е.В. Соколова. М.: РГМУ, 2001.- 158 с.

28. Колганова, И.А. Роль иммунокомпетентных клеток эндометрия в патогенезе миомы матки Текст.: автореф. дис. . канд. мед наук / Колганова Ирина Александровна. Иваново, 2006. - 16 с.

29. Корниенко, Е.Б. Иммунологическая реактивность у женщин с миомой матки, проживающих в высоких широтах Текст. / Е.Б. Корниенко, Л.С. Щеголева, Д.В. Незговоров // Медицинская иммунология. 2007. -Т. 9, № З.-С. 277.

30. Красильникова, А.К. Клиническое значение определения эпидермального фактора роста у женщин с миомой матки Текст.: автореф. дис. канд. мед наук / Красильникова Ангелина Ксенофонтовна. Иваново, 2003. - 20 с.

31. Лачинский, В.И. Генетика и молекулярная биология миомы матки Текст. / В.И. Лачинский, А.И. Ищенко, С.Н. Иллариошкин // Акушерство и гинекология. 2004. - № 2. - С. 14-17.

32. Макаров, О.В. Некоторые аспекты отдаленных результатов гистерэкто-мий у женщин репродуктивного возраста Текст. / О.В. Макаров, Ю.Э. Доброхотова, Н.В. Любченко // Акушерство и гинекология. 2000. - № 3. -С. 12-14.

33. Максимочкина, Ю.В. Течение беременности у женщин с миомой матки Текст. / Ю.В. Максимочкина, В.А. Кулаковский // Актуальные проблемы акушерства, гинекологии и перинатологии: материалы III Российского научного форума. М., 2001. - С. 440.

34. Малышкина, А.И. Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки Текст.: автореф. дис. .докт. мед наук / Малышкина Анна Ивановна. -М., 2006. 48 с.

35. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) Текст. / под ред. И.С. Сидоровой. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - 256 с.

36. Морфогенез и ангиогенез простых и пролиферирующих миом матки Текст. / И.С. Сидорова, В.Г. Градусов, О.В. Зайратьянц, С.А. Леваков // Вестник акушера-гинеколога. 2004. - № 1. - С. 8-11.

37. Мусахаджаева, Д.А. Количественные и функциональные показатели иммунной системы у женщин с миомой матки Текст. / Д.А. Мусахаджаева, JI.M. Исанбаева, Л.И. Миркамалова // Медицинская иммунология. 2006.- Т.8, № 2-3. С. 346-347.

38. Некоторые особенности системного и локального иммунного ответа у женщин с миомой матки Текст. / Л.В. Посисеева, А.И. Малышкина, Н.Ю. Сотникова и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2002.- № 3. С. 11-14.

39. Омаров, М.Р. Особенности течения экстрагенитальных заболеваний у женщин с миомой матки в позднем репродуктивном периоде Текст. / М.Р. Омаров // Вестник Российской ассоциации акушеров гинекологов. -2001.- №4. -С. 25-27.

40. Особенности гормонального статуса и показателей иммунитета у женщин с миомой матки Текст. / Е.Н. Новикова, Е.А. Михнина, Н.И. Давыдова и др. // Российский иммунологический журнал. 2008. -№ 2. - С. 312.

41. Особенности продукции интерлейкина 2 и фактора роста фибробластов на локальном уровне у женщин с миомой матки Текст. / А.И. Малышки-на, Ю.С. Анциферова, Н.Ю. Сотникова, JI.B. Посисеева и др. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 151.

42. Роль ростовых факторов в развитии разных гистологических типов лейо-миомы матки Текст . / Е.А. Коган, В.Е. Игнатьева, Т.Е. Рухадзе и др. // Архив патологии. 2005. - № 3. - С. 34-38.

43. Савицкий, Г.А. Миома матки, проблемы патогенеза и патогенетической терапии Текст. / Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий. СПб.: Элби, 2000. — 236 с.

44. Самойлова, Т.Е. Перспективы применения аналогов рилизинг-гормона гонадотропинов и антигестагенов в комбинированном лечении больных с лейомиомой матки Текст. / Т.Е. Самойлова // Акушерство и гинекология. 2006. - Приложение. - С. 34-40.

45. Самойлова, Т.Е. Оптимизация лечения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Самойлова Т.Е. М., 2006. - 38с.

46. Селиверстов, А.А. Особенности общего и локального иммунитета у больных миомой матки до 35 лет Текст. / А.А. Селиверстов, М.Л. Алексеева,

47. C.A. Марчук // Проблемы хирургии в акушерстве и гинекологии : тезисы докладов 1-го съезда Российской ассоциации акушеров-гинекологов. -М., 1995.-С. 260-261.

48. Селиверстов, А.А. Состояние общего и локального иммунитета у больных миомой матки до и после хирургического и комбинированного лечения Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Селиверстов Александр Анатольевич. М., 1997. - 24 с.

49. Сидорова, И.С. К вопросу о патогенезе «ложного» роста миомы матки у женщин репродуктивного возраста Текст. / И.С. Сидорова, А.В. Караулов, Ю.Б. Курашвили // Акушерство и гинекология. 1998. - № 4. - С. 8687.

50. Сидорова, И.С. Применение препарата Декапептил депо для лечения больных миомой матки Текст. / И.С. Сидорова, Т.Г. Гуриева // Российский вестник акушера гинеколога. - 2000. - № 3. - С. 109.

51. Симбирцев, А.С. Цитокины классификация и биологические функции Текст . / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т.З, № 2. -С.16-22.

52. Симбирцев, А.С. Роль цитокинов в регуляции развития врожденного иммунитета Текст. / А.С. Симбирцев, П.Н. Зезюлин // Российский иммунологический журнал. — 2006. № 5. - С. 9.

53. Смирнов, B.C. Иммунодефицитные состояния Текст. / B.C. Смирнов, И.С. Фрейдлин. СПб.: Фолиант, 2000. - 568 с.

54. Современный взгляд на патогенез миомы матки Текст. / И.С. Сидорова, С.А. Леваков, О.В. Зайратьянц и др. // Акушерство и гинекология. 2006. - Приложение. - С. 30-33.

55. Состояние иммунной системы больных простой и пролиферирующей формами фибромы матки по данным проточной цитометрии Текст. / Е.Е.

56. Зуева, А.В. Куртова, И.В. Молчанова и др. // Rus. J. Immunol. 2005. -Vol. 9(2).-P. 198.

57. Суворкина, Е.Е. Значение иммунологических факторов в патогенезе быстрорастущей лейомиомы матки Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / Суворкина Елена Ефимовна. Иваново, 2003. - 22 с.

58. Сухих, Г.Т. Механизмы иммунной защиты при острых и хронических заболеваниях органов репродуктивной системы Текст. / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. 2006. - Приложение. - С. 17-24.

59. Сысоев, К.А. Содержание цитокинов в перитонеальной жидкости при лейомиоме матки Текст. / К.А. Сысоев, Н.В. Кулагина, А.А. Татолян // Медицинская иммунология. 2006. - Т.8, № 2-3. - С. 323.

60. Тихомиров, А.Л. Значение факторов роста в патогенезе миомы матки Текст. / А.Л. Тихомиров // Кремлевская медицина. Клинический вестник .- 1998. -№1. -С. 41-47.

61. Тихомиров, А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки Текст.: автореф. дис. . докт. мед наук / Тихомиров Александр Леонидович. М., 1998. - 51с.

62. Тихомиров, А.Л. Современные принципы диагностики, лечения и профилактики лейомиомы матки Текст. / А.Л. Тихомиров, В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. Гинекология. Т.8, № 11. - 2000. - С. 473-476.

63. Тихомиров A.JI. Современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки Текст. / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. - Т. 3, № 6. - С. 62-68.

64. Тихомиров, А.Л. Оптимизация лечения больных миомой матки Текст. / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т.4, № 5-6. - С. 22-29.

65. Тихомиров, А.Л. Миома матки Текст. / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин. -М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 176с.

66. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы Текст. / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян . СПб.: Наука, 2001. - 390 с.

67. Фролова, М.А. Гипотеза патогенеза формирования и развития миомы матки Текст. / М.А. Фролова // Российский вестник акушера -гинеколога. 2002. - № 1. - С. 56-58.

68. Хамко, В.А. Роль морфологических изменений и дисбаланса кальция и меди в патогенезе кровотечений при миоме матки Текст.: автореф. дис. . .канд. мед. наук / Хамко Вадим Александрович. — Иваново, 2002. 24 с.

69. Ханзадян, М.Л. Функциональное состояние мочевыделительной системы у больных миомой матки до и после гистерэктомий Текст.: автореф. дис. . .канд. мед. наук / Ханзадян Марина Лаертовна. М., 2001. - 24 с.

70. Ходжаева, А.С. Особенности инфицированности и иммунного ответа у больных миомой матки Текст. / А.С. Ходжаева, Д.Ф. Каримова // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. - № 4. - С. 1920.

71. Чередеев, А.Н. Интерлейкины : функциональная роль как медиаторов иммунной системы Текст. / А.Н. Чередеев // Лабораторное дело. 1990. -№ 10.-С. 4-10.

72. Шелест, В.Н. Гипертрофия гладкомышечных клеток как элемент быстрого роста Текст. / В.Н. Шелест / /Акушерство и гинекология. 1987. - № 7.-С. 16-19.

73. Янченко, О.С. Сравнительный анализ субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных миомой матки и раком эндометрия Текст. / О.С. Янченко, В.В. Новиков / Российский иммунологический журнал. 2008. - № 2(11). - № 2-3. - С. 318.

74. Ярилин, А.А. Основы иммунологии Текст. / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

75. Ярилин, А.А. Естественные регуляторные клетки и фактор FOXP3 Текст. / А.А. Ярилин, А.Д. Донецкова // Иммунология. 2006. - № 3. - С. 176-188.

76. A role for TGF-P in the generation and expansion of CD4CD25 regulatory T cells from human peripheral blood Text. / S. Yamagiwa et al. // J. Immunol. -2001.-Vol. 166.-P. 7282.

77. Acquisition of anergic and suppressive activities in transforming growth fac-tor-13-costimulated CD4+CD25~ T cells Text. / H. Park et al. // International Immunology. 2004. - Vol. 16, № 8. - P. 1203-1213.

78. Arid, A. Transforming growth factor beta-3 is expressed at high levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin expression and cell proliferation Text. / A. Arid, I. Sozen // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 73. - P. 1006 - 1011.

79. Arid, A. Expression, menstrual cycle-dependent activation, and bimodal mito-genic effect of transforming growth factor-bl in human myometrium and leiomyoma Text. / A. Arid, I. Sozen //Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol . 188(1).-P. 76 - 83.

80. Bierie, B. TGF-p and cancer Text. / B. Bierie, H.L. Moses // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2006. - Vol. 17. - P. 29-40.

81. Broder, M.S. Improving treatment outcomes with a clinical pathway for hysterectomy and myomectomy Text. / M.S. Broder, S. Bovone // Reprod. Med. -2002. Vol. 47, № 12. - P. 999 - 1003.

82. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TNF receptor Text. / R.S. Mchugh et al. // Immunity. 2002. - Vol. 16. - P. 311-323.

83. CD4+CD25+ regulatory T cells can mediate suppressor function in the absence of transforming growth factor betal production and responsiveness Text. / C.A. Piccirilo et al. // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 196. - P. 237-246.

84. Cell proliferation and apoptosis in human uterine leiomyomas and myometrium Text. / D. Dixon et al. // Virchows Arch. 2002. - Vol. 441. - P. 5362.

85. Chiang, C.M. Localisation of T cells, interferon-gamma and HLA-DR in eutopic and ectopic human endometrium Text. / C.M. Chiang, J.A. Hill // Gynecol. Obstet. Invest. 1997. - Vol. 43, № 4. - P. 245-250.

86. Comparative analysis of regulatory and effector T cells in progressively growing versus rejecting tumors of similar origins Text. / J.D. Bui et al. // Cancer Res. 2006. - Vol. 66, № 14. - P. 7301-7309.

87. Conversion of Peripheral CD4+CD25" Naive T Cells to CD4+CD25+ Regulatory T Cells by TGF-B Induction of Transcription Factor Foxp3 Text. / W.J. Chen et al. // The Journal of Experimental Medicine. 2003. - Vol. 198, № 12. -P. 1875-1886.

88. Dawood, M.Y. Plasma insulin-like growth factor-1, CA-125,estrogen, and progesterone in women with leiomyomas Text. / M.Y. Dawood, F.S. Khan-Dawood // Fertil. Steril. 1994. - Vol. 61. - P. 617-621.

89. Detection of minimal residual disease in hematologic malignancies by real-time quantitative PCR: priciples, approaches, and laboratoty aspects Text. / B.J. Vollenhoven et al. //Leukemiea. 2003. - Vol. 17. - P. 1013-1034.

90. Differential infiltration of macrophages and prostaglandin production by different uterine leiomyomas Text. / S. Miura et al. // Hum. Reprod. -2006. -Vol. 21, № 21. P. 2545-2554.

91. Dysregulation in immune fuctions is reflected in tumor cell cytotoxicity by peripheral blood mononuclear cells from head and neck squamous cell carcinoma patients Text. / S. Bose et al. // Cancer Immun. 2008. - Vol. 12. - P. 8-10.

92. Endoglin differentially modulates antagonistic transforming growth Factor-betal and BMP-7 Signaling Text. / O. Schemer et al. // J. Biol. Chem. 2007. - Vol. 282, № 19. - P. 13934-13943.

93. Expression of the hypoxically regulated angiogenetic factor adrenomedullin correlates with uterine leiomyoma vascular density Text. / S. Hague et al. // Clin.Cancer. Res. 2000. - Vol. 6, № 7. - P. 2808-2814.

94. Expression and function of TbetaRII-B, a variant of the type II TGF-beta receptor, in human chondrocytes Text. / W.L. Parker et al. // Osteoarthrits Cartilage. 2007. - Vol. 15, № 4. - P. 442-453.

95. Expression of chemokines CCL5 and CCL11 by smooth muscle tumor cells of the uterus and its possible role in the recruitment of mast cells Text. / X.Q. Zhu et al. // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol. 105, № 3. - P. 650-656.

96. Expression of the unsulin-like and platelet-derived growth factor genes in human uterine tissues Text. / K.D. Boehm et al. // Mol. Reprod. Dev.- 1990. -Vol.27.-P. 93-101.

97. Flake, G.P. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas: a review Text. / G.P. Flake, J. Andersen, D. Dixon // Environmental Health Perspectives. 2003. - Vol. Ill, №8. -P. 1037-1054.

98. Gallimore, A. Regulation of tumor immunity by CD25+ T cells Text. / A. Gallimore, S. Sakaguchi // Immunology. 2002. - Vol. 107. - P. 5-9.

99. Gene expression profiling of leiomyoma and meometrial smooth muscle cells in response to transforming growth factor-P Text. / L. Xiaoping et al. // Endociynology. 2005. - Vol. 146. - P. 1097-1118.

100. Gharaee-Ermani, M. The role of eosinophils in pulmonary fibrosis (review) Text. / M. Gharaee- Ermani, S.H. Phan // Int. J. Mol. Med. 1998. - Vol. 1. -P. 43-53.

101. Groux H. A CD4+ T-cell subset inhibits antigen-specific T-cell responses and prevents colitis Text. / H. Groux // Nature. 1997. - Vol. 389. - P. 737742.

102. Healey, S. Ovarian function after uterine auteiy tmbolization and hysterectomy Text. / S. Healey, K. Buzaglo, L. Seti // Am. Assjc Gynecjl. Laparosc. -2004. Vol. 11, № 3. - P. 348 - 352.

103. Hrycek, A. Immunological disodres in patients with uterine myomas Text. / A. Hrycek, A. Cuzytek, J. Tustanowski // Wiad Lek. - 2000. -Vol. 53, № 5-6. -P. 271-276.

104. Human anergic, suppressive CD4 (+) CD25(+) T cells: a highly differentiated and apoptosis-prone population Text. / L.S. Taams et al. // Eur. J. Immunol. 2001. - Vol. 31. - P. 1122-1131.

105. Human CD4(+)CD25(+) cells: a naturally occurring population of regulatory T cells Text. / W. F. Ng et al. // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 2736-2744.

106. Human uterine lymphocytes Text. / A. King et al. // Hum. Reprod. Update. 1998.-Vol. 4.-P. 480-485.

107. Ignotz, R.A. Regulation of fibronectin and type I collagen mRNA levels by transforming growth factor-P Text. / R.A. Ignotz, T. Endo, J. Massague // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262. - P. 6443-6446.

108. Immunologic self-tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 Text. / T. Takahashi et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 192. - P. 303-312.

109. Immunologic tolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance Text. / S. Sakaguchi et al. // Immunol. Rev. 2001. - Vol. 182. -P. 18-32.

110. In situ estrogen synthezed by aromatase P450 in uterine leomyma cekks promotes cell growth probabli via an autocrine / intracrine mechanisma Text. / H. Sumitani et al. // Endocrinology. 2000. - Vol. 141. - P. 3852-3861.

111. Ingman, W.V. Defining the actions of transforming growth factor beta in reproduction Text. / W.V. Ingman, S.A. Robertson // Bioessays. 2002. - Vol. 24.-P. 904-914.

112. Interleukin-10 induces a long-term antigen-specific anergic state in human CD4+ T cells Text. / H. Groux et al. // J. Exp. Med. 1996. -Vol. 184. - P. 1929.

113. Isolation and characterization of heparin-binding growth factors in human leiomyomas and normal myometrium Text. / R.S. Mangrulkar et al. // Biol. Reprod. 1995. - Vol. 53. - P. 636-646.

114. Khazaie, K. The impact of CD4+CD25+ Treg on tumor specific CD8+ T cell cytotoxicity and cancer Text. / K. Khazaie, H. Von. Boehmer // Semin. Cancer. Biol. 2006. - Vol. 16, № 2. - P. 124-136.

115. Ligon, A.H. Genetic of uterine leiomyomara Text. / A.H. Ligon, C.C. Morton // Genes chromosomes Cancer. 2000. - Vol. 28. - P. 235-245.

116. Local immunological markers of different rate of growth of uterine myoma Text. / A.I. Malyshkina et al. // Rus. J. Immunol. 2002. -Vol. 2, № 1. - P. 5762.

117. Myoma and infertility: analysis of the literature Text. / C. Poncelet et al. // Gynecol. Obstet. Fertil. 2001. - Vol. 29, № 6. - P. 413-421.

118. Nakamura, K. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4+CD25+ regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor beta Text. / K. Nakamura, A. Kitani, W. Strober // J. Exp. Med. 2001. -Vol. 194. - P. 629-644.

119. Natural and Induced CD4CD25 Cells Educate CD4CD25" Cells to Develop Suppressive Activity: The Role of IL-2, TGF-p, and IL-10 Text. / S. Zheng et al. // J. Immunol. 2004. - Vol. 172, № 9. - P. 5213-5221.

120. Needham, D.J. Intra-tumoural regulatory T cells: a potential new target in cancer immunotherapy Text. / D J. Needham, J.X. Lee, M.W. Beilhaiz // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 2006. - Vol. 343, № 3. - P. 684-691.

121. Quantification of vascular endothelial growth factor-A in leiomyomas and adjacent myometrium Text. / C.C. Gentry et al. // Clin. Sci. (Lond). 2001. -Vol. 101, №6.-P. 691-695.

122. Read, S. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25+CD4+ regulatory cells that control intestinal inflammation Text. / S. Read, V. Malmstrom, F. Powrie // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 192.-P. 295-302.

123. Regulatory T cell clones induced by oral tolerance: suppression of autoimmune encephalomyelitis Text. / Y. Chen et al. // Science. 1994. - Vol. 265. -P. 1237-1240.

124. Regulatory T cells suppress tumor-specific CD8 T cell cytotoxicity through TGF-p signals in vivo Text. / M. L. Chen et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2005. Vol. 102, № 2. - P. 419-424.

125. Rein, M.S. Decreased prolactin secretion dyexplant cultures from womtn treated with gonadotropin-releasing hormone agonist Text. / M.S. Rein, A.J. Friedmam, L.J. Heffher // J. Clin. Endocrinol. Vetab. 1990. -Vol. 70. - P. 1554-1558.

126. Rein, M.S. Progsterone: a critical role in the pathogenesis of uterine myomas Text. / M.S. Rein, R.L. Barbieri, A.J. Freedmam // Am. J. Obset. Genecoi. -1995.- Vol. 172, № l.-P. 14-18.

127. Rein, M.S. Advances in uterine leomyoma research: the progesterone hypothesis Text. / M.S. Rein // Environ. Health. Perspect. 2000. - Vol. 108, Suppl. 5. - P. 791-793.

128. Renal leiomyoma associated with Epstein-Barr virus in a pediatric transplant patient Text. / J.M. Dionne et al. // Am. J. Kidney. Dis. 2005. -Vol. 46, № 2. -P. 351-355.

129. Roszkowski, P.I. Natural killer cell activity in patients with ovarian tumors and uterine myomas Text. / P.I. Roszkowski, A. Hyc, J. Malejczyk // Eur J. Gynaecol Oncol. 1993. - Vol. 14. - P. 114-117.

130. Saleh, M. The paracrine role of tumour-derived mIL-4 on tumor-associated endothelium Text. / M. Saleh, I.D. Davis, A.F. Wilks // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 72. - P. 664-672.

131. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis Text. / T. Maruo et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 10, № 3. - P. 207-220.

132. Significance of CD 105 expression for tumour angiogenesis and prognosis in endometrial carcinomas Text. / H.B. Salvesen et al. // APMIS. 2003. - Vol. 111, № 10.-P. 1011-1018.

133. Sikorski, R. Serum levels of proinflammatory cytokines in women with uterine myomas Text. / R. Sikorski, E. Kapec, W. Zaleska // Ginekol. Pol. 2001. -Vol. 72, №12.-P. 1485-1488.

134. Song, K. Novel permissive role of epidermal growth factor in transforming growth factor (3(TGF-(3) signaling and growth suppression Text. / K. Song, T.L. Krebs, D. Danielpour// J. Biol. Chem. 2006. -Vol. 281, № 12. - P. 77657774.

135. Sozen, I. Interactions of cytokines, growth factors and the extracellular matrix in the cellular biology of uterine leiomyomata Text. /1. Sozen, A. Arici // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 78. - P. 1-12.

136. TGF- P superfamily expression and actions in the endometrium and placenta Text. / R.L. Jonts et al. // Reproduction. 2006. - Vol. 132. - P. 217232.

137. The expression of transforming growth factor-bs and TGF receptor mRNA and protein and the effect of TGF on human myometrial smooth muscle cells in vitro Text. / X.M. Tang et al. // Mol Hum Reprod. 1997. - Vol. 3. - P. 233-240.

138. The immunohistochemical expression of CD 105 is a marker for high metastatic risk and worse prognosis in breast cancers Text. / S. Carpentier-Meunier et al. // Bull. Acad. Natl. Med. 2005. - Vol. 187, № 6. - P. 1129-1145.

139. The influence of extracellular matrix proteins on T-cell proliferation and apoptosis in women with endometriosis or uterine leiomyoma Text. / A. Chrobak et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51, № 2. - P. 123-129.

140. The relationship between allergen-induced tissue eosinophilia and markers of repair and remodeling in himan atopic skin Text. / S. Phipps et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 169, № 8. - P. 4604-4612.

141. Thr phenotypic characterization of naturally occuriing regulatory CD4+CD25+ T cells Text. / H. Yi et al. // Cellular & Molecular Immunology. 2006. - Vol. 3, № 2. - P. 189-195.

142. Tryptase- and leptin-positive mast cells correlate with vascular density in uterine leiomyomas Text. / D. Ribatti et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. -Vol. 196, №5. - P. 470-477.

143. Tumor necrosis factor-alpha-308 promoter and p53 codon 72 gene polymorphisms in women with leiomyomas Text. / Y.Y. Hsieh et al. //Fertil Steril. -2004. Vol. 82, Suppl 3. - P. 1177-1181.

144. Туре 1 Т regulatory cells Text. / M.G. Roncarola et al. // Immunol. Rev. -2001.-Vol. 182. P. 68-79.

145. Uterine leiomyomas with Eosinophils: a clinicopathologic study of 3 cases Text. / R. Vang et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. 2001. - Vol. 20, № 3. - P. 239-243.

146. Vollenhoven, B.J. Epidermal growth factor and transforming growth factor-beta in uterine fibroids and mypmetrium Text. / B.J. Vollenhoven, A.S. Lawrence, D.L. Healy // Gynecol. Obstet. Invest. 1995. - Vol. 40. - P. 120-124.

147. Wahl, S.M. TGF-beta: a mobile purveyor of immune privilege Text. /S.M. Wahl, J. Wen, N. Moutsopoulos // Immunol Rev. 2006. - Vol. 213. - P. 213227.

148. Wang, R.F. Regulatory T cells and innate immune regulation in tumor immunity Text. / R.F. Wang // Springer Semin Immunopathol. 2006. - Vol. 28. -P. 17-23.

149. Weiner, H.L. Induction and mechanism of action of transforming growth factor-beta-secreting Th3 regulatory cells Text. / H.L. Weiner // Immunol. Rev. 2001. - Vol. 182. - P. 207-214.

150. Wolanska, M. Fifactors (FGF) in human myometrium and uterine leiomyomas in various stages of tumour growth Text. / M. Wolanska, E. Bankowski // Immunol Rev.-2006. Vol. 88, № 2. - P. 141-146.