Роль сигнальной системы сфингомиелинового цикла в развитии болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Бугрова, Анна Евгеньевна

• Бугрова, Анна Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бугрова, Анна Евгеньевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Роль сигнальных систем в развитии болезни Альцгеймера.

1.1. Роль Р-амилоидного пептида в развитии болезни Альцгеймера

1.1.1. Характеристика Р-амилоидного пептида.

1.1.2. Взаимодействие Р-амилоидного пептида с мембранными рецепторами.

1.1.3. Роль сигнальных систем в цитотоксичности Р-амилоидного пептида.

1.1.3.1. Активные формы кислорода.

1.1.3.2. Р53.

1.1.3.3. N0.

1.1.3.4. NF-kB.

1.1.3.5. Протеинкиназы.

1.1.3.6. Продукты действия фосфолипаз как вторичные мессенджеры.

1.1.4. Роль продуктов сфингомиелинового цикла в развитии болезни Альцгеймера.

1.1.4.1. Роль церамида в регуляции гибели клеток нервной ткани.

1.1.4.2. Мишени церамида при реализации апоптоза.

1.1.4.3. Участие церамида в апоптотической гибели клеток при нейродегенеративных заболеваниях и старении.

1.1.4.4. Влияние церамида на амилоидогенез.

1.1.4.5. Действие р-амилоидного пептида на сфингомиелиназу.

1.1.4.6. Роль сфингозина в развитии болезни Альцгеймера

1.2. Воспалительные реакции при БА. Роль цитокинов.

1.2.1. Роль фактора некроза опухоли в развитии болезни Альцгеймера.

1.2.2. Характеристика ФНО-а и его участие в патогенезе болезни Альцгеймера.

1.2.3. Протекторное действие ФНО-а.

1.2.4. Сигнальные системы, активируемые при токсических эффектах ФНО-а.

1.3. Взаимодействие сигнальных систем при реализации токсических эффектов (ЗА и ФНО-а.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Экспериментальные модели.

2. Препаративные методы.

3. Аналитические методы.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Определение параметров сфингомиелинового цикла и ПОЛ в гиппокампе, коре и мозжечке крыс при при введении (3-амилоидного пептида, ФНО-а и их комбинации.

3.1.1. Исследование активности сфингомиелиназы при введении (3-амилоидного пептида, ФНО-а и их комбинации в мозг крыс.

3.1.2. Исследование содержания сфингомиелина и церамидов при введении (3-амилоидного пептида, ФНО-а и их комбинации в мозг крыс.

3.1.3. Определение параметров пероксидного окисления липидов при введении р-амилоидного пептида, ФНО-а и их комбинации.

3.2. Определение параметров сфингомиелинового цикла и пероксидного окисления липидов в гиппокампе, коре и мозжечке мышей после бульбэктомии.

3.2.1. Исследование активности сфингомиелиназы, содержания сфингомиелина и церамидов.

3.2.2. Определение параметров пероксидного окисления липидов.

3.3. Влияние церамида на интенсивность процессов ПОЛ и экспрессию ФНО-а в мозге мышей.

3.3.1. Влияние церамида на интенсивность процессов ПОЛ в мозге мышей.

3.3.2. Влияние церамида на экспрессию ФНО-а в мозге мышей.

3.4. Влияние нейропротекторных препаратов (мексидола и мемантина) на параметры сфиногомиелинового цикла и ПОЛ

3.4.1. Влияние мексидола на параметры сфиногомиелинового цикла и ПОЛ.

3.4.2. Влияние мемантина на параметры сфиногомиелинового цикла и ПОЛ.

3.4.3. Исследование влияния мексидола, мемантина и их совместного применения на амнезию условной реакции пассивного избегания.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль сигнальной системы сфингомиелинового цикла в развитии болезни Альцгеймера»

В настоящее время особый интерес клиницистов и учёных, занимающихся проблемами фундаментальной медицины, вызывает болезнь Альцгеймера (БА). Этот недуг, как правило, поражает лиц преклонного возраста, характеризуется прогрессирующим расстройством памяти и приводит к полной деградацией личности. Характерной особенностью БА является длительный период бессимптомного развития, что практически исключает возможность исследования механизмов её возникновения и ранней диагностики. Терапия сводится пока к симптоматическому лечению. Одной из главных причин этого является неясный характер этиологии заболевания, что особенно характерно в отношении спорадической (ненаследственной) его формы, которая встречается в 9 раз чаще, чем семейная, генетически обусловленная форма. В связи с этим исследование патогенетических механизмов БА и поиск направленных способов коррекции имеет важнейшее научно-практические и социальное значение.

К настоящему времени установлено, что центральным событием возникновения деменции альцгеймеровского типа является образование (З-амилоидных отложений в коре и гиппокампе (Selkoe, 1994). Отложение (З-амилоида ((ЗА) и созревание сенильных бляшек вызывает множество молекулярных изменений различного рода, которые приводят к прогрессирующей дисфункции и смерти нервных клеток по типу апоптоза или некроза.

Механизмы токсичности (ЗА активно исследуются. Показано участие различных сигнальных событий в реализации действия (ЗА: активация каспаз 2, 3, 6 (Allen et al., 2001), РК С (Nakai et al., 1998, Giri et al., 2000) и iNOS (Akama, 1998), генерация АФК (Retz et al., 1998, Yao et al., 1999), и др. Однако последовательность событий остается не ясной и точный механизм не установлен. В последние годы появляется всё больше фактов, свидетельствующих в пользу участия сигнальной системы сфингомиелинового цикла в реализации токсического действия (ЗА и в патогенезе болезни Альцгеймера (БА).

Сфингомиелиновый цикл (СФМ-цикл) - повсеместно распространённая и эволюционно консервативная сигнальная система. Сфингомиелиновый путь передачи сигнала опосредует действие некоторых экзогенных факторов, таких как цитокины, ростовые факторы, гормоны, окислительный стресс, которые приводят к важным биохимическим и клеточным эффектам (Kantey et al., 1995, Zhang, Kolesnick, 1995, Dobrowski et al., 1994). Сфингомиелиновый цикл (СФМ-цикл) включает деградацию сфингомиелина (СФМ) сфингомиелиназой (СФМазой) с образованием церамида, который, в свою очередь, при участии церамидазы превращается в сфингозин.

Особый интерес исследователей обращен к СФМ циклу, поскольку СФМ и продукты его гидролиза - церамид и сфингозин - являются не только существенными компонентами мембран клеток ЦНС, но и играют важную роль в развитии, жизнедеятельности и гибели нервных клеток. В клетках мозга много СФМ, активность его метаболизма в мозге в несколько раз превышает активность в других органах, что может отразиться и на реализации действия (ЗА.

Было показано, что при БА содержание СФМ в мозге понижено (Soderberg et al., 1992), а уровень церамида в СМЖ и в ткани мозга, напротив, повышен (Gottfries et al.,1996, Han et al., 2002). Установлено, что (ЗА активирует нейтральную СФМазу и повышает продукцию церамида, что было продемонстрировано на культурах олигодендроцитов (Lee et al., 2004) и нейронов (Jana and Pahan., 2004). Кроме того, церамид может способствовать отложению амилоида и образованию сенильных бляшек (Puglielli, 2003). Все эти факты не оставляют сомнений в том, что сфингомиелиновый цикл играет важную роль в патогенезе БА.

Развитие окислительного стресса является одной из характерных черт БА (ВеЫ, 1994, Schapira, 1996, Holscher, 1998, Retz et al., 1998). Снижение глутатиона при окислительном стрессе, индуцированном амилоидом, рассматривается как важный механизм, лежащий в основе токсичности PA (Medina et al., 2002). Глутатион участвует в регуляции нейтральной СФМазы: показано, что РА индуцирует апоптоз посредством активации нейтральной СФМазы через изменения в окислительно-восстановительном состоянии клетки и/или метаболизме глутатиона (Lee et al., 2004). Известно, что нейтральная СФМаза активируется Н2О2 и ингибируется глутатионом (Liu et al., 1998). Ингибирование продукции церамида антиоксидантами, и индукция оксидантами и прооксидантами определяют функцию активных форм кислорода (АФК) и глутатиона в регуляции первого шага в трансдукции сигнала по сфингомиелиновому пути. Более того, пониженный уровень глутатиона и повышенный церамида коррелируют с фрагментацией ДНК при апоптозе (Singh et al., 1998).

РА и церамид имеют общие характеристики в сигнализации клеточной гибели. И PA (Ditaranto-Desimone et al., 2003) и церамид (Singh et al., 1998) вызывают дисфункцию митохондрий и индуцируют окислительный стресс. Очевидно, взаимосвязь между окислительной системой и СФМ-циклом, существующая в живых клетках, вносит существенный вклад в развитие апоптоза при нейродегенративных заболеваниях, включая БА.

Важная роль в развитии Б А отводится цитокинам. Наряду с прямым цитотоксическим действием РА повышает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких, как ФНО-а, HJI-ip, ФРТ-Р, ИФН-у и др. (Klegeris, 1997, Fiala, 1998, Suo et al., 1998, Akama, 1998 и др.). В пользу этого свидетельствует тот факт, что практически во всех случаях при БА в мозге наблюдаются воспалительные процессы и повышены провоспалительные медиаторы, включая ФНО-а, ШТ-ip, ИЛ-6, ИФН-у и др.

РА индуцирует синтез цитокинов в различных клеточных культурах (Meda et al., 1995, Shalit et al., 1997, Sutton et al., 1999, Akama, Van Eldik, 2000) и результатом цитотоксического действия цитокинов, в частности ФНО-а, могут быть такие вызываемые амилоидом эффекты, как активация протеинкиназ, NF-kB, iNOS, РК С, генерация АФК и N0.

Цитокины участвуют в регуляции уровня амилоида в мозге, поскольку они регулируют синтез и процессинг П0А (Goldgaber et al., 1989, Monning et al., 1994, Blasko et al., 1999, 2000, Gianni et al., 2003 Liao et al., 2004 и др.). Таким образом, цитокины, в частности, ФНО-а, могут выступать в качестве первопричины нейродегенеративного процесса.

Механизм совместного токсического действия 0А и ФНО-а в клетках мозга не выявлен, однако, показано, что в присутствия ФНО-а наблюдается синергическое усиление нейротоксических эффектов (ЗА, опосредованных свободными радикалами (Rossi et al., 1996). Предполагается, что связующими элементоми могут выступать продукты сфингомиелинового цикла (церамид и сфингозин), которые являются вторичными мессенджерами и участвуют в проведении сигнала апоптоза, индуцируемого как ФНО-а, так и (ЗА.

Одним из основных механизмов токсического действия ФНО-а является генерация активных форм кислорода. С другой стороны, было показано, что СФМ-цикл взаимосвязан с регуляцией процессов перекисного окисления липидов. В связи с этим перспективным является направление исследований взаимосвязи окислительных процессов и активации СФМ-цикла, вызванных действием (3-амилоида , и ФНО-а. Это позволит лучше понять роль продукции АФК и церамида как медиаторов клеточной гибели и их функции в патогенезе БА и других заболеваний, сопровождающихся апоптозом.

Если цитотоксичность (ЗА для зрелых нейронов в настоящее время не вызывает сомнений, то роль ФНО-а а остается не вполне ясной. В литературе наиболее распространенным является мнение о цитотоксическом действии ФНО-а, однако известно и о защитном действии ФНО-а на нейроны.

В настоящее время изучению роли (ЗА и ФНО-а в развитии БА уделяется большое внимание, однако основной объем исследований на данный момент выполнен на клеточных культурах, и лишь незначительная часть экспериментов была проведена на животных in vivo, причем в основном были исследованы морфологические, иммунологические или физиологические параметры при введении препаратов. Несмотря на активные исследования в системах in vitro, моделирование БА in vivo встречает значительные трудности. Создание трансгенных моделей с мутациями белка предшественника (ЗА, использование специфических блокаторов рецепторов, вызывающих амнезию, не позволяют пока получить оптимальную модель заболевания. В связи с этим перспективным является создание и использование оперативных моделей. Среди таковых наиболее распространёнными являются инъекционные модели, основанные на введении в мозг животных амилоидных пептидов и других факторов, важных для развития БА. Также используют моделирование нейродегенерации удалением обонятельных луковиц, что приводит к нарушению поведенческих реакций и накоплению белка, по своей структуре частично напоминающего РА человека.

В представленной работе исследование молекулярных механизмов нейродегенерации проводилось на инъекционной модели БА, а именно при центральном введении РА и ФНО-а. В качестве контрольной использовалась модель с удалением обонятельных луковиц.

Целью настоящей работы являлось исследование роли сфингомиелиновой сигнальной системы и пероксидного окисления липидов в развитии повреждений в мозге животных in vivo, возникающих при развитии нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать активность СФМ-цикла (изменение активности СФМазы, содержания сфингомиелина и церамида) в разных отделах мозга животных (кора больших полушарий, мозжечок и гиппокамп) при действии РА, ФНО-а и их комбинации через 3 часа и 7 суток после введения препаратов.

2.0пределить интенсивность процессов пероксидного окисления липидов в разных отделах мозга (кора больших полушарий, мозжечок и гиппокамп) при действии рА, ФНО-а и их комбинации через 3 часа и 7 суток после введения препаратов.

3.Исследовать активность СФМ-цикла (изменение активности СФМазы, содержания сфингомиелина и церамида) в разных отделах мозга животных при развитии нейродегенерации, вызванной удалением обонятельных луковиц (бульбэктомией).

4.0пределить интенсивность пероксидного окисления липидов в разных отделах мозга животных при развитии нейродегенерации, вызванной удалением обонятельных луковиц (бульбэктомией).

5.Изучить влияние церамида на интенсивность процессов пероксидного окисления липидов и экспрессию ФНО-а в мозге животных.

6. Исследовать влияние нейропротекторных препаратов мексидола и мемантина на параметры СФМ-цикла, интенсивность ПОЛ и когнитивные функции животных.

В данной работе впервые исследовано влияние Р-амилоидного пептида на активность СФМ-цикла в мозге животных in vivo. Впервые показано, что разные отделы мозга (кора больших полушарий, мозжечок и гиппокамп) обладают специфичностью по отношению к активации СФМ-цикла (активность СФМазы, содержание сфингомиелина и церамида) при действии рА, наиболее чувствительным является в гиппокамп. Введение животным РА и ФНО-а индуцирует в мозге процессы ПОЛ, интенсивность которых различается в исследованных отделах мозга. Показано, что продукт СФМ-цикла церамид способен самостоятельно индуцировать пероксидное окисление липидов и накопление ФНО-а.

Препараты мексидол и мемантин, которые используются для лечения нейродегенеративных заболеваний (БА, болезни Паркинсона, ишемического инсульта и др.), препятствуют накоплению проапоптотического агента церамида, приводящего к гибели нейронов, что позволяет предполагать возможный механизм их действия, заключающийся в инактивации СФМ-цикла и предотвращении накопления церамида.

Результаты проведенных исследований имеют важное значение для понимания роли СФМ-цикла в механизме передачи сигнала РА в клетках мозга. Данные об участии СФМ-цикла развитии нейродегенративных заболеваний ставят вопрос о новых стратегиях лечения таких заболеваний как БА, болезнь Паркинсона и др.

На защиту выносятся следующие положения:

1. РА активирует сфингомиелиназу в мозге животных in vivo. Наиболее выраженная активация СФМ-цикла при действии рА наблюдается в гиппокампе.

2. Как РА, так и ФНО-а инициируют накопление в мозге продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов и диенкетонов), наиболее интенсивно происходящее в гиппокампе. Увеличение содержание продуктов ПОЛ соответствует активации СФМазы в соответствующих отделах мозга.

3. Совместно [ЗА и ФНО-а оказывают меньший эффект на параметры СФМ-цикла и ПОЛ по сравнению с эффектом каждого из них отдельно.

4. Церамид - продукт деградации сфингомиелина сфингомиелиназой -индуцирует пероксидное окисление липидов и накопление ФНО-а в мозге животных.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Бугрова, Анна Евгеньевна

выводы

1. Исследовано влияние |ЗА, ФНО-а и их комбинации на активность СФМ-цикла (активность СФМазы, содержание СФМ и церамида) и ПОЛ в коре больших полушарий, мозжечке и гиппокампе крыс через 3 часа и 7 суток после интерцеребрального введения препаратов. Показано, что исследованные отделы мозга обладают специфичностью по отношению к активации как СФМого цикла, так и ПОЛ на ранних сроках развития нейродегенеративного процесса. Наиболее чувствительной структурой является гиппокамп. Увеличение содержание продуктов ПОЛ соответствует активации СФМазы в соответствующих отделах мозга.

2. Сравнительное исследование выявило различия в активации СФМого цикла фактором некроза опухоли и Р-амилоидным пептидом. ФНО-а как сигнальная молекула активирует СФМазу уже через 3 часа, а РА только через 7 суток. Впервые показано, что максимальная активация фермента, сопровождающаяся накоплением церамида, обнаружена при действии РА в гиппокампе.

3. При совместном введении РА и ФНО-а наблюдается тенденция к снижению активности СФМазы и содержания продуктов ПОЛ до контрольного уровня. Таким образом, нетоксичные дозы ФНО-а обладают протекторным действием, защищая нейроны от токсического действия Р-амилоида.

4. Исследованы параметры СФМого цикла (активность СФМазы, содержание сфингомиелина и церамида) и ПОЛ в коре больших полушарий, гиппокампе и сумме остальных структур (мозжечок, средний мозг и ствол мозга) мышей после бульбэктомии. Показано, что нейродегенерация, обусловленная бульбэктомией, не вызывает изменений в метаболизме СФМ. Не обнаружено также достоверных изменений параметров ПОЛ после бульбэктомии.

5. Изучено действие церамида на процессы ПОЛ и накопление ФНО-а в мозге животных. Впервые показано, что С2-церамид при внутрибрюшинном введении вызывает дозозависимое накопление продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов и диенкетонов) и ФНО-а.

6. Исследованы параметры СФМого цикла (активность СФМазы, содержание церамида) и ПОЛ в коре больших полушарий и гиппокампе крыс при действии нейропротекторных препаратов мексидола и мемантина. Показано, что мексидол и мемантин действуют на разные компоненты СФМ-цикла (СФМаза при действии мексидола проявляет тенденцию к снижению, а мемантин снижает содержание церамида). При совместном введении препараты оказывают аддитивный эффект на когнитивные способности животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бугрова, Анна Евгеньевна, 2007 год

1. Александрова И.Ю., Кувичкин В.В., Кашпаров И.А., Медвинская Н.И., Нестерова И.В., Лунин С.М., Самохин А.Н., Бобкова Н.В. Повышенный уровень б-амилоида в мозге у бульбэктомированных мышей // Биохимия. 2004. Т.69. Вып.2. С. 218-224.

2. Бобкова Н.В., Нестерова И.В., Нестеров В.В. // Бюлл. Эксперим. Биол. и мед. 2001. Т.131. С. 507-511

3. Бобкова Н.В., Нестерова И.В., Дана Р., Нестеров В.В., Александрова И.Ю., Медвинская Н.И., Самохин А.Н. // Мофология 2003. Вып.4. С. 429-434.

4. Завалишин И.А., Захарова М.Н. Гибель нейрона кардинальная проблема неврологии и психиатрии // Вестник РАМН. 1999. №1. С. 21-23.

5. Рожнова У.А., Степаничев М.Ю., Коробко В.Г., Гуляева Н.В., Алесенко А.В. Активация сфингомиелинового цикла и накопление холестерина в коре, гиппокампе и мозжечке крыс при действии фактора некроза опухоли альфа // Нейрохимия. 1999.Т. 16, №4. С. 302309.

6. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения диеновых конъюгатов ненасыщенных жирных кислот // Современные методы в биохимии. М.: Медицина. 1997. С. 63-64.

7. Футерман А.Х. Роль церамида в регуляции роста и развития нейронов //Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 1. С. 89-100.

8. Шпигель С., Гувилер О, Мензелеев Р.Н., Оливера А., Томас Д., Ти 3., Вонг Ф. Роль сфингозин-1-фосфатав клеточном росте, дифференциации и смерти клеток // Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 1. С. 78-88.

9. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Пат. физиология и эксп. терапия. 1998. №2. С. 91-99.

10. Aisen P.S. The potential of anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer's disease // Lancet. Neurol. 2002. Vol. 1, 5. P. 279-284.

11. Akama K.T., Albanese C., Pestell R.G., Van Eldik L.J. Amyloid beta-peptide stimulates nitric oxide productionin astrocytes through an NFkappaB-dependent mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci. 1998. Vol. 95, 10. P. 5795-5800.

12. Allen J.W., Eldadah B.A., Huang X., Knoblach S.M., Faden A.I. Multiple caspases are involved in beta-amyloid-induced neuronal apoptosis // J. Neurosci. Res. 2001. Vol. 65,1. P. 45-53.

13. Araki W., Kitaguchi N., Tokushima Y., Ishii K., Aratake H., Shimohama S., Nakamura S., Kimura J. Trophic effect of beta-amyloid precursor protein on cerebral cortical neurons in culture // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. Vol. 181, 1. P. 265-271.

14. Ariga Т., Jarvis W.D., Yu R.K. Role of sphingolipid-mediated in neurodegenerative diseases // J. Lipid. Res. 1998. Vol. 39, 1. P. 1-16.

15. Arnett H.A., Mason J., Marino M., Suzuki K., Matsushima G.K., Ting J.P. TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelination // Nat. Neurosci. 2001. Vol. 11. P. 1116-1122.

16. Ayasolla K., Khan M., Singh A.K., Singh I. Inflammatory mediator and beta-amyloid (25-35)-induced ceramide generation and iNOS expression are inhibited by vitamin E // Free Radic. Biol. Med. 2004. Vol. 37, 3. P. 325-338.

17. Back S.A., Gan X., Li Y., Rosenberg P.A., Volpe J.J. Maturation-dependent vulnerability of oligodendrocytes to oxidative stress-induced death caused by glutathione depletion // J. Neurosci. 1998. Vol. 18,16. P. 6241-6253.

18. Ballou L.R., Laulederkind S.J., Rosloniec E.F., Raghow R. Ceramide signalling and the immune response. // Biochim. Biophys. Acta. 1996. V. 1301. P. 273-287.

19. Banati R.B., Beyreuter K. Alzheimer's disease. In: Kettenman H, Ransom BR, eds. Neuroglia. New York: Oxford University Press, 1995:1027-43.

20. Barger S.W., Mattson M.P. Induction of neuroprotective kappa B-dependent transcription by secreted forms of the Alzheimer's beta-amyloid precursor// Brain. Res. Mol. Brain. Res. 1996. Vol. 40, 1. P. 116-126.

21. Behl C., Davis J.B., Lesley R., Schubert D. Hydrogen peroxide mediates amyloid beta protein toxicity // Cell. 1994. Vol. 77, 6. P. 817-827.

22. Behl C., Sagara Y. Mechanism of amyloid beta protein induced neuronal cell death: current concepts and future perspectives // J. Neural. Transm. Suppl. 1997. Vol.49. P. 125-134.

23. Berridge M.J. Inositol trisphosphate and calcium signaling // Nature. 1993. Vol. 361, 6410. P. 315-325.

24. Bishop G.M., Robinson S.R. Insights on Alzheimer's Disease from the Intracerebral Injectionand Infusion of Amyloid-p // In: New Research on Alzheimer's Disease. Nova Science. 2006. P. 10-38.

25. Blake R.A., Walker T.R., Watson S.P. Activation of human platelets by peroxovanadate is associated with tyrosine phosphorylation of phospholipase С gamma and formation of inositol phosphates // Biochem. J. 1993. Vol.290. P. 471-475.

26. Blasko I., Marx F., Steiner E., Hartmann Т., Grubeck-Loebenstein B. TNFalpha plus IFNgamma induce the production of Alzheimer beta-amyloid peptides and decrease the secretion of APPs // FASEB J. 1999. Vol. 13, l.P. 63-68.

27. Bolanos J.P., Almeida A., Stewart V., Peuchen S., Land J.M., Clark J.B., Heales S.J. Nitric oxide-mediated mitochondrial damage in the brain: mechanisms and implications for neurodegenerative diseases // J. Neurochem. 1997. Vol. 68, 6. P. 2227-2240.

28. Bongioanni P., Romano M.R., Sposito R, Castagna M., Boccardi В., Borgna M. T-cell tumour necrosis factor-alpha receptor binding in demented patients //J. Neurol. 1997. Vol. 244. P. 418-425.

29. Brera В., Serrano A., Caballos M.L. (3-Amyloid peptides are cytotoxic to astrocytes in culture: a role for oxidative stress // Neurobiol. Disease. 2000. №7. P. 395-405.

30. Broe M., Shepherd C.E., Milward E.A., Halliday G.M. Relationship between DNA fragmentation, morphological changes and neuronal loss in Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies // Acta Neuropathol. (Berl.). 2001. Vol. 101, 6. P. 616-624.

31. Brown G.C., Bal-Price A. Inflammatory neurodegeneration mediated by nitric oxide, glutamate, and mitochondria // Mol. Neurobiol. 2003. 3. P. 325-355.

32. Brown W.R., Moody D.M., Thore C.R., Challa V.R. Cerebrovascular pathology in Alzheimer's disease and leukoaraiosis // Ann. NY Acad. Sci. 2000. Vol. 903. P. 39-45.

33. Brugg В., Michel P.P., Agid Y., Ruberg M. Ceramide induces apoptosis in cultured mesencephalic neurons // J. Neurochem. 1996. Vol. 66, 2. P. 733739.

34. Buccoliero R., Futerman A.H. The roles of ceramide and complex sphingolipids in neuronal cell function // Pharmacol. Res. 2003. Vol. 47, 5. P. 409-419.

35. Butterfield D.A., Drake J., Pocernich C., Castegna A. Evidence of oxidative damage in Alzheimer's disease brain: central role for amyloid beta-peptide//Trends Mol. Med. 2001. Vol. 12. P. 548-554.

36. Camandola S., Mattson M.P. Pro-apoptotic action of PAR-4 involves inhibition of NF-kappaB activity and suppression of BCL-2 expression // J. Neurosci. Res. 2000. Vol. 61, 2. P. 134-139.

37. Chao C.C., Hu S., Kravitz F.H., Tsang M., Anderson W.R., Peterson P.K. Transforming growth factor-beta protect human neurons against beta-amyloid-induced injury // Mol. Chem. Neuropathol. 1994. Vol. 23, 2-3. P. 159-178.

38. Cheng В., Christakos S., Mattson M.P. Tumor necrosis factors protect neurons against metabolic-excitotoxic insults and promote maintenance of calcium homeostasis // Neuron. 1994. Vol. 12. P. 139-153.

39. Choo-Smith L.P., Surewicz W.K. The interaction between Alzheimer amyloid beta(l-40) peptide and ganglioside GM1-containing membranes // FEBS Lett. 1997. Vol. 402, 2-3. P. 95-98.

40. Clemens J.A., Stephenson D.T., Dixon E.P., Smalstig E.B., Mincy R.E., Rash K.S., Little S.P. Global cerebral ischemia activates nuclear factor-kappa В prior to evidence of DNA fragmentation // Brain. Res. Mol. Brain. Res. 1997. Vol. 48. P. 187-196.

41. Combs C.K., Karlo J.C., Kao S.C., Landreth G.E. beta-Amyloid stimulation of microglia and monocytes results in TNFalpha-dependent expression of inducible nitric oxide synthase and neuronal apoptosis // J. Neurosci. 2001. Vol. 21,4. P. 1179-1188.

42. Costantini C., Weindruch R., Delia Valle G., Puglielli L. A TrkA-to-p75NTR molecular switch activates amyloid beta-peptide generation during aging // Biochem. J. 2005. Vol. 391. P. 59-67.

43. Costantini C., Scrable H., Puglielli L. An aging pathway controls the TrkA to p75NTR receptor switch and amyloid beta-peptide generation // EMBO J. 2006. Vol.25, 9. P. 1997-2006.

44. D'Andrea M.R., Nagele R.G., Wang H.Y., Peterson P.A., Lee D.H. Evidence that neurones accumulating amyloid can undergo lysis to form amyloid plaques in Alzheimer's disease. Histopathology // 2001. Vol. 38, 2. P. 120-134.

45. Danysz W., Zajaczkowski W., Parsons C.G. Modulation of learning processes by ionotropic glutamate receptor ligands // Behav. Pharmacol. 1995. Vol.6. P. 455-474.

46. Da Silva J., Pierrat В., Mary J.L., Lesslauer W. Blockade of p38 mitogen-activated protein kinase pathway inhibits inducible nitric-oxide synthase expression in mouse astrocytes // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. P. 2837328380.

47. Davis J.B. Oxidative mechanisms in beta-amyloid cytotoxicity // Neurodegeneration. 1996. Vol. 4. P. 441-444.

48. De la Monte S.M., Sohn Y.K., Wands J.R. Correlates of p53- and Fas (CD95)-mediated apoptosis in Alzheimer's disease // J. Neurol. Sci. 1997. Vol. 152, l.P. 73-83.

49. Del Villar K., Miller C.A. Down-regulation of DENN/MADD, a TNF receptor binding protein, correlates with neuronal cell death in Alzheimer's disease brain and hippocampal neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004. Vol. 101,12. P. 4210-4215.

50. Dickson D.W. Apoptotic mechanisms in Alzheimer neurofibrillary degeneration: cause or effect? // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 114, l.P. 23-27.

51. Dobrowski R.T., Werner M.N., Castellino A.M., Chao M.V., Hannun Y.A. Activation of the sphingomyelin cycle through the low-affinity neurotrophinreceptor// Science. 1994. Vol. 265. P. 1596-1599.

52. Esch F.S., Keim P.S., Beattie E.C., Blacher R.W., Culwell A.R., Oltersdorf Т., McClure D., Ward P.J. Cleavage of amyloid beta peptide during constitutive processing of its precursor // Science. 1990. Vol. 248, 4959. P. 1122-1124.

53. Forloni G., Mangiarorotti F., Angerretti N., Lucca E., De Simoni M.G. Beta-amyloid fragment potentiales IL-6 and TNF-alpha secretion by LPS in astrocytes but not in microglia // Cytokine. 1997. Vol. 9,10. P. 759-762.

54. France-Lanord V., Brugg В., Michel P.P., Agid Y., Ruberg M. J. Mitochondrial free radical signal in ceramide-dependent apoptosis: a putative mechanism for neuronal death in Parkinson's disease // Neurochem. 1997. Vol. 69. P. 1612-1621.

55. Frautschy S.A., Baird A., Cole G.M. Effects of injected Alzheimer beta-amyloid cores in rat brain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 88, 19. P. 8362-8366.

56. Fiers W. Tumor necrosis factor. Characterization at the molecular, cellular and in vivo level // FEBS Lett. 1991. Vol. 285, 2. P. 199-212.

57. Furukawa K., Barger S.W., Blalock E.M., Mattson M.P. Activation of K+ channels and suppression of neuronal activity by secreted beta-amyloid-precursor protein // Nature. 1996. Vol. 379, 6560. P. 74-78.

58. Gill J.S., Windebank A.J. Ceramide initiates NFkappaB-mediated caspase activation in neuronal apoptosis // Neurobiol. Dis. 2000. Vol. 4. P. 448461.

59. Giri R., Shen Y., Stins M., Schmidt A.M. Stern D., Kim K.S., Kalra V.K. Beta-amyloid-induced migration of monocytes acros human brain endotelial cells involves RAGE and PECAM-1 // Am. J. Physiol. Cell Phisiol. 2000. Vol. 279, 6. P. 1772-1781.

60. Golde Т.Е., Estus S., Younkin L.H., Selkoe D.J., Younkin S.G. Processing of the amyloid protein precursor to potentially amyloidogenic derivatives // Science. 1992. Vol. 255, 5045. P. 728-730.

61. Gottfries C.G., Karlsson I., Svennerholm L. Membrane components separate early-onset Alzheimer's disease from senile dementia of the Alzheimer type // Int. Psychogeriatr. 1996. Vol. 8, 3. P. 365-372.

62. Gouras G.K., Tsai J., Naslund J., Vincent В., Edgar M., Checler F., Greenfield J.P., Haroutunian V., Buxbaum J.D., Xu H., Greengard P., Relkin N.R. Intraneuronal Abeta42 accumulation in human brain // Am. J. Pathol. 2000. Vol. 156, l.P. 15-20.

63. Haddad J.J. Mitogen-activated protein kinases and the evolution of Alzheimer's: a revolutionary neurogenetic axis for therapeutic intervention? // Prog. Neurobiol. 2004. Vol. 73, 5. P. 359-377.

64. Han X., Holtzman D.M., McKeel D.W., Kelly J., Morris J.C. Substantial sulfatide deficiency and ceramide elevation in very early Alzheimer's disease: potential role in disease pathogenesis // J. Neurochem. 2002. Vol. 82. P. 809-818.

65. Hannum Y.A. The sphnngomyelin cycle and the second messenger function of ceramide // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269, 5. P. 3125-3128.

66. Hannun Y.A., Bell R.M. Regulation of protein kinase С by sphingosine and lysosphingolipids // Clin. Chim. Acta. 1989. Vol. 185, 3. P. 333-345.

67. Hannun Y.A., Luberto C. Ceramide in the eukaryotic stress response // Trends Cell. Biol. 2000. Vol. 10, 2. P. 73-80.

68. Harris M.E., Hensley K., Butterfield D.A., Leedle R.A., Carney J.M. Direct evidence of oxidative injury produced by the Alzheimer's beta-amyloid peptide (1-40) in cultured hippocampal neurons // Exp. Neurol. 1995. Vol. 131, 2. P. 193-202.

69. Herreman A., Serneels L., Annaert W., Collen D., Schoonjans L., De Strooper B. Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells // Nat. Cell Biol. 2000. Vol. 2, 7. P. 461462.

70. Holscher C. Possible causes of Alzheimer's disease: amyloid fragments, free radicals, and calcium homeostasis // Neurobiol. Diseases. 1998. Vol. 5. P. 129-141.

71. Hostetler K.J., Yazaki P.J. The subcellular localization of neutral sphingomyelinase in rat brain // J. Lip. Res. 1979. Vol. 20. P. 456-463.

72. Houzen H., Kikuchi S., Kanno M., Tashiro K. Tumor necrosis fsctor enhancement of transient outward potassium currents in cuitured rat cortical neurons // J. Neurosci. Res. 1997. Vol. 50, 6. P. 990-999.

73. Hu J., Akama K.T., Krafft G.A., Chromy B.A., Van Eldik L.J. Amyloid-beta peptide activates cultured astrocytes: morphological alterations,cytokine induction and nitric oxide release // Brain Res. 1998. Vol. 785, 2. P. 195-206.

74. Huang S.S., Huang F.W., Xu J, Chen S., Hsu C.Y., Huang J.S. Amyloid beta-peptide possesses a transforming growth factor-beta activity // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, 42. P. 27640-27644.

75. Huang H.M., Ou H.C., Hsieh S.J. Antioxidants prevent amyloid peptide-induced apoptosis and alteration of calcium homeostasis in cultured cortical neurons//Life Sci. 2000. Vol.66, 19. P. 1879-1892.

76. Jayadev S., Linardic C.M., Hannun Y.A. Identification of arachidonic acid as a mediator of sphingomyelin hydrolysis in response to tumor necrosis factor alpha// J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269, 8. P. 5757-5763.

77. Juurlink B.H. The multiple sclerosis lesion: initiated by a localized hypoperfusion in a central nervous system where mechanisms allowing leukocyte infiltration are readily upregulated? // Med. Hypotheses. 1998. Vol. 51,4. P. 299-303.

78. Kakio A., Nishimoto S.I., Yanagisawa K., Kozutsumi Y., Matsuzaki K. Cholesterol-dependent formation of GM1 ganglioside-bound amyloid beta-protein, an endogenous seed for Alzheimer amyloid // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, 27. P. 24985-24990.

79. Kaltschmidt В., Baeuerle P.A., Kaltschmidt C. Potential involvement of the transcription factor NF-kappa В in neurological disorders // Mol. Aspects. Med. 1993. Vol. 14. P. 171-190.

80. Kaltschmidt В., Uherek M., Wellmann H., Volk В., Kaltschmidt C. Ingibition of NF-kappaB potentiates amyloid beta-mediated neuronal apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96, 16. P. 9409-9414.

81. Kaltschmidt В., Heinrich M., Kaltschmidt C. Stimulus-dependent activation of NF-kappaB specifies apoptosis or neuroprotection in cerebellar granule cells // Neuromol. Med. 2002. Vol. 2, 3. P. 299-309.

82. Kim J.Y., Kim H., Lee S.G., Choi B.H., Kim Y.H., Huh P.W., Lee K.H., Han H., Rha H.K. Amyloid beta peptide (Abeta42) activates PLC-deltal promoter through the NF-kappaB binding site // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. Vol. 310, 3. P. 904-909.

83. Kim S.H., Smith C.J., Van Eldik L.J. Importance of МАРК pathways for microglial pro-inflammatory cytokine IL-1 beta production // Neurobiol. Aging. 2004. Vol. 25, 4. P. 431-439.

84. Kim S.K., Park H.J., Hong H.S., Baik E.J., Jung M.W., Mook-Jung I. ERK1/2 is an endogenous negative regulator of the gamma-secretase activity//FASEB J. 2006. Vol.20, l.P. 157-159.

85. Klegeris A., Walker D.G., McGeer P.L. Interaction of Alzheimer beta-amyloid peptide with the human monocytic cell line THP-1 results in a protein kinase C-dependent secretion of tumor necrosis factor-alpha // Brain. Res. 1997. Vol. 747, l.P. 114-121.

86. KoIesnick R.N., Kronke M. Regulation of ceramide production and apoptosis //Annu. Rev. Physiol. 1998. Vol. 60. P. 643-665.

87. Koppaka V., Axelsen P.H. Accelerated accumulation of amyloid beta proteins on oxidatively damaged lipid membranes // Biochemistry. 2000. Vol. 39, 32. P. 10011-10016.

88. Kunner P., Hertel C. NGF induces apoptosis in a human neuroblastoma cell line expressing the neurotrophin receptor p75NTR // J. Neurosci. Res. 1998. Vol. 54,4. P. 465-474.

89. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. 1970. Vol. 227, 259. P. 680-685.

90. LaFerla F.M., Hall C.K., Ngo L., Jay G. Extracellular deposition of beta-amyloid upon p53-dependent neuronal cell death in transgenic mice // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 98, 7, P. 1626-1632.

91. Lee J.T., Xu J., Lee J.M., Ku G., Han X., Yang D.I., Chen S., Hsu C.Y. Amyloid-beta peptide induces oligodendrocyte death by activating the neutral sphingomyelinase-ceramide pathway // J. Cell. Biol. 2004. Vol. 164, 1.Р. 123-131.

92. Lee H.G., Casadesus G., Zhu X., Joseph J.A., Perry G., Smith M.A. Perspectives on the amyloid-beta cascade hypothesis // J. Alzheimers Dis. 2004a. Vol. 6, 2. P. 137-145.

93. Liu В., Andrieu-Abadiei N., Levadei Т., Zhang P., Obeid L.M., Hannun Y.A. Glutathione regulation of neutral sphingomyelinase in tumor necrosis factor-a-induced cell death // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. P. 1131311320.

94. Liu В., Hannun Y.A. Inhibition of the neutral magnesium-dependent sphingomyelinase by glutathione // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272, 26. P. 16281-16287.

95. Loo D.T., Copani A., Pike C.J., Whittemore E.R., Walencewicz A.J., Cotman C.W. Apoptosis is induced by beta-amyloid in cultured central nervous system neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. Vol. 90, 17. P. 7951-7955.

96. Lowry O.H., Rosebrogh N.G., Farr A.L. Protein measurement with folin phenol reagent//J. Biol. Chem. 1951. Vol. 193. P. 265-275.

97. Lozano J., Berra E., Municio M.M., Diaz-Meco M.T., Dominguez I., Sanz L., Moscat J. Protein kinase С zeta isoform is critical for kappa B-dependent promoter activation by sphingomyelinase // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269,30. P. 19200-19202.

98. Lucca U., Tettamanti M., Forloni G., Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer's disease // Biol. Psychiatry. 1994. Vol.36, 12. P. 854-856.

99. Lue L.F., Wolker D.G., Brachova L., Beach T.G., Rogers J., Schmidt A.M., Stern D.M., Yan S.D. Involvement of microglial receptor for advanced glication endoprodcts (RAGE) in Alzheimer's disease // Exp. Neurol. 2001. Vol. 171,1. P. 29-45.

100. Luth H.J., Munch G., Arendt T. Aberrant expression of NOS isoforms in Alzheimer's disease is structurally related to nitrotyrosine formation // Brain Res. 2002.Vol. 953, 1-2. P. 135-43.

101. McCaffrey R.J., Duff K., Solomon G.S. Olfactory dysfunction discriminates probable Alzheimer's dementia from major depression: a cross-validation and extension // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2000. Vol. 12, 1. P. 29-33.

102. McGeer E.G., McGeer P.L. Inflammatory processes in Alzheimer's disease // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2003. Vol. 27, 5. P. 741749.

103. Malchiodi-Albedi F., Domenici M.R., Paradisi S., Bernardo A., Ajmone-Cat M.A., Minghetti L. Astrocytes contribute to neuronal impairment inbeta A toxicity increasing apoptosis in rat hippocampal neurons // Glia. 2001. Vol. 34, l.P. 68-72.

104. Mangoura D., Dawson G. Programmed cell death in cortical chick embryo astrocytes is associated with activation of protein kinase PK60 and ceramide formation//J. Neurochem. 1998. Vol. 70, 1. P. 130-138.

105. Marcinkiewicz M., Seidah N.G. Coordinated expression of beta-amyloid precursor protein and the putative beta-secretase BACE and alpha-secretase ADAM10 in mouse and human brain. J. Neurochem. 2000. Vol. 75, 5. P. 2133-2143.

106. Marcus J.S., Karackattu S.L., Fleegal M.A., Sumners C. Cytokine-stimulated inducible nitric oxide synthase expression in astroglia: role of Erk mitogen-activated protein kinase and NF-kappaB // Glia. 2003. Vol. 41,2. P. 152-160.

107. Masliah E., Sisk A., Mallory M., Mucke L., Schenk D., Games D. Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein and Alzheimer's disease//J. Neurosci. 1996. Vol. 16, 18. P. 5795-5811.

108. Mattson M.P. NF-kappaB in the survival and plasticity of neurons // Neurochem. Res. 2005. Vol. 30, 6-7. P. 883-893.

109. Medina S., Martinez M., Hernanz A. Antioxidants inhibit the human cortical neuron apoptosis induced by hydrogen peroxide, tumor necrosis factor alpha, dopamine and beta-amyloid peptide 1-42 // Free Radic. Res. 2002. Vol.36,11. P. 1179-1184.

110. Merrill A.H. De novo sphingolipid biosynthesis: a necessary, but dangerous, pathway // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, 29. P. 25843-25846.

111. Miller C.J., Stein G.H. Human diploid fibroblasts that undergo a senescent-like differentiation have elevated ceramide and diacylglycerol // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2001. Vol. 56, l.P. 8-19.

112. Montine T.J., Markesbery W.R., Morrow J.D., Roberts LJ 2nd. Cerebrospinal fluid F2-isoprostane levels are increased in Alzheimer's disease // Neurol. 1998. Vol. 44, 3. P. 410-413.

113. Morihara Т., Chu Т., Ubeda O., Beech W., Cole G.M. Selective inhibition of Abeta42 production by NSAID R-enantiomers // J. Neurochem. 2002. Vol. 83,4. P. 1009-1012.

114. Mouton R.E., Venable M.E. Ceramide induces expression of the senescence histochemical marker, beta-galactosidase, in human fibroblasts // Mech. Ageing Dev. 2000. Vol. 113, 3. P. 169-181.

115. Monning U., Sandbrink R., Banati R.B., Masters C.L., Beyreuther K. Transforming growth factor beta mediates increase of mature transmembrane amyloid precursor protein in microglial cells // FEBS Lett. 1994. Vol. 342,3. P. 267-72.

116. Nakai M., Hojo K., Taniguchi Т., Terashima A., Kawamata Т., Hashimoto Т., Maeda К., Tanaka С. PKC and tyrosine kinase involvement in amyloid beta (25-35)-induced chemotaxis of microglia // Neuroreport. 1998. Vol. 9, 15. P. 3467-3470.

117. Neeper M., Schmidt A.M., Brett J., Yan S.D., Wang F., Pan Y.C., Elliston K., Stern D., Shaw A. Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced glycosylation end products of proteins // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267, 21. P. 14998-15004.

118. Pahan К., Sheikh F.G., Khan M., Namboodiri A.M., Singh I. Sphingomyelinase and ceramide stimulate the expression of inducible nitric-oxide synthase in rat primary astrocytes // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, 5. P. 2591-2600.

119. Pahan K., Dobashi K., Ghosh В., Singh I. Induction of the manganese superoxide dismutase gene by sphingomyelinase and ceramide // J. Neurochem. 1999. Vol. 73, 2. P. 513-520.

120. Pappolla M.A. Amyloid deposition in diffuse plaques may or may not start at the neuronal cell surface membrane // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001. Vol. 60, l.P. 105-106.

121. Parkinson J.F., Mitrovic В., Merrill J.E. The role of nitric oxide in multiple sclerosis // J. Mol.Med. 1997. Vol. 75,3. P. 174-186.

122. Paris D., Townsend K.P., Obregon D.F., Humphrey J., Mullan M. Proinflammatory effect of freshly solubilized beta-amyloid peptides in the brain // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002. Vol. 70, 1-2. P. 1-12.

123. Pasinetti G.M. Cyclooxygenase and inflammation in Alzheimer's disease: experimental approaches and clinical interventions // J. Neurosci. Res. 1998. Vol. 54, l.P. 1-6.

124. Payne S.G., Milstien S., Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate: dual messenger functions // FEBS Lett. 2002. Vol. 531, 1. P. 54-57.

125. Pettus B.J., Chalfant C.E., Hannun Y.A. Ceramide in apoptosis: an overview and current perspectives // Biochim. Biophys. Acta. 2002. Vol. 1585,2-3. P. 114-125.

126. Pike C.J., Ramezan-Arab N., Cotman C.W. Beta-amyloid neurotoxicity in vitro: evidence of oxidative stress but not protection by antioxidants // J. Neurochem. 1997. Vol. 69, 4. P. 1601-1611.

127. Pitsi D., Kienlen-Campard P., Octave J.N. Failure of the interaction between presenilin 1 and the substrate of gamma-secretase to produce Abeta in insect cells // J. Neurochem. 2002. Vol. 83, 2. P. 390-399.

128. Puglielli L., Ellis B.C., Saunders A.J., Kovacs D.M. Ceramide stabilizes (3 -site Amyloid precursor protein- cleaving enzyme 1 and promotes amyloid P -peptide biogenesis // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 19777-19783.

129. Qin S., Inazu Т., Yamamura H. Activation and tyrosine phosphorylation of p72syk as well as calcium mobilization after hydrogen peroxide stimulation in peripheral blood lymphocytes // Biochem. J. 1995. Vol. 308, 1. P. 347352.

130. Quadros A., Patel N., Crescentini R., Crawford F., Paris D., Mullan M. Increased TNFalpha production and Cox-2 activity in organotypic brain slice cultures from APPsw transgenic mice // Neurosci. Lett. 2003. Vol. 353, l.P. 66-68.

131. Redmond A.M., Kelly J.P., Leonard B.E. Behavioural and neurochemical effects of dizocilpine in the olfactory bulbectomized rat model of depression //Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. Vol. 58, 2. P. 355-359.

132. Retz W., Gsell W., Munch G., Rosier M., Riederer B. Free radicals in Alzheimer's disease // J. Neural. Transm. Suppl. 1998. Vol. 54, 3. P. 221236.

133. Robichaud M., Beauchemin V., Lavoie N., Dennis Т., Debonnel G. Effects of bilateral olfactory bulbectomy on N-methyl-D-aspartate receptor function: autoradiographic and behavioral studies in the rat // Synapse. 2001. Vol.42,2. P. 95-103.

134. Rossi F., Bianchini E. Synergistic induction of nitric oxide by beta-amyloid and cytokines in astrocytes // Biochem. Biophis. Res. Commun. 1996. Vol. 225,2. P. 474-478.

135. Ruberg M., France-Lanord V., Brugg В., Lambeng N., Michel P.P., Anglade P., Hunot S., Damier P., Faucheux В., Hirsch E., Agid Y.

136. Neuronal death caused by apoptosis in Parkinson disease // Rev. Neurol. (Paris) 1997. Vol. 153. P. 499-508.

137. Ryffel B. Pathology induced by inflammatory cytokines. Introduction // Int. Rev. Exp. Pathol. 1993. Vol. 34. P. 3-6.

138. Sarchielli P., Orlacchio A., Vicinanza F., Pelliccioli G.P., Tognoloni M., Saccardi C., Gallai V. Cytokine secretion and nitric oxide production by mononuclear cells of patients with multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. 1997. Vol. 80. P. 76-86.

139. Sastry P.S., Rao K.S. Apoptosis and the nervous system // J Neurochem. 2000. Vol. 74, 1. P. 1-20.

140. Savage M.J., Lin Y.G., Ciallella J.R., Flood D.G., Scott R.W. Activation of c-Jun N-terminal kinase and p38 in an Alzheimer's disease model isassociated with amyloid deposition // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, 9. P. 3376-3385.

141. Schapira A.H. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodegeneration // Curr. Opin. Neurol. 1996. Vol. 9, 4. P. 260-264.

142. Selkoe D.J. Alzheimer's disease: a central role for amyloid // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1994. Vol. 53, 5. P. 438-447.

143. Seidl R., Fang-Kircher S., Bidmon В., Cairns N., Lubec G. Apoptosis-associated proteins p53 and APO-l/Fas (CD95) in brains of adult patients with Down syndrome // Neurosci. Lett. 1999. Vol. 260, 1. P. 9-12.

144. Shen Y., Li R., Shiosaki K. Inhibition of p75 tumor necrosis factor receptor by antisense oligonucleotides increases hypoxic injury and beta-amyloid oxicity in human neuronal cell line // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272, 6. P. 3550-3553.

145. Shinpo K., Kikuchi S., Moriwaka F., Tashiro K. Protective effects of the TNF-ceramide pathway against glutamate neurotoxicity on cultured mesencephalic neurons // Brain. Res. 1999. Feb. P. 170-173.

146. Shoji M., Iwakami N., Takeuchi S., Waragai M., Suzuki M., Kanazawa I., Lippa C.F., Ono S., Okazawa H. JNK activation is associated with intracellular beta-amyloid accumulation // Brain Res. Mol. Brain Res. 2000. Vol.85, 1-2. P. 221-233.

147. Schubert D., Behl C., Lesley R., Brack A., Dargusch R., Sagara Y., Kimura H. Amyloid peptides are toxic via a common oxidative mechanism //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92, 6. P. 1989-1993.

148. Singh I., Pahan K., Khan M, Singh A.K. Cytokine-mediated Induction of Ceramide Production Is Redox-sensitive // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. P. 20354-20362.

149. Slotte J.P., Jungner M., Vilcheze C., Bittman R. Effect of sterol side-chain structure on sterol-phosphatidylcholine interactions in monolayers and small unilamellar vesicles // Biochim. Biophys Acta. 1994. Vol. 1190, 2. P. 435-443.

150. Smale G., Nichols N.R., Brady D.R., Finch C.E., Horton W.E. Evidence for apoptotic cell death in Alzheimer's disease // Exp Neurol. 1995. Vol. 133,2. P. 225-230.

151. Soderberg M., Edlund C., Alafuzoff I., Kristensson К and Dallner G. Lipid composition in different regions of the brain in Alzheimer's disease/seniledementia of Alzheimer's type // J. Neurochem. 1992. Vol. 59. P. 1646-1653.

152. Steiner H., Haass C. Intramembrane proteolysis by presenilins // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2000. Vol. 1, 3. P. 217-224.

153. Su J.H., Anderson A.J., Cummings B.J., Cotman C.W. Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimer's disease // Neuroreport. 1994. Vol. 5, 18. P. 2529-2533.

154. Suo Z., Tan J., Placzek A., Crawford F., Fang C., Mullan M. Alzheimer's beta-amyloid peptides induce inflammatory cascade in human vascular cells: the roles of cytokines and CD40 // Brain Res. 1998. Vol. 807, 1-2. P. 110-117.

155. Susen K., Blochl A. Low concentrations of aggregated beta-amyloid induce neurite formation via the neurotrophin receptor p75 // J. Mol. Med. 2005. Vol. 83, 9. P. 720-735.

156. Sweeney W.A., Luedtke J., McDonald M.P., Overmier J.B. Intrahippocampal injections of exogenous beta-amyloid induce postdelay errors in an eight-arm radial maze // Neurobiol. Learn. Mem. 1997. Vol. 68, l.P. 97-101.

157. Tamatani M., Che Y.H., Matsuzaki H., Ogawa S., Okado H., Miyake S., Mizuno Т., Tohyama M. Tumor necrosis factor induces Bci-2 expression through NFkB activation in primary hippocampal neurons // J. Biol. Chem. 1999. Vol.274, 13. P. 8531-8538.

158. Tanaka S., Takehashi M., Matoh N., Iida S., Suzuki Т., Futaki S., Hamada

159. H., Masliah E., Sugiura Y., Ueda K. Generation of reactive oxygen species and activation of NF-kappaB by non-Abeta component of Alzheimer's disease amyloid // J. Neurochem. 2002. Vol. 82, 2. P. 305-315.

160. Tarkowski E., Blennow K., Wallin A., Tarkowski A. Intracerebral production of tumor necrosis factor-alpha, a local neuroprotective agent, in Alzheimer disease and vascular dementia // J. Clin. Immunol. 1999. Vol. 19,4. P. 223-230.

161. Terai K., Matsuo A., McGeer P.L. Enhancement of immunoreactivity for NF-kappa В in the hippocampal formation and cerebral cortex of Alzheimer's disease // Brain Res. 1996. Vol. 735, 1. P. 159-168.

162. Thomas Т., Thomas G., McLendon C., Sutton Т., Mullan M. beta-Amyloid-mediated vasoactivity and vascular endothelial damage // Nature. 1996. Vol.380, 6570. P. 168-171.

163. Thorburne S.K., Juurlink B.H. Low glutathione and high iron govern the susceptibility of oligodendroglial precursors to oxidative stress // J. Neurochem. 1996. Vol. 67, 3. P. 1014-1022.

164. Troy C.M., Rabacchi S.A., Xu Z., Maroney A.C., Connors T.J., Shelanski M.L., Greene L.A. beta-Amyloid-induced neuronal apoptosis requires c-Jun N-terminal kinase activation // J. Neurochem. 2001. Vol. 77, 1. P. 157164.

165. Tsukamoto E., Hashimoto Y., Kanekura K., Niikura Т., Aiso S., Nishimoto

166. Characterization of the toxic mechanism triggered by Alzheimer's amyloid-beta peptides via p75 neurotrophin receptor in neuronal hybrid cells // J. Neurosci. Res. 2003. Vol. 73, 5. P. 627-636.

167. Tuppo E.E., Forman L.J. Free radical oxidative damage and Alzheimer's disease//J. Am. Osteopath. Assoc. 2001. Vol. 101, 12. P. 11-15.

168. Urmoneit В., Turner J., Dyrks T. Cationic lipids (lipofectamine) and sphingomyelin distribution modulates gamma-secretase activity within amyloid precursor protein in vitro // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 1998. Vol. 55,5-6. P. 331-343.

169. Varadarajan S., Yatin S., Aksenova M., Butterfield D.A. Rewiew: Alzheimer's amyloid b-peptide-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity//J. Structural Biol. 2000. Vol. 130. P. 184-208.

170. Varadarajan S., Kanski J., Aksenova M., Lauderback C., Butterfield D.A. Different mechanisms of oxidative stress and neurotoxicity for Alzheimer's A beta(l-42) and A beta(25-35) // J. Am. Chem. Soc. 2001. Vol. 123, 24. P. 5625-5631.

171. Vassali P. The pathophysiology of tumor necrosis factor // Annual Rev, Immunol. 1992. Vol. 10. P. 411-452.

172. Venable M.E., Lee J.Y., Smyth M.J., Bielawska A., Obeid L.M. Role of ceramide in cellular senescence // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270, 51. P. 30701-30708.

173. Verdier Y., Zarandi M., Репке B. Amyloid beta-peptide interactions with neuronal and glial cell plasma membrane: binding sites and implications for Alzheimer's disease // J. Pept. Sci. 2004. Vol. 10, 5. P. 229-248.

174. Verdier Y., Репке В. Binding sites of amyloid beta-peptide in cell plasma membrane and implications for Alzheimer's disease // Curr. Protein Pept. Sci. 2004. Vol. 5, l.P. 19-31.

175. Viel J.J., McManus D.Q., Smith S.S., Brewer G.J. Age- and concentration-dependent neuroprotection and toxicity by TNF in cortical neurons from beta-amyloid //J. Neurosci. Res. 2001. Vol. 64, 5. P. 454-465.

176. Wallace M.N., Geddes J.G., Farquhar D.A., Masson M.R. Nitric oxide synthase in reactive astrocytes adjacent to beta-amyloid plaques // Exp. Neurol. 1997. Vol. 144, 2. P. 266-272.

177. Xu J., Chen S, Ahmed S.H., Chen H., Ku G., Goldberg M.P., Hsu C.Y. Amyloid-beta peptides are cytotoxic to oligodendrocytes // J. Neurosci. 2001. Vol. 21, l.P. 118-125.

178. Yankner B.A., Dawes L.R., Fisher S., Villa-Komaroff L., Oster-Granite M.L., Neve R.L. Neurotoxicity of a fragment of the amyloid precursor associated with Alzheimer's disease // Science. 1989. Vol. 245, 4916. P. 417-420.

179. Yao Z.X., Drieu К., Szweda L.I., Paradopoulos V. Free radicals and lipid peroxidation do not mediate beta-amyloid- induced neuronal cell death // Brain. Res. 1999. Vol. 847, 2. P. 203-210.

180. Yao M., Nguyen T.V., Pike C.J. Beta-amyloid-induced neuronal apoptosis involves c-Jun N-terminal kinase-dependent downregulation of Bcl-w // J. Neurosci. 2005. Vol. 25, 5. P. 1149-1158.

181. Yatin S.M., Varadarajan S., Link C.D., Butterfield D.A. In vitro and in vivo oxidative stress associated with Alzheimer's amyloid beta-peptide (1-42)//Neurobiol. Aging. 1999. Vol. 20, 3. P. 325-330.

182. Yin D., Kondo S., Barnett G.H., Morimura Т., Takeuchi J. Tumor necrosis factor-alpha induces p53-dependent apoptosis in rat glioma cells // Neurosurgery. 1995. Vol. 37, 4. P. 758-762.

183. Yoshiyama Y., Arai K., Hattori T. Enhanced expression of I-kappaB with neuropathology in Alzheimer's disease // Neuroreport. 2001. Vol. 12, 12. P. 2641-2645.

184. Yuan C., Furlong J., Burgos P., Johnston L.J. The size of lipid rafts: an atomic force microscopy study of ganglioside GM1 domains in sphingomyelin/DOPC/cholesterol membranes // Biophys. J. 2002. Vol. 82, 5. P. 2526-2535.

185. Zeng C., Lee J.T., Chen H., Chen S., Hsu C.Y., Xu J. Amyloid-beta peptide enhances tumor necrosis factor-alpha-induced iNOS through neutral sphingomyelinase/ceramide pathway in oligodendrocytes // J. Neurochem. 2005. Vol. 94, 3. P. 703-712.

186. Zhang P., Hogan E.L., Bhat N.R. Activation of JNK/SAPK in primary glial cultures: II. Differential activation of kinase isoforms corresponds to their differential expression//Neurochem. Res. 1998. Vol. 23. P. 219-225.

187. Zhang Y., Kolesnick R. Signaling through the sphingomyelin pathway // Endocrinology. 1995. Vol. 136. P. 4157-4160.

188. Zhang Y., McLaughlin R., Goodyer C., LeBlanc A. Selective cytotoxicity of intracellular amyloid beta peptidel-42 through p53 and Bax in cultured primary human neurons//J. Cell. Biol. 2002. Vol. 156, 3. P. 519-529.

189. Jaffrezou J.P., Maestre N., de Mas-Mansat V., Bezombes C., Levade Т., Laurent G. Positive feedback control of neutral sphingomyelinase activity by ceramide // FASEB J. 1998. Vol. 12, 11. P. 999-1006.